Иммунологические аспекты клинической разнородности и лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Лебедев, Александр Геннадьевич

• Лебедев, Александр Геннадьевич
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Лебедев, Александр Геннадьевич

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.2.методы клинического исследования.

2.3. Методология исследований по изучению эффективности препарата «спленопид» в лечении язвенной болезни.

2.4. Исследования показателей имунной системы.

2.5.Морфологическое исследование биоптатов.

2.6. Статистическая обработка полученных результатов.

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА АПОПТОЗА И ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ ЛИМФОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ.

Глава 4. Особенности продукции цитокинов у больных язвенной болезнью.

4.1 Биологическая активность и уровень цитокинов в сыворотке крови больных ЯБ.

4.2 Уровень спонтанной и ЛПС-индуцированной продукции цитокинов в культурах цельной крови больных язвенной болезнью.

4.3 Феномен Т-клеточной ареактивности и возможности цитокиновой коррекции.

ГЛАВА 5. К Л ИНИКО-ИММУНО ЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ СПЛЕНОПИДА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ЯЗВЕННОЙ

БОЛЕЗНЬЮ.

5.1 Клиническая эффективность цитокинотерапии Спленопидом.

5.2 Иммунокорригирующие эффекты Спленопида.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунологические аспекты клинической разнородности и лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки»

Актуальность темы.

Необходимость исследований патогенеза язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (ЯБ) связана с высокой распространенностью этой патологии, недостаточной изученностью вопросов этиологии, патогенеза ЯБ, развитием осложнений, которые приводят к временной, а иногда и стойкой утрате трудоспособности и даже летальным исходам [23, 28, 158]. Так, например, только в США ежегодно регистрируется более 500 ООО первичных случаев и около 4 миллионов рецидивов ЯБ [36].

В настоящее время известно, что развитие гастродуоденальной патологии в целом и пептических язв, в частности, четко ассоциируется с инфекцией, вызванной грамотрицательной бактерией Helicobacter pylori [139, 160]. По данным Marshall 70% и 92% больных соответственно с язвенной болезнью желудка (ЯБЖ) и двенадцатиперстной кишки (ЯБДК) инфицированы Helicobacter pylori (Hp) [139]. Схожие эпидемиологические данные получены и в исследованиях, проведенных в Западно-Сибирском регионе [158].

Открытие инфекционного агента в качестве причинного фактора ЯБ позволило совершенно с новых позиций подойти к патогенезу данного заболевания, в частности высветило важную роль иммунной системы в развитии и исходе ЯБ. При этом одним из новых направлений исследований стало изучение механизмов формирования адекватного иммунного ответа и их нарушений, как причины развития и хронизации инфекции и неблагоприятного течения ЯБ [153].

Действительно, несмотря на высокую инфицированность населения Н. pylori, у большинства людей отмечается бессимптомное носительство, и только в 10% случаев хеликобактерная инфекция приводит к развитию язвенного дефекта [139]. Именно поэтому высказывается предположение, что патогенное действие Н.ру1оп на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки во многом определяется дополнительными факторами, среди которых особое значение придается иммунным нарушениям. Изменения в иммунной системе могут существовать исходно и являться «предрасполагающим» фоном для клинического проявления инфекции. Кроме того, иммунные дисфункции на фоне хронического течения инфекции, могут быть результатом как патогенного действия самого Н.ру1оп, так и индуцированного бактерией воспалительного процесса.

Несмотря на интенсивные исследования особенностей функционирования иммунной системы при индуцированной Н.ру1оп-инфекции, в иммунопатогенезе язвенной болезни остается еще много нерешенных вопросов. До настоящего времени не ясно, какие иммунологические дефекты на местном и системном уровнях приводят к ослаблению контроля над хеликобактерной инфекцией и способствуют последующему язвообразованию. Исследователями показано, что при ЯБ и ее рецидивах выявляется снижение количества и функциональной активности лимфоидных клеток [28, 36, 37, 39, 40, 49]. Однако показатели иммунитета у больных ЯБ характеризуются крайней неоднородностью. При этом до сих пор не выявлено четких ассоциаций определенных параметров иммунитета с клиническими особенностями заболевания, что естественно затрудняет осмысление патогенетической значимости иммунной системы в ульцерогенезе.

Наконец, еще один важный аспект заключается в том, что поскольку при хеликобактерной инфекции наблюдается неадекватный иммунный ответ, методы иммунокоррекции должны быть неотъемлемой составляющей патогенетической терапии заболеваний ЖКТ, вызванных Н.ру1оп. Однако иммунотерапевтические подходы к лечению ЯБ и гастродуоденитов хеликобактерной этиологии разработаны недостаточно.

Исходя из вышесказанного, была сформулирована цель исследования:

Цель исследования.

Исследование клеточно-молекулярных механизмов нарушения иммунитета при язвенной болезни для изучения взаимосвязи иммунологических и клинических параметров и оптимизации терапии. Задачи исследования:

1. Изучить взаимосвязь состояния иммунитета с особенностями клинического течения у пациентов с язвенной болезнью.

2. Оценить показатели апоптоза и функциональной активности лимфоцитов у больных язвенной болезнью.

3. Исследовать биологическую активность, спонтанную и индуцированную продукцию про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке и цельной крови у лиц с язвенной болезнью.

4. Оценить влияние цитокин-содержащих препаратов на функциональную реактивность Т-клеток больных язвенной болезнью, клиническое течение, частоту осложнений и рецидивирования.

Научная новизна. Впервые выявлено, что у пациентов с обострением ЯБ выявляется усиление спонтанного апоптоза лимфоцитов и активационного апоптоза Т-клеток. Программированная гибель циркулирующих лимфоцитов у больных ЯБ является одним из механизмов иммуносупрессии, поскольку ассоциирована с угнетением пролиферативной активности Т-лимфоцитов и снижением количества лимфоцитов в периферической крови. При этом выявлена взаимосвязь между усилением апоптоза и неблагоприятным характером течения заболевания.

Установлено, что нарушение функциональной активности лимфоцитов у больных ЯБ ассоциировано с изменением продукции провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. В частности, впервые выявлено снижение уровня ТЫ и ТЪ2 цитокинов в сыворотке крови и уровня их спонтанной продукции в культурах клеток цельной крови, что является еще одним подтверждением нарушения функциональной активности Т-клеток. С другой стороны, у больных ЯБ обнаружен повышенный уровень ЛПС-стимулированной продукции IL-10, что сопровождается резким снижением индекса соотношения TNF-a/IL-10, характеризующего баланс про- и противовоспалительных цитокинов.

Впервые изучены эффекты комплексного цитокин-содержащего препарата Спленопид in vitro и in vivo у больных ЯБ. В результате экспериментально обоснована целесообразность применения препарата Спленопид для коррекции иммунных дисфункций при ЯБ. Показано, что применение Спленопида в подгруппе больных с лабораторно подтвержденной Т-клеточной ареактивностью оказывает заметный иммунокорригирующий эффект, который проявлялся 2-кратным усилением уровня пролиферации Т-клеток. Кроме того, впервые установлено, что применение Спленопида в комплексном лечении ЯБ оказывает иммуномодулирующий эффект на продукцию цитокинов и приводит к более быстрому купированию болевого синдрома и удлинению продолжительности ремиссии.

Полученные данные о наличии иммунных дисфункций при ЯБ, сопряженности их с тяжестью заболевания, возможности коррекции нарушений иммунитета с помощью цитокинов и достижения при этом клинического эффекта в целом свидетельствуют о значимости иммунных нарушений в патогенезе язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки у пациентов с хеликобактерной инфекцией.

Практическая значимость. Выявленное развитие вторичной иммунной недостаточности у пациентов с длительным и осложненным течением ЯБ свидетельствует о необходимости проведения иммунокорригирующей терапии.

Эффективность применения Спленопида позволяет рекомендовать его для включения в схему лечения больных с длительным и тяжелым течением заболевания при наличии лабораторного подтверждения дисбаланса системного иммунного ответа.

Показано, что применение цитокинотерапии фармакоэкономически оправданно, так как позволяет увеличить продолжительность безрецидивного периода.

Полученные результаты исследования внедрены в лекционный курс для ординаторов и аспирантов ГУ НЦКЭМ СО РАМН, а также в практику работы клиники ГУ НЦКЭМ СО РАМН, Окружного военного госпиталя №333.

Положения, выносимые на защиту:

1. В патогенезе язвенной болезни большое значение имеет усиление апоптоза циркулирующих мононуклеарных клеток, а также выраженный сдвиг цитокинового баланса в сторону провоспалительных медиаторов (ШЫ-у, ТЫГ-а) на местном и системном уровне. Уровень 1Ь-10 значительно повышается.

2. У больных с длительным и осложненным течением заболевания выявлена взаимосвязь между функциональной недостаточностью Т-клеток иммунной системы и клинической картиной болезни.

3. Включение в комплекс терапевтических мероприятий Спленопида позволяет ускорить процесс рубцевания язвенного дефекта, быстрее купировать болевой синдром и увеличить продолжительность ремиссии у пациентов.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Лебедев, Александр Геннадьевич

ВЫВОДЫ

1. У больных с длительным и осложненным течением язвенной болезни в 1,5 раза чаще наблюдается усиление апоптоза циркулирующих лимфоцитов и ассоциированные с ним иммунные дисфункции.

2. Дефицит ТЫ-и ТЬ2/противовоспалительных цитокинов в сыворотке и снижение уровня их спонтанной продукции в культурах клеток цельной крови свидетельствует об угнетении функций Т-хелперных клеток при обострении язвенной болезни.

3. Нарушение функциональной активности Т-хелперных клеток у больных ЯБ сопряжено с дисбалансом про- и противовоспалительных цитокинов, поскольку снижение продукции ТЫ/Т112 цитокинов (П^Ы-у, 1Ь-2, 1Ь-4) в культурах клеток цельной крови происходит на фоне значительного усиления ЛПС-индуцированной продукции 1Ь-10 и соответственно снижения индекса соотношения ТЫР-а/ХЬ-Ю.

4. Характерной особенностью продукции цитокинов у больных с Т-клеточной ареактивностью является снижение продукции ТЫБ-а и изменения индекса соотношения 1РЫ-у/1Ь-4 в нестимулированных культурах, что свидетельствует о доминировании ТЬ2 цитокинов у больных с дефектом пролиферативного ответа Т-клеток.

5. Применение Спленопида в комплексном лечении больных ЯБ характеризуется выраженным иммунокорригирующим эффектом, на что указывает усиление пролиферативной активности Т-клеток; модуляция у 75% больных продукции ТЫР-а и снижение у 50% больных исходно высокого уровня продукции 1Ь-10; что сопровождается более быстрым купированием болевого синдрома и позволяет увеличить продолжительность безрецидивного периода.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Лебедев, Александр Геннадьевич, 2007 год

1. Аруин Л. И. Апоптоз при патологических процессах в органах пищеварения / Л. И. Аруин // Клин, медицина. 2000. - № 1. - С. 5-10.

2. Аруин Л. И. Рак желудка / Л. И. Аруин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. - № 1. - С. 72-78.

3. Аруин Л. И. Т-лимфоциты слизистой оболочки желудка при язвенной болезни / Л. И. Аруин, О. Л. Шаталова, И. В. Зверков // Арх. патологии. № 12. - С. 28-33.

4. Аруин Л. И. Хронический гастрит /Аруин Л. И., Григорьев П. Я., Исаков В. А.// Амстердам. 1993. - 362 с.

5. Баранская Е.К. Патогенез язвенной болезни / Е.К. Баранская // Рос. мед. журн. 2000. -т.2, № 6. - С. 29-35.

6. Будкова Е. А. Иммуноперекисные нарушения у больных язвенной болезнью ДПК / Е. А. Будкова, Н. П. Шафер, Т. А. Кутепова // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1998.-№5.- С. 36.

7. Василенко В.Х. Чего мы не знаем о язвенной болезни // Актуальные вопросы гастроэнтерологии. М., 1970. вып.З. - С.З-17.

8. Василенко В.Х. Язвенная болезнь / Василенко В.Х., Гребенев А.Л., Шептулин А.А.// М. 1987.

9. Василенко В.Х. Язвенная болезнь (современные представления о патогенезе, диагностике, лечении) / В.Х. Василенко// М.: Медицина, 1987. - 287с.

10. Васильев Ю.В. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, осложненная кровотечением, и Helicobacter pylori /Ю.В. Васильев // Cosilium medicum. Диспепсия/приложение 2002. -№3.- С. 11-14.

11. Васильев Ю.В. Язвенная болезнь: патологические аспекты и медикаментозное лечение больных/Ю.В. Васильев // Cosilium medicum. Диспепсия/приложение 2002. -№2. - С. 4-10.

12. Васильев Ю.В. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки и возможности альтернативной медикаментозной терапии /Ю.В. Васильев // Cosilium medicum. Диспепсия/приложение 2003. -№1.- С. 7-10.

13. Васильченков А. В. Применение экстракорпорального подключения донорской селезенки свиньи и спленоперфузата в комплексном лечении хронических язв двенадцатиперстной кишки : автореф. дис. . канд. мед. наук/ А. В. Васильченков. -М., 1996. 18 с.

14. Денисов Н. Л. Helicobacter pylori и частота рецидивирования язвенной болезни / Денисов Н. Л., Самедов Б. X., Саржевский В. О. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1997. № 5. С. 24-25.

15. Диагностика и лечение инфекции Helicobacter pylori, современные представления (Доклад второй конференции по принятию консенсуса в Маастрихте 21-22 сентября 2000 г.) // Росс. журн. гастроэнтерол. гепатол. колпроктол. 2000. — №6. -С.7-9.

16. Диагностика и лечение хеликобактерной инфекции : рек. 3-й конф. Европейской группы по изучению Helicobacter pylori // Клин, фармакология и терапия. 2006. - № 1. - С. 32-35.

17. Златкина А.Р. Фармакотерапия хронических болезней органов пищеварения // М.: медицина 1997.-240с.

18. Зокиров Н.З. Роль Helicobacter pylori в гастродуоденальной патологии детского возраста // Педиатрия 1998. - С 76-82.

19. Ивашкин В.Т. Краткое руководство по гастроэнтерологии М.: ООО «Издательский дом «М-Вести». - 2001.

20. Ивашкин В. Т. Н. pylori и язвенная болезнь / Клиническая фармакология и терапия. 1997.- № 1. - С. 12.

21. Ивашкин В.Т., Лапина T.JI. Helicobacter pylori от научных исследований к клинической практике. Диагностика и лечение -1996. -Т.11 (12).- С.3-10.

22. Ивашкин В. Т. Процессы апоптоза и пролиферации при патологии желудочно-кишечного тракта и печени / В. Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2002.- №6. -С. 38-43.

23. Ивашкин В. Т. Новый этап в гастроэнтерологии / В. Т. Ивашкин, С. И. Рапопорт // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006. - № 1. - С. 4-6.

24. Ивашкин В. Т. О патогенной роли Helicobacter pylori / В. Т. Ивашкин, С. Д. Положенцев, В. К. Султанов // Терапевт, арх. -1993.-№2.-С. 11-13.

25. Исаков В. А. Серологические методы диагностики инфекции Helicobacter pylori: рекомендации и перспективы применения / В. А. Исаков, Г. В. Тудиков // Клин. лаб. диагностика. 2000. - № 1. -С. 38-41.

26. Каркищенко Н. Н. Фармакологические основы терапии М: Медицина. - 1996. - С. 314, 409.

27. Комаров Ф. И. Клинико-иммунологические аспекты различных вариантов течения язвенной болезни / Ф. И. Комаров, М. В. Серебрянская // Терапевт, арх. 1990. - № 2. - С. 38-43.

28. Комаров Ф.И., Калинин А.В. Язвенная болезнь// Руков. по гастроэнтерол. в 3-х т. Ф.И. Комаров - М.: Медицина, 1995. -Т.1.-С. 456-534.

29. Кузнецов В. П. Лейкинферон механизмы терапевтического действия и тактика иммунокоррекции / В. П. Кузнецов, А. В. Караулов // Int. J. Immunorehabilitation. - 1998. - № 10. - P. 66-74.

30. Курилович С.А. Синдром диспепсии: от изучения эпидемиологии к канцерпревенции /Курилович С.А., Решетников О.В., Кротов С.А. // Бюллетень СО РАМН, №4 (122) 2006. - С. 74-79.

31. Лапина Т.Л. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки / Т.Л. Лапина // Cosilium medicum. Диспепсия/приложение -2002.-С. 18-20.

32. Литвицкий П.Ф. Патофизиология/ Учебник для вузов в 2 т.- М.: ГЕОТАР МЕД, 2002.- Т.2.- С.237-272.

33. Логинов А.С. Язвенная болезнь и Helicobacter pylori М., 1993.-230с.

34. Луняков А. С. Клинико-иммунологические параллели у больныхязвенной болезнью геликобактерного генеза / А. С. Луняков, В. Ф. Гончаренко, М. А. Бутов // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. - № 5. - С. 50.

35. Мягкова Л. П. Состояние иммунной системы и репаративные процессы при язвенной болезни / Л. П. Мягкова, Р. Т. Алекперов // Клин, медицина. 1991. - № 8. - С. 26-30.

36. Назаров В. Е. Применение ронколейкина в лечении осложненных форм язвенной болезни луковицы двенадцатиперстной кишки / В. Е. Назаров // Ронколейкин новые аспекты клинического применения : материалы конф. - СПб., 1999. - С. 24-27.

37. Неверова М. В. Факторы общей и местной иммунной защиты у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки : автореф. дис. . д-ра мед. наук / М. В. Неверова. М., 1993.-45 с.

38. Пасечников В.Д. Сложные вопросы этиологии язвенной болезни/ В.Д. Пасечников, С.М. Котелевец, С.З. Чуков // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. - № 5. -С.З.

39. Патофизиология. Курс лекций/ Под ред. П.Ф.Литвицкого М., 1995.- С.539-550.

40. Питер Р. Мак Нелли. Секреты гастроэнтерологии.- М.: БИНОМ; СПб.: Невский диалект, 2001.- 1032с.

41. Рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых при язвенной болезни желудка идвенадцатиперстной кишки // Росс. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 1998. - №1. - С. 105-107.

42. Роменская В. А. Иммунокоррекция лейкинфероном в лечении язвенной болезни желудка двенадцатиперстной кишки : автореф. дис. . канд. мед. наук / В. А. Роменская. Краснодар, 2000. - 20 с.

43. Санникова А. А. Клинико-патогенетическое обоснование применения комплекса природных цитокинов в комбинированной терапии больных хроническим пиелонефритом : автореферат дис.канд. мед. наук / А. А. Санникова. Пермь, 2001. - 43 с.

44. Связь штаммов Helicobacter pylori, продуцирующих CagA, с желудочно-кишечной патологией / Решетников О. В., Курилович С. А., Кротов С. А., Кротова В. А., Шумакова О. В.// Терапевтический архив 2005. - №2. - С.19-21.

45. Суринов В. А. Значение иммунной системы в формировании язвенной болезни у детей / В. А. Суринов, Я. С. Циммерман // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1996. -№3. С. 40-44.

46. Фархутдинова J1. М. Комплексная оценка иммунного статуса приязвенной болезни желудка и его коррекция препаратом человеческого иммуноглобулина : автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 1999. - 24 с.

47. Физиология и патофизиология желудочно-кишечного тракта/ Пер. с англ. под ред. Дж.М.Полак, С.Р.Блума, Н.А.Райта, А.Г.Батлера,- М.: Медицина, 1989.- 496с.

48. Фишзон-Рысс Ю.И. Гастродуоденальные язвы/ Ю.И. Фишзон-Рысс, Е.С. Рысс// JL: Медицина, 1978. - 232 с.

49. Фролькис A.B. Заболевания желудочно-кишечного тракта и наследственность/ A.B. Фролькис// С.-Петербург: спецлитература, 1995. -288 с.

50. Хендерсон Дж.М. Патофизиология органов пищеварения/ Пер. с англ.- М.: Бином; С-Петербург: Невский диалект, 1997. 287с.

51. Царегородцева Т. М. Интерлейкины при хронических заболеваниях органов пищеварения / Т. М. Царегородцева, М.М. Зотина, Т. И. Серова // Терапевт, арх. 2003. - № 2. - С. 7-9.

52. Циммерман Я. С. Хронический гастрит и язвенная болезнь / Я. С. Циммерман. Пермь, 2000. - 256 с.

53. Циммерман Я. С. Язвенная болезнь (этиология и патогенез) / Я. С. Циммерман // Клин, медицина. 1983. - № 2. - С. 101-105.

54. Циммерман Я.С., Оносова Е.А., Циммерман И.Я. Изучение генетических маркеров язвенной болезни двенадцатиперстной кишки//Клин. Мед.- 1989.-№5.-С.73-77.

55. Циммерман Я. С. Язвенная болезнь и иммунная система организма / Я. С. Циммерман, Е. Н. Михалева // Клин, медицина. 2000. - № 7. - С. 15-21.

56. Циммерман Я. С. Концепция патогенеза язвенной болезни и перспективы ее излечения / Я. С. Циммерман, И. И. Телянер // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.1998.-№3.-С. 35-41.

57. Цитокины в лечении и профилактике инфекционных послеоперационных осложнений у пациентов с колоректальным раком / А. А. Останин, А. В. Пальцев, И. Г. Шалганова, О. Ю. Леплина, Е. Я. Шевела, Е. Р. Черных //Вопр. онкологии. 1999. -№6.-С. 612-616.

58. Черных Е. Р. Интенсивная иммунотерапия в лечении хирургической инфекции / Е. Р. Черных, А. А. Останин, С. Д. Никонов // Экспериментальные и клинические аспекты ксеноспленотерапии. Ижевск : Экспертиза, 1997. - С. 37-46.

59. Черных Е. Р. Научные аспекты современной цитокинотерапии при бактериальной инфекции : реальность и перспективы / Е. Р. Черных, А. А. Останин, Е. А. Леплина // Бюл. СО РАМН. 1998. -№ 2. - С. 62-66.

60. Шептулин A.A. Базисная лекарственная терапия язвенной болезни//Рос. мед. журн. 1998. -№ 7. - С. 412-417.

61. Шептулин A.A. Новое в антацидной терапии кислотозависимых заболеваний// Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1997. - № 3. - С. 53-55.

62. Шептулин A.A. Симптоматические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки//Клин. Мед.- 1988.-№6.-С.126-132.

63. Шептулин A.A. Современные принципы фармакотерапии язвенной болезни// Клин. Мед.- 1996.-№8.-С. 17-19.

64. Шептулин A.A., Голочевская B.C. Прокинетики в лечении гастроэнтерологических заболеваний // Клин, фармакол. тер. -1996-№5(1).-С. 94-96.

65. Ющук Н. Д. Иммунитет при геликобактерной инфекции / Н. Д. Ющук, И. В. Маев, К. Г. Гуревич // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. - № 3. - С. 12-14.

66. Янукий H.A. Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки М.: МЕДпресс-информ, 2002.- 376с.

67. A rat model of chronic Helicobacter pylori infection. Studies of epithelial cell turnover and gastric ulcer healing / H. Li et al. // Scand. J. Gastroenterol. 1998. - Vol. 33. - P. 370-378.

68. Appelmelk В. Molecular mimicry between Helicobacter pylori and the host / B. Appelmelk, R. Negrini, A. Moran // Trends Microbiol. 1997. - Vol. 5. -P. 70-73.

69. Antigenic Properties of HpaA and Ompl8, Two Outer Membrane Proteins of Helicobacter pylori / P. Voland, N. Hafsi, M. Zeitne, S. Laforsch, H. Wagner, C. Prinz // Infection. Immun. 2003. - Vol. 71. - P. 3837-3843.

70. Antrum- and Corpus Mucosa-Infiltrating CD4+ Lymphocytes in Helicobacter pylori Gastritis Display a Thl Phenotype / F. Sommer et al. // Infect. Immun. 1998. - VOol. 66. - P. 5543-5546.

71. Apoptosis in chronic gastritis and its correlation with antigastric autoantibodies / H. Steininger et al. // Virchows. Arch. 1998. - Vol. 433. - P. 13-20.

72. Ayala A. IL-10 mediation of activation-induced Thl apoptosis and lymphoid dysfunctions in polymicrobial sepsis / A. Ayala, C.-S. Chung, G. Song // Cytokine. 2001. - Vol. 14. - P. 37-48.

73. Betten A. A proinflammatory peptide from Helicobacter pylori activates monocytes to induce lymphocyte dysfunction and apoptosis / A. Betten, J. Bylund, T. Cristophe // J. Clin. Invest. 2001. - Vol. 108. - P. 1221-1228.

74. Birkholz S. Stimulatory effects of Helicobacter pylori on human peripheral blood mononuclear cells of H. pylori infected patients and healthy blood donors / S. Birkholz, U. Knipp, W. Opferkuch // Zbl. Bakt. 1993. - Vol. 280.-P. 166-176.

75. Blaser M. Helicobacter pylori persistence: biology and disease / M. Blaser, J. Atherton // J. Clin. Invest. 2004. - Vol. 113. - P. 321-333.

76. Bodger K. Gastric mucosal secretion of interleukin-10 : Relations to histopathology, Helicobacter pylori status, and tumour necrosis factor-alpha secretion / K. Bodger, J. Wyatt, R. Heatley // Gut. 1997. - Vol. 40. - P. 739-744.

77. Borody T. Impaired host immunity contributes to Helicobacter pylori eradication failure / T. Borody, Z. Ren, G. Pang G // Am. J. Gastroenterol. 2002. - Vol. 97, № 12. - P. 3032-3037.

78. Bürget D.W. Is there an optimal degree of acid supression for healing of duodenal ulcers? A model of the relationship between ulcer healing and acid supression /Bürget D.W., Chiverton K.D., Hunt R.H. // Gastroenterology. 1990. - Vol.99. - P.345-351.

79. Byrne A. Lipopolysaccharide induces rapid production of IL-10 by monocytes in the presence of apoptotic neutrophils / A. Byrne, D. Reen // J. Immunol. 2002. - Vol. 168. - P. 1968-1977.

80. Cover T. Helicobacter pylori : a bacterial cause of gastritis, peptic ulcer disease, and gastric cancer / T. Cover, M. Blaser // ASM News. -1995. Vol. 61. - P. 21-25.

81. Cover T. Serum neutralizing antibody response to the vacuolating cytotoxin of Helicobacter pylori / T. Cover, P. Cao, U. Murthy // J. Clin. Invest. 1992. - Vol. 90. - P. 913-918.

82. Crabtree J. Helicobacter pylori and-induced interleukin-8 expression in gastric epithelial cells is associated with CagA positive phenotype / J. Crabtree, A. Covacci, S. Farmery // J. Clin. Pathol. 1995. - Vol. 48. -P. 41-45.

83. Crabtree J. Mucosal IgA recognition of Helicobacter pylori 120kDa protein, peptic ulceration and gastric pathology / J. Crabtree, J. Taylor, J. Wyatt // Lancet. 1991. - Vol. 338. - P. 332-335.

84. Di Tommaso A. Helicobacter pylori-specific CD4+ T-cell clones from peripheral blood and gastric biopsies / A. Di Tommaso, Z. Xiang, N. Bugnoli // Infect. Immun. 1995. - Vol. 63. - P. 1102-1106.

85. Differential localization of Thl and Th2 cells in autoimmune gastritis / T. Katakai, K. Mori, T. Masuda, A. Shimizu // Int. J. Immunology. -Vol. 10.-P. 1325-1334.

86. Dohil R. Effective 2-Wk Therapy for Helicobacter Pylori Disease in Children /Dohil R, Israel DM & Hassal E. //Am. J. Gastroenterol. 1997.- № 92. P.244-47.

87. Eaton K. Cure of Helicobacter pylori Infection and Resolution of Gastritis by Adoptive Transfer of Splenocytes in Mice / K. Eaton, M. Mefford // Infect. Immun. 2000. - Vol. 69. - P. 1025-1031.

88. Eaton K. The Role of T Cell Subsets and Cytokines in the Pathogenesis of Helicobacter pylori Gastritis in Mice / K. Eaton, M. Mefford, T. Thevenot // J. Immunol. 2001. - Vol. 166. - P. 74567461.

89. Eguchi H. Helicobacter pylori / H. Eguchi, F. MossS // Mol. Pathol. -2002.-Vol. 55.-P. 284-285.

90. Ernst P. T-cell-mediated mucosal immunity in the absence of antibody : lessons from Helicobacter pylori infection / P. Ernst, J. Pappo //Acta Odontol. Scand. 2001. - Vol. 59. - P. 216-221.

91. Ernst P. The disease spectrum of Helicobacter pylori: The Immunopathogenesis of Gastroduodenal Ulcer and Gastric Cancer / P. Ernst, B. Gold // Annu. Rev. Microbiol. 2000. - Vol. 54. - P. 615640.

92. Expression of B7-1 and B7-2 costimulatory molecules by human gastric epithelial cells: potential role in CD4+ T cell activation during Helicobacter pylori infection / G. Barrera et al. // J. Clin. Invest. -1997. Vol. 99. - P. 1628-1636.

93. Fan X. Gastric T lymphocyte responses to Helicobacter pylori in patients with H pylori colonization / X. Fan, A. Chua, C. Shahi // Gut.- 1994.-Vol. 35.-P. 1379-1384.

94. Fan X. Enhanced T-helper 2 lymphocyte responses: Immune mechanism of Helicobacter pylori infection / X. Fan, J. Yakoob // Ir. J. Med. Sei. 1994. - Vol. 165. - P. 37-39.

95. Freston J. Critical issues in the management of gastroesophageal reflux disease /Freston J., Malagelada J., Petersen H., McCloy R. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1995. №7. P. 557-586.

96. Gastric T lymphocyte response to Helicobacter pylori in patients with H. pylori colonization / X. Fan et al. // Gut. 1994. - Vol. 35. -P. 1379-1384.

97. Gordon S. Alternative activation of macrophages / S. Gordon // Nature Rev. Immunology. 2003. - Vol. 3. - P. 23-35.

98. Graham D. Helicobacter pylori and peptic ulcer Realing / D. Graham // Gastroenterology. 1989. - Vol. 96, Suppl. - P. 615-625.

99. Hätz R. Characterization of lymphocytic infiltrates in Helicobacter pylori-associated gastritis / R. Hätz, G. Meimarakis, T. Bayerdorffer// Scand. J. Gastroenterol. 1996. - Vol. 31. - P. 222-228.

100. Hätz R. Specific suppression of the immune response of peripheral blood lymphocytes in Helicobacter pylori infection / R.

101. Hätz, W. Brooks, H. Andress // Digestion. 1991. - Vol. 49. - P. 1819.

102. Harris P. Helicobacter pylori urease is a potent stimulus of mononuclear phagocyte activation and inflammatory cytokine production / P. Harris, H. Mobley, G. Perez-Perez // Gastroenterology. 1996.-Vol. 111.-P. 419-425.

103. Harrison's Principles of Internal Medicine. Fourteenth Edition. Copyright (c) 1998 by The McGraw-Hill Companies, Inc., USA.

104. Helicobacter pylori arginase inhibits nitric oxide production by eukaryotic cells: a strategy for bacterial survival / A. Gobert et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 2001. - Vol. 98. - P. 13844-13849.

105. Helicobacter pylori-induced mucosal inflammation is Thl mediated and exacerbated in IL-4, but not IFN-gamma, gene-deficient mice / L. Smythies et al. // J. Immunol. 2000. - Vol. 165. - P. 10221029.

106. Helicobacter pylori infection, immune response and vaccination. Curr Drug Targets / A. Lembo et al. // Endocr. Metabol. Disord. -2001.-Vol. 12.-P. 24-25.

107. Helicobacter pylori modulates lymphoepithelial cell interactions leading to epithelial cell damage through Fas/Fas ligand interactions / J. Wang et al. // Infect. Immun. 2000. - Vol. 68. - P.4303-4311

108. Helicobacter pylori Modulates the T Helper Cell 1/T Helper Cell 2 Balance through Phase-variable Interaction between Lipopolysaccharide and DC-SIGN / M. Bergman et al. // J. Exp.

109. Med. 2004. - Vol. 200. - P. 979-990.

110. Helicobacter pylori induces macrophage apoptosis by activation of arginase II / A. Gobert et al. // J. Immunol. 2002. - Vol. 168. - P. 4692-4698.

111. Helicobacter pylori-Specific CD4+ CD25high Regulatory T Cells Suppress Memory T-Cell Responses to H. pylori in Infected Individuals / A. Lundgren et al. // Infect. Immun. 2003. - Vol. 71. -P. 1755-1762.

112. Helicobacter pylori vacuolating cytotoxin inhibits T lymphocyte activation / B. Gebert et al. // Science. 2003. - Vol. 301. - P. 10991102.

113. Hirschl A. Kinetics of specific IgG antibodies for monitoring the effect of anti-Helicobacter pylori chemotherapy / A. Hirschl, G. Brandstatter, B. Dragosics // J. Infect. Dis. 1993. - Vol. 168. - P. 763766.

114. Hook-Nikanne J. Antigenic characterization of Helicobacter pylori strains from different parts of the world / J. Hook-Nikanne, G. Perez-Perez, M. Blaser // Clin. Diagn. Lab. Immunol. 1997. - Vol. 4. - P. 592-597.

115. Human peripheral and gastric lymphocyte responses to Helicobacter pylori NapA and AphC differ in infected and uninfected individuals / H. Windle // Gut. 2005. - Vol. 2005. - Vol.54. - P. 2532.

116. Ihan A. IL-2 receptor expression on gastric mucosa T lymphocytes is enhanced in duodenal ulcer patients compared with non-ulcer dyspeptic patients / A. Ihan, B. Tepez, I. Kavcic // Hepatogastroenterology. 1996. - Vol. 43. - P. 1665-1670.

117. Immune response to autologous and heterologous Helicobacter pylori antigens in humans / B. Jakob, S. Birkholz, T. Schneider, R.

118. Duchmann, M. Zeitz, A. Stallmach//Microsc. Res. Tech. 2001. -Vol. 53.-P. 419-424.

119. Impaired antigen presentation by human monocytes during endotoxin tolerance / K. Wölk et al. // Blood. 2000. - Vol. 96, N. 1. -P. 218-223.

120. In situ correlation of cytokine secretion and apoptosis in Helicobacter pylori-associated gastritis / F. Lehmann et al. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2002. - Vol. 283. - P. 481-488.

121. Inhibition of primary human T cell proliferation by Helicobacter pylori vacuolating toxin (VacA) is independent of VacA effects on IL-2 secretion / M. Sundrud, V. Torres, D. Unutmaz, T. Cover // PNAS. -2004. Vol. 101. - P. 7727-7732.

122. Interleukin-8 response of gastric epithelial cell lines to Helicobacter pylori stimulation in vitro / S. Sharma et al. // Infect. Immun. 1995. - Vol. 63. - P. 1681-1687.

123. Kim H. Inhibition of lipid peroxydation, NF-kappa B activation and IL-8 production by rebamipide Helicobacter pylori-stimulated gastric epithelial cells / H. Kim, J. Seo, K. Kim // Dig. Dis. Sei. -2000.-Vol. 45.-P. 621-628.

124. Kohda K. Role of apoptosis induced by Helicobacter pylori infection in the development of duodenal ulcer / K. Kohda, K. Tanaka, Y. Aiba // Gut. 1999. - Vol. 44. - P. 456-62.

125. Kountouras J. Omeprazole and regulation of cytokine profile in Helicobacter pylori-infected patients with duodenal ulcer disease / J.

126. Kountouras, P. Boura, N. Lygidakis //Hepatogastroenterology. 2000. -Vol. 47.-P. 1301-1304.

127. Laine L. Peptic ulcer disease: where are we and where do we go from here? AGA Postgraduate Course. May 18-19, 2002. Course syllabus // San Francisco 2000. - P.20-25.

128. Lembo A. Helicobacter pylori infection, immune response and vaccination / L. Laine, R. Hopkins, S. Girardi // Curr. Drug Targets Immune. Endocor. Metabol. Disord. 2001. - Vol. 1, № 3. - P. 199208.

129. Lymphocytes in the human gastric mucosa during Helicobacter pylori have a T helper cell 1 phenotype / K. Bamford et al. // Gastroenterology. 1998. - Vol. 114. - P. 482-492.

130. Mai U. Soluble surface proteins from Helicobacter pylori activate monocytes/macrophages by lipopolysaccharide-independent mechanism / U. Mai, G. Perez-Perez, L. Wahl // J. Clin. Invest. 1991. - Vol. 87. - P. 894-900.

131. Macrophages that have ingsted apoptotic cells in vitro inhibit proinflammatory cytokine prodction through autocrine/paracrine mechanisms involving TGF-b, PGE2 and PAF / V. Fadok et al. // J. Clin. Invest. 1998. - Vol. 101, N4. - P. 890-898.

132. Marshall B. Helicobacter pylori / B. Marshall I I Am. J. Gastroenterol. 1994. - Vol. 89. - P. 116-128.

133. Marshall B. J., et al. Prospective double-blind trial of duodenal ulcer relapse after eradication of Campylobacter pylori // Lancet .1988. №2 (8626-8627). - P. 1437-1442.

134. Marshall B. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis / B. Marshall, J. Warren // Lancet. 1983. -Vol. l.-P. 1273-1275.

135. Meyer F. Modulation of innate cytokine responses by products of Helicobacter pylori / F. Meyer, K. Wilson, S. James // Infect. Immunol. 2000. - Vol. 68. - P. 6265-6272.

136. Mignon M. Gastroenterologie / M. Mignon. Paris : Ellipses, 1992.- 704 p.

137. Mitchell H. The epidemiology of Helicobacter pylori Bailliere's / H. Mitchell // Clin. Infect. Dis. 1997. - Vol. 4. - P.257-281.

138. McGovern T. Eosinophil infiltration and degranulation in Helicobacter pylori-associated chronic gastritis / T. McGovern, N. Talley, G. Kephart // Dig. Dis. Sei. 1991. - Vol. 36. - P. 435-440.

139. Monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1) released from Helicobacter pylori stimulated gastric epithelial cells induces cyclooxygenase 2 expression and activation in T cells / S. Futagami et al. // Gut. 2003. - Vol. 52. - P. 1257-1264.

140. Mosser D. The many faces of macrophage activation / D. Mosser // J. Leuk. Biol. 2003. - Vol. 73. - P. 209-212.

141. National Institute of Health. Consensus conference. Helicobacter pylori in peptic ulcer disease // JAMA. -1994. v. 272. -P .65-69.

142. Negative selection of T cells by Helicobacter pylori as a model for bacterial strain selection by immune evasion / J. Wang, E. Brooks,

143. K. Bamford, T. Denning, J. Pappo, P. Ernst // J. Immunol. 2001. -Vol. 167.-P. 926-934.

144. Nielsen H. Chemotactic activity of Helicobacter pylori sonicate for human polymorphonuclear leucocytes and monocytes / H. Nielsen, L. Andersen// Gut. 1992. - Vol. 33. - P. 738-742.

145. Opal S. Anti-Inflammatory Cytokines / S. Opal, V. DePalo // Chest. 2000. - Vol. 117. - P. 1162-1172.

146. Penston J. G.Review article: clinical aspects of Helicobacter pylori eradication therapy in peptic ulcer disease // Aliment. Pharmacol. Ther. -1996. -v. 10. -P.469-486.

147. Peripheral T cell apoptosis and its role in generalized bacterial infection / E. Chernykh et al. // Russian J. Immunology. 2001. -Vol. 6, №2.-P. 131-146.

148. Protection against Helicobacter pylori infection following immunization is IL-12-dependent and mediated by Thl cells / A. Akhiani, J. Pappo, Z. Kabok, K. Schon, W. Gao // J. Immunol. 2002. -Vol. 169.-P. 6977-6984.

149. Rad R. Cytokine gene polymorphisms influence mucosal cytokine expression, gastric inflammation, and host specific colonisation during Helicobacter pylori infection / R. Rad, A. Dossumbekova, B. Neu // Gut. 2004. - Vol. 53. - P. 1082-1089.

150. Rauws E. A. J., Tytgat G. N. J. Campylobacter pylori. -Amsterdam.- 1989.

151. Renehan A. What is apoptosis, and why is it important? / A. Renehan, C. Booth, S. Potten // BMJ. 2001. - Vol. 322. - P. 15361538.

152. Reshetnikov O. Seroprevalence of Helicobacter pylori Infection in Siberia / O. Reshetnikov, S. Kurilovich // Helicobacter. 2001. -Vol. 6, №4.-P. 331-336.

153. Ricart E. Infliximab for Crohn's disease in clinical practice at the Mayo Clinic: the first 100 patients / E. Ricart, R. Panaccione, E. Loftus //Am. J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 96. - P.722-729.

154. Robert M. Helicobacter pylori-associated gastric pathology / M. Robert, W. Weinstein // Gastroenterol. Clin. North. Am. 1993. - Vol. 22. - P. 59-72.

155. Role of gamma interferon in Helicobacter pylori-induced gastric inflammatory responses in a mouse model / N. Sawai et ah. // Infect. Immun. 1999. - Vol. 67. - P. 279-285.

156. Romagnani S. Thl and Th2 in human diseases / S. Romagnani // Clin. Immunol. Immunopathol. 1996. - Vol. 80. - P. 225-235.

157. Schwartz R. T cell anergy / R. Schwartz // Annu. Rev. Immunol. -2003.-Vol. 21.-P. 305-334.

158. Schwartz K. Beitrage uber penetrierende Magen-und Jejunalgeschwure / K. Schwartz // Klin. Chir. 1910. - Bd. 57. - S. 96128.

159. Shahi C. Defective antigen-specific responses to Helicobacter pylori antigens in patients with gastric H. pylori colonization / C. Shahi, X. Fou, A. Chua//Ir. J. Med. Sci. 1992. - Vol. 161. - P. 5459.

160. Sharma S. T-cell, antibody, and cytokine responses to homologs of the 60-kilodalton heat shock protein in Helicobacter pylori infection / S. Sharma, G. Miller, R. Peek R // Clin. Diagn. Lab. Immunol. -1997.-Vol.4.-P. 440-446.

161. Shevach E. CD4+CD25+ suppressor T cells: more questions than answers / E. Shevach // Nature Rev. Immunology. 2002. - Vol. 2, N6.-P. 389-400.

162. Shim C. K., Hong J. S. Inter- and intrasubject variotons of ranitidine pharmacokinetics after oral administration to normal malesubjects //J. Pharm. Sei. 1989. - Dec. 78 (12). - P. 990-4.

163. Shimoyama T. Bacterial factors and immune pathogenesis in Helicobacter pylori infection / T. Shimoyama, J. Crabtree // Gut. -1998.-Vol. 43, Suppl l.-P. 2-5.

164. Sites of reaction of the gastric H,K-ATPase with extracytoplasmic thiol reagents / Besancon M., Simon A., Sachs A., Shin J.M. // J.Biol.Chem. 1997. - Vol.272. - P.22438-22446.

165. Specific identification of three low molecular weight membrane-associated antigens of Helicobacter pylori / P. Voland et al. //Aliment. Pharmacol. Ther. 2002. - Vol. 16. - P.533-544.

166. Soll A.H. Peptic ulcer and its complications // Sleisenger & Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease. Philadelphia-Londodn-Toronto-Monytreal-Sydney-Tokyo. - 1998. - Vol.1. -P.620-678.

167. Suppression of human mononuclear cell response by Helicobacter pylori: effects on isolated monocytes and lymphocytes / U. Knipp et al. // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2004. - Vol. 8. -P. 157-163.

168. T cell apoptosis and reactive oxygen species / D. Hildeman, N. Mitchell, J. Kappler, P. Marrack // J. Clin. Invest. 2003. - Vol. 111.-P. 575-581.

169. T cell-mediated cytotoxicity via Fas/Fas ligand signaling in Helicobacter pylori-infected gastric corpus / S. Ishihara et al. // Helicobacter. 2001. - Vol. 6. - P. 283-293.

170. T helper 1 effector cells specific for Helicobacter pylori in the gastric antrum of patients with peptic ulcer disease / M. D'Elios et al. // J. Immunol. 1997. - Vol. 158. - P. 962-967.

171. The role of the local immune response in the pathogenesis of peptic ulcer formation / P. Ernst et al. / Scand. J. Gastroenterol. -1994.-Vol. 29. P. 22-26.

172. Thomas J. Protection by human milk IgA against Helicobacter pylori infection in infancy / J. Thomas, S. Austin, A. Dale // Lancet. -1993.-Vol.342.-P. 121-126.

173. Tosi M. Opsonic activity of specific human IgG against Helicobacter pylori / M. Tosi, S. Czinn // J. Infect. Dis. 1990. - Vol. 162.-P. 156-162.

174. Treatment of Helicobacter pylori infection: A review of the World Literature / Van der Hülst R. W. M., Keller J. J., Rauws E. A. J., Tytgat C. N. J. //Helicobacter. 1996. -v.l. - P. 6-19.

175. Veldhuyzen van Zanten S. Helicobacter pylori infection as a cause of gastritis, duodenal ulcer, gastric cancer and nonulcer dyspepsia: a systematic overview / S. Veldhuyzen van Zanten, P. Sherman // Can. Med. Assoc. J. 2001. - Vol. 150. - P. 177-182.

176. Wagner S. Therapy of Helicobacter pylori infection: current status/ Wagner S., Gebel M., Manns M. //Z. Gastroenterol. 1993. -V. 31. №7-8.-P. 459-463.

177. Watanabe T. Relationship between local immune response to Helicobacter pylori and the diversity of disease: investigation of

178. H. pylori-specific IgA in gastric juice / T. Watanabe, H. Goto, T. Arisawa//J. Gastroenterol. Hepatol. 1997. - Vol. 12. - P. 660-665.

179. Wilson Cutting Edge: Cyclooxygenase-2 Activation Suppresses Thl Polarization in Response to Helicobacter pylori / F. Meyer et al. //J. Immunology. 2003. - Vol. 171. - P. 3913-3917.

180. Yamaoka Y. Relationship between Helicobacter pylori iceA, cagA and vacA status and clinical outcome: studies in four different countries / Y. Yamaoka, T. Kodama // J. Clin. Microbiol. 1999. -Vol. 37. - P. 2274-2279.

181. Zeverling Y. Naturally acquired human immune responses against Helicobacter pylori and implications for vaccine development / Y. Zeverling, T. Meyer // Gut. 1999. - Vol. 45. - P. 465-474.