Рекомбинантный интерферон \Na2b в комплексной терапии больных с осложненной язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Капранова, Нина Павловна

• Капранова, Нина Павловна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Капранова, Нина Павловна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Патогенетические аспекты и хирургическое лечение осложненной язвенной болезни.

1.2. Иммунные дисфункции при ЯБ.

1.2.1. Система нейтрофильных гранулоцитов в иммунном гомеостазе.

1.2.2. Система цитокинов при язвенной болезни.

1.2.3. Система интерферонов при язвенной болезни.

1.2.4. Helicobacter pylori и иммунитет.

1.3. Современные методы иммунокоррекции при ЯБ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Характеристика клинического и экспериментального материала.

2.2.Общеклинические исследования.

2.2.1 .Анамнестические исследования.

2.2.2.Клинические наблюдения за состоянием больного.

2.3.Иммунологические методы исследования.

2.3.1. Иммунофлюоресцентный метод определения Т- и В-лимфоцитов и их субпопуляций с помощью панели моноклональных антител.

2.3.2. Иммунофлюоресцентный метод определения субпопуляций нейтрофильных гранулоцитов.

2.3.3. Определение содержания иммуноглобулинов (IgA, IgM, IgG) в сыворотке крови.

2.3.4. Реакция бактериального фагоцитоза нейтрофилов с определением степени завершенности.

2.3.5. Оценка оксидазных микробицидных систем нейтрофильных гранулоцитов в спонтанном и стимулированном NBT-тесте.

2.3.7. Определение интерферонового статуса в цельной крови микрометодом.

2.3.8. Определение цитокинового профиля.

2.3.9. Определение специфических антител класса к Нр.

2.4. Статистическая обработка материала.

ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ ИММУННОГО СТАТУСА БОЛЬНЫХ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ, ОСЛОЖНЕННОЙ СТЕНОЗОМ.

3.1. Изменениям клеточном и гуморальном звене иммунитета у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, осложненной стенозом.

3.2. Характеристика нейтрофильных гранулоцитов больных

ЯБ ДПК, осложненной стенозом.

3.3. Особенности интерферонового статуса у больных

ЯБ ДПК, осложненной«стенозом.

3.4. Особенности цитокинового профиля больных ЯБ ДПК, осложненной стенозом.

3.5. Особенности уровня специфических антител к.Нр периферической крови у больных ЯБ ДПК, осложненной стенозом при гистологическом контроле гастробиоптатов СОЖ.

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ТРАДИЦИОННОГО ЛЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ И ЕГО ВЛИЯНИЕ НА ИММУНИТЕТ.

4.1. Состояние клеточного и гуморального звена иммунитета у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, осложненной-стенозом после традиционной терапии.

4.2. Состояние системы нейтрофильных гранулоцитов больных ЯБ ДПК, осложненной стенозом после традиционной терапии.

4.3. Влияние традиционной терапии на; состояние: интерферонового статуса* больных осложненной ¡стенозом ЯБ ДИК.

4.4. Влияние традиционной терапии на уровень сывороточных цитокинов ; больных осложненной * стенозом* ЯБ ДПК.

4.5. Влияние традиционной терапии на уровень специфических;антител к Нр периферической крови у больных ЯБ ДПК, осложненной стенозом при гистологическом контроле гастробиоптатовСОЖ.

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ ВИФЕРОНА НА ИММУНИТЕТ ПРИ ЯБ ДПК, ОСЛОЖНЕННОЙ СТЕНОЗОМ.

5.1. Клиническая эффективность виферона в сравнении с традиционной; терапией у пациентов, страдающих ЯБ Д11К, осложненной стенозом:.

5.2. Оценка влияния виферона на клеточный и гуморальный иммунитет при ЯБ ДПК, осложненной^стенозом.

5:3 . Влияние: виферона на систему нейтрофильныхч гранулоцитов больных ЯБ ДПК, осложненной стенозом.

5.4. Влияние виферона на интерфероновый статус, больных ЯБ ДПК, осложненной стенозом.

5.5. Влияние виферона на уровень сывороточных цитокинов больных осложненной стенозом ЯБ ДПК.;.

5.6. Влияние иммунотерапии вифероном на уровень специфических; антител к Нр периферической крови у больных ЯБ ДПК, осложненной стенозом притистологическом контроле гастробиоптатов-СОЖ^.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Рекомбинантный интерферон \Na2b в комплексной терапии больных с осложненной язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки»

Проблема язвенной болезни (ЯБ) в настоящее время продолжает оставаться весьма актуальной, что связано с высокой распространенностью заболевания и ростом осложнений, основными из которых являются кровотечение, перфорация и стеноз (Оноприев В.И., Корочанская Н.В., Черненко О.Т., 2004).

Несмотря на достигнутые за последние годы определенные успехи в области лечения ЯБ, связанные в первую очередь с разработкой антихеликобактерной и поддерживающей антисекреторной терапии, число пациентов с упорно-рецидивирующим течением ЯБ на фоне высокого уровня контаминации Helicobacter pylori (Hp) и развитие осложнений, в частности стеноз луковицы ДНК, остается достаточно высоким. С другой стороны, получены фактические данные, подтверждающие наличие ассоциированной инфекции в слизистой оболочке (СО) желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК), обнаруживаемой иммуногистохимическими и морфологическими методами. Рядом работ установлена связь цитомегаловируса и вируса простого герпеса 1 и 2 типов, имеющих склонность к персистированию и упорному рецидивированию, с хеликобактерной инфекцией и их взаимное влияние на механизмы развития хронических заболеваний желудка и ДПК (Аруин Л.И., Григорьев В.А., Исаков В.А. и соавт., 1993; Ивашкин В.Т., 1997, 1999; Темникова Н.В., 2000; Wormsley K.G, 1988; Simon G., Lorbach S, 1989).

Присутствие упорно-рецидивирующей инфекции в слизистой оболочке гастро-дуоденальной зоны связано в первую очередь с патологией функционирования иммунной системы (ИС). Работами

Нестеровой И.В., Роменской В.А. (2000) доказана роль дисфункций нейтрофильных гранулоцитов (НГ) в патогенезе ЯБ, выраженность дефектности функционирования которых прямо пропорциональна тяжести неосложненной ЯБ. Другие авторы выявили корреляционные связи между активацией рецепторного аппарата НГ, микробицидной системы и хроматина ядер НГ (Фомичева Е.В., 2003) при осложненной ЯБ ДНК. В последние годы появляются данные о роли цитокинов в процессах ульцерогенеза (Кондрашина Э.А., Калинина Н.М., Давыдова Н.И., и соавт., 2002; Solid L.M., Kvale D., Brandtzaeg P. et al., 1987; Olafsson A.S., Lancaster С. et al., 1991; Crabtree J.E., Wyatt J.I., Trejdosiewicz L.K. et al., 1994; Yamaoka J., Kita M., 1997; Robert A., Kobayashi К., Kashima К., Higuchi К. et al., 1998; Yamaoka Y., Kodama Т., Kita M. et al., 1998), а также об особенностях интерферонопродукцииии при неосложненной ЯБ (Филин В.А., Салмова B.C., Михеева И.Г. и соавт., 1996; Цой И.Г., Булегенова М.Г., Джумагулова А.Б. и соавт., 1997; Bauditz J., Ortner М., Bierbaum М. et al., 1999; Ihan A., Tepes В., Gubina M., 2000). В то же время остаются неясными аспекты иммунопатогенеза осложненных форм ЯБ.

Рядом исследователей показана позитивная роль иммунотерапии в комплексном лечении ЯБ (Аннамалай Гунасекаран, 1990, Бубнова В.И., 1997, Арутюнян В.М., Григорян Э.Г., Мктрчан В.А. и соавт., 1998, Логинов A.C., Звенигородская JI.A., Тутельян А.Ф. и соавт., 1998; Назаров В.Е., 1999; Фархутдинова JI.M.,1999; Роменская В.А., 2000). Однако она не учитывала полностью иммунопатогенетических особенностей язвообразования, в связи с чем обосновано изучение влияния рекомбинантных интерферонов (ИФН) а в лечении пациентов с неосложненными и осложненными формами ЯБ.

Все вышеизложенное обосновывает актуальность изучения особенностей функционирования иммунной системы с расширенным тестированием системы НГ, ИФН статуса, профиля цитокинов. Кроме того, очевидна необходимость совершенствования новых подходов к проведению иммунотерапии в комплексном лечении осложненных форм ЯБ, в частности, разработки заместительной и иммуномодулирующей терапии рекомбинантными ИФНа, используя при этом их свойства: антивирусную и антибактериальную активность (Малиновская В.В., 1998; Нестерова И.В., 2000; Нестерова И.В., Ковалева C.B., 2002), направленную в том числе и на элиминацию внутриклеточных вирусных и бактериальных инфекций, участвующих в этиопатогенезе ЯБ.

Цель исследования.

Изучить особенности функционирования иммунной системы с расширенным тестированием системы НГ, оценкой состояния системы ИФН и цитокинов при ЯБ ДПК, осложненной стенозом, и на этой основе разработать иммуномодулирующую терапию рекомбинантным ИФН а2Ъ-Вифероном.

Задачи исследования

1. Исследовать состояние системы иммунитета у пациентов, страдающих ЯБ ДПК, осложненной стенозом, с расширенным тестированием системы НГ.

2. Оценить особенности ИФН статуса у лиц с осложненной стенозом ЯБ ДПК.

3. Оценить профиль сывороточных цитокинов при данной патологии.

4. Провести тестирование на наличие у пациентов с ЯБ ДПК, осложненной стенозом Нр (на иммуноферментном анализаторе и морфологически).

5. Разработать иммунотерапию рекомбинантным ИФН а2Ь-Вифероном у больных, страдающих осложненной стенозом ЯБ ДПК.

6. Провести сравнительный клинико- иммунологический анализ эффективности лечения в группе традиционной терапии и у пациентов, получавших комплекс традиционной терапии и Виферона.

7. Уточнить диагностические и прогностические критерии выраженности воспалительной реакции в области дуоденальной- зоны при ЯБ ДПК, осложненной стенозом.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, осложненная стенозом, сопровождается разнонаправленными изменениями фенотипа НГ, находящимися в зависимости от степени выраженности воспаления и особенностей рубцовой трансформации стенки двенадцатиперстной кишки, подтверждаемыми изменением эндоскопической и гистологической картины.

2. Особенность профиля и глубины поражения индуцированной продукции ИФНа и ИФНу при язвенной болезни двенадцатиперстной» кишки, осложненной стенозом зависит от давности заболевания.

4. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, осложненная стенозом, сопровождается дисбалансом количественных соотношений провоспалительных цитокинов в сыворотке крови, сочетающимся с нарушениями моторики гастродуоденального комплекса или признаками выраженных воспалительных изменений гастродуоденальной зоны.

5. Введение виферона в комплекс ранней послеоперационной терапии (ТТ1) оказывает иммуномодулирующее воздействие, нивелируя возникшие дисфункции иммунной системы, а также выраженный иммунопротективный эффект, проявляющийся в предотвращении негативных эффектов антихеликобактерной терапии (ТТ2).

6. Исследование особенностей фенотипа НГ и тестирование сывороточной концентрации провоспалительных цитокинов может использоваться в качестве диагностических и прогностических критериев выраженности воспалительной реакции в области дуоденальной зоны при ЯБ ДПК, осложненной стенозом.

Научная новизна исследования. В настоящей работе впервые:

- проведено расширенное исследование функционирования системы НГ при ЯБ ДПК, осложненной стенозом.

- исследован ИФН статус у больных с осложненной стенозом ЯБ ДПК

- исследован профиль сывороточных цитокинов при данной патологии

- разработана иммунотропная терапия рекомбинантным ИФН а2Ь-Вифероном пациентов, страдающих ЯБ ДПК, осложненной стенозом

- разработаны клинико-иммунологические критерии эффективности лечения больных ЯБ ДПК, осложненной стенозом

- получена приоритетная справка № 2005 103 899 от 14 февраля 2005 г. на метод лечения хеликобактерной инфекции.

Научно-практическая значимость.

1. Выполненное исследование позволяет расширить современные знания об иммунопатогенезе ЯБ ДПК, осложненной стенозом, и выявить особенности функционирования системы НГ, цитокинов в зависимости эндоскопической и гистологической картины поражения гастродуоденального комплекса и гастродуоденальной дисмоторики, а также системы интерферонов в зависимости от давности язвенного анамнеза.

2. Проведенное клинико-иммунологическое исследование позволило отобрать наиболее информативные иммунодиагностические критерии выраженности воспалительной реакции в области дуоденальной зоны при ЯБ ДПК, осложненной стенозом.

3. Включение виферона в комплексное лечение ЯБ ДПК, осложненной стенозом, повышает эффективность терапии, проявляя иммуномодулирующее и иммунопротективное действие, а также потенцирующий эффект в отношении эрадикационной активности антихеликобактерной терапии.

Внедрение результатов в практику.

Результаты проведенного исследования используются в практической работе врачей Российского центра функциональной хирургической гастроэнтерологии, научно-практической работе кафедры клинической иммунологии, аллергологии и лабораторной диагностики ФГЖ ППС, отделе клинической иммунологии ЦНИЛ КГМА.

Апробация работы.

Основные положения работы доложены на 5-ом Конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Москва, 2002); IV конференции молодых ученых Кубани «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической гастроэнтерологии» (Краснодар, 2003); 19 всероссийской научной конференции «Физиология-и патология пищеварения» (Сочи, 2004).

Диссертация апробирована на совместном заседании отдела клинической и экспериментальной иммунологии РЦФХГ, кафедры клинической иммунологии, аллергологии и лабораторной диагностики ФПК ППС, кафедры патологической анатомии КГМА, кафедры гистологии КГМА, отдела молекулярной биологии бактерий ЦНИЛ (декабрь 2004).

По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 183 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, приложений. Библиографический указатель включает в себя 253 литературных источника (151 отечественных; 102 иностранных). Работа иллюстрирована 41 рисунком, 9 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Капранова, Нина Павловна

ВЫВОДЫ

1. При ЯБ ДПК, осложненной стенозом, имеет место дефектное функционирование иммунной системы, проявляющееся дефицитом СБЗ+ и СП4+ лимфоцитов, нарушением фагоцитарной функции НГ на фоне повышения количества СО 16+ ЕК клеток, несущих цитотоксический потенциал.

2. Разнонаправленные изменения фенотипа НГ при ЯБ ДПК, осложненной стенозом, находятся в зависимости от степени выраженности воспаления и особенностей рубцовой трансформации стенки двенадцатиперстной кишки, что подтверждается изменением эндоскопической и гистологической картины.

3. Пациенты, страдающие язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, осложненной стенозом имеют дефектно функционирующую систему ИФН. Особенность профиля и глубины поражения индуцированной продукции ИФНа и ИФНу зависит от давности заболевания: при осложненной стенозом ЯБ ДПК с давностью анамнеза до 5 лет имеет место дефицит только ИФНу, при давности анамнеза свыше 10 лет установлено усугубление глубины дефицита ИФНу и появление дефицита ИФНа.

4.Установлен дисбаланс количественных соотношений провоспалительных цитокинов в сыворотке крови, проявляющийся или повышением сывороточной концентрации ИЛ-1а и ФНОа, что сочетается с нарушениями моторики гастродуоденального комплекса, или возрастанием уровня ИЛ-8 у пациентов с подтвержденными эндоскопически и гистологически признаками выраженных воспалительных изменений гастродуоденальной зоны.

5. Введение виферона в комплекс ранней послеоперационной терапии (ТТ1) оказывает иммуномодулирующее воздействие, нивелируя возникшие дисфункции иммунной системы, восстанавливая до контрольных значений количество дефектных СБЗ+, СБ4+ лимфоцитов, позитивно модулируя фенотип, фагоцитарную функцию и работу оксидазных систем НГ.

6. Проведение курса виферона, предваряющего проведение традиционной антихеликобактерной терапии (ТТ2), продемонстрировало выраженный иммунопротективный эффект, проявляющийся в нивелировании негативных эффектов ТТ2 на функционирование иммунной системы, что отражалось в восстановлении числа СБЗ+ и СБ4+ клеток, уровней 1§М и ^О, нормализации фагоцитарной функции нейтрофилов, количества НГ, экспрессирующих СБ11Ь+, СБ16+, СБ95+ рецепторы, восстановлении до уровней контроля сывороточных ИЛ- 1а, ИЛ-8, ФНОа, индуцированной продукции ИФНа и ИФНу.

7. Виферон потенцирует эрадикационную активность антихеликобактерной терапии, снижая инфильтрацию,СОЖ лимфоцитами, плазматическими клетками, макрофагами и нейтрофилами.

8. Исследование особенностей фенотипа НГ по уровню количества НГ, экспрессирующих С011Ь+, СБ 16+, СБ95+ рецепторы и тестирование сывороточной концентрации ИЛ-1а, ФНОа и ИЛ-8 может использоваться в качестве диагностических и прогностических критериев выраженности воспалительной реакции в области дуоденальной зоны при ЯБ ДИК, осложненной стенозом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Достижения последних лет в расшифровке патогенеза язвенной болезни и ее консервативного лечения не привели к существенному снижению осложненных ее форм. В связи с этим произошло кардинальное изменение требований к результатам оперативного лечения осложненной язвенной болезни наряду с успешностью медикаментозной противоязвенной терапии. В настоящее время весьма актуальным является углубленное изучение поражения различных звеньев иммунной системы у пациентов с осложненным течением ЯБ как возможных патогенетических механизмов нарушения общих резервных возможностей организма при данной патологии, что оказывается важным для прогнозирования течения заболевания и определения показаний к адекватной иммунотропной терапии.

Проведенная работа посвящена расширенному изучению состояния иммунитета, включающему в том числе и расширенное тестирование состояния системы нейтрофильных гранулоцитов, интерферонового и цитокинового профиля, уровня специфических антител к Нр в периферической крови при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, осложненной стенозом, а также обоснованию иммунотерапии вифероном в лечении пациентов с данной патологией.

Под нашим наблюдением находилось 73 больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, осложненной стенозом вне фазы обострения, распределившихся по возрасту и полу следующим образом: 17 женщин и 56 мужчин в возрасте от 19 до 60 лет. Контрольную группу составили 23 практически здоровых добровольца (11 женщин и 12 мужчин) того же возраста.

Контроль за иммунным, интерфероновым статусами и профилем цитокинов больных ЯБДПК, осложненной стенозом, проводился трижды: до оперативного вмешательства, через 7 дней после РДП и, через 4 недели после проведенного лечения. Количественное определение специфических антител класса ^О к Нр в сыворотке крови проводили дважды: до оперативного вмешательства и через 4недели после проведенного лечения. Морфологическое исследование гастробиоптатов СО антрального и фундального отделов желудка на. наличие Нр и оценка степени выраженности воспалительных изменений в СОЖ при ЭФГДС-контроле проводились у 49 больных дважды: до оперативного вмешательства и через 4 недели после курса терапии.

Исследование описанных выше иммунологических параметров у условно-здоровых людей было однократным. Гистологическое исследование СОЖ здоровым людям не проводилось.

Анализ полученных данных выявил определенные закономерности в изменении состояния иммунной системы у пациентов ЯБ ДИК, осложненной стенозом.

Нами установлено, что у пациентов с осложненной стенозом ЯБ ДНК наблюдаются дефекты Т- клеточного звена, сопряженные со снижением процентного числа СБ 3+ и СБ 4+ Т- клеток (р<0,001; р<0,001), тенденцией к повышению цитотоксических лимфоцитов, депрессией иммунорегуляторного индекса СБ 4+/ СБ 8+ (р<0,001), повышением содержания натуральных киллерных клеток (р<0,01).

При исследовании гуморального звена иммунитета у больных ЯБ ДПК, осложненной стенозом отмечалось достоверное снижение уровня ^ М (р<0,001), в то же время, значения входили в полуторасигмальную зону контроля.

Сопоставительный анализ показателей, характеризующих состояние иммунной системы и клинико - анамнестических и эндоскопических данных у пациентов ЯБ ДПК, осложненной стенозом убедительно продемонстрировал, что выявленные нами особенности состояния клеточного и гуморального иммунитета неь зависят от длительности- язвенного анамнеза и степени рубцовой деформации двенадцатиперстной^ кишки:

Антигенный репертуар цитоплазматической мембраны НГ в группе пациентов с ЯБ-ДПК, осложненной стенозом, оценивался по количеству НГ, экспрессиирующих СЭМЫ-, СБ 16+, СЭ95+ поверхностные дифференцировочные антигены, при- этом' были продемонстрированы разнонаправленные изменения относительно показателей группы контроля- в зависимости от гистологической картины поражения гастродуоденального комплекса. Так, у 53,42% пациентов- кроме эндоскопических признаков- стенозирования луковицы ДНК, эрозивного бульбита, дуоденита и выраженных интраоперационных гистологических признаков воспаления- дуоденальной стенки, выявлено достоверное увеличение- процентного количества НГ, несущих рецепторы адгезии, цитолиза и апоптоза в 2,5 (р< 0;001), 2,2 (р< 0,001)'и 3,3 раза (р< 0,001) соответственно. У 16,44% больных с умеренными гистологическими» признаками воспаления дуоденальной стенки (1-2 балла) без выраженных признаков рубцовой трансформации, показатели экспрессируемых НГ рецепторов оставались в пределах здорового контроля« (р> 0,05). У 17,81% пациентов с выраженной рубцовой трансформацией слоев* дуоденальной стенки и умеренными признаками воспаления имеется достоверное снижение процента экспрессируемых рецепторов: СЭ11Ь+ в 2Д раза, СБ 16+ в 2,3 раза, С095+ в 1,7 раза относительно контроля (р<0,01; р<0,001; р<0,05 соответственно).

При анализе фагоцитарной функции нейтрофилов у больных выявлено, что на фоне неизмененного захвата бактериального антигена* наблюдается депрессия процессов переваривания (р<0,001).

При исследовании активности кислородзависимой микробицидной системы НГ в спонтанном NBT-тесте выявлено достоверное снижение % формазан - позитивных клеток (р<0,001). При даче дополнительной нагрузки Staphilococcus aureus in vitro в функциональном нагрузочном тесте отмечено сохранение адаптационных возможностей нейтрофилов к мобилизации резервной активности оксидазных систем.

При исследовании ИФН статуса у больных ЯБ ДНК, осложненной стенозом выявлена дефектность интерфероногенеза у пациентов с данной патологией в зависимости от давности заболевания. Установлено, что у больных с давностью язвенного анамнеза до 5 лет наблюдалось 6- кратное снижение индуцированной выработки ИФНу (р<0,001). У больных с давностью язвенного анамнеза свыше 10 лет отмечается достоверное снижение индуцированной продукции ИФНа в 3 раза (р<0,01) и ИФНу в 9 раз ниже показателей здорового контроля (р<0,001).

При исследовании цитокинового профиля у больных ЯБ ДНК, осложненной стенозом, нами обнаружены разнонаправленные изменения содержания ИЛ-1а и ФНОа в сыворотке крови, связанные с особенностями моторики гастродуоденального комплекса и клинико-эндоскопическим признакам гастростаза у этих пациентов. Так, у 78,95% больных уровень ИЛ-1а и ФНОа был в пределах здорового контроля, а у 21,05% его концентрация в сыворотке крови была достоверно выше таковых у здоровых лиц (р<0,001).

Продукция ИЛ-8 в 73,68% случаев не отличалась от уровня здоровых (р>0,05). У 26,32% пациентов уровень-ИЛ-8 был повышен (р< 0,001), что сочеталось с наличием у данных больных эндоскопических признаков выраженных воспалительных изменений гастродуоденальной зоны (рубцово-язвенной деформации, эрозивного бульбита, дуоденита, отека слизистой оболочки ДНК).

Нами отмечено, что уровень ГКСФ, ИФНа и ИФНу у всех пациентов не отличался от контроля (р>0,05), что соответствует ранее полученным нами данным о неизмененном уровне сывороточного интерферона при исследовании ИФН- статуса.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что для больных осложненной стенозом ЯБ ДНК характерна разнонаправленность изменений в цитокиновом профиле.

При изучении специфического иммунного ответа на Нр- инфекцию у пациентов с ЯБ ДПК уровень антител находился в позитивной зоне, при этом у 6,9% больных концентрация антител входила в неопределенную (серую зону), а у 93,1% пациентов значения составляли позитивньш уровень антител. При морфологической оценке СОЖ у всех обследованных нами больных до лечения выявлено: наличие хронического гастрита, обусловленного персистенцией Нр- инфекции с незначительным преобладанием воспаления в антральном отделе, высокой степенью активности хронического гастрита и контаминацией Нр у 100% больных с наличием микроба во всех отделах желудка. При этом выявлено, что при значениях концентрации ^О антител, находящихся в позитивной зоне, степень /^-контаминации и активности воспаления СОЖ были выраженными, а при значениях, входящих в серую зону - умеренными.

Таким образом, уровень специфического иммунного ответа на Нр-инфекцию у больных ЯБ ДПК, осложненной стенозом, связан с выраженностью /ф-контаминации и активности воспаления СОЖ при гистологическом контроле.

Принимая во внимание повреждения Т- клеточного звена иммунитета, системы НГ, интерферонового статуса в сочетании с наличием инфекционного синдрома, цитокинового профиля у больных с осложненной ЯБ, была очевидна необходимость разработки новых методов коррекции дисфункций иммунной системы в комплексном лечении данного заболевания. В связи с этим было проведено сравнительное клинико- иммунологическое исследование у 2-х групп пациентов ЯБ ДПК, осложненной стенозом, одна из которых получала традиционное лечение ЯБ, вторая- традиционное лечение, дополненное в раннем послеоперационном периоде иммуномодулирующей терапией вифероном. Отечественный препарат Виферон - рекомбинантный а2Ь-ИФН в сочетании с антиоксидантными добавками а-токоферола ацетата (витамина Е) и аскорбиновой кислоты (витамина С) в дозе 2млн МЕ/сутки ректально в течение 7 дней.

Анализ результатов проведенной комплексной терапии с включением в нее виферона продемонстрировал некоторые особенности и закономерности, в том числе, выявил позитивную клинико-иммунологическую эффективность препарата.

Так, при оценке основных клинических параметров течения раннего послеоперационного периода выявлено, что в группе иммунотерапии в сравнении с группой традиционного лечения сокращается продолжительность субфебрилитета 3,9 раза, длительность болевого синдрома в 1,4 раза, продолжительность обезболивания в 1,6 раза, длительность парентерального питания в 1,4 раза и декомпрессии желудка в 1,3 раза.

По данным анализа клинического материала через месяц после проведенной терапии выявлено, что у пациентов с язвенным анамнезом свыше 10 лет эпизоды обострения хронических инфекций в группе иммунотерапии наблюдались в 2,94% случаев, тогда как частота встречаемости инфекционного синдрома в группе традиционной терапии составила 31,25% случаев. У одной пациентки из группы традиционного лечения (6,25%) при эндоскопическом контроле через 7 недель после РДП выявлены признаки рецидива язвообразования и рестеноза двенадцатиперстной кишки.

Таким образом, на основании представленного фактического материала выявлен позитивный клинический эффект виферона в ранний послеоперационный период, связанный с противовоспалительным эффектом препарата и протективный эффект через месяц после лечения в отношении риска возникновения обострений хронических инфекций ЛОР-органов, респираторного тракта и, возможно, как следствие этого,- и рецидивов язвообразования.

Исследование динамики иммунологических показателей в сравниваемых группах показало, что в группе иммунотерапии отмечается положительное иммунотропное действие виферона на поврежденные звенья иммунного гомеостаза.

В результате включения виферона в терапию раннего послеоперационного периода выявлено достоверное нарастание количества СБ 3+ Т- клеток через 7 дней после РДП относительно предоперационного уровня (р1 <0,001) и в сравнении с группой традиционного лечения (р2<0,01), однако значения остаются ниже контрольных значений (р<0,001), а через 4 недели после лечения имеют тенденцию к нарастанию относительно изначального уровня (р4>0,05), но не восстанавливаются до контроля (р<0,001), приближаясь к значениям нижней границы его двухсигмальной зоны. При этом уровень СБ 3+ Т-клеток оказался достоверно выше показателей группы традиционной терапии (рЗ<0,001). Количество СБ 4+ Т- клеток через неделю после РДП достоверно повышается относительно предоперационного уровня (р1 <0,001) и не отличается от контроля (р>0,05), а через месяц после лечения снижается, что оказалось достоверно ниже значений в контрольном исследовании (р<0,001), но вошло в двухсигмальную зону контроля. Сниженный до оперативного вмешательства иммунорегуляторный индекс достоверно повысился через 7 дней после РДП (р1<0,05) и через 4 недели после лечения (р1<0,05) и не отличался от уровня здоровых, р>0,05.

В группе традиционной терапии через 7 дней после РДП не отмечено влияния проводимого лечения на депрессированные показатели СЮ 3+ и СБ 4+ Т- клеток относительно предоперационного уровня (р1>0,05). Через 4 недели после проводимой терапии уровень СБ 3+ Т клеток оставался без изменения относительно контрольных значений (р<0,001) и усугублялся дефицит СБ 4+ Т- клеток относительно предоперационного уровня (р1<0,001) и относительно значений в послеоперационный период через 7 дней (р2<0,05). Отмечалось достоверное снижение ранее повышенного содержания СБ 16+ Т клеток через 7 дней (р1<0,01), что не отличалось от контрольных показателей, р>0,05, а через 4 недели после лечения — возвращение к исходному уровню (р1>0,05). Депрессированный в 1,4 раза относительно контроля иммунорегуляторный индекс не изменялся через 7 дней после РДП (р1>0,05), а через 4 недели после лечения оказался в 1,5 раза ниже предоперационного уровня (р1 <0,001).

Таким образом, выявлен модулирующий эффект виферона в ранний послеоперационный период и протективный эффект через 4 недели после лечения.

При исследовании гуморального звена иммунитета у больных после лечения выявлено, что в группе традиционной терапии наблюдается достоверное повышение уровня М через 7 дней после РДП (р1<0,001), что не отличалось от содержания в контрольной группе, р>0,05, а к концу курса лечения - снижение относительно контроля (р<0,001) и предоперационного уровня (р1<0,05). Уровень через 7 дней оставался в пределах контрольных значений (р>0,05) и достоверно снижался в поздний послеоперационный период относительно группы здоровых (р<0,001) и предоперационного уровня (р1<0,001). Таким образом, традиционная терапия в позднем послеоперационном периоде (ТТ2) вызывает дефицит, уровней М и В то же время отмечено, что виферонотерапия, проводимая в раннем послеоперационном периоде, предварявшая классическую терапию, направленную на элиминацию хеликобактерной инфекции, оказывает протективный эффект относительно синтеза ^ М и о чем свидетельствуют уровни иммуноглобулинов, не отличающиеся от контрольных значений (р>0,05, р>0,05) и достоверно выше таковых в группе ТТ2 (РЗ<0,001 и Р3<0,01 соответственно).

При анализе влияния традиционной терапии на рецепторный аппарат НГ в 1-ой подгруппе с повышенными значениями через 7 дней после РДП не выявлено достоверных отличий от количества НГ, несущих С011Ь+ и СБ16+ рецепторы до лечения (р > 0,05), а количество СБ95+ НГ снижалось до контрольных значений (р< 0,05); через 4 недели после проводимой терапии уровень С011Ь+ и СЭ16+ НГ не отличался от исходных значений (р1 > 0,05) и от уровня БОГ через неделю после РДП (р2 > 0,05) и оставался достоверно выше контрольных значений (р< 0,01, р< 0,001). Количество СЭ95+ БОГ достоверно снижалось относительно предоперационного (р1< 0,001) и послеоперационного (р2< 0,05) уровней и контрольных значений (р< 0,01).

Во 2- ой подгруппе (с неизмененными значениями) после РДП происходит достоверное снижение количества С011Ь+ НГ в 2,3 раза и СЭ95+ НГ в 1,8 раза относительно - контроля (р< 0,01 и р< 0,05 соответственно) и достоверное повышение СВ16+НГ в 2 раза относительно контрольных значений (р< 0,001); через 4 недели после лечения количество С011Ь+, СБ95+ и С016+НГ не имело достоверно значимых отличий от уровня НГ через неделю после РДП, р2 > 0,05.

В 3- ей подгруппе (со сниженными значениями) через 7 дней после РДП и 4 недели после проведенной терапии количество НГ не менялось по сравнению с группой до лечения (р1> 0,05).

Изучение динамики СОНЬ, СО 16, С095 рецепторов НГ в группе иммунотерапии показало, что в 1-ой подгруппе через 7 дней после РДП отмечается достоверное снижение ранее повышенного количества НГ относительно показателей до лечения (р1 <0,001), но не до контрольных значений (р<0,001), хотя значения СБ16+НГ и СБ95+НГ входили в двухсигмальный интервал условной нормы. Через 4 недели после проводимой терапии количество НГ оставалось в пределах послеоперационного уровня (р4>0,05) и также не достигало уровня контроля (р<0,05, р<0,05 и р<0,01, соответственно). В то же время, значения уровней СВ11Ь+ НГ и СБ95+ НГ вошли в двухсигмальный интервал контроля, а показатели СБ 16+ НГ- в полуторасигмальную зону условной нормы; во 2-ой подгруппе неизмененное количество НГ через неделю и месяц после РДП оставалось на прежнем уровне (р1> 0,05); в 3-ей подгруппе со сниженными значениями через 7 дней после РДП отмечается восстановление количества нейтрофилов относительно изначального уровня (р1<0,001) до контрольных значений (р> 0,05). Через месяц после проведенной терапии уровень изучаемых НГ остается в пределах контрольных показателей (р>0,05).

Таким образом, нами установлено отсутствие влияния традиционной терапии на сниженные либо повышенные показатели экспрессируемых нейтрофильными гранулоцитами рецепторов, а также активирующее либо депрессирующее действие на неизмененные значения. В то же время в группе иммунотерапии нами отмечено восстановление фенотипа нейтрофильных гранулоцитов либо тенденция к восстановлению измененных показателей, отражающее модулирующий эффект виферона через 7 дней после операции и протективный эффект через 4 недели после лечения, о чем свидетельствуют значения, достоверно отличающиеся от групп ТТ-1 и ТТ-2.

Оценка фагоцитарной активности нейтрофилов в процессе лечения позволила выявить, что в группе традиционной терапии через 7 дней после РДП абсолютное число активно фагоцитирующих нейтрофилов оставалось на уровне контрольных значений, р>0,05, а через 4 недели после лечения снижалось относительно здоровых (р<0,001) и предоперационного уровня (р1 <0,001). Показатели интенсивности фагоцитоза в ранний и поздний послеоперационный периоды достоверно снижались относительно группы здоровых. При анализе влияния проведенной терапии на показатели завершенности фагоцитоза выявлено, что через неделю после РДП %П, ИП, ИННА остаются в- пределах предоперационного уровня (р1>0,05), что достоверно ниже контрольных значений (р<0,001). Через 4 недели %П не отличается от пред- и послеоперационного уровней (р1>0,05, р2>0,05), что достоверно ниже контроля (р< 0,001), а также наблюдается усугубление депрессии ИННА относительно предоперационного уровня (р1<0,01) и контрольных значений (р<0,001) и снижение ИП относительно предоперационного уровня (р1 <0,001), после РДП (р2<0,01) и контроля (р<0,001).

В группе иммунотерапии выявлена некоторая активация ФАН через неделю после РДП относительно изначального уровня (р1<0,01) и контроля (р<0,05), но в пределах его полуторасигмальной зоны, а в поздний послеоперационный период- снижение до контрольных значений (р>0,05). Показатели ФЧ через неделю и месяц после проводимой терапии находились в пределах группы контроля, р>0,05, и достоверно превышали значения в группе традиционного лечения соответственно срокам забора крови (р2<0,01 и рЗ<0,001). Значения ФИ в ранний и поздний послеоперационный периоды, оставаясь в пределах изначального уровня р1>0,05), не достигали контроля (р<0,05 и р<0,01 соответственно), хотя находились в полуторасигмальном интервале условной нормы. Анализ влияния виферона на показатели завершенности фагоцитоза показал, что %П через неделю после РДП не отличается от предоперационного уровня (р1>0,05) и группы традиционного лечения (р2>0,05), что достоверно ниже контрольных значений (р<0,01), но находится в полуторасигмальном интервале группы здоровых. В поздний послеоперационный период %П достоверно выше показателей до операции (р1<0,01) и в группе традиционной терапии (рЗ<0,01), но не достигает контроля (р<0,05), хотя и входит в полуторасигмальную зону условной нормы. Значения ИП в ранний и поздний послеоперационный периоды превышали таковые в N группе до лечения (р1<0,01 и р1 <0,001 соответственно) и в группе традиционной терапии соответственно срокам исследования иммунного статуса (р2<0,01 и рЗ<0,001), но контрольного уровня не достигали, находясь при этом в полуторасигмальном интервале условной нормы. Интегральный показатель переваривающей активности нейтрофилов в оба срока исследования после РДП не отличался от уровня в контрольном исследовании (р>0,05) и в 1,5 раза (р2<0,001) и 1,6 раза (рЗ<0,01) соответственно превышал значения в группе традиционной терапии.

Обобщая полученные данные, отметим, что традиционная антихеликобактерная терапия через 4 недели (ТТ2) снижала функцию захвата и степени завершенности фагоцитоза, тогда как виферон оказывал иммуномодулирующее действие в ранний послеоперационный период (через 7 дней после операции) и протективный эффект через 4 недели после лечения, о чем свидетельствуют уровни данных параметров, достоверно отличающиеся от таковых в группах ТТ1 и ТТ2.

Нами отмечено, что при проведении традиционной терапии в ранний послеоперационный период (ТТ-1) имеет место усугубление дефекта работы оксидазных систем нейтрофильных гранулоцитов. Так, в спонтанном и стимулированном ИВТ-тесте через неделю после РДП выявлено достоверное снижение %ФПК данных показателей относительно предоперационного уровня (р1 <0,001) и контрольных значений (р<0,001). Включение виферона в данную терапию уменьшает выраженность дефицита оксидазной активности нейтрофилов, восстанавливая их работу до предоперационного уровня в спонтанном МВТ- тесте при выявленной тенденции к восстановлению в стимулированном №$Т- тесте. Проведение классической эрадикационной терапии через 4 недели (ТТ-2) усугубляет послеоперационную депрессию оксидазных систем нейтрофилов (%ФПК спонтанного и стимулированного ИВТ-теста оставался в пределах послеоперационного уровня, р2>0,05, что в 6,3 и 4 раза соответственно ниже контрольных значений, р<0,001), при этом терапия вифероном не оказывает протективного эффекта.

Анализ состояния системы интерферонов пациентов в процессе иммунотерапии выявил модулирующий эффект виферона в ранний послеоперационный период, отражающий неизмененный относительно контроля уровень ИФНа 1-ой подгруппы (язвенный анамнез до 5 лет) через 7 дней после проведения хирургического лечения и восстановление его до уровня здоровых во 2-ой подгруппе с язвенным анамнезом свыше 10 лет. В тоже время, уровень ИФНу имел лишь тенденцию к восстановлению, но достоверно повышался по сравнению с предоперационным уровнем в 1-ой и 2-ой подгруппах (р1 <0,001, р1<0,05).

Отдаленные результаты проводимой иммунотерапии через 4 недели после оперативного вмешательства, оцениваемые у пациентов 2-ой подгруппы с более выраженными дефектами интерферонового статуса и частыми обострениями хронических инфекций ЛОР-органов, респираторного тракта, моче-половой системы, выявили протективный эффект виферона, отражающий достоверное повышение индуцированной продукции ИФНа почти в 2 раза по сравнению с предоперационным уровнем и снижение его в 1,5 раза по сравнению с послеоперационным уровнем (р1<0,05, р4<0,05), в то время как уровень индуцированного ИФНу был ниже контрольных значений (р<0,001), но находился на уровне данных, полученных нами через 7 дней (р4> 0.05), т.е. перед выпиской из стационара.

Полученные нами результаты лечения в группе традиционной терапии отражают снижение неизмененных показателей и усугубление дефицита депрессированных значений ИФН через 7 дней после оперативного вмешательства. Так, продукция ИФНа в 1-ой подгруппе (язвенный анамнез до 5 лет) достоверно снижалась через 7 дней в 18 раз и в 11,4 раза во 2-ой подгруппе (язвенный анамнез свыше 10 лет) относительно контроля (р<0,001) и в 20,0 и 3,9 раза соответственно, относительно их предоперационного уровня (р1 <0,001). Нами также было отмечено усугубление дефицита ИФНу через 7 дней в 3,2 и 1,9 раза соответственно в 1-ой и 2-ой подгруппах относительно предоперационного уровня (р1 <0,001).

Наряду с этим антихеликобактерная терапия (ТТ-2) у пациентов 2-ой подгруппы не восстанавливает угнетенную выработку ИФН, что отражается в дефиците уровней ИФНа и ИФНу в 8,6 и 14,1 раза соответственно ниже контрольных значений, р< 0,001, и в 2,9 и 1,6 раза снижении продукции ИФНа и ИФНу относительно его предоперационного уровня, р1< 0,001.

Сравнительный анализ уровня сывороточных цитокинов в зависимости от проводимой терапии показал, что традиционная терапия в раннем послеоперационном периоде (ТТ-1) и через 4 недели (ТТ-2) повышает неизмененный уровень ИЛ-1а (р< 0,05 и р< 0,05 соответственно срокам наблюдения), ФНОа (р< 0,05 и р< 0,001) и ИЛ-8 (р< 0,001 и р< 0,001) и недостоверно снижает повышенную у 26% больных концентрацию ИЛ-8. Тогда как виферон обладает протективным эффектом в отношении ИЛ-1а, ФНОа и ИЛ-8, нивелируя активационное действие традиционной терапии ТТ-1 и ТТ-2 (показатели ИЛ-1а, ФНОа и ИЛ-8 в сыворотке крови через 7 дней после РДП и 1 месяц после лечения не изменяются, р>0,05, р1>0,05), а также иммуномодулирующим эффектом в отношении повышенного у 26% больных уровня ИЛ-8, проявляющимся в снижении его концентрации до контрольных значений (р>0,05).

На уровень ГКСФ, ИФНа и ИФНу традиционная и иммунотерапия влияния не оказывала.

Оценка эффективности влияния иммунотерапии на скорость элиминации Нр выявила потенцирующий эффект виферона на эрадикационную активность антихеликобактерной терапии. Так, в данной группе отмечено достоверное снижение концентрации 1§0 антител на 22,87% относительно предоперационного уровня (р1< 0,001) уже к 4 неделям по окончании лечения, подтверждаемое достоверным уменьшением уровня контаминации Нр, степени воспаления и активности относительно предоперационного уровня (р1<0,001) и относительно значений при традиционной терапии, рЗ<0,05. При этом сокращается частота слабо выраженной степени Яр-контаминации и активности, и увеличивается частота нормальной СОЖ в сравнении с показателями при традиционной терапии, а также не выявлено ни одного пациента со средней либо выраженной степенью. Наряду с этим отмечено возрастание частоты слабо выраженной степени воспаления и нормальной СОЖ и сокращение средней и выраженной степени по сравнению с уровнем при традиционном лечении. Элиминация Нр наблюдается в 88-91% случаев.

В то же время, традиционная эрадикационная терапия через 4 недели снижала концентрацию специфических антител к Нр лишь на 7%; при этом элиминация Нр наблюдается в 66,67% случаев.

Таким образом, изучение и сопоставление клинико-иммунологических результатов традиционной и иммунотерапии вифероном на фоне традиционного лечения показало большую эффективность последней. При этом иммунологические сдвиги, выявленные при традиционном лечении, могут способствовать персистированию герпесвирусов и других микроорганизмов, находящихся в слизистой оболочке и препятствующих восстановлению иммунных нарушений и, возможно, являться причиной рецидивирования заболевания. С другой стороны, традиционная терапия играет несомненно важнейшую роль для благоприятного проведения иммунокоррекции. В свою очередь, терапия вифероном оказывает положительное иммунотропное воздействие на поврежденные звенья иммунного гомеостаза, снижая при этом частоту встречаемости инфекционного синдрома и потенцируя эффективность эрадикационной терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Капранова, Нина Павловна, 2005 год

1. Ананенко А.А. Процессы перекисного окисления липидов при экспериментальной вирусной инфекции и влияние на них альфа-токоферола //Вопр. мед. химии.- 1988.- № 34.- С. 86- 89.

2. Андерсен Л., Норгаард А., Беннедсен М. Клеточный иммунный ответ организма на инфекцию Helicobacter pylori // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопрктол,- 1999.- Т. 9, № 2. С. 22- 26.

3. Аннамалай Гунасекаран. Иммунодиагностика и иммунокоррекция приязвенной болезни двенадцатиперстной кишки: Дис.канд. мед. наук.,1. Ташкент, 1990.- 135 с.

4. Аруин Л.И. Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori: 2-й Международный симпозиум «Современные проблемы физиологии и патологии пищеварения»,- М., 1999.- С. 33-37139.

5. Аруин Л.И., Шаталов О.Л. Иммуноморфология желудка // Клиническая медицина.- 1981.- №7.- С. 8-14.

6. Аруин Л.И., Григорьев В.А., Исаков В.А., Яковенко Э.П. Хронический гастрит.- Амстердам.- 1993- 362 с.

7. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника.- М.: Триада-Х, 1998.- 483 с.

8. Аруин Л.И., Шаталова О.Л., Зверков И.В. Т- лимфоциты слизистой оболочки желудка при язвенной болезни / Арх. пат,- 1990.- Т. 52, № 12.- С. 28-33.

9. Бабаянц A.A., Малиновская В.В., Мешкова E.H. Фармакокинетика интерферона при ректальном введении // Вопр. вирусол.- 1986.- № 1,- С. 83- 84.

10. Бажанов B.JI. Дифференцированный подход к лечению больных с длительно незаживающими язвами желудка: Автореф. дис. . канд. мед. наук.- М. 1992.-24 с.

11. Барановская Е.К. Язвенная болезнь и инфекция Helicobacter pylori // Рус. мед. журн.- 2000.- № 1.- С. 8-14.

12. Барышников А.Ю., Полосухина Е.Р., Заболотина П.Р. и соавт. Fas (АРО- 1/CD95) антиген: новый активаторный маркер для оценки иммунного статуса / Рос. Журнал иммунологии.- 1997.- т. 2.- № 2.- С.115-120.

13. Белобородова Э.И., Вавилова А.И., Михеев А.П. Эффективность тимогена в комплексной терапии язвенной болезни // Тер. Архив.- 1995.-№ 3.- Прил. 1.-С. 25-29.

14. Бережная Н.М. Нейтрофилы и иммунный гомеостаз.- Киев: Наукова думка, 1988.- 192 с.

15. Бережная Н.М., Кшивецкая С.М., Слинчак С.М., Безверхий В.Д. Функциональные и гистохимические параметры оценки состояния нейтрофилов больных // Вестник новых медицинских технологий.- 1999.-№ 3- 4.- С. 88- 90.

16. Бережная Н.М., Бейко В.А., Евсеева Г.А. Механизмы нарушения фагоцитоза нейтрофилами периферической крови при микробной аллергии 11 Иммунология.- 1983.- № 2,- С.69-70.

17. Бубнова В.И. Иммунобиохимический статус больных осложненными формами язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки ивозможности его коррекции при хирургическом лечении // Вестник Гиппократа.- 1997.- № 1.- С. 25- 30.

18. Васильева Г.И., Иванова И.А., Тюкавкина С.Ю. Кооперативное взаимодействие моно- и полинуклеарных фагоцитов, опосредованное моно- и нейтрофилокинами // Иммунология.- 2000.- № 5.- С. 11- 16.

19. Венглинская Е.А. Нейтрофильные гранулоциты и естественный иммунитет при аллергическом воспалении // Аллергология и клин, иммунология.- 1994.- №1. С. 28-36.

20. Витковский Ю.А., Кузник Б.И., Солпов A.B. Влияние интерлейкинов 1 ß и 8 на секрецию Т- и В- лимфоцитами прокоагулянтов, антикоагулянтов и фибринолитических агентов // Иммунология.- 2001.- № 6.- С. 52- 54.

21. Воробьев А.И., Чертков И.Л., Дризе Н.И. Пробл. гематологии.- 1995.Т. 1, №1,- С. 7-14.

22. Газизова Р.Р., Новикова A.B., Виноградова М.А. Возрастные особенности воспаления и иммунной реакции у женщин с хроническим гастритом / Пат. физилол.- 1995.- № 4.- С. 32- 34.

23. Григорьев П.Я., Исаков В.А., Яковенко Э.П. Местные факторы патогенеза язвенной болезни / Тер. Арх.- 1991.- №2 (63).- С. 25-30.

24. Григорян С.С., Иванова A.M., Прицкер А.Д., Ершов Ф.И. Определение интерферонового статуса в цельной крови у людей при массовых обследованиях. Метод, рекомендации (М.), 1989.- 76 с.

25. Губпер Е.В. Вычислительные методы распознавания патологических процессов- JL: Медицина, 1970.- 319 с.

26. Губпер В.Е., Генкин А.А. Применение непараметрических критериев статистики в медико- биологических исследованиях.- JL: Медицина, 1973.143 с.

27. Давыденко М.Н. Эрадикационная терапия осложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у больных, перенесших радикальную дуоденопластику: Дис.канд. мед. наук., Краснодар, 2003.- 180 с.

28. Демьянов А.В., Котов А.Ю., Симбирцев А.С. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике // Цитокины и воспаление.- 2003.- Т. 2.- № 3.- С. 20- 35.

29. Долгушин И.И., Бухарин О.В. Нейтрофилы и гомеостаз.- Екатеринбург, 2001.- 283 с.

30. Долгушин И.И., Зурочка А.В., Власов А.В. Секреторные продукты нейтрофилов и иммунный ответ //Иммунология.- 1990.- № 3.- С.41-43.

31. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии.- М., «Медицина», 1996.- 229 с.

32. Зайцева К.К. Helicobacter pylori в пато- и морфогенезе хронического гастрита и язвенной болезни // Арх. пат.- 1991.- № 2.- С. 72-75.

33. Иваников И.О., Абидов М.Т., Ерофеева Ю.А., Ульянов В.И. и соавт. Галавит в комплексном лечении; дуоденальной язвы // Бюл: Экспериментальной биологии и медицины.- 1999.- 127, приложение № 2.-С. 36-37.

34. Ивашкин В.Т. Эрадикация инфекции Helicobacter pylori и ремиссия язвенной болезни: однозначны ли эти состояния? // Рос. журн. гастроэнт., гепатол., колопроктол.- 1999.- № 3.- С. 71- 74.

35. Ивашкин В.Т. Helicobacter pylori: биологические характеристики, патогенез, перспективы эрадикации / Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии-1997.-№ 1.-С.21-23.

36. Ивашкин В.Т., Мегро Ф., Лапина Г.Л. Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии.- М^: Триада-Х, 1999.- 255 с.

37. Исаков В.А., Тудиков Г.В. Серологические методы диагностики инфекции Helicobacter pylori: рекомендации и перспективы применения / Клин. лаб. диагност.- 2000.- № 1.- С. 38- 41.

38. Калинина Н.М., Кондрашина Э.А., Барановский А.Ю., Давыдова Н.И. Исследование продукции цитокинов больных язвенной болезнью желудкаи двенадцатиперстной кишки // Медицинская иммунология.- 2001.- Т. 3.-№2.- С. 205.

39. Кешишян Е.С. Применение генно- инженерного альфа 2- интерферона-Виферона в комплексной терапии тяжелых форм инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных детей. Тез. докл. нац. конгр. «Человек и лекарство». (М.), 1995.- С.162.

40. Кишкун А.А. Современные методы диагностики и оценки эффективности лечения инфекции, вызванной Helicobacter pylori (обзор литературы) // Клиническая лабораторная диагностика.- 2002.- № 8.- С. 4146.

41. Клименко Л.И. Хирургическая и медикаментозная профилактика рецидивов осложненной дуоденальной язвы после радикальной дуоденопластики.// Автореф. дис. . канд. мед. наук.- Краснодар, 2001.- 22 с.

42. Ковальчук Л.В. Антигенные маркеры клеток иммунной системы человека CD (CLASTER DIFFERENTIATION) система // Методические рекомендации.- Москва , 2003.- 76 с.

43. Ковальчук Л.В., Соболев Б.Н., Ганковская Л.В., Юдин А.А. Анализ молекулярного взаимодействия в системе: IL- 10- IL- IRA- IL- 1R // Иммунология.- 2001.- № 1.- С. 6- 10.

44. Козлов В.К. «Ронколейкин: биологическая активность, иммунокорригирующая эффективность и клиническое применение». Справочник по иммунотерапии. Издат- во «Диалог».- 2002.- С. 166- 196.

45. Козлов И.Г., Горлина Н.К., Чередеев А.Н. Рецепторы контактного взаимодействия // Иммунология.- 1995.- № 4.- С. 14- 24.

46. Козлова И.П., Варюшина Е.А., Симбирцев А.С., Александрова В.А. Иммунологические особенности Helicobacter pylori- ассоциированных гастродуоденальных заболеваний у детей // Медицинская иммунология.-2001.- Т. 3.-№2.- С. 222.

47. Кокряков В.Н. Биохимические основы антимикробной активности нейтрофильных гранулоцитов // Клиническая морфология нейтрофильных гранулоцитов.- Д., 1988.- С 12-51.

48. Комаров Ф.И., Серебрянская М.В. Клинико- иммунологические аспекты различных вариантов течения язвенной болезни // Тер. архив.-1990.-№2.- С. 38- 43.

49. Комаров Ф.И., Серебрянская М.В., Погромов А.П., Белокриницкий Д.В., Смотрова И.A. Campylobacter pylori у больных язвенной болезнью и хроническим гастритом: иммунный ответ // Клиническая медицина.- 1990. №6.- С. 100- 106.

50. Кондрашина Э.А., Калинина Н.М., Давыдова Н.И., Барановский А.Ю., Кондрашин А.С. Особенности цитокинового профиля у пациентов с хроническим Н. pylori- ассоциированным гастритом и язвенной болезнью // Цитокины и воспаление.- 2002.- № 4. С. 3- 11.

51. Кононов А.В. Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии // В сб. научн. трудов / Под ред. В.Т. Ивашкина, Ф. Мегро, Т.Л. Лапиной.- М.: Триада- X, 1999.- С. 46- 53.

52. Коротько Г.Г., Фаустов Л.А. Функциональные и морфологические аспекты язвенной болезни. (Новое направление в диагностике и лечении заболевания). Краснодар.- 2002. 156 с.

53. Корочанская Н.В. Принципы поэтапной реабилитации больных, перенесших органосохраняющие операции по поводу осложненнойязвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Автореф. дис. . док- ра мед. наук.- Краснодар, 1999.- 40 с.

54. Корочанская Н.В., Черненко О.Т. Эпидемиология осложненной язвенной болезни // Осложненные формы язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (2-е переработанное издание).- Краснодар, 2004.- С. 10-16.

55. Кузнецов В.П. Интерфероны как средство иммуномодуляции // Иммунология.- 1987.- № 4.- С. 30- 34.

56. Кузнецов В.П., Караулов A.B. Лейкинферон- механизмы терапевтического действия и тактика иммунокоррекции // International!. оп Immunorehabilitation.- 1998.- № 10.- Р. 66- 74.

57. Кулаков В.В., Воробьева Н.В., Пинегин Б.В. Изучение цитостатической и цитотоксической активности нейтрофилов периферической крови человека // Иммунология.- 1997.- № 4.- С. 19-21.

58. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А., Фирсакова В.Ю., Пичугин A.B., Атауллаханов Р.И. Применение иммуномодулятора гепон в лечении эрозивно- язвенных поражений гастродуоденальной зоны // Эксперим. и клиническая гастроэнтерология.- 2003.- № 3.- С. 17- 20.

59. Лебедев В.В., Шелепова Т.М., Степанов О.Т. и соавт. Имунофан-регуляторный пептид в терапии инфекционных и неинфекционных болезней. Под ред. В.И. Покровского. М.; 1998.- С. 18- 24.

60. Логинов A.C., Звенигородская Л.А., Тутельян А.Ф. и соавт. Эффективность нового пептидного препарата иммунофана в терапиидлительно незаживающих язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных с ИБС // Практикующий врач.- 1998.- № 2.- С. 18- 20.

61. Логинов A.C., Ильченко-A.A., Зотина М.М., Серова Т.И. Состояние местного и общего гуморального иммунитета у больных язвенной болезнью // Врач, дело.- 1990:- № 6.- С. 52- 54.

62. Малиновская В.В. Новый комплексный препарат Виферон и его применение в иммунореабилитации в педиатрической и акушерской практике // International J. on Immunorehabilitation.- 1998.- № 10.- P. 76- 84.

63. Малиновская B.B. Особенности системы интерферона в онтогенезе. В' кн.: Система интерферона в норме и при патологии.- 1996.- С. 117- 134.

64. Малов Ю.С., Дударенко С.В., Оникиенко С.Б. Язвенная болезнь.- СПб., 1994.- 206 с.

65. Масевич Ц.Г., Рысс Е.С., Фишзон-Рысс Ю.И., Ткаченко Е.И., Иноземцев С.А. Заболевания органов пищеварения. Часть 1. / Под. ред. Е.С. Рысса.,-С-П., 1995.- 400 с:

66. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге.-Новосибирск, 1983.- 254 с.

67. Маянский А.Н., Маянский H.A., Заславская М.И., Поздеев Н.М., Плескова С.Н. Апоптоз нейтрофилов // Иммунология.- 1999.- № 6;- С. 1120.

68. Микрюкова В.Я. Состояние местного иммунитета при язвенной болезни желудка: Автореф. дис. . канд. мед. наук.- Томск. 1994- 25 с.

69. Мурзабаева Р.Т. Функционирование системы интерферона при различных способах и дозах введения рекомбинантного альфа 2-интерферона (реаферона) // Вопр. вирусол.- 1989.- № 2.- С. 180- 183.

70. Мягкова Л.П., Лапина-Т.Л. Эффективность лечения язвенной болезни, сочетающейся* с пилорическим хеликобактериозом, с учетом отдаленных результатов / Судьба больных после стационарного лечения и оперативных вмешательств.- Смоленск, 1996.- С. 139-141.

71. Мягкова Л.П., Склянская О.А., Лапина Т.Л. и соавт. Характер репарации слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при язвенной болезни // Клин, мед.- 1997.- Т. 75,- № 5.- С. 21- 25.

72. Нагузе С.К. Клинико- иммунологическая характеристика и иммунокоррекция вифероном (рИФН-а2Ь) вторичных ИДС при хроническом гастродуодените у детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук.-Краснодар, 2000.- 19 с.

73. Назаров В.Е. Применение ронколейкина в лечении осложненных форм язвенной болезни луковицы двенадцатиперстной кишки / Материалы конференции: «Ронколейкин новые аспекты клинического применения», 10 марта 1999. СПб МАПОю - С-П., 1999. - с. 24-27.

74. Неверова М.В. Факторы общей и местной иммунной защиты у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки: Автореф. дис. . д- ра мед. Наук.- М., 1993.- 45 с.

75. Нестерова И.В. Принципы проведения иммунокоррекции у детей со вторичными иммунодефицитными состояниями // Педиатрия.- 1992.- № 1.-С. 93- 100.

76. Нестерова И.В. Интралейкоцитарная микробицидная система нейтрофильных гранулоцитов у здоровых детей и при гнойно-септических заболеваниях: Автореф. дис. .канд. мед. наук.-М., 1980.-20 с.

77. Нестерова И.В. Иммунореабилитация детей с вторичными иммунодефицитными состояниями // Диссертация . доктора мед. наук.-М., 1992,- С. 455.

78. Нестерова И.В. Алгоритмы обследования пациентов с вторичными иммунодефицитными состояниями,сопровождающимися ведущим синдромом вирусно- бактериальной инфекции // Int. J. Immunorehabilitation.- 2000.- Vol. 2.-№ 1.- p. 81-86.

79. Нестерова И.В., Ковалева C.B. Виферон в программной иммунореабилитации часто и длительно болеющих детей // Кремлевская* медицина. Клинический вестник.- 2002.- № 2.- С. 65- 69,

80. Нестерова И.В., Кокова JI.H., Пылева Т.А., Зацаринная С.К. Принципы этапной последовательной направленной пролонгированной иммунокоррекции у детей с вторичными иммунодефицитными состояниями // Педиатрия.- 1998.- № 6.- С. 69- 72.

81. Нестерова И.В, Колесникова Н.В. Современные представления о роли системы нейтрофильных грагулоцитов // Rassian J. of immunology. Тезисы 11 съезда иммунологов России.- 1999.- Vol. 4.- Sappl-. 1.- P. 22- 28.

82. Нестерова И.В., Колесникова H.B. Цитокиновая регуляция и функционирующая система нейтрофильных гранулоцитов // Гематол. и трансфузиол.- 1999.- № 2 (44).- С. 43- 47.

83. Нестерова И.В., Колесникова Н.В., Чудилова Г.А. Комплексное трехуровневое исследование системы нейтрофильных гранулоцитов с возможной диагностикой иммунодефицитных состояний при различной патологии // Метод, рекоменд. № 96/11.- Краснодар, 1996.- 22 с.

84. Нестерова И.В., Малиновская В.В., Тараканов В.А., Ковалева С.В. Интерфероно- и иммунотерапия часто и длительно болеющих детей и взрослых. М.- Capricorn Publishing,- 2004,- 167 с.

85. Нестерова И.В., Роменская В.А. Особенности иммунного статуса больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки // Аллергология и иммунология.- 2000.- Том 1.- № 2.- С.222- 229.

86. Нестерова И.В., Роменская В.А., Кирсанова Е.Н., Кузнецов В.П., Беляев Д.Л. «Цитокиновый коктейль»- лейкинферон в комплексной терапии язвенной болезни // Вопросы клинической медицины. Сборник. 2000. С.92-94.

87. Нестерова И.В., Сепиашвили Р.И. Иммунотропные препараты и современная иммунотерапия в клинической иммунологии и медицине // Аллергология и иммунология.- 2000.- Т. 1.- № 3.- С. 18- 28.

88. Нестерова И.В., Тараканов В.А. Вторичные гранулоцитопатии при гнойно-септических заболеваниях у детей и коррекция их левомизолом / Тез. докл. III Всесоюз. симп. «Регуляция иммунного гомеостаза».- JL, 1982.-С.220-222.

89. Нестерова И.В., Шубич М.Г., Старченко В.П. Тест с нитросиним тетразолием в иммунологическом статусе детей с гнойно- септическими заболеваниями / Лаб. дело- 1980.- № 6.- С. 342-345.

90. Новикова А.В., Газизова P.P., Шершевская А .Я. и соавт. Возрастные характеристики иммунных реакций при хроническом гастрите / Арх. пат.-1995.- Т. 57, №12.- С. 61-64.

91. Оноприев В.И. Дуоденопластика- новое направление в хирургическом лечении осложненных дуоденальных язв // Дуоденопластика и селективная проксимальная ваготомия при осложненных дуоденальных язвах: Сб. науч. трудов.- Краснодар, 1984.- С. 6- 19.

92. Оноприев В.И. Показания, общая характеристика и результаты радикальной дуоденопластики // Труды Республиканского центрафункциональной хирургической гастроэнтерологии.- Краснодар, 1995.- G. 7- 20.

93. Оноприев В.В., Нестерова И.В., Роменская В.А., Ломтатидзе Л.В. Интерлейкин- 1а как фактор дискоординации гастродуоденальной моторики у больных язвенной болезнью // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 2002.- Приложение № 3.- С. 33-37.

94. Пасечников В.Д., Чуков С.З. Воспалительнвй и иммунный ответы слизистой оболочки желудка на инфекцию Helicobacter pylori // Клин, мед.-2000.- Т. 78, № 11.-С. 9- 13.

95. Рекомендации по диагностике Helicobacter pylori у больных язвенной болезнью и методам их лечения // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 1998.- Т. 8.- № 1.- С. 105-107.

96. Ромашкина Т.С. Эффективность лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки Деринатом // Диссертация . канд. мед. наук, Москва.- 1999.-200 с.

97. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология: Пер. с' англ.- М.: Мир, 2000:-592 с.

98. Роменская В.А. Иммунокоррекция лейкинфероном в лечении язвеннойболезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Автореферат дисс.канд.мед. наук. (Краснодар).- 2000.-22 с.

99. Селюк М1Н. Состояние общего и местного иммунитета у больных язвенной болезнью и возможности медикаментозной коррекции: Автореф. дис. . канд. мед.наук.- Киев., 1992.- 25 с.

100. Серебрянская М.В., Рапопорт С.И. Роль иммунных механизмов в этиологии и патогенезе язвенной болезни // Клин, мед.- 1988.-№ 5,- С.13-20.

101. Симбирцев A.C. Интерлейкин-8 и другие хемокины // Иммунология.-1999.-№4.- С. 9- 14.

102. Славик М.Б. Методы системного- анализа в медицинских исследованиях.- М.: Медицина, 1989.- 304 с.

103. Соколова Г.Н., Царегородцева Т.М., Дубцова Е.А. Интерлейкины при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Росс, гастроэнтерологический журнал,- 2001.- № 2.- С. 147- 148.

104. Соловьев В.Д., Бектемиров Т.А. «Интерфероны в теории и практике» (М.: Медицина).- 1981.- 400с.

105. Старченко A.A. «Общая характеристика иммунотропных препаратов». Справочник по иммунотерапии. Издат- во «Диалог».- 2002.- С. 100- 151'.

106. Стефани Д.В., Вельтшцев- Ю.Е. Иммунология и иммунопатология детского возраста.- М. «Медицина».- 1996.- 384 с.

107. Тазулахова Э.Б., Сорокин A.M. Взаимосвязь и взаимоотношения между системами интерферона и иммунитета // Система интерферона в норме и при патологии.- М., «Медицина», 1996.- С. 88- 116.

108. Темникова Н.В. Клинико- иммунологические и морфологические особенности течения хронического гастрита и язвенной болезнидвенадцатиперстной кишки.// Автореферат дисс.канд. мед. наук

109. Ростов-на-Дону, 2000.- 17 с.

110. Тотолян A.A., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы // С.Петербург.- Наука.- 2000, С. 25-37.

111. Урбах В.Ю. Математическая статистика для биологов и медиков.- М.: Изд-во АН СССР, 1963.- 323 с.

112. Успенский В.М., Жидков К.П., Малыгин A.M., Шевченко Е.В. Аутотрансфузии сорбентной крови в лечении больных язвенной болезнью с неблагоприятным течением / Врач. дело.-1990.-№ 8.-С.41.

113. Фархутдинова JI.M. Комплексная оценка иммунного статуса при язвенной t болезни* желудка и его коррекция препаратом человеческого иммуноглобулина: Автореф. дис. .канд. мед. наук., Уфа, 1999.-23 с.

114. Филин В.А., Салмова B.C., Михеева И:Г. и соавт. Иммунокоррекция лейкинфероном при лечении хронических заболеваний гастродуоденальной зоны у детей // Педиатрия.- 1996.- № 2,- С. 51-52.

115. Фомичева Е.В. Особенности активационных процессов в мембране, цитоплазме и ядре нейтрофильных гранулоцитов при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, осложненной стенозом.// Автореферат дисс. .канд. мед. наук Ростов-на-Дону, 2003.- 23 с.

116. Фрейдлин И.С. Цитокины и межклеточные контакты, в противоинфекционной-защите организма// Соросовский образовательный журнал.- 1996.- № 7.- С. 19- 25.

117. Фрейдлин И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции // Иммунология.- 2001.- № 5.- С. 4- 15.

118. Фрейдлин И.С. Интерлейкин- 12 ключевой цитокин иммунорегуляции // Иммунология.- 1999.- № 4.- С. 5- 8.

119. Хаитов P.M., Земсков A.M., Земсков В.М. Диснуклеотидоз и иммунологические расстройства / Иммунология,- 1996.- № 3.- С. 7- 9.

120. Хаитов P.M., Пинегин- Б.В. Современные представления о защите организма от инфекции // Иммунология.- 2000.- № 1.- С. 61- 64.

121. Хаитов P.M., Пинегин Б;В. Современные подходы к оценке основных этапов фагоцитарного процесса // Иммунология,- 1995,- № 4.- С.З- 8.

122. Циммерман Я.С. Концепция патогенеза язвенной болезни (обоснование) // Клин. мед. -1994.-№ 4.-С.65-67.

123. Циммерман Я.С., Михалева E.H. Состояние иммунной системы у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и влияние на нее современной терапии и иммуномодулирующих средств // Клиническая медицина.- 2003.- № 1.- С.40- 44.

124. Циммерман. Я.С., Попова Н.И. Лазерная терапия язвенной болезни: методики лечения, механизм действия, эффективность // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2000.- № 2.- С.34-40.

125. Циммерман Я.С., Телянер И.И. Концепции патогенеза язвенной болезни и перспективы ее излечения // Российский журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии -1998.-№ З.-С.35-41.

126. Шарапова Е.Г. Критерии объема радикальной дуоденопластики.// Автореферат дисс.канд. мед. наук- Краснодар, 2001.- 19 с.

127. Ющук Н.Д., Маев И.В., Гуревич К.Г. Иммунитет при геликобактерной инфекции/ Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии.-2002.-№ З.-С. 37- 45.

128. Ярилин А. А. Апоптоз и его место в иммунных процессах // Иммунология.- 1996.- № 6. С. 10- 23.

129. Ярилин A.A. Системащитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии // Иммунология.- 1997.- № 5.- С. 7- 14.

130. Ahlstedt I., Lindholm С., Lonroth h. et al. Role of local cytokines in increased gastric expression of the secretory component in Helicobacter pylori infection / Infect. Immun.- 1998.- Vol. 67.- P. 4921- 4925.

131. Albeda S.M., Buck C.A. Integrins and other cell adhesion molecules // FASEB J. 1990.- Vol. 4.- P. 2868- 2880.

132. Appelmelk B.J., Faller G., Claeys D. et al. Bugs on trial: case of Helicobacter pylori and autoimmunity / Immunol. Today.- 1998.- Vol. 19.- P. 296- 299.

133. Arakawa T., Watanabe T., Fukoda T. et al. Ulcer recurrence: cytokines and inflammatory response- dependent process // Dig. Dis. Sei.- 1998.- Vol. 43 (Suppl. 9).-P. 615- 665.

134. Armstrong D., Arnold R., Glassey M. et al. Prospective multicentre study of risk factors associated with delayed healing of reccurent duodenal ulcer // GUT.- 1993.- Vol.34.- P.1319- 1326.

135. Bauditz J., Ortner M., Bierbaum M. et al. Production of IL- 12 in gastritis related to infection with Helicobacter pylori // Clin. Experiment. Immunol.-1999.-Vol. 117.-P. 316-323.

136. Bayerdrafter E., Oertel H., Lebun N. et al. Topographic association between, active gastritis and Campylobacter pylori colonization // J. clin. Path.- 1989.-Vol. 42.- P. 834-839.

137. Beales I.L., Calam J. Interleukin lß and tumor necrosis factor a inhibit acid secretion in cultured rabbit parietal cells by multiple pathways // Gut.1998.- Vol. 42.- P.227- 234.

138. Biffi W.L., Moore E.E., Moore F.A. et al. Interleukin- 6 delays neutrophil apoptosis // Arch. Surg.- 1996.- Vol. 131.- № 1.- P. 24- 29; discussion 29- 30.

139. Biron C.A., Nguyen K.B., Pien G.C. et al. Natural killer cells in antiviral defense: function and regulation by innate cytokines// Annu Rev. Immunol.1999.-Vol. 17.-P. 189-220.

140. Blazer MJ. Helicobacter pylori and pathogenesis of gastroduodenal inflammation //J. Infect. Dis.- 1990.- Vol. 161.- P. 626-633.

141. Borden E.G., Rosenzweig I.B., Byrne G.I. "Interferons: from virus inhibition to modulator of amino acid and lipid metabolism". Interferon Res.-1987.- Vol. 7.- P. 591.

142. Buckle A. M., Hagg N. The effect of IFN-y and coloni- stimulating factors on the expression of neutrophil cell membrane receptors // J. Immunol.- 1989.-Vol. 143.-P. 2295-2301.

143. Clear K.I.A., Rocket K.A. Nitric oxide and parasitic disease// Adv. Parasitol. 1996.- Vol. 37.- P. 1-58.

144. Crabtree J.E., Perry S., Moran A. et al. Neutrophil IL- 8 secretion induced by Helicobacter pylori // Am. J. Gastroenterol.- 1994.- Vol. 89.- P. 137.

145. Crabtree J.E., Wyatt J.I., Trejdosiewicz L.K. et al. Interleukin-8 expression in Helicobacter pylori infected, normal and neoplastic gastroduodenal mucosa // J. Clin. Pathol.- 1994.- Vol. 47, № 1.- P. 61- 66.

146. Cohen M.C., Cohen S. Cytokine function. A study of biologic diversity// Am. J. Clin. Pathol.- 1996.- Vol. 105.- P. 589-598.

147. Cox A., Duff G.W. Cytokines as genetic modifying factors in immune and inflammatory diseases // J. Pediatr. Endocrinol. Metabol.- 1996.- Vol. 9.- P. 129-132.

148. Cutler A., Prasad V. Long- term follow- up of Helicobacter pylori serology after successful eradication // Amer. J. Gastroenterol.- 1996.- Vol. 91.- P. 8588.

149. Di T.A., Xiang Z., Bugnoli M. et al. Helicobacter pylori specific CD4+ T-cell clones from peripheral blood and gastric biopsies / Infect. Immunol.- 1995.-Vol. 63.-P. 1102- 1106.

150. Dixon M., Genta R., Yardley J. et al. Classification and grading ofgastritis.- Am. J. Surg. Pathol.- 1996.- Vol. 20.- P. 1161-1181.

151. Elbim C., Bailly S., Chollet M.S., Hakim J. et al. Differential' priming effect of proinflammatory cytokines on human neutrophil oxidative burst in response to bacterial N- formyl peptides // Infect. Immun.- 1994.- Vol. 62.- P. 2195-2201.

152. Engstrand L., Scheynius A., Pahlson C. et al. Association of Campylobacter pylori with induced expression of class II transplantation antigens on gastric epithelial cells // Infect. Immunol.- 1989.- Vol'. 57.- P. 827832.

153. Figura N. Helicobacter pylori exotoxins and gastroduodenal diseases associated with cytotoxic strain infection.// Aliment. Pharmacol. Ther.- 1996.-Vol. 10.-№ l.-P. 79-96.

154. Futagami S.,Tkaghashi H., Norose Y., Kobayashi M. Systemic and local immune responses against Helicobacter pylori urease in patients with chronic gastritis: distinct IgA and IgG positive sites / Gut.- 1998.- Vol. 43.- p. 168- 175.

155. Genta R.M. The immunobiology of Helicobacter pylori gastritis // Semin. Gastrointest. Dis.- 1997.- Vol. 8.- P. 2- 11.

156. Gerlinda E., Hermann E. Induction of endogenous tumor necrosis factor-a: suppression of centrally stimulated gastric motility// American Physiological Society, 1999. -R59-R68.

157. Girard D., Paquin R., Beasulieu A.D. Responsiveness of human neutrophils to IL- 4: induction of cytoskeletal rearrangement, de novo protein synthesis and delay of apoptosis // Biochem. J.- 1997,- Vol. 325.- Ptl.- P. 147- 153.

158. Go M.F., Crowe S.E. Virulence and pathogenicity of Helicobacter pylori // Gastroenterology Clinics.- 2000.- Vol. 29, № 3.- P. 123- 130.

159. Goldstein A.L., Thurman G.B., Cohen G.N., Hooper J.A. "Thymosin: chemistry, biology and clinical application". In: "Biological Activities of Thymic Hormones" (Ed. D.W. van Bekkeim) (Rotterdam).- 1975.- P. 173.

160. Goodman E., Kleinstein E., Fusco A.M. et al. Role of IL- 8 in the genesis of acut respiratory distress syndrome through an effect on neutrophil apoptosis // Arch. Surg.- 1998.-Vol. 133.-N 11.-P. 1234- 1239.

161. Harris P.R., Mobley H.L., Perez- Perez G.L. et al. Helicobacter pylori urease is a potent stimulus of mononuclear phagocyte activation and inflammatory cytokine production // Gastroenterology.- 1996.- Vol. 111.- P. 419- 425.

162. Hartz R.A., Meimarajis G., Bayerdorffer E. Et al. Characterization of lymphocytic infiltrates in Helicobacter pylori — associated gastritis / Scand. J. Gastroenterol.- 1996.- Vol. 31.- P. 222- 228.

163. Hoffmeyer F., Witte K., Schmidt R.E. The high- affinity Fe gamma RI on PMN: regulation of expression and signal transduction // Immunology.- 1997.-Vol. 92.- N 4.- P. 544- 542.

164. Houghton J.M., Macera- Bloch L.S., Harrison L. et al. Tumor necrosis factor alpha and interleukin lß up- regulate gastric mucosal Fas antigen expression in Helicobacter pylori infection // Infect. Immun.- 2000.- Vol. 68, № 3.-P. 1189- 1195.

165. Ihan A., Tepes B.,Gubina M. Diminished Th-1 type cytokine production in gastric mucosa T-lymphocytes after H. pylori eradication in duodenal ulcer patients // Pflugers Arch. 2000. - Vol. 440, № 5, suppl. - P. R89-R90.

166. Ishikawa T., Nagata S., Ago Y. et al. The central inhibitory effect of interleukin- 1 on gastric acid secretion //Neurosci. Lett.- 1990.- Vol. 30, № 1.-P. 114- 117.

167. Kim H., Seo J.Y., Kim K.H. Ihibition of lipid peroxidation, NF- kappa B activation and IL- 8 production by rebamipide Helicobacter pylori- stimulated gastric epithelial cells // Dig. Dis. Sei.- 2000.- Vol. 45,- P. 621- 628.

168. Kirn J.S., Jung H.C., Kirn J.M. et al. Interleukin- 8 expression by human neutrophils activated by Helicobacter pylori soluble proteins. // Scand. J. Gastroenterol.- 1998.- Vol. 33.- P. 1249-1255.

169. Klebanof S.J. // Inflammation / Eds I. J. Gallin et al.- New York.- 1992.- P. 541.

170. Kobayashi K., Kashima K., Higuchi K., Arakawa T. The mechanisms of gastroduodenal mucosal injury and repair // Nippon Rinsho. Japan. J. Clin. Med.- 1998.- Vol. 56, № 9.- P. 2215- 2222.

171. Kuo C.T., Leiden J.M. Transcriptinal regulation of T-lymphocyte development and function// Annu. Rev. Immun. -1999. -Vol.17.- P.149-187.

172. Lehmann F.S., Stalder G.A. Hypothesis on the role of cytokines in peptic ulcer disease //Eur. J. Clin. Invest.- 1998.- Vol. 28.- P. 511- 519.

173. Lind T., McGraud F., Unge P. et al. The MACH 2 Study: role omeprazole in eradication of Helicobacter pylori with 1-week triple therapies. // Gastroenterology.- 1999.- Vol. 116.- P. 248-253.

174. Lindholm C., Quiding- Jarbrink M., Lunroth H. et al. Local Cytokine Response in Helicobacter pylori- Infected Subjects // Infect. Immun.- 1998,- Vol. 66.-№ 12.- P. 5964-5971.

175. Lohoff M., Rolinghoff M., Sommer F. Helicobacter pylori gastritis: a Thl mediated disease?/ J. Biotechnology.- 2000.- Vol. 83.- P. 33-36.

176. Mahr S., Neumayer N., Gerhard M. et al. IL- lß- induced apoptosis in rat gastric enterochromaffm- like cells is mediated by iNOS, NF- kB and Bax protein // Gastroenterology.- 2000.- Vol.118.- № 3.- P. 515- 524.

177. Marshall B.J. Helicobacter pylori: the etiologic agent for peptic ulcer.//

178. JAMA.- 1995.- Vol. 274.- P. 1064-1066.

179. Meyer F., Wilson K.T., James S. P. Modulation of innate cytokine responses by products of Helicobacter pylori // Infect. Immun.- 2000.- Vol. 68, №11.- P. 6265-6272.

180. Mims C.A. "Interactions of viruses with immun immune system". Clin. Exp. Immunol.- 1986.- Vol. 66.- P 1- 16.

181. Murrey J., Barbara J.A., Dunkley S.A. et al. Regulation of neutrophil apoptosis by TNF- alpha: requirement for TNFR 55 and TNFR 75 for induction of apoptosis in vitro // Blood.- 1997.- Vol. 90.- N 7.- P. 2772- 2783.

182. Nash A.A., Cambouropoulos P. "The immune response to herpes simplex virus". Semin. Virol.- 1993.- Vol. 4.- P. 181- 186.

183. Nathan C.F., Murray H.W., Wiebe M.E. et al. Identificanion of Interferon y as the cytokine that activates human macrophage oxidative metabolism and antimicrobial activity // J. Exp. Med.- 1983.- Vol. 158.- P. 670- 689.

184. Noach L.A., Bosma N.B., Jansen J. et al. Mucosal tumor necrosis factor-alpha, interleukin- 1 beta, and interleukin- 8 production in patients with Helicobacter pylori infection // Scand. J. Gastroenterol.- 1994.- Vol. 29, № 5.- P. 425- 429.

185. Oderda G., Dellollio D., Form O. et al. Mucus gel layer adherent to gastric mucosa in children with Helicobacter pylori gastritis. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.- 1991.- Vol. 3 (Suppl 1).- P. 58.

186. Opal S.M., De Palo V.A. Anti- inflammatory cytokines // Chest.- 2000.-Vol. 117, №4.-P. 1162- 1172.

187. Pece S., Giuliani G., Di Leo A. et al. Role of lipopolysaccharide and related cytokines in Helicobacter pylori infection // Recenti Progressi in Medicina.-1997.- Vol. 88, № 5.- P. 237- 241.

188. Perez- Perez G.I., Cutler A.F., Blaser M.J. Value of serology as noninvasive method for evaluating the efficacy of treatment of Helicobacter pylori infection// Clin, infect. Dis.- 1997.- Vol. 25.- P. 1038- 1043.

189. Peura D.A. Ulcerogenesis: integrating the roles of Helicobacter pylori and acid secretion in duodenal ulcer // Am. J. Gastroenterol.- 1997.- Vol. 92, № 4.-P. 8- 16.

190. Preffer L.M., Dinarello C.A., Herberman R.B. et al. "Biological properties of recombinant a-interferons: 40-th anniversary of the discovery of interferons" Cancer Res.- 1998.- Vol. 58.- P. 2489-2499.

191. Rautelin H., von- Bonsdorff C.H. Ultrastructural study of two patterns in the imteraction of Helicobacter pylori with neutrophils // J. Clin. Pathol.- 1994.-Vol. 47.- P. 667- 669.

192. Ren Z., Pang G., Lee R. et al. Circulating T- cell response to Helicobacter infection in chronic gastritis / Helicobacter.- 2000.- Vol. 5.- P. 135- 141.

193. Rinaldo C.R. Immune suppression by herpes viruses // Annu. Rev. Medicine.- 1990.- P. 331-338.

194. Robert A., Olafsson A.S., Lancaster C., Zhang W.R. Interleukin- 1 is cytoprotective, antisecretory, stimulates PG E2 synthesis by the stomach, and retards gastric emptying // Life Sci.- 1991.- Vol. 48, № 2.- P. 123- 134.

195. Schwarz M.K., Wells TNC. Interfering with chemokine networks- the hope for new therapeuties". Curr. Opin. Chem. Biol.- 1999.- Vol. 3.- P. 407- 411.

196. Simon G., Lorbach S. "Intestinal flora in the health and disease". Gastroenterology.- 1989.- Vol. 1(86).-P. 179- 193.

197. Sissons J.G.P., Borysiewicz L.K. Viral immunopathology / British Med. Bull.- 1985.- Vol. 41.- P. 34-40.

198. Slifka M.K., Whitton J.L. Clinical implications of dysregulated cytokine production // J. Mol. Med.- 2000.- Vol. 78.- №*2.- P. 74- 80.

199. Smolen J.E., Boxer L.A. Function of neutrophils // Williams haematology. 5th ed.- 1995.-P. 779-798.

200. Snyderman R., Goetzl E.J. Molecular and cellular mechanisms of leukocyte Chemotaxis // Science.- 1981.- Vol. 231.- P. 830.

201. Solid L.M., Kvale D., Brandtzaeg P. et al. Interferon gamma enhances expression of secretory component, the epithelial receptor for polymeric immunoglobulins // J. Immunol.- 1987.- Vol. 138.- P. 4303- 4306.

202. Spigelhalder C., Gerstenecker B., Kersten A. et al. Purification of Helicobacter pylori superoxid dismutase and sequencing of the gene // Infect. Immun.- 1993.- Vol. 61.- P. 5315- 5325.

203. Spitznagel J.K. Nonoxidative antimicrobial reactions of leukocytes // Contemp. Top. Immunobiol. 1984. Vol. 14. P. 283-328.

204. Springer T.A. Adhesion receptors of the immune system // Nature.- 1990.-Vol. 346.- P. 425- 434.

205. Toyonagava A., Okamatsu H., Sasaki K. et al. Epidemilogical study of food intake and Helicobacter pylori infection / Kurume Med.- 2000.- Vol. 47.-P. 25-30.

206. Vilcek J., Sen G.C. Interferons and other cytokines. In: (eds. B.N. Fields, D.N. Knipe, P.M. Hawly et al) Fields of Virology, 3rd edn. (Philadelphia:1.ppincoft-Raven).- 1996.- P. 375-399.

207. Wallace J.L., Keenan C.M., Mugridge K.G., Parente L. Reduction of the severity of experimental gastric and duodenal ulceration by interleukin- lß // Eur. J. Pharmacol.- 1990.- Vol. 186.- P. 279- 284.

208. Wang J., Fan X., Lingholm C. et al. Helicobacter modulates lymphoepithelial cell interactions leading to epithelial cell damage through Fas / FasL ligand interaction // Infect. Immunol.- 2000.- Vol. 68.- P. 4303- 4311.

209. Weigert N., Schaffer K., Schusdziarra V. et al. Gastrin secretion from primary cultures of rabbit antral G cells: stimulation by inflammatory cytokines //. Gastroenterology.- 1998.-Vol. 110.-P. 147- 154.

210. William R, Watson G., Rotstein O.D. et al. The IL- 1 beta- converting enzime (caspase- 1) inhibits apoptosis of inflammatory neutrophils through activation of IL-1 beta // J. Immunol.- 1998.- Vol. 161.- N 2.- P. 957- 962.

211. Wormsley K.G. "Aetiology of ulcers". Baillieres Clin. Gastroent.- 1988.-Vol. 3(2).-P. 55-71.

212. Yamaoka J., Kita M. Induction of various cytokines and development of severe mucosal inflammation by cag A gene positive Helicobacter pylori strains // Gut.- 1997.- Vol. 41.- P. 442- 451.

213. Yamaoka Y., Kodama T., Kita M. et al. Relationship of vac A genotypes of Helicobacter pylori to cag A status, cytotoxin production, and clinical outcome // Helicobacter.- 1998.- Vol. 3.- P. 241- 253.

214. Yamashita K., Kaneko H. Inhibitory effect of somatostatin on Helicobacter pylori proliferation in vitro // // Gastroenterology.- 1998.- Vol. 115.- P. 11231130.

215. Yoshinaga M., Ohtani A., Tsuruta S. et al. Effect of acid- suppressive therapy on Helicobacter pylori production of interleukin- 8 in gastric mucosa // Can. J. Gastroenterol.- 2000.- Vol. 14, № 4.- P. 277- 282.