Иммунолипосомальные конструкции доксорубицина и модели для их доклинического исследования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат биологических наук Соколова, Дарина Вадимовна

• Соколова, Дарина Вадимовна
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Соколова, Дарина Вадимовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Лиганд-опосредованный транспорт противоопухолевых препаратов.

1.1.1. Иммунолипосомы — системы адресной доставки препаратов в опухоль.

1.1.2. Строение иммунолипосом.

1.2. Моноклональные антитела - специфический вектор для адресной доставки.

1.2.1. Стратегии снижения иммуногенности иммунолипосом.

1.2.2. Локализация моноклональных антител на поверхности иммунолипосом. Типы иммунолипосом.

1.2.3. Методы конъюгации моноклональных антител к поверхности иммунолипосом.

1.3. Оптимизация дизайна липосом для эффективной направленной доставки in vivo.

1.3.1. Размер иммунолипосом.

1.3.2. Стерическая стабилизация иммунолипосом.

1.4. Антрациклиновые антибиотики. Доксорубицина гидрохлорид.

1.5. Модели для исследования антипролиферативной активности адресных препаратов.

1.5.1. Характеристики адекватной опухолевой модели.

1.5.2. Этапы разработки модели опухоли человека.

1.6. Характеристики опухолевой модели и мишеней, определяющие адресность доставки лекарственного средства.

1.6.1. Кинетика роста опухоли.

1.6.2. Связь антигенного статуса опухоли с эффективностью направленной доставки.

1.7. MUC-1 антиген как мишень для адресной доставки противоопухолевых препаратов.

1.8. HLA-DR антиген как потенциальная мишень для таргетной терапии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунолипосомальные конструкции доксорубицина и модели для их доклинического исследования»

Актуальность темы

Применение противоопухолевой химиотерапии ограничено дозо-лимитирующими побочными эффектами, что связано с отсутствием специфичности доставки противоопухолевых препаратов в опухоль. В связи с этим актуальными в настоящее время являются два направления достижения избирательности противоопухолевого действия:

- поиск новых лекарственных препаратов, избирательно связывающихся* с опухолевыми клетками (мишень-ориентированные, «таргетные» препараты);

- совершенствование лекарственной формы (ЛФ) клинических препаратов, обеспечивающее селективное накопление лекарства в опухоли.

Эти,направления, в частности; реализовались, в разработке липосомальных ЛФ противоопухолевых препаратов. Инкапсулирование цитостатиков в ли-посомы способствует уменьшению побочного действия путем экранирования* контакта с органами-мишенями1 токсичности, а также улучшению- биодоступности лекарственного вещества за счет особенностей неоангиогенеза, особенно в солидных опухолях'[1, 2, 4, 8, 10, 15, 65]. Этот подход, называемый пассивной, доставкой, реализован в онкологической» практике для некоторых липосомальных противоопухолевых препаратов, в частности, доксо-рубицина (£>охгг/, Сае1ух, МуосеЛиподокс), даунорубицина (.ВаипоХоте), винкристина (УтсаХоте, МагдгЬо), цисплатина (.ЫрорШт, Липоплат), окса-липлатина (ЫрохаГ), митоксантрона (ЬЕМ) и др., а также интенсивно изучается в эксперименте для подготовки новых ЛФ к клиническому изучению [10, 11,24, 25, 97].

Для осуществления стратегии направленного транспорта лекарственного агента в настоящее время интенсивно изучаются иммунолипосомальные конструкции (ИК), направленные к опухолеассоциированным поверхностным антигенам или рецепторам на опухолевых клетках. В качестве векторных лигандов лучшими признаны моноклональные антитела (МКА), пептиды или факторы роста, которые избирательно связываются с соответствующей мишенью [92, 99-101, 118, 143].

В РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН разрабатываются ИК противоопухолевых препаратов различных классов и механизмов действия: противоопухолевые антибиотики антрациклинового ряда (доксорубицин, Доке), производные антрацендиона (митоксантрон), нитрозоалкилмочевины (лизомустин), фотосенсибилизаторы (тиосенс). В качестве основных мишеней выступают поверхностные антигены CD5, CD20, MUC-1 и HLA-DR; экспрессированные на клетках Т-клеточного лейкоза, B-клеточной лимфомы и злокачественных опухолях эпителиального происхождения [14, 16].

Для различных этапов экспериментального изучения противоопухолевой активности ИК необходимы адекватные модели опухолевого роста in vitro (прескрининг) win vivo (скрининг, углубленное и-доклиническое изучения). Единственно возможной опухолевой моделью является клеточная, линия опухоли человека со стабильной селективной гиперэкспрессией сигнальных антигенов, к которым специфичны МКА, конъюгированные с ИК. Для in vivo желательна гистологическая идентичность модели исходной опухоли и способность к росту иммунодефицитных животных в виде ксенографтов. Помимо этого такая модель должна иметь адекватные кинетические параметры (скорость роста, достаточно длительную фазу экспоненциального роста, образование измеряемых опухолевых узлов и т.д.), а также способность к неоваскуляризации для обеспечения эффективной доставки препарата к мишени [74, 140, 153].

Данная работа посвящена разработке ИК Доке с улучшенными терапевтическими характеристиками, направленных против 2-х из известных молекулярных мишеней MUC-1 и HLA-DR антигенов, и получению адекватных опухолевых моделей для их экспериментального изучения- in vitro и in vivo.

Цель исследования

Разработка иммунолипосомальных форм доксорубицина и адекватных опухолевых моделей для их доклинического изучения. Задачи исследования

1. Получить иммунолипосомальные конструкции с доксорубицином, направленные против MUC-1, HLA-DR антигенов-мишеней.

2. Определить химико-фармацевтические характеристики полученных иммунолипосомальных конструкций.

3. В системе in vitro оценить цитотоксичность и специфичность связывания иммунолипосомальных конструкций с мишенью.

4. Адаптировать к росту у иммунодефицитных мышей Balb/c nude клеточные линии рака молочной железы T-47D и аденокарциномы яичников SKOV3 человека, экспрессирующих сигнальные антигены-мишени.

5. Охарактеризовать подкожные ксенографты T-47D, SKOV3 и лимфомы Беркитта по основным биологическим характеристикам: гистотип, кинетика роста, ангиогенная активность, экспрессия антигенов-мишеней в процессе пассирования на мышах.

Научная новизна исследования Впервые:

• в РФ получены две ШС против антигенов MUC-1 и HLA-DR известного противоопухолевого антибиотика Доке с высокой степенью включения действующего вещества;

• in vitro на антиген-положительных клетках опухолей человека банка клеточных культур РОНЦ показана высокая цитотоксическая активность и иммунологическая специфичность полученных ИК;

• адаптирована к росту под кожей у иммунодефицитных мышей Balb/c nude разведения РОНЦ клеточная линия рака молочной железы человека T-47D хранения РОНЦ;

• установлены основные биологические характеристики подкожных (п/к) ксенографтов: лимфомы Беркитта человека ЛБР-2, аденокарциномы яичников SKOV3 и рака молочной железы человека T-47D, экспрессирующих MUC-1, HLA-DR, CD19 антигены-мишени;

• выявлен высокий уровень ангиогенной активности полученных ксенографтов по экспрессии основных маркеров неоангиогенеза: VEGF, HIF-la, CD31;

• in vivo сформирована панель моделей опухолей человека с высокой экспрессией маркеров опухолей эпителиального происхождения, а также злокачественной лимфомы для экспериментального (доклинического) изучения ИК, направленных против соответствующих мишеней.

Практическая значимость результатов исследования

Получены и охарактеризованы по основным химико-фармацевтическим параметрам две иммунолипосомальные конструкции противоопухолевого антибиотика доксорубицина, направленные против MUC-1 и HLA-DR антигенов-мишеней.

Разработаны адекватные опухолевые модели для исследования анти-пролиферативной активности адресных препаратов против указанных мишеней.

В РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН создан мини-банк культур клеток лимфомы Беркитта человека ЛБР-2, рака молочной железы T-47D и аденокарциномы яичников SKOV3 и соответствующих штаммов в количестве, достаточном для проведения исследований in vivo. Положения, выносимые на защиту

1. Получены ИК Доке, направленные против MUC-1, HLA-DR антигенов-мишеней.

2. Определены химико-фармацевтические характеристики полученных дисперсий.

3. В системе in vitro проведена оценка цитотоксичности и специфичности связывания ИБС с мишенью.

4. Клеточные линии рака молочной железы T-47D и аденокарциномы яичников SKOV3 человека, экспрессирующих сигнальные антигены-мишени, адаптированы к росту у иммунодефицитных мышей Balb/c nude.

5. Подкожные ксенографты T-47D, SKOV3 и лимфомы Беркитта ЛБР-2 охарактеризованы по основным биологическим характеристикам: гис-тотип, кинетика роста, ангиогенная активность, экспрессия антигенов-мишеней в процессе пассирования на мышах.

6. Подкожные ксенографты T-47D, SKOV3 и лимфомы Беркитта ЛБР-2 пригодны для проведения исследования антипролиферативной активности адресных препаратов.

Апробация работы 1

Материалы проведенных исследований представлены на конференциях:

1. Международном форуме по нанотехнологиям «Rusnanotech» 3-5 декабря 2008 г., 6-8 октября 2009 г., 1-3 ноября 2010 г., Москва;

2. Всероссийской научной конференции с международным участием «Наноонкология» 18-19 февраля 2009 г., Москва;

3. Пятом московском международном конгрессе «Биотехнология: состояние и перспективы развития» 16-20 марта 2009 г., Москва;

4. IX Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» 18-19 мая 2010 г., Нижний Новгород.

5. II Всероссийской научной конференции с международным участием Наноонкология, 26-28 сентября 2010 г., Тюмень;

6. На межлабораторной конференции НИИ ЭДиТО РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 30 сентября 2010 г.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, четырех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 122 листах машинописного текста, содержит 44 рисунка и 5 таблиц. Библиографический указатель включает 165 наименований.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Соколова, Дарина Вадимовна

выводы

1. Разработана технология получения стерически стабилизированных ICO-1 и ICO-25 иммунолипосомальных конструкций, направленных против HLA-DR и MUC-1 антигенов с включением действующего вещества до 94% и выраженной антигенспецифичностью in vitro 96±3% и 97±2 соответственно.

2. Полученные новые иммунолипосомальные конструкции проявляют выраженный цитотоксический эффект в отношении антиген-положительных клеток-мишеней: в культуре HLA-DR+ клеток лимфомы Беркитта ЛБР-2 ци-тотоксичность ICO-1 иммунолипосомальных конструкций доксорубицина достоверно не отличалась от липосомального препарата (р > 0,05); в культуре MUC-1+ клеток SKOV3 ICO-25- иммунолипосомальные конструкции доксорубицина достоверно (р < 0,05) более цитотоксичны, чем липосомальная форма.

3. Штамм перевиваемой лимфомы Беркитта человека ЛБР-2 HLA-DR+ из Коллекции опухолевых штаммов РОНЦ адаптирован к росту in vitro с сохранением устойчивой экспрессии маркера.

4. Клеточные линии аденокарциномы яичников человека SKOV3 и рака молочной железы человека T-47D с гиперэкспрессией антигена MUC-1+ адаптированы к росту под кожей иммунодефицитных мышей Balb/c nude разведения РОНЦ с сохранением устойчивой экспрессии маркера в течение 5-ти пассажей.

5. Подкожные ксенографты из клеточных линий ЛБР-2 (HLA-DR+), SKOV3 (MUC-1+) и T-47D (MUC-1+) при многократном пассировании на мышах Balb/c nude сохраняют стабильно высокий уровень экспрессии антигена-мишени, идентичны первичной опухоли по гистологической структуре, имеют адекватные параметры роста, высокую ангиогенную активность и представляют собой специфичные модели для доклинического изучения противоопухолевой активности препаратов, направленных против сигнальных мишеней.

Заключение

В результате проведенных исследований установлено, что штамм ЛБР-2, полученный из адаптировованной к культуральному росту и воспроизведенный in vivo в виде п/к ксенографтов, обладает адекватными характеристиками для ИК, направленных против HLA-DR положительных клеток: достаточно коротким латентным периодом - 18 дней, умеренно продолжительной экспоненциальной фазой роста — 8 дней. При этом штамм при 10-кратном пассировании на иммунодецифитных мышах-самках Balb/c nude сохраняет гистологическую структуру, идентичную лимфоме Беркитта человека [5, 20, 48] и стабильно высокий уровень экспрессии молекул HLA-DR на протяжении всего периода пассирования. При этом стабильная экспрессия В-клеточного маркера CD19 устанавливалась только после завершения периода адаптации к 6-му пассажу. Экспрессия В-клеточного маркера CD20 на использованных мышах не выявлялась ни на одном из пассажей. Высокий уровнень экспрессии ангиогенных маркеров VEGF и HIFl-a, а также стабильное количество микрососудов в опухоли на протяжении всех 10-ти пассажей и перечисленные выше свойства ЛБР-2 позволяют считать эту модель пригодной для доклинического изучения адресных препаратов против соответствующих мишеней с учетом значимой экспрессии каждого при многократном пассировании.

В результате проведенных исследований по разработке MUC-1+ моделей клетки аденокарциномы яичников SKOV3 и карциномы молочной железы линии T-47D адаптированы к росту на иммунодефицитных мышах-самках Balb/c nude разведения РОНЦ в виде подкожных ксенографтов. Имплантация клеток линии SKOV3 и T-47D под кожу бока иммунодефицитных животных в стандартных прививочных дозах приводила к 100%-ной прививаемости с образованием в течение 30 дней п/к ксенографтов среднего объема 2643[1806-К3480]мм3 и 2307[1551-К3063]мм3, характеризующихся относительно короткой латентной фазой - 8 и 9 дней, экспоненциальной фазой продолжительностью 6-7 дней и 15-ти дневной стационарной фазой. Морфологическое исследование выявило, что п/к ксенографты SKOV3 гистологически имеют строение светлоклеточной опухоли. П/к ксенографты T-47D гистологически опухоль состоит из солидных внутрипротоковых пролифератов, разделенных стромой. Иммунофенотипический анализ выявил, что на протяжении всего исследованного периода пассирования на клетках полученных ксе-нографтов поддерживается стабильно высокий уровень экспрессии М11С-1 антигена-мишени. Иммуногистохимическое окрашивание на основные маркеры неоангиогенеза выявило высокую ангиогенную активность штаммов. Плотность микрососудов в опухолевой модели рака молочной железы Т-47И была выше, чем в модели БКОУЗ - 4±2 и 7±2 в поле зрения при увеличении Х40 соответственно.

Таким образом, полученные нами данные позволяют рекомендовать штаммы лимфомы Беркитта человека ЛБР-2, а также рака молочной железы Т-47Э и яичников БКОУЗ в качестве доклинических моделей для изучения специфической противоопухолевой активности ИК, направленных против НЬА-ПЯ и МиС-1 антигенов-мишеней, соответственно.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Соколова, Дарина Вадимовна, 2010 год

1. Баллюзек, Ф.В. Нанотехнологии для медицины / Ф.В. Баллюзек, Курка-ев A.C., Сенте Л. — ООО «Сезам-Принт», 2008. С. 44-56.

2. Барсуков, Л.И. Липосомы / Л.И. Барсуков // Соросовский образовательный журнал. — 1998. — № 10. — С. 2-9.

3. Барышников, А.Ю. Моноклональные антитела в лаборатории и клинике / А.Ю. Барышников, А.Г. Тоневицкий. — М., 1997. — 212 с.

4. Барышников А.Ю., Степанова Е.В., Личиницер М.Р. Оценка ангиогене-за опухолей человека / А.Ю. Барышников, Е.В. Степанова, М.Р. Личиницер // Успехи современной биологии. — 2000. — Т. 120, № 6. — С. 599-604.

5. Барях, Е.А. Лимфома Беркитта: клиника, диагностика, лечение / Е.А. Барях, С.К. Кравченко, Т.Н. Обухова и др. // Клиническая онкоге-матология. — 2009. — Т. 2, № 1 — С. 137-146.

6. Березовская, И.В. Регламентация содержания лабораторных животных в токсикологическом эксперименте / И.В. Березовская // Ланималогия. 1993. —№1. — С. 42-43

7. Большаков, О.П. Дидактические и этические аспекты проведения исследований на биомоделях и на лабораторных животных / О.П. Большаков, Н.Г. Незнанов, Р.В. Бабаханян // Качественная клиническая практика. 2002. - № 1. - С. 58-63

8. Давыдов, М.И. Экспериментальная онкология на рубеже веков / Под ред. М.И. Давыдова, А.Ю. Барышникова. — М.: изд. группа РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. — 2003. — 552 с.

9. Каплун, А.П. Липосомы и другие наночастицы как средство доставки лекарственных веществ / Ле Банг Шон, Ю.М. Краснопольский,

10. B.И. Швец // Вопросы медицинской химии. — 1999. — Т. 45, № 1. —1. C. 3-1

11. Краснопольский, Ю.М. Технологические аспекты получения липосо-мальных препаратов в условиях GMP / Ю.М. Краснопольский, А.Е. Степанов, В.И. Швец // Биофармацевтический журнал. — 2009. — Т. 1, №3. —С. 18-29.

12. Оборотова, H.A. Липосомальные лекарственные формы противоопухолевых препаратов / H.A. Оборотова // Химико-фармацевтический журнал. — 2001. — Т. 35, № 4. — С. 32-38.

13. Переводчикова, Н.И. Особенности методики клиических испытаний таргетных препаратов / Н.И. Переводчикова, A.A. Феденко // Российский биотерапевтический журнал. — 2009. — Т. 8, № 2. —С. 75-79.

14. Попова, H.A. Модели экспериментальной онкологии / H.A. Попова // Соросовский образовательный журнал. — 2000. — Т. 6, № 8. — С. 3338.

15. Соколова, Д.В. Ahth-CD20 и анти-HLA-DR иммунолипосомальные формы доксорубицина: технология получения и антигенспецифичность in vitro / Д.В. Соколова, Е.В. Тазина, М.А. Кортава и др.// Российский биотерапевтический журнал. — 2010. — Т.9, №2. — С. 90.

16. Толчева, Е.В. Липосомы как транспортное средство для доставки биологически активных молекул / Е.В. Толчева, H.A. Оборотова // Российский биотерапевтический журнал. — 2006. —Т. 5, № 1. — С. 54-61.

17. Толчева, Е.В. Создание конструкции иммунолипосомы и изучение иммунополипосомальной формы противоопухолевого препарата док-сорубицин: Дисс. канд. биол. наук: 14.00.14 / Е.В. Толчева. — Москва, 2007. —109 с.

18. Трещалина, Е.М. Коллекция опухолевых штаммов человека / Под. ред. М.И. Давыдова. — М.: Изд. группа РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, -2009. — 179 с.

19. Филонеико, Д.В. Разработка моделей для доклинического изучения новых адресных препаратов против Her2/neu / Д.В. Филоненко, Н.В. Андронова, Е.М. Трещалина и др. // Российский биотерапевтический журнал. 2007. - Т. 6, № 2. - С. 33-38.

20. Хабриев, Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. Р.У. Хабриева.2.е изд., перераб. и доп. — М.: ОАО Издательство Медицина, 2005.1. С. 637-651.

21. Хансон, К.П. Эпидемиология и биология неходжкинских лимфом / К.П. Хансон, E.H. Имянитов // Практическая онкология. — 2004. — Т. 5, № 3. —С. 163-168.

22. Цибулькина, Е.А. Иммунолипосомальные системы направленного транспорта малых интерферирующих РНК в клетки-мишени: Афтореф. дис. канд. хим. наук: 03.00.23., 03.00.04. / Е.А. Цибулькина. — 2008. — 24 с.

23. Чехонин, В.П. Направленный транспорт генетического материала в мозг // В.П. Чехонин, Т.Б. Дмитриева, Ю.А. Жирков, А.Е. Рябинина и др. // Биотехнология. 2007. - №5. - С. 13-26

24. Шубина, Д.А. Ганыпина И.П. Применение Келикса в онкологической практике / Д.А. Шубина, И.П. Ганыпина // Фарматека (Онкология). -2006.-№ 18.-С. 25-33.

25. Allen, Т.М. Liposomes containing synthetic lipid derivatives of poly(ethylene glycol) show prolonged circulation half-lives in vivo / T.M. Allen, C. Hansen, F. Martin et al. // Biochim. Biophys. Acta. — 1991. — Vol. 1066. —P. 29-36.

26. Allen, T.M. Use of the post-insertion method for the formation of ligand-coupled liposomes / T.M. Allen, P. Sapra, E. Moase // Cell Mol. Biol. Lett.2002. — Vol. 7. — P. 217-9.

27. Andersen, T.L. Advanced strategies in liposomal cancer therapy: problems and prospects of active and tumor specific drug release / T.L. Andersen, S.S. Jensen, K. Jorgensen // Progress in Lipid Research. — 2005. — Vol. 44 — P. 68-97.

28. Bangham, A.D. Physical structure and behavior of lipids and lipid enzymes / A.D. Bangham // Adv. Lipid Res. — 1963. — Vol. 1. — P. 65-104.

29. Bangham, A.D. Negative staining of phospholipids and their structural modification by surface-active agents as observed in the electron microscope / A.D. Bangham, R.W. Home // J. Mol Biol. — 2010. — Vol. 8 — P. 660668.

30. Bangham, A.D. Diffusion of univalent ions across the lamellae of swollen phospholipids I A.D. Bangham, M.M. Standish, J.C. Watkins // J. Mol Biol.1965. —Vol. 13. —P. 238-252.

31. Baruch, A. Preferential expression of novel MUC1 tumor antigen isoforms in human epithelial tumors and their tumor-potentiating function / A. Baruch, M. Hartmann, S. Zrihan-Licht.et al. // Int. J. Cancer. — 1997. — Vol. 71. —P. 741-9.

32. Becher, O.J. Genetically engineered models have advantages over xenografts for preclinical studies / O J. Becher, E.C. Holland // Cancer Res. — 2006.—Vol. 66.—P.3355.

33. Bibby, M.C. Orthotopic models of cancer for preclinical drug evaluation: advantages and disadvantages / M.C. Bibby // Eur. J. of Cancer. — 2004. — Vol. 40.—P.852-857.

34. Boven, E. Preclinical Phase II studies in human tumor lines: a European multicenter study / E. Boven, B. Winograd, O. Fodstad et al. // Eur. J. Cancer. — 1988. — Vol. 24. — P. 567-73.

35. Cheng, W.K. Targeted delivery of anti-CZ)19 liposomal doxorubicin in B-cell lymphoma: a comparison of whole monoclonal antibody, Fab' fragments and single chain Fv / W.K. Cheng, T.M. Allen // J. Control. Release.2008. — Vol. 126. — P. 50-8.

36. Corti, A. Tumor vascular targeting with Tumor Necrosis Factor-a and che-motherapeutic drugs / A. Corti, M. Ponzoni // Ann. N.Y. Acad. Sci. — 2004.1. Vol. 1028. —P. 104-112.

37. Cozzi, E. Xenotransplantation as a model of integrated, multidisciplinary research / E. Cozzi, E. Bosio, M. Seveso // Organogenesis. — 2009. — Vol. 5.—P. 288-296.

38. Dechant, M. HLA class II antibodies in the treatment of hematologic malignancies / M. Dechant, J. Bruenke, T. Valerius // Semin Oncol. — 2003. — Vol. 30 —P. 465—475.

39. Dong, Y. Expression of MUC1 and MUC2 mucins in epithelial ovarian tumors / Y. Dong, M.D. Walsh, M.C. Cumming et al. // J. Pathol. — 1997. — Vol. 183. —P. 311-317.

40. Drummond, D.C. Optimizing liposomes for delivery of chemotherapeutic agents to solid tumors / D.C. Drummond, O. Meyer, K. Hong et al. // Pharmacol Rev. — 1999. — Vol. 51. — P. 691-743.

41. Du, H. Grafted poly-(ethylene glycol) on lipid surfaces inhibits protein adsorption and cell adhesion / H. Du, P. Chandaroy, S.W. Hui // Biochim. Bio-phys. Acta. — 1997. — Vol. 1326. — P. 236-248.

42. Emanuel, N. Targeted delivery of doxorubicin via sterically stabilized im-munoliposomes: pharmacokinetics and biodistribution in tumor-bearing mice / N. Emanuel, E. Kedar, E.M. Bolotin et al. // Pharm. Res. — 1996. — Vol. 13. —P. 861-68.

43. Enoch, H.G. Formation and properties of 1000-angstrom-diameter, single-bilayer phospholipids vesicles / H.G. Enoch, P. Strittmatter // Proc. Natl. Acad. Sci. —1979. —Vol. 76, № 1. —P. 145-149.

44. Feng, H. Expression of MUC1 and MUC2 mucin gene products in human ovarian carcinomas / H. Feng, M. Ghazizadeh, H. Konishi, et al. // Jpn. J. Clin. Oncol. — 2002. — Vol. 12, №. 32. — P. 525-529.

45. Ferry, J.A. Burkitt's lymphoma: clinicopathologic features and differential diagnosis / J.A. Ferry // The Oncologist. — 2006. — Vol. 11. — P. 375383.

46. Fiebig, H-H. Burger A.M. Human tumor xenografts and explants. In: Teicher B.A., ed. Tumor models in cancer research. Totowa: Humana Press. Inc., 2002.-P. 113-137.

47. Fidler, I.J. Critical factor in the biology of human cancer metastases: twenty-eight G.H.A. Clowes memorial Award Lecture / I.J. Fidler // Cancer Res.1990. —Vol. 50. —P. 6130-6138.

48. Fontenot, J.D. Biophysical characterization of one-, two and three-tandem repeats of human mucin (muc-1) protein core / J.D. Fontenot, N. Tjandra, Bu D. et al. // Cancer Res. — 1993. — Vol. 53. — P. 5386-94.

49. Gabizon, A. Tumor cell targeting of liposome-entrapped drugs with phos-pholipidanchored folic acid-PEG conjugates / A. Gabizon, H. Shmeeda, A.T. Horowitz et al. // Adv. Drug Deliv. Rev. — 2004. — Vol. 56. — P. 1177-1192.

50. Gao, H. Mechanics of receptor-mediated endocytosis / H. Gao, W. Shi, L.B. Freund // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2005. - 102.

51. Gendler, S. Highly immunogenic region of a human polymorphic epithelia mucin expressed by carcinoma is made up of tadem repeats / S. Gendler, J. Taylor-Papadimitriou, T. Duhig et al. // J Biol Chem. — 1988. — Vol. 263.1. P. 12820-3.

52. Gendler, S.J. Epithelial mucin genes / S.J. Gendler, A.P. Spicer // Annu Rev. Physiol. — 1995. — Vol. 57. — P. 607-34.

53. Goldenberg, D.M. Cancer therapy with, radiolabeled antibodies, ed. Boca Raton, Fla.: CRC Press, 1995. 326 p.

54. Goldin, A. Experimental screening procedures and clinical predictability value / A. Goldin, A.A. Serpick, N. Manel // Cancer Chemother. Rep. — 1996. —Vol. 50.—P. 173-218.

55. Goldin, A. Current results of the screening program at the Division of Cancer Treatment, Nacional Cancer Institute / A. Goldin, J.M. Venditty, J.S. Macdonald // European Journal of Cancer. — 1981. — Vol. 17. — P.129-142.

56. E Goren, D. Nuclear delivery of doxorubicin via folate-targeted liposomes with bypass of multidrug-resistance efflux pump / D. Goren, A.T. Horowitz,

57. D. Tzemach et al. // Clinical Cancer Research — 2000. — Vol. 6. — P.N1949-1957.

58. Gregoriadis, G. Homing of liposomes to target cells / G. Gregoriadis,

59. E.D. Neerunjun // Biochem. Biophys. Res. Comm. — 1975. — Vol. 65 — P. 537-544.

60. Gum, J.R. Molecular cloning of human intestinal mucin cDNAs. Sequence analysis and evidence for genetic polymorphism / J.R. Gum, J.C. Byrd, J.W. Hicks et al. // J Biol. Chem. — 1989. — Vol. 264. — P. 6480-7.

61. Hansen, C.B. Attachment of antibodies to sterically stabilized liposomes: evaluation, comparison and optimization of coupling procedures / C.B. Hansen, G.Y. Kao, E.H. Moase // Biochim. Biophys. Acta. — 1995. — Vol. 1239.—P. 133-144.

62. Hanson, J.M. MUC1 expression in primary breast cancer: the effect of tamoxifen treatment / J.M. Hanson, D.A. Browell, W.J. Cunliffe et al. // Breast Cancer Res. Treat. — 2001. — Vol. 67. — P. 215-22.

63. Haran, G. Transmembrane ammonium sulfate gradients in liposome produce efficient and stable entrapment of amphipathic weak bases / G. Haran, R. Cohen, L.K. Bar, Y. Barenholz // Biochem. Biophys. Acta. — 1993. — Vol.1151, №. 2.—P. 201-215.

64. Hobbs, S.K. Regulation of transport pathways in tumor vessels: role of tumor type and microenvironment / S.K. Hobbs, W.L. Monsky, F. Yuan et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA — 1998. — Vol. 95. — P. 4607-12

65. Hofland, H.E. Folate-targeted gene transfer in vivo / H.E. Hofland, C. •! Masson, S. Iginla et al. // Molecular Therapy — 2002. — Vol. 5, No 6. — P. 739-744.

66. Hu, H. Target ability and therapy efficacy of immunoliposomes using a humanized antihepatoma disulfide de-stabilized Fv fragment on tumor cells / H. Hu, D. Chen, Y. Liu, Y. Deng et al. // J. Pharm. Sci. 2006. - 95. - P. 192-199.

67. Iden, D.L. In vitro and in vivo comparison of immunoliposomes made by conventional coupling techniques with those made by a new post-insertion technique / D.L. Iden, T.M. Allen // Biochim. Biophys. Acta. — 2001. — Vol. 1513. —P. 207-216.

68. Jain, R.K. Barriers to drug delivery in solid tumors / R.K. Jain // Sci. Am. —1994. — Vol. 271. — P. 58-65.

69. Jain, R.K. Delivering nanomedicine to solid tumors / R.K. Jain, T. Styliano-poulos // Nat. Rev. Clin. Oncol. —2010. — Vol. 7. — P. 653-664.

70. Johnson, J.I. Relationships between drug activity in NCI preclinical in vitro and in vivo models an early clinical trials / J.I. Johnson, S. Decker, D. Zaha-revitz et al // Br. J. Cancer. — 2001. — Vol. 84. — P. 1424-31.

71. Kanai, T. Effects of angiogenesis inhibitor TNP-470 on the progression of human gastric cancer xenotrasplanted into nude mice / T. Kanai, H. Konno, T. Takana // Int. J. Cancer. — 1997. — Vol. 71. — P. 838-41.

72. Kaasgaard, T. Liposomal cancer therapy: exploiting tumor characteristics / T. Kaasgaard, T.L. Andresen // Expert Opin. Drug Deliv. — 2010. — Vol. 7 — P. 225-243.

73. Kerbel, R.S. Human tumor xenografts as predictive preclinical models for anticancer drug activity in humans: better than commonly perceived-but they can be improved / R.S. Kerbel // Cancer Biol. Ther. — 2003. — Vol. 2 (4). —P. S134-9.

74. Kirpotin, D.B. Sterically stabilized anti-HER2 immunoliposomes: design and targeting to human breast cancer cells in vitro / D.B. Kirpotin, J.W. Park, K. Hong et al. // Biochemistry. — 1997. — Vol. 36. — P. 66-75.

75. Kohler, G. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity / G. Kohler, C. Milstein // Nature. — 1975. — Vol. 256. — P. 495-497,1975.

76. Kondo, K. Decreased MUC1 expression induces E-cadherin-mediated cell adhesion of breast cancer cell lines / K. Kondo, N. Kohno, A. Yokoyama et al. // Cancer Res. — 1998. — Vol. 58. — P. 2014-9.

77. Konno, H. et al. Antitumor effect of neutralizing antibody to vascular endothelial growth factor on liver metastasis of endocrine neoplasm / H. Konno, T. Arai, T. Takana et al. // Jpn. J. Cancer Res. — 1998. — Vol. 89. — P. 933-9.

78. Kozlowska, D. Molecular and magnetic resonance imaging: The value of immunoliposomes / D. Kozlowska, P. Foran, P. MacMahon // Adv. Drug Deliv. Rev. — 2009. — Vol. 61. — P. 1402-1411.

79. Lammers, T. Tumour-targeted nanomedicines: principles and practice / T. Lammers, W.E. Hennink, G. Storm // British J. of Cancer. -— 2008. — Vol. 99 —P. 392-397.

80. Langdon, S. Preclinical Phase II studies in human tumor xenografts: a European multicenter follow-up study / S. Langd on, H.R. Hendriks, BJ.M. Braakhuis // Ann. Oncol. — 1994. — Vol. 5. — P. 415-22.

81. Lasic, D.D., Martin, F. Stelth liposomes. — Boca Raton: CRC Press, 1995.

82. Lee, T.Y. A novel peptide specifically binding to nasopharyngeal carcinoma for targeted drug delivery / T.Y. Lee, H.C. Wu, Y.L. Tseng et al. // Cancer Res. — 2004. — Vol. 64. — P. 8002-8008.

83. Li, T. Unilamellar liposomes with enhanced boron content / T. Li, J. Hamdi, F.M. Hawthorne // Bioconjugate Chem. — 2006. — Vol. 17. — P. 15-20.

84. Li, W.M. Prevention of antibody-mediated elimination of ligand-targeted liposomes by using poly(ethylene glycol)-modified lipids / W.M. Li, L.D. Mayer, M.B. Bally // The J. of Pharm, and Exper. Ther. — 2002. — Vol. 300. —P.976-983.

85. Liu, C. Antilymphoma effects of anti-HLA-DR and CD20 monoclonal antibodies (Lym-1 and Rituximab) on human lymphoma cells / C. Liu, G. DeNardo, E. Tobin et al. // Cancer Biother. Radiopharm. — 2004. — Vol. 19.1. P. 545-61.

86. Liu, F. Development of non-viral vectors for systemic gene delivery / F. Liu, L. Huang // J. Control. Release — 2002. — Vol. 78. — P. 259-266.

87. Lopes de Menezes, D.E. Cellular trafficking and cytotoxicity of anti-CD 19-targeted liposomal doxorubicin in B-lymphoma cells / D.E. Lopes de Menezes, MJ. Kirchmeier, J-F. Gagne // J. Lip. Res. — 1999. — Vol. 9. — P. 199-228.

88. Lopes de Menezes, D.E. In vitro and in vivo targeting of immunoliposomal doxorubicin to human B-Cell lymphoma / D.E. Lopes de Menezes, L.M. Pilarski, T.M. Allen // Cancer Res. — 1998. — Vol. 58. — P. 33203330.

89. Lopes de Menezes, D.E. Selective targeting of immunoliposomal doxorubicin against human multiple myeloma in vitro and ex vivo / D.E. Lopes de Menezes, L.M. Pilarski, A.R. Belch, T.M. Allen // Biochim. Biophys. Acta.- 2000. 1466. - P. 205-220.

90. Lukyanov, A.N. Tumor-targeted liposomes: doxorubicin-loaded long-circulating liposomes modified with anti-cancer antibody / A.N. Lukyanov, T.A. Elbayoumi, A.R. Chakilam et al. // J. Control Release. 2004. - 100. -P. 135-144.

91. Maeda, H. Tumor vascular permeability and the EPR effect in macromole-cular therapeutics: a review / H. Maeda, J. Wu, T. Sawa et al // J. Control Release. — 2000. — Vol. 65. — P. 271-84.

92. Marangoni, E. A new of patient tumor-derived breast cancer xenografts for preclinical assays / E. Marangoni, A. Vincent-Solomon, N. Auger // Clin. Cancer Res. — 2007. — Vol. 13 — P. 3989-3998.

93. Martin, F. The challenge of liposomes in gene therapy / F. Martin, T. Boulikas // Gene Ther. Mol. Biol. — 1998. — Vol. 1. — P. 173-214.

94. Maruyama, K. In vivo targeting by liposomes / K. Maruyama // Biol. Pharm. Bull. — 2000. — Vol. 7. — P. 791-799.

95. Mastrobattista, E. Immunoliposomes for the targeted delivery of antitumor drugs / E. Mastrobattista, G.A. Koning, G. Storm // Adv. Drug Deliv. — 1999. —Vol. 40, №1-2.—P. 103-127.

96. Medina, O.P. Targeted liposomal drug delivery in cancer / O.P.Medina, Y. Zhu, K. Kairemo // Curr. Pharm. Des. — 2004. — Vol. 10. — P. 2981-2989.

97. Messerschmidt, S.K. Novel single-chain Fv' formats for the generation of immunoliposomes by site-directed coupling / S.K. Messerschmidt, A. Kolbe, D. Muller et al. // Bioconjugate Chem. 2008. - 19. - P. 362369.

98. McGuckin, M.A. Prognostic significance of MUC1 epithelial mucin expression in breast cancer / M.A. McGuckin, M.D." Walsh, B.G. Hohn et al. // Hum. Pathol. — 1995. — Vol. 26. — P. 432-9.

99. Moase, E.H. Anti-MUC-1 immunoliposomal doxorubicin in the treatment of murine models of metastatic breast cancer / E.H. Moase, W. Qi, T. Ishida // Biochim. et Biophys. Acta. — 2001. — Vol. 1510. — P. 43-55.

100. Moghimi, S.M. Long-circulating and target-specific nanoparticles: theory topractice / S.M. Moghimi, A.C. Hunter, J.C. Murray // Pharmacol. Rev. -2001.-53.-P. 283-318.

101. Morton, C.L. Establishment of human tumor xenografts in immunodeficient mice / C.L. Morton, P.J. Houghton // Nature Protocols. — 2007. — Vol. 2, №2. —P. 247-250.

102. Mossman, T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays / T. Mossman // J. Immunol. Meth. — 1983. — Vol. 65. — P. 55-63.

103. Nakamori, S. MUC1 mucin expression as a marker of progression and metastasis of human colorectal carcinoma / S. Nakamori, D.M. Ota, K.R. Cleiy // Gastroenterology. — 1994. — Vol. 106. — P. 353-61.

104. Nassander, U.K. In vivo targeting of OV-TL 3 Immunoliposomes to ascitic ovarian carcinoma cells (OVCAR-3) in athymic nude mice / U.K. Nassander, P.A. Steerenberg, H. Poppe // Cancer Res. — 1992. — Vol. 52. —P.646-653.

105. Nellis, A. Preclinical manufacture of an anti-HER2 scFv-G-DSPE lipo-some-inserting conjugate. 1. Gram-scale production and purifcation / A. Nellis // Biotechnol. Prog. 2005. - 21. - P. 205-220.

106. Noble, C.O. Characterization of highly stable liposomal and immunolipo-somal formulations of vincristine and vinblastine / C.O. Noble, Z. Guo, M.E. Hayes et al. // Cancer Chemother. Pharmacol. — 2009. — Vol. 64. — P. 741-751.

107. Noble, C.O. Development of ligand-targeted liposomes for cancer therapy / C.O. Noble, D.B. Kirpotin, M.E. Hayes et al. // Expert Opin Ther Targets. — 2004. — Vol. 8. — P. 335-53.

108. Ota, J. Xenotransplantation of cryopreserved equine squamous cell carcinoma to athymic nude and SCID mice / J. Ota, E.A. Giuliano, S.F. Mullen et al II Res. in Vet. Sci. — 2007. — Vol. 83 (3). — P.355-359.

109. Ovejera, A. The use of human tumor xenografts in large-scale drug screening. In: Kalimann RF, ed. Rodent tumor model in experimental cancer therapy. New York: Pergamon Press., 1987. — P. 218-220.

110. Park, J.W. Liposome-based drug delivery in breast cancer treatment / J.W. Park // Breast Cancer Res. — 2002. — Vol. 4 — P. 95-99.

111. Park, J.W. Development of anti-pl85HER2 immunoliposomes for cancer therapy / J.W. Park, K. Hong, P. Carter et al. // Proc Natl Acad Sci USA.1995. —Vol. 92. —P.1327-1331.

112. Park, J.W. Anti-HER2 immunoliposomes: enhanced efficacy attributable to targeted delivery / J.W. Park, K. Hong, D.B. Kirpotin et al. // Clin. Cancer Res. — 2002. — Vol. 8. — P. 1172-81.

113. Park, Y.S. Tumor-directed targeting of liposomes / Y.S. Park // Bioscience Reports. — 2002. — Vol. 22. — P. 267-281.

114. Papahadjopoulos, D. Sterically stabilized liposomes: improvements in pharmacokinetics and antitumor therapeutic efficacy / D. Papahadjopoulos, T.M. Allen, A. Gabizon et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 1991. — Vol. 88.1. P. 11460-4.

115. Pegram, M.D. Targeted therapy: wave of the future / M.D. Pegram, R. Pie-tras, A. Bajamonde // J. of Clin. Oncol. — 2005. — Vol. 23, №8. — P. 1776-1781.

116. Peterson, J.K. Integrating pharmacology and in vivo cancer models in preclinical and clinical drug development / J.K. Peterson, P.J. Houghton // Eur. J. of Cancer. — 2004. — Vol. 40. — P.837-844.

117. Phillips, N.C. Immunogenicity of immunoliposomes / N.C. Phillips, A. Emili // Immunol. Lett. — 1991. — Vol. 30. — P. 291296.

118. Plowman, J. Dykes D.J., Hollingshead M.et al. Human tumor xenograft models. In: Teicher B.A., ed. Anticancer Drug Development Guide: Preclinical Screening, Clinical Trials, and Approval. Totowa: Humana Press. Inc., 1997, —P. 101-125.

119. Raffaghello, L. Pagnan G., Pastorino F. et al. Immunoliposomal fenretinide: a novel antitumoral drug for human neuroblastoma / L. Raffaghello, G. Pagnan, F. Pastorino et al. // Cancer Lett. — 2003. — Vol. 197. — P. 151-155.

120. Ruger, R. Generation of immunoliposomes using recombinant single-chain Fv fragment bound to Ni-NTA-liposomes / R. Ruger, D. Muller, A. Fahr, R.E. Kontermann // J. Drug Target. 2005. - Vol. 15. - P. 399-406.

121. Rygaad, J. Heterotransplantation of a human malignant tumor to nude mice / J. Rygaad, C.O. Povlsen // Acta Pathol. Microbiol. Scan. — 1969. — Vol. 77. —P. 758-60.

122. Sahoo, S.K. Nanotech approaches to drug delivery and imaging / S.K. Sahoo, V. Labhasetwar // Drug Discov. Today S. 2003. - P. 11121120.

123. Safra, T. Pegylated liposomal doxorubicin (Doxil): reduced clinical cardio-toxicity in patients reaching or exceeding cumulative doses of 500 mg/m2 / T. Safra, F. Muggia, S. Jeffers et al. // Ann. Oncol. 2000. - Vol. 11. -P.1029-1033.

124. Sapra, P. Internalizing antibodies are necessary for improved therapeutic efficacy of antibody-targeted liposomal drugs / P. Sapra, T.M. Allen // Cancer Res. — 2002. — Vol. 62.—P. 7190-7194.

125. Sapra, P. Improved outcome when B-cell lymphoma is treated with combinations of immunoliposomal anticancer drugs targeted to both the CD 19 and CD20 epitopes / P. Sapra, T.M. Allen // Clin. Cancer Res. — 2004. — Vol. 10. —P. 2530-2537.

126. Sausville, E.A. Preclinical models in cancer drug discovery and development / E.A. Sausville, D.R. Newell // Eur. J. of Cancer. — 2004. — Vol. 40. — P.783-784.

127. Schabel, F.M. Animal model as predictive systems in cancer chemotherapy fundamental concept and recent advances / F.M. Schabel // Year Book Publishers. — 1996. — Vol. 94. — P. 323-355.

128. Schein, P.S. Barriers to efficient development of cancer therapeutics / P.S. Schein, B. Scheffler // Clin. Cancer Res. — 2006. — Vol. 12. — P. 32433248.

129. Schnyder, A. Targeting of skeletal muscle in vitro using biotinylated immu-noliposomes / A. Schnyder, S. Krahenbiihl, M. Torok // Biochem. J. — 2004. — Vol. 377. — P. 61-67.

130. Schuh, J.C.L. Trials, tribulations, and trends in tumor modeling in mice / J.C.L. Schuh // Toxicol. Pathol. — 2004. — Vol. 32 — P. 53-66.

131. Shimosato, Y. Transplantation of human tumors in nude mice / Y. Shimosa-to, T. Kameya, K. Nagai et al. // J. Nat. Cancer Inst. — 1976. — Vol. 56 (6). — P.1251-60.

132. Siwak, D.R. The Potential of drug-carrying Immunoliposomes as anticancer agents / D.R. Siwak, A.M. Tari, G. Lopez-Berestein // Clin. Cancer Res. — 2002. — Vol. 8. — P. 955-956.

133. Sofou, S. Engineered liposomes for potential particle therapy of metastatic cancer / S. Sofou, J.L. Thomas, Hung-yin Lin et al. // J. Nucl. Med. 2004. -Vol. 45.- P.'253-260.

134. Suggitt, M. Bibby M.C. 50 years of preclinical anticancer drug screening: empirical to target-driven approaches / M. Suggitt, M.C. Bibby // Clin. Cancer Res. — 2005. — Vol. 11 — P. 971-981.

135. Talmadge, J.E. Murine models to evaluate novel and conventional therapeutic strategies for cancer / J.E. Talmadge, R.K. Singh, I.J. Fidler // American J. of Pathol. — 2007.— Vol. 170. —P. 793-804.

136. Teicher, B.A. Tumor models for efficacy determination / B.A. Teicher // Mol. Cancer Ther. — 2006. — Vol. 5. — P. 2435-2441.

137. The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals, 13th edn. // Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, New Jersey, USA. -2001.-P. 606.

138. Torchilin, V.P. Multifunctional nanocarriers / V.P. Torchilin // Adv. Drug Deliv. — 2006. — Vol. 58. — P. 1532-55.

139. Torchilin, V.P. Targeted pharmaceutical nanocarriers for cancer therapy and imaging / V.P. Torchilin // The AAPS J. — 2007. — Vol. 9. — P. E128-147.

140. Torchilin, V.P. Antibody-modified liposomes for cancer chemotherapy / V.P. Torchilin // Expert Opin. Drug Deliv. — 2008. — Vol. 5. — P. 10031025.

141. Torchilin, V.P. Multifunctional and stimuli-sensitive pharmaceutical nanocarriers / V.P. Torchilin // Eur. J. of Pharm. and Biopharm. — 2009. — Vol. 71. —P. 431-444.

142. Troiani, T. The use of xenograft models for the selection of cancer treatments with the EGFR as an example / T. Troiani, C. Schettino, E. Martinelli // Crit. Rev. Oncol. Hematol. — 2008. — Vol. 81. — P. 200-11.

143. Van Dyke, T. Cancer modeling in the modern era: progress and challenges / T. Van Dyke, T. Jacks // Cell. — 2002. — Vol. 108. — P. 135-44.

144. Venditti, J.M. The National Cancer Institute antitumor drug discovery program, current and future perspectives: a commentary / J.M. Venditti // Cancer Treat. Rep. — 1983. — Vol. 67. — P. 767-72.

145. Venditti, J.M. Current NCI preclinical antitumor screening in vivo: results of tumor panel screening, 1976-1982 and future directions / J.M. Venditti, R.A. Wesley, J. Plowman // Adv. Pharmacol. Chemother. — 1984. — Vol. 20. —P. 1-19.

146. Vingerhoeds, M.H. Immunoliposomes in vivo / M.H. Vingerhoeds,j

147. G. Storm, D.J.A. Cromelin // Immunomethods. — 1994. — Vol. 4 — P. 259-272.

148. Voskoglou-Nomikos, T. Clinical predictive value of the in vitro cell line, human xenograft, and mouse allograft preclinical cancer models / T. Voskoglou-Nomikos, J.L. Pater, L. Seymour // Clin. Cancer Res. — 2003. — Vol. 9. — P. 4227-39.

149. Wang, X. Application of Nanotechnology in Cancer Therapy and Imaging / X. Wang, L. Yang, Z. Chen et al. // CA Cancer J. Clin. — 2008. — Vol. 58. — P. 97-110.

150. Wesseling, J. Episialin (MUC1) overexpression inhibits integrin-mediated cell adhesion to extracellular matrix components / J. Wesseling, S.W. Van der Valk, H.L.Vos et al. // J. Cell Biol. — 1995. — Vol. 129. — P. 255-65.

151. Winograd, B.E. Phase II preclinical drug screening in human tumor xenografts: a first European multicenter collaborative study / B.E. Winograd, D.P. Berger, M.P. Dumant et al. // Cancer Res. — 1992. — Vol. 52. — P. 5940-7.

152. Wu, H-C. Targeted Therapy for Cancer / H-C. Wu, De-K. Chang, C-T. Huang // J. of Cancer Molecules. — 2006. — Vol. 2. — P. 57-66.

153. Yamamoto, M. A novel monoclonal antibody specific for sialylated MUC1 mucin / M. Yamamoto, V.P. Bhavanandan, S. Nakamori et al. // Jpn. J. Cancer Res. — 1996. — Vol. 87. — P. 488-96.

154. Yuan, F. Microvascular permeability and interstinal penetration of sterically stabilized (stealth) liposomes in a human tumor xenograft / F. Yuan, M. Leunig, S.K. Huang et al. // Cancer Res. — 1994. — Vol. 54 (13). — P. 3352-6.

155. Zamboni, W.C. Liposomal, nanoparticle, and conjugated formulations of anticancer agents / W.C. Zamboni // Clin. Cancer Res. — 2005. — Vol. 11.— P. 8230-8234.