ДНК-вакцинные конструкций, кодирующие искусственные антигены вируса гриппа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Старостина Екатерина Владимировна
Старостина Екатерина Владимировна
кандидат наук
2021
- Специальность ВАК РФ00.00.00
- Количество страниц 151
Оглавление диссертации кандидат наук Старостина Екатерина Владимировна
ВВЕДЕНИЕ
1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Вирус гриппа, общие сведения
1.2. Структура и репликация вируса гриппа А
1.3. Изменчивость вируса гриппа
1.4. Традиционные вакцины против вируса гриппа
1.5. Подходы к разработке универсальных противогриппозных вакцин
1.5.1. Вакцины на основе гемагглютинина HA
1.5.2. Вакцины на основе нейраминидазы
1.5.3. Вакцины на основе экзодомена матричного белка M2
1.5.4. Т-клеточные вакцины на основе коровых белков
1.5.5. Разработка вакцин на основе искусственных полиэпитопных иммуногенов
1.5.6. Универсальные вакцины, находящиеся на этапе клинических испытаний
1.6. Заключение по обзору литературы
2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Основные компоненты для приготовления питательных сред, реактивы, реагенты и прочие материалы
2.2. Методы
2.2.1. Проектирование искусственных полиэпитопных Т- и В-клеточных иммуногенов
2.2.2. Моделирование трехмерной структуры T-клеточных антигенов
2.2.3. Синтез генов и конструирование рекомбинантных плазмид
2.2.4. Трансформация клеток E. coli Stbl2 F плазмидными ДНК
2.2.5. Наработка препаративного количества рекомбинантных плазмидных ДНК
2.2.6. Выделение и очистка плазмидной ДНК
2.2.7. Электрофоретический анализ фрагментов ДНК в агарозном геле
2.2.8. Магнитная трансфекция эукариотических клеток НЕК 293Т сконструированными плазмидами
2.2.9. Выделение общей мРНК из клеток НЕК 293Т, трансфицированных целевыми плазмидами
2.2.10. Постановка реакции ОТ-ПЦР
2.2.11. Иммунохимический метод визуализации целевых белков внутри трансфицированных клеток (сделано только для р-иЪ-шиТА§, р-ЦЪ-ЬиТА§, р-ЬР-шиТА§-ЬАМР1, р-ЬР-ИиТА§-ЬАМР1)
2.2.12. Иммунизация лабораторных животных сконструированными Т-клеточными ДНК-вакцинными конструкциями для р-ЦЪ-тиТА§, р-иЪ-ИиТА§, р-ЬР-шиТА§-ЬАМР1, р-ЬР-ЬиТА§-ЬАМР1 и сбор образцов для анализа
2.2.13. Иммунизация лабораторных животных сконструированными В-клеточными ДНК-вакцинными конструкциями p-AgН1, p-AgН3 и p-AgM2 и сбор образцов для анализа
2.2.14. Исследование иммунного ответа у мышей линии ВАЬВ/с после ДНК-иммунизации
2.2.15. Статистическая обработка полученных результатов
3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Иммуногенные и протективные свойства искусственных полиэпитопных Т-клеточных иммуногенов
3.1.1. Конструирование Т-клеточных иммуногенов - кандидатов ДНК-вакцин против гриппа
3.1.2. Конструирование «человеческого» ро1у-СТЬ-эпитопного фрагмента ро1уСТЦИи)
3.1.3. Конструирование «мышиного» ро1у-СТЬ-эпитопного фрагмента ро1уСТЬ(ши)
3.1.4. Конструирование «человеческого» поли-ТИ-эпитопного фрагмента ро1уТЫЪи)
3.1.5. Конструирование «мышиного» поли-ТИ-эпитопного фрагмента ро1уТИ(ши)
3.1.6. Выбор лидерного пептида
3.1.7. Моделирование трехмерной структуры Т-клеточных антигенов
3.1.8. Синтез и клонирование целевых генов
3.1.9. Оценка экспрессии целевых генов huTAg и muTAg
3.1.10. Исследование иммуногенных и протективных свойств ДНК-вакцинных конструкций, кодирующих целевые Т-клеточные антигены
3.2. Иммуногенные и протективные свойства ДНК-вакцинных конструкций, кодирующих искусственные антигены на основе консервативной области ствола гемагглютинина и белка М2 у мышей
3.2.1. Дизайн и конструирование ДНК-вакцинных конструкций, кодирующих стебель НА и белок М2
3.2.2. Синтез и клонирование генов-мишеней
3.2.3. Подтверждение экспрессии целевых генов AgH1, AgH3, AgM2
3.2.4. Иммуногенность ДНК-вакцинных конструкций, кодирующих целевые антигены
3.2.5. Оценка кросс-протективной активности мышей, иммунизированных разработанными ДНК-конструкциями, от последующей летальной дозы вирусами гриппа Ю№ или Ш№, равной 10 ЛД50
3.3. Заключение
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ
а.о. - аминокислотный остаток
БСА - бычий сывороточный альбумин
ВИЧ-1 - вирус иммунодефицита человека первого типа
ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения
ИФА - иммуноферментный анализ
кДа - килодальтон
ЛД50 - летальная концентрация
МКА - моноклональное антитело
ОП - оптическая плотность
ОТ-ПЦР - полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией
ПААГ - полиакриаламидный гель
РНП - рибонуклеопротеид
РТГА - реакция торможения гемагглютинации
вРНК - геномная/вирионная РНК
ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота
BCIP - 5-бром-4-хлор-3-индолил-фосфат
bnAb - широконейтрализующие антитела
ER - эндоплазматический ретикулум
CTLs - цитотоксические Т-лимфоциты FBS - фетальная бычья сыворотка FDR - частота ложных обнаружений HA - гемагглютинин
ICS - метод внутриклеточного окрашивания цитокинов
IEDB - база данных иммунных эпитопов и аналитический ресурс
IFNy - интерферон
IgG - иммуноглобулины G
IL - интерлейкин
Io - иономицин
ISC - метод внутриклеточного окрашивания цитокинов LAMP-1 - лизосомально-ассоциированный мембранный белок
LNP - липидные наночастицы LP - лидерный пептид M1 - матричный белок M2 - мембранный белок
МНС - главный комплекс гистосовместимости MVA - вирусный вектор осповакцины Анкары NA - нейраминидаза
NP - нуклеопротеидный/нуклеокапсидный белок
NS1 - неструктурный белок
PA - полимеразный комплекс
PB1- полимеразный комплекс
PB2 - полимеразный комплекс
PBS - фосфатно-солевой буфер
PDB - банк данных трёхмерных структур белков и нуклеиновых кислот
RBS - сайт связывания с рецептором
rVV - рекомбинантный вирус осповакцины
SDS - додецил сульфат натрия
TAP - транспортный белок, связанный с процессингом антигена
TLR - Toll-подобные рецепторы
TMB - 3,3',5,5'-тетраметилбензидина гидрохлорид
Th - Т- лимфоциты хелперы
Treg - регуляторные Т-лимфоциты Ub - убиквитин
ВВЕДЕНИЕ
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Другие cпециальности», 00.00.00 шифр ВАК
Конструирование вирусоподобных частиц на основе корового белка вируса гепатита B и M2 белка вируса гриппа как основы новых противогриппозных вакцин2013 год, кандидат наук Блохина, Елена Александровна
Использование методов молекулярной биологии и генной инженерии для конструирования вакцинных и диагностических препаратов2004 год, доктор биологических наук Беклемишев, Анатолий Борисович
Иммуногенные и протективные свойства препаратов рекомбинантных аденовирусов, экспрессирующих гены консервативных антигенов вируса гриппа A2014 год, кандидат наук Есмагамбетов, Ильяс Булатович
Создание прототипа универсальной живой гриппозной вакцины на основе внеклеточного домена М2 белка вируса гриппа А2022 год, кандидат наук Меженская Дарья Андреевна
Разработка экспериментальных мРНК-вакцин против гриппа и COVID-192024 год, кандидат наук Шарабрин Сергей Валерьевич
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ДНК-вакцинные конструкций, кодирующие искусственные антигены вируса гриппа»
Актуальность темы исследования
Грипп в его зоонозной, сезонной эпидемической и пандемической формах остается серьезной угрозой здоровью населения. Сезонный грипп является высокоинфекционным острым вирусным заболеванием, вызываемым вирусами гриппа А и В. Сезонные эпидемии гриппа могут поражать 10-20 % населения и ежегодно уносить тысячи человеческих жизней [192]. Поэтому вакцинация представляет собой как профилактически, так и экономически эффективный способ сдерживания эпидемий гриппа и сохранения общественного здоровья. С момента введения вакцинации в 1940-х годах сезонные противогриппозные вакцины спасли большое количество жизней и ограничивали распространение пандемии.
Тем не менее, высокая изменчивость вирусного генома позволяет вирусу гриппа уклоняться от существующего иммунитета населения. При этом антигенный дрейф создает серьезные трудности для вакцинации населения, так как вакцинные штаммы приходится менять каждые 2-3 года [18]. Для решения этой проблемы многие исследовательские коллективы и фармакологические компании в настоящее время ведут разработку универсальных противогриппозных вакцин [127, 225]. Однако остается много нерешенных проблем, связанных с иммуногенностью вакцины и её способностью обеспечивать защиту от широкого спектра субтипов вируса гриппа.
В защите организма от вируса гриппа принимают участие как гуморальный, так и клеточный иммунный ответы, тем не менее до сих пор нет четкого понимания о соотношении их вклада. Что касается гуморального иммунного ответа, основной мишенью антител, которые обеспечивают защиту против вируса гриппа, является гемагглютинин (НА) [304]. При этом вируснейтрализующие (протективные) антитела направлены главным образом против наиболее изменчивой глобулярной части НА, что делает проблематичным использование как полноразмерной молекулы
гемагглютинина, так и его глобулярного фрагмента для конструирования универсальной вакцины. Вместе с этим в настоящее время выделено несколько анти-НА моноклональных антител, которые показали выраженную противовирусную активность против антигенно различающихся субтипов вирусов гриппа, в том числе НШ1, Н2№, H3N2, H5N1 и Н9№ [161, 310]. Эти широконейтрализующие антитела узнают консервативные эпитопы, локализованные в стволовой части НА. Поэтому для создания «универсальных» В-клеточных иммуногенов перспективным является подход, основанный на использовании консервативных фрагментов ствола (или стебля) гемагглютинина вируса гриппа [148, 225]. Другими антигенами - кандидатами для включения в состав универсальной вакцины могут быть консервативные белки ЫР, РВ1 и М1 [189, 292] и экзодомен консервативного вирусного белка М2 (М2е), экспонированный на поверхности инфицированных клеток и вириона [118, 149].
Вместе с этим для защиты от инфекций, вызываемых высоко изменчивыми вирусами, в том числе и вирусом гриппа, чрезвычайно важным является Т-клеточный иммунный ответ, который может существенно ограничивать репродукцию вируса гриппа, снижая тяжесть заболевания и смертность как у людей [84, 95, 121], так и у экспериментальных животных [92, 228]. Показано, что CD8+ Т-лимфоциты узнают и лизируют инфицированные клетки [91, 121], а CD4+ Т-лимфоциты усиливают ответы антител и CTLs, а также участвуют в формировании клеток памяти [153]. При этом Т-лимфоциты (как CD4+, так и CD8+) преимущественно узнают эпитопы наиболее консервативных белков вируса [121, 236]. Поэтому многие исследователи основной упор делают на проектирование искусственных антигенов, содержащих консервативные Т-клеточные эпитопы из белков разных штаммов и субтипов вируса гриппа. Принципы конструирования искусственных полиэпитопных Т-клеточных вакцинных конструкций впервые стали разрабатываться на примере иммуногенов - кандидатов вакцин против ВИЧ-1 [22, 113, 154, 213]. В
последние годы эпитопный подход применяется также для конструирования универсальной вакцины против вируса гриппа [83, 212].
Ранее в ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор» был проведен дизайн искусственных белков-антигенов, в состав которых входят консервативные В- и Т-клеточные эпитопы антигенов вируса гриппа, способные индуцировать развитие иммунного ответа к различным субтипам вируса гриппа [19, 20].
Целью данной диссертационной работы явилась разработка ДНК-вакцинных конструкций, кодирующих искусственные антигены вируса гриппа, и исследование их специфической активности.
Задачи исследования:
1. Получить ДНК-вакцинные конструкции с генами искусственных иммуногенов, состоящих из консервативных фрагментов поверхностных, коровых и неструктурных белков вируса гриппа.
2. Исследовать экспрессию генов, кодирующих искусственные иммуногены в эукариотических клетках.
3. Изучить иммуногенность полученных ДНК-вакцинных конструкций.
4. Оценить протективные свойства полученных ДНК-вакцинных конструкций на модели лабораторных животных.
Научная новизна и практическая ценность работы
В результате выполнения работы реализован один из возможных подходов к созданию универсальной противогриппозной вакцины, основанный на компьютерном дизайне искусственных антигенов, разрабатываемых на платформе ДНК-вакцин. Полученные результаты показывают, что ДНК-вакцинация плазмидами, кодирующими целевые антигены, вызывает как специфические антитела, так и Т-клеточные ответы против двух сезонных штаммов вируса А/СаНАэгша/4/09(НЩ^т09) и А/АюЫ/2/68(Н3№) у иммунизированных мышей и обеспечивает частичную перекрестную защиту животных от смертельного заражения этими штаммами. Результаты показали, что компьютерный подход может быть успешно использован для
рационального проектирования искусственных полиэпитопных антигенов, кандидатов универсальной вакцины против гриппа.
Основные положения, выносимые на защиту
1. ДНК-конструкции, кодирующие искусственные Т- и В-клеточные иммуногены, обеспечивают экспрессию целевых генов и наработку кодируемых ими белков в трансфицированных клетках.
2. ДНК-конструкции индуцируют специфические антитела и Т-клеточный иммунный ответ у иммунизированных мышей линии BALB/c.
3. ДНК-вакцинные конструкции, кодирующие В- и Т-клеточные иммуногены, приводят к защите иммунизированных животных от заражения вирусами гриппа A/California/4/09(H1N1pdm09) и A/Aichi/2/68(H3N2).
Степень достоверности и апробация результатов
Достоверность результатов подтверждена грамотной статистической обработкой полученных результатов и применением современных биохимических, молекулярно-биологических и биоинформационных методов исследования, адекватных поставленным задачам. Результаты всех экспериментов получены с использованием сертифицированного оборудования, а их воспроизводимость подтверждалась несколькими повторами.
Представленные в диссертации результаты были доложены на конференции молодых ученых биотехнологов, молекулярных биологов и вирусологов «OpenBio» (Кольцово, Россия, 2019); научно-практической конференции «Диагностика и профилактика инфекционных болезней на современном этапе» (Новосибирск, Россия, 2019); на VII Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции с международным участием «Социально-значимые и особо опасные инфекционные заболевания» (Сочи, Россия, 28-31 октября 2020) (оп-line). В рамках 4th International Conference «Perspective technologies of vaccination and immunotherapy» (October 27-29 2020) ^n-line) был представлен устный доклад, занявший призовое третье место по итогам конкурса молодых ученых.
По материалам диссертации опубликовано три статьи в журналах списка, рекомендованного ВАК Минобразования и науки РФ.
Структура и объём диссертации
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов и их обсуждения, выводов и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 151 странице, включает 31 рисунок, 10 таблиц. Список литературы включает 319 источников.
Личный вклад автора
Все основные эксперименты, включая конструирование рекомбинантных плазмид, исследование экспрессии целевых генов в составе полученных ДНК-вакцинных конструкций, наработку препаративных количеств плазмидных ДНК, их очистку от эндотоксинов, трансфекцию клеток НЕК 293Т, иммунизацию животных и забор органов, оценку иммуногенности и специфической активности сконструированных рекомбинантных плазмид, выполнены автором лично. Теоретический дизайн полиэпитопных иммуногенов (ЦЪ-тТА& ЦЬ-ИТА^ LP-mTAg-LAMP и М^^АМР, А^1, AgН3 и AgM2) проводился канд. биол. наук Антонцом Д.В. (теоретический отдел ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор»). Секвенирование образцов ДНК, кодирующих целевые гены, осуществлялось в центре коллективного пользования «Геномика» Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН. Оценка протективности конструкций была проведена под руководством канд. биол. наук Марченко Василия Юрьевича (отдел зоонозных инфекций и гриппа ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор»).
1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Вирус гриппа, общие сведения
Семейство Orthomyxoviridae (от греч. orthos - прямой, myxa - слизь) согласно действующей номенклатуре (сентябрь 2019 года) относится к РНК-вирусам с негативным геномом и состоит из семи родов: Alphainfluenzavirus (вид Influenza A virus), Betainfluenzavirus (вид Influenza B virus), Deltainfluenzavirus (вид Influenza D virus), Gammainfluenzavirus (вид Influenza C virus) (соответствуют прежним родам A, B, C, D), а также родов Isavirus, Quaranjavirus, Thogotovirus [97].
Вирусы гриппа A и B человека вызывают сезонные эпидемии заболеваний. Появление вируса гриппа A с новыми антигенными свойствами может вызвать пандемию гриппа - эпидемию, характеризующуюся распространением заболевания на территории многих стран мира. Инфекции гриппа C обычно вызывают легкое респираторное заболевание и не вызывают эпидемий. Вирусы гриппа D в первую очередь затрагивают крупный рогатый скот и, как известно, не инфицируют или не вызывают заболевания у людей [136, 233].
Все вирусы гриппа представляют собой негативную одноцепочечную РНК с сегментированным геномом, инкапсулированным в белковую оболочку. Сегментированность генома приводит к относительно высокой вероятности появления реассортантов. Транскрипция и репликация генома происходят в ядре зараженной клетки. Большинство сегментов РНК кодируют один белок. Некоторые вирусные матричные РНК (мРНК) сплайсируются. Вирион окружен спиральным нуклеокапсидом, покрыт липидной оболочкой, на которой располагаются трансмембранные гликопротеины гемагглютинин и нейраминидаза, а также мембранный белок М2, формирующий ионный канал. Вирион имеет форму от сферической до нитчатой. РНК-связанный нуклеопротеидный/нуклеокапсидный белок (NP) является наиболее представленным в вирионах. Комплекс полимеразных белков (PB1, PB2 и PA) связан с каждым сегментом РНК (рисунок 1) [129].
80-120nm
Рисунок 1. Вирус гриппа A или гриппа B. Вирион вируса гриппа окружен липидной оболочкой, содержащей поверхностные гликопротеины НА и NA, а также трансмембранный белок М2. Нуклеокапсид окружен матричным белком М, содержит геном из 8 сегментов РНК с отрицательным смыслом. Каждый сегмент РНК окружен нуклеопротеидным белком (NP) и ассоциирован с белками полимеразного комплекса - PB1, PB2 и PA. В структуру вириона входит также белок NEP (на рисунке не показан) [129]
Alphainfluenzavirus — прежнее название Influenza A. Ежегодно вызывает в человеческой популяции вспышки гриппа, часто - эпидемии, периодически -пандемии. Это обусловлено высокой степенью изменчивости вируса. Естественным резервуаром вируса гриппа А являются водоплавающие птицы. У птиц вирус поражает клетки эпителия в пищеварительном тракте, а у человека - эпителиальные клетки дыхательных путей [233]. Внутри вида Alphainfluenzavirus выделены несколько субтипов на основании структуры НА и NA - 18 подтипов гемагглютинина (HA) и 11 подтипов нейраминидазы (NA). Вирусы гриппа А содержат восемь РНК-сегментов, которые кодируют белки полимеразного комплекса (PB1, PB2 и PA), гемагглютинин (НА), с четко выраженными глобулярными структурами «голова» и «стебель», которые облегчают проникновение вируса в клетку, и нейраминидазу (NA), которая облегчает высвобождение вируса из клетки, вирусный нуклеопротеин (NP),
матричный белок (M1) и мембранный белок (М2), неструктурный белок NS1 и ядерный экспортный белок (NEP) (рисунок 1) [2].
Betainfluenzavirus - прежнее название Influenza B. Разнообразие вируса гриппа В значительно меньше, чем гриппа А, поэтому отсутствует деление на подтипы. Естественным резервуаром Influenza B является человек и морские млекопитающие. Вирус поражает верхние и нижние дыхательные пути, симптомы похожи на вызываемые вирусом гриппа А.
Морфология вируса гриппа В похожа на вирус гриппа А, их трудно различить под электронным микроскопом. Оболочка вирионов гриппа В содержит 4 белка: HA, NA, NB и BM2. BM2 представляет собой протонный канал, используемый при проникновении вируса в клетку. Белок NB считается ионным каналом. Геном вируса состоит из восьми фрагментов РНК [122].
Среди вирусов гриппа А и В на данный момент идентифицируют подтипы HA, которые образуют две основные филогенетические группы на основе нуклеотидной последовательности (рисунок 2) [262].
Рисунок 2. Филогенетическое дерево гемагглютинина (НА) вирусов гриппа А и В. Восемнадцать подтипов НА вируса гриппа А разделены на две группы, группу 1 и группу 2, на основе аминокислотной последовательности. Подтипы НА вируса гриппа В дифференцированы на две генетически разные линии (В/УюШпа/2/87 и B/Yamagata/16/88)
0.1
<
Victoria (influer г a D)
Ya nia g ata (in flu en г а В]
Вирусные белки HA и NA являются наиболее антигенно вариабельными, а в случае вируса гриппа А классифицируются на антигенно разнообразные подтипы. Эти два вирусных гликопротеина расположены на поверхности вирусной частицы и являются основными мишенями для защитных антител, индуцированных инфекцией или вакцинацией. Каждый изолят вируса гриппа получает уникальное название в соответствии с набором правил. Во-первых, имя обозначает тип вируса гриппа (A, B, C или D), за которым следует хозяин вида, из которого был выделен вирус (если не указано, изолят считается человеческим), географическое положение, в котором вирус был изолирован, номер изолята и год изоляции. В случае вирусов гриппа А, также обычно указывается подтип гемагглютинина и нейраминидазы после названия вирусного изолята. Например, грипп A/Turkey/Ontario/6118/1968 (H8N4) - это вирус гриппа А, выделенный из индейки в Онтарио в 1968 году, изолят номер 6118; изолят вируса имеет HA антигенного подтипа 8 и NA антигенного подтипа 4 [152].
Gammainfluenzavirus - прежнее название Influenza С. Вирус гриппа C выявляется у больных реже, чем гриппа А и В, он обычно приводит к легким инфекциям, для человека не опасен и не представляет проблемы для общественного здравоохранения. Естественным резервуаром Influenza С является человек. Поражает верхние дыхательные пути, главным образом у детей, клинические симптомы слабые. Серологические исследования выявили глобальную распространённость вируса типа C. Большинство людей получают иммунитет к нему в раннем возрасте. Вирусу гриппа С не свойственен антигенный сдвиг, и он слабо изменяется. Influenza С антигенно намного более стабилен, чем вирус типа A. Вирус гриппа C почти никогда не дает эпидемических вспышек. Содержит 7 фрагментов генома и имеет только один оболочечный гликопротеин HEF (англ. hemagglutinin esterase fusion), выполняющий роль обоих гликопротеинов (HA и NA) вирусов гриппа A и B. [197].
1.2. Структура и репликация вируса гриппа А
Вирион (инфекционная частица) гриппа имеет сферическую форму, его диаметр 80-120 нм. Это оболочечный вирус: внешний слой представляет собой липидную мембрану, взятую из клетки хозяина, в которой реплицировался вирус. На поверхности находятся гликопротеины гемагглютинин (НА) и нейраминидаза (ЫА), это ключевые белки для размножения вируса: НА используется для проникновения в клетку, ЫА - для выхода из неё [294]. Трансмембранный белок М2 образует ионные каналы, матриксный белок М1 выстилает вирион изнутри, придает устойчивость и жесткость внешней липидной оболочке [202]. Внутренность вириона также включает минорный белок МЕР (бывший Ш2) [2, 58].
Гемагглютинин изначально синтезируется в виде белка предшественника, затем расщепляется клеточными протеазами на тяжелую (НА1) и легкую (НА2) цепи, которые гликозилируются; две цепи соединены дисульфидными связями. На поверхности вириона гемагглютинин представлен в виде тримера, состоящего из одинаковых субъединиц, содержащих стеблеподобную («ствол») и глобулярную («голова») структуру.
В центре вириона расположен рибонуклеопротеид (РНП), состоящий из восьми фрагментов одноцепочечной геномной/вирионной РНК (вРНК) отрицательной полярности, ассоциированной с белками полимеразного комплекса (РВ1, РВ2, РА) и нуклеопротеином (МР) [179] (рисунок 1). Восемь сегментов геномной РНК кодируют информацию не менее чем о 12 белках вируса гриппа. Если все сегменты расположить в порядке убывания молекулярного веса, то первые три сегмента кодируют белки полимеразного комплекса (РВ2, РВ1 и РА), четвертый - гемагглютинин (НА), пятый -нуклеопротеин (МР), шестой - нейраминидазу (МА), седьмой - матриксный белок (М1) и белок М2, восьмой кодирует два белка, N81 и ЫЕР [51]. Второй сегмент РВ1 кодирует еще один белок РВ1-Р2, который образуется в результате альтернативного сплайсинга мРНК и вызывает апоптоз через нарушение структуры митохондрий [90]. Некоторые вирусы кодируют и другие
неструктурные вирусные белки, например, РА-х, которые участвуют в угнетении врожденных противовирусных реакций хозяина, но их функция до конца не изучена [75].
На рисунке 3 представлен жизненный цикл вируса гриппа А [1].
Рисунок 3. Инфицирование клетки, репликация и выход вируса гриппа из клетки [ 1]
При заражении клетки вирусы гриппа А прикрепляются с помощью НА к сиаловым кислотам на поверхности клеток-мишеней, после чего вирионы проникают в клетку путем рецептор-опосредованного эндоцитоза (этап 1), образуя эндосомы. Клеточный трипсиноподобный фермент внутри эндосомы расщепляет НА на две субъединицы НА1 и НА2 (не показаны). НА2 способствует слиянию липидной оболочки вируса и мембраны эндосомы. Благодаря ионным каналам, сформированным белком М2, дополнительно понижается рН внутри эндосомы, в результате комплекс вРНП отделяется от
матриксного белка М1 и фрагменты вирусной РНК проникают сначала в цитоплазму клетки и далее в клеточное ядро (этап 2) посредством взаимодействия между № и клеточным транспортным механизмом. В ядре происходит транскрипция (этап За) и репликация (этап 3Ь) вирусной РНК с помощью вирусных белков полимеразного комплекса РА, РВ1 и РВ2. мРНК, кодирующие РB2, M1 и №1, подвергаются альтернативному сплайсингу с образованием мРНК, кодирующих белки РВ2-Р2, M2 и NEP. Вновь синтезированные мРНК мигрируют в цитоплазму (этап 4), где они транслируются в вирусные белки. Белки НА, КА и М2 транспортируются через аппарат Гольджи к клеточной мембране (этап 5Ь), а белки РВ1, РВ2, РА, №, №1 и МЕР перемещаются в ядро (этап 5а), где они связывают только что синтезированные копии вРНК с образованием рибонуклеопротеидных комплексов. Вновь образованные РНП при помощи матриксного белка М1 и NEP направляются в цитоплазму и далее к клеточной мембране, в которую были включены НА, КА и М2 (этап 6). Ключевую роль в сборке новых вирусных частиц играет белок М1. Молекулы матриксного белка скапливаются с внутренней стороны клеточной мембраны, взаимодействуя как с поверхностными белками, так и с находящимися в цитоплазме фрагментами вирусного РНП, благодаря чему все компоненты будущего вируса собираются воедино, инициируя процесс формирования и почкования вириона. Затем вновь синтезированные вирионы отпочковываются от инфицированной клетки (этап 7). КА разрушает часть сиаловой кислоты клеточных рецепторов, препятствующих отделению вирусных частиц от клетки, и высвобождая тем самым новые вирионы [165].
1.3. Изменчивость вируса гриппа
Высокая изменчивость вируса гриппа связана с несколькими факторами. Один из факторов - антигенный дрейф (постепенное накопление мутаций в антигенных сайтах), обусловленный совокупностью причин, а именно высокой частотой мутаций, которые совершает РНК-зависимая РНК-полимераза, и
давлением отбора со стороны иммунной системы хозяина. В результате гены, кодирующие белки НА и ЫА, мутируют, при этом выживают наиболее приспособленные варианты вируса, которые уклоняются от действия нейтрализующих антител организма хозяина. Другой фактор - антигенный шифт (или сдвиг): при заражении одной клетки вирусами двух разных штаммов одного вида дочерние вирусные частицы могут содержать РНК-фрагменты от разных штаммов [244]. Реассортация геномов при антигенном шифте может приводить к появлению новых вирусов гриппа, в том числе вирусов с пандемическим потенциалом.
Вирусы гриппа несколько раз вызывали пандемии за последние 100 лет, в частности в 1918, 1957, 1968 и 2009 годах [65]. Угроза появления вируса гриппа, похожего по антигенным свойствам на старые пандемические вирусы, или появление новых вирусов с пандемическим потенциалом, обусловливают необходимость разработки универсальных вакцин с широким протективным потенциалом. Достижения в области иммунологии и вирусологии вместе с информацией из структурной биологии и биоинформатики способствуют разработке новых подходов, нацеленных на создание универсальных вакцин [129, 252].
1.4. Традиционные вакцины против вируса гриппа
Необходимость вакцинации от гриппа стала понятна в 1920-х годах после эпидемии «испанки», унесшей большое количество жизней. Впервые живую аттенуированную вакцину от гриппа испытал А.А. Смородинцев, в качестве вакцины он использовал вирус гриппа, адаптированный к легочной ткани мышей [238]. В конце 1930-х годах был открыт способ культивирования вируса на куриных эмбрионах, который с определенными изменениями применяется и сегодня. В 1940-х годах вакцина от гриппа на основе убитого вируса была впервые применена военными США. Однако более безопасными и доступными для производства в промышленных масштабах вакцины стали гораздо позже. Уровни вакцинации от гриппа существенно возросли в 1990-х годах, к этому
времени вакцины получили общественное признание и поддержку [303]. Сегодня на фармацевтическом рынке доступно несколько типов вакцин. Они отличаются по силе иммунного ответа после их введения, по частоте развития побочных реакций. Кроме того, существуют определенные особенности состава вакцин от разных производителей, из-за чего они могут иметь разную эффективность.
В таблице 1 представлены лицензионные вакцины против гриппа, используемые в США, Европе и России [4, 296].
Таблица 1
Лицензионные вакцины против гриппа, используемые в США и Европе
Регион Технология, платформа вакцин Тип вакцины Название вакцины Мишень, способ действия
США Инактивированный вирус Сплит-вакцина (расщепленный вирус) Afluria (Seqirus), Fluarix (GSK), FluLavel (GSK), Fluzone, Fluzone HD (Sanofi Pasteur), Fluad (Seqirus) Подавление гемагглю- тинации
Субъединичная Fluvirin (CLS Limited), Flucelvax (Novartis)
Живая аттенуированная Живая, адаптированная к холоду FluMist (AstraZeneca)
Рекомбинантный белок Неочищенный гемагглютинин FluBlok (Sanofi Pasteur)
Европа Инактивированный вирус Сплит-вакцина (расщепленный вирус) Influvac, Imuvac (Abbot), Fluarix, Alpharix, Influsplit (GSK), Afluria, Enzira (Pfizer/CSL), Vaxigrip, Vaxigrip Tetra (Sanofi Pasteur)
Субъединичная Agrippal (Seqirus)
Живая аттенуированная Живая, адаптированная к холоду Fluenz Tetra (AstraZeneca)
Россия Инактивированный вирус Субъединичная Совигрипп (ФГУП "НПО "Микроген" МЗ РФ), Гриппол плюс (ООО "ФК "ПЕТРОВАКС")
Расщепленный вирус Ультрикс, Флю-м (ФГУП СПбНИИВС ФМБА России)
Современные лицензированные вакцины против гриппа содержат инактивированные или живые аттенуированные вирусы гриппа. Большинство инактивированных вакцин состоят из расщепленных вирусов или субъединиц антигенов вируса гриппа (таблица 1). Расщепленные вакцины производятся путем разрушения вирусных частиц химическими веществами или детергентами и широко используются из-за простоты изготовления. Субъединичные вакцины содержат вирусные белки, HA и КА, которые частично очищаются после химической обработки или расщепления детергентами [239]. Живые аттенуированные противогриппозные вакцины изготавливают из адаптированных к холоду вирусов, которые плохо реплицируются при температуре тела и вводятся интраназально. Этот тип вакцины вызывает сильный местный иммунитет слизистой оболочки, но рекомендуется только людям в возрасте от 2 до 49 лет и противопоказан для введения беременным женщинам [239]. Содержание НА в лицензированных вакцинах должно быть определено и стандартизировано, при этом количество и качество КА может варьировать в зависимости от вакцины и производственных процессов.
Трехвалентная вакцина имеет вирусные компоненты из двух штаммов гриппа А и одного штамма гриппа В, тогда как четырехвалентные составы вакцины содержат дополнительный вирус гриппа В. Вирусы, используемые для вакцин, обычно выращивают на куриных эмбрионах. В настоящее время на смену куриным эмбрионам приходит более новая технология, которая использует клеточную культуру для выращивания вирусов [4], но стоимость производства культуральных вакцин остается высокой. Относительно недавно была получена рекомбинантная субъединичная вакцина на основе НА, полученная из клеток насекомых, которая показала эффективность у здоровых взрослых и улучшенную защиту у пожилых добровольцев [57].
1.5. Подходы к разработке универсальных противогриппозных вакцин
1.5.1. Вакцины на основе гемагглютинина ИЛ
Похожие диссертационные работы по специальности «Другие cпециальности», 00.00.00 шифр ВАК
Безопасность, иммуногенность и профилактическая эффективность вакцинных штаммов вируса гриппа А/Н5N1 с удаленными факторами патогенности: белками NS1 и PB1-F22011 год, кандидат биологических наук Романовская-Романько, Екатерина Андреевна
Холодоадаптированные вирусы гриппа как платформа для конструирования векторных вакцин на модели респираторно-синцитиального вируса2023 год, кандидат наук Котомина Татьяна Сергеевна
Экспрессия консервативных антигенов вируса гриппа A в растениях на поверхности химерных частиц ВТМ: иммуногенные и протективные свойства кандидатных вакцин2013 год, кандидат биологических наук Петухова, Наталья Витальевна
Исследование специфической активности полиэпитопных T-клеточных ВИЧ-1 иммуногенов, полученных с использованием различных стратегий проектирования2015 год, кандидат наук Регузова, Алёна Юрьевна
Повышение качества вакцин против гриппа A/H5N1 путем увеличения стабильности гемагглютинина и использования нового донора репродукции2013 год, кандидат наук Сергеева, Мария Валерьевна
Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Старостина Екатерина Владимировна, 2021 год
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
1. Вирусы гриппа. - 2021. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://ru.wikipedia.org/wiki/B^ycbi_ гриппа (дата обращения: 15.06.2021).
2. Ильичева Т. Н., Нетесов С. В., Гуреев В. Н. Вирусы гриппа. Методы. -Новосибирск: ИПЦ НГУ, 2019. - 260 с.
3. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Д. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование. - Москва: Мир, 1984. - 479 с.
4. Нечаева Е. А., Сенькина Т. Ю., Радаева И. Ф., Богрянцева М. П., Нечаев Ю. С., Думченко Н. Б., Руденко Л. Г. Разработка технологии производства живой культуральной тривалентной вакцины против сезонного гриппа // Приоритетные направления развития науки и образования. - 2016. - № 1. - С. 85-91.
5. Altenburg A. F., Rimmelzwaan G. F., de Vries R. D. Virus-specific T cells as correlate of (cross-)protective immunity against influenza // Vaccine. - 2015. -V. 33. - № 4. - P. 500-506.
6. Altimmune Inc. Single-ascending-dose Study of the Safety and Immunogenicity of NasoVAX. - NIH, 2017. - [Электронный ресурс]. -Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03232567 (дата обращения: 15.06.2021).
7. Altimmune Inc. Dr. Sybil Tasker to Present on April 16 at 12:55 p.m. Eastern Time. - Los Angeles, CA, USA: GlobeNewswire, 2019.
8. Antonets D. V., Bazhan S. I. PolyCTLDesigner: A computational tool for constructing polyepitope T-cell antigens // BMC Research Notes. - 2013. - V. 6. - № 1.
9. Antonets D. V., Maksyutov A. Z. TEpredict: Software for T-Cell epitope prediction // Molecular Biology. - 2010. - V. 44. - № 1. - P. 119-127.
10. Antrobus R. D., Berthoud T. K., Mullarkey C. E., Hoschler K., Coughlan L., Zambon M., Hill A. V. S., Gilbert S. C. Coadministration of seasonal influenza vaccine and MVA-NP+M1 simultaneously achieves potent humoral and cell-
mediated responses // Molecular Therapy. - 2014. - V. 22. - № 1. - P. 233238.
11. Antrobus R. D., Coughlan L., Berthoud T. K., Dicks M. D., Hill A. V. S., Lambe T., Gilbert S. C. Clinical assessment of a novel recombinant simian adenovirus ChAdOxl as a vectored vaccine expressing conserved influenza a antigens // Molecular Therapy. - 2014. - V. 22. - № 3. - P. 668-674.
12. Antrobus R. D., Lillie P. J., Berthoud T. K., Spencer A. J., McLaren J. E., Ladell K., Lambe T., Milicic A., Price D. A., Hill A. V. S., Gilbert S. C. A T Cell-Inducing Influenza Vaccine for the Elderly: Safety and Immunogenicity of MVA-NP+M1 in Adults Aged over 50 Years // PLoS ONE. - 2012. - V. 7. - № 10.
13. Atsmon J., Caraco Y., Ziv-Sefer S., Shaikevich D., Abramov E., Volokhov I., Bruzil S., Haima K. Y., Gottlieb T., Ben-Yedidia T. Priming by a novel universal influenza vaccine (Multimeric-001)-A gateway for improving immune response in the elderly population // Vaccine. - 2014. - V. 32. - № 44. - P. 5816-5823.
14. AVIR Green Hills Biotechnology AG. Dose Finding Study of Single Dose GHB11L1 in Healthy Adults (GHB-CS07). - NIH, 2010. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01078701 (дата обращения: 15.06.2021).
15. AVIR Green Hills Biotechnology AG. Study of Single Dose GHB16L2 Trivalent Influenza Vaccine in Healthy Adults. - NIH, 2011. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01369862 (дата обращения: 15.06.2021).
16. Bangaru S., Lang S., Schotsaert M., Vanderven H. A., Zhu X., Kose N., Bombardi R., Finn J. A., Kent S. J., Gilchuk P., Gilchuk I., Turner H. L., García-Sastre A., Li S., Ward A. B., Wilson I. A., Crowe J. E. A Site of Vulnerability on the Influenza Virus Hemagglutinin Head Domain Trimer Interface // Cell. - 2019. - V. 177. - № 5. - P. 1136-1152.
17. Bangaru S., Zhang H., Gilchuk I. M., Voss T. G., Irving R. P., Gilchuk P., Matta P., Zhu X., Lang S., Nieusma T., Richt J. A., Albrecht R. A., Vanderven H. A., Bombardi R., Kent S. J., Ward A. B., Wilson I. A., Crowe J. E. A multifunctional human monoclonal neutralizing antibody that targets a unique conserved epitope on influenza HA // Nature Communications. - 2018. - V. 9. - № 1.
18. Barbezange C., Jones L., Blanc H., Isakov O., Celniker G., Enouf V., Shomron N., Vignuzzi M., van der Werf S. Seasonal Genetic Drift of Human Influenza A Virus Quasispecies Revealed by Deep Sequencing // Frontiers in Microbiology. - 2018. - V. 9. - № 2596.
19. Bazhan S., Antonets D., Starostina E., Ilyicheva T., Kaplina O., Marchenko V., Durymanov A., Oreshkova S., Karpenko L. Immunogenicity and protective efficacy of influenza a DNA vaccines encoding artificial antigens based on conservative hemagglutinin stem region and M2 protein in mice // Vaccines. -2020. - V. 8. - № 3. - P. 1-17.
20. Bazhan S. I., Antonets D. V., Starostina E. V., Ilyicheva T. N., Kaplina O. N., Marchenko V. Y., Volkova O. Y., Bakulina A. Y., Karpenko L. I. In silico design of influenza a virus artificial epitope-based T-cell antigens and the evaluation of their immunogenicity in mice // Journal of Biomolecular Structure and Dynamics. - 2020. DOI: 10.1080/07391102.2020.1845978.
21. Bazhan S. I., Belavin P. A., Seregin S. V., Danilyuk N. K., Babkina I. N., Karpenko L. I., Nekrasova N. A., Lebedev L. R., Ignatyev G. M., Agafonov A. P., Poryvaeva V. A., Aborneva I. V., Ilyichev A. A. Designing and engineering of DNA-vaccine construction encoding multiple CTL-epitopes of major HIV-1 antigens // Vaccine. - 2004. - V. 22. - № 13-14. - P. 1672-1682.
22. Bazhan S. I., Karpenko L. I., Ilyicheva T. N., Belavin P. A., Seregin S. V., Danilyuk N. K., Antonets D. V., Ilyichev A. A. Rational design based synthetic polyepitope DNA vaccine for eliciting HIV-specific CD8+ T cell responses // Molecular Immunology. - 2010. - V. 47. - № 7-8. - P. 1507-1515.
23. Bernstein D. I., Guptill J., Naficy A., Nachbagauer R., Berlanda-Scorza F., Feser J., Wilson P. C., Solórzano A., Van der Wielen M., Walter E. B., Albrecht R. A., Buschle K. N., Chen Y. Q., Claeys C., Dickey M., Dugan H. L., Ermler M. E., Freeman D., Gao M., Gast C., Guthmiller J. J., Hai R., Henry C., Lan L. Y. L., McNeal M., Palm A. K. E., Shaw D. G., Stamper C. T., Sun W., Sutton V., Tepora M. E., Wahid R., Wenzel H., Wohlbold T. J., Innis B. L., García-Sastre A., Palese P., Krammer F. Immunogenicity of chimeric haemagglutinin-based, universal influenza virus vaccine candidates: interim results of a randomised, placebo-controlled, phase 1 clinical trial // The Lancet Infectious Diseases. - 2020. - V. 20. - № 1. - P. 80-91.
24. Berthoud T. K., Hamill M., Lillie P. J., Hwenda L., Collins K. A., Ewer K. J., Milicic A., Poyntz H. C., Lambe T., Fletcher H. A., Hill A. V. S., Gilbert S. C. Potent CD8+ T-cell immunogenicity in humans of a novel heterosubtypic influenza a vaccine, MVA-NP+M1 // Clinical Infectious Diseases. - 2011. - V. 52. - № 1. - P. 1-7.
25. Berzofsky J. A., Ahlers J. D., Derby M. A., Pendleton C. D., Arichi T., Belyakov I. M. Approaches to improve engineered vaccines for human immunodeficiency virus and other viruses that cause chronic infections // Immunological Reviews. - 1999. - V. 170. - P. 151-172.
26. Biomedical Advanced Research and Development Authority. Panblok H7 Vaccine Adjuvanted With AS03 or MF59. - NIH, 2017. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03283319 (дата обращения: 15.06.2021).
27. BiondVax Pharmaceuticals Ltd. A Double-Dose Safety Study of An Influenza Vaccine (Multimeric-001) Injected to Elderly Volunteers. - NIH, 2009. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT01010737 (дата обращения: 15.06.2021).
28. BiondVax Pharmaceuticals Ltd. Further Investigation of an Intramuscular Influenza Vaccine (Multimeric-001). - NIH, 2010. - [Электронный ресурс].
- Режим доступа: https://QinicalTrials.gov/show/NCT01146119 (дата обращения: 15.06.2021).
29. BiondVax Pharmaceuticals Ltd. A Study to Assess the Safety and Immunogenicity of M-001 Influenza Vaccine as a Primer to TIV in Elderly Volunteers. - NIH, 2011. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT01419925 (дата обращения: 15.06.2021).
30. BiondVax Pharmaceuticals Ltd. Phase II Study to Assess Safety & Immunogenicity of Multimeric-001 Influenza Vaccine, Followed by TIV. -NIH, 2014. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT02293317 (дата обращения: 15.06.2021).
31. BiondVax Pharmaceuticals Ltd. Seventh Framework Programme. Assess the Safety and Immunogenicity of M-001 as a Standalone Influenza Vaccine and as a H5N1 Vaccine Primer in Adults. - NIH, 2016. - [Электронный ресурс].
- Режим доступа: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT02691130 (дата обращения: 15.06.2021).
32. BiondVax Pharmaceuticals Ltd. A Pivotal Trial to Assess the Safety and Clinical Efficacy of the M-001 as a Standalone Universal Flu Vaccine. - NIH, 2018. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03450915 (дата обращения: 15.06.2021).
33. Borobova E. A., Antonets D. V., Starostina E. V., Karpenko L. I., Ilyichev A. A., Bazhan S. I. Design of Artificial Immunogens Containing Melanoma-Associated T-cell Epitopes // Current Gene Therapy. - 2018. - V. 18. - № 6. -P. 375-385.
34. Broecker F., Liu S. T. H., Suntronwong N., Sun W., Bailey M. J., Nachbagauer R., Krammer F., Palese P. A mosaic hemagglutinin-based influenza virus vaccine candidate protects mice from challenge with divergent H3N2 strains // npj Vaccines. - 2019. - V. 4. - № 1.
35. Cardinaud S., Bouziat R., Rohrlich P. S., Tourdot S., Weiss L., LangladeDemoyen P., Burgevin A., Fiorentino S., Van Endert P., Lemonnier F. A.
Design of a HIV-1-derived HLA-B07.02-restricted polyepitope construct // AIDS. - 2009. - V. 23. - № 15. - P. 1945-1954.
36. Carragher D. M., Kaminski D. A., Moquin A., Hartson L., Randall T. D. A novel role for non-neutralizing antibodies against nucleoprotein in facilitating resistance to influenza virus // Journal of Immunology. - 2008. - V. 181. - № 6. - P. 4168-4176.
37. Carter D. M., Darby C. A., Lefoley B. C., Crevar C. J., Alefantis T., Oomen R., Anderson S. F., Strugnell T., Cortes-Garcia G., Vogel T. U., Parrington M., Kleanthous H., Ross T. M. Design and characterization of a computationally optimized broadly reactive hemagglutinin vaccine for H1N1 influenza viruses // Journal of Virology. - 2016. - V. 90. - № 9. - P. 4720-4734.
38. Chai N., Swem L. R., Park S., Nakamura G., Chiang N., Estevez A., Fong R., Kamen L., Kho E., Reichelt M., Lin Z., Chiu H., Skippington E., Modrusan Z., Stinson J., Xu M., Lupardus P., Ciferri C., Tan M. W. A broadly protective therapeutic antibody against influenza B virus with two mechanisms of action // Nature Communications. - 2017. - V. 8.
39. Chichester J. A., Mark Jones R., Green B. J., Stow M., Miao F., Moonsammy G., Streatfield S. J., Yusibov V. Safety and immunogenicity of a plant-produced recombinant hemagglutinin-based influenza vaccine (HAI-05) derived from A/Indonesia/05/2005 (H5N1) Influenza Virus: A Phase 1 randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation study in healthy adults // Viruses. - 2012. - V. 4. - № 11. - P. 3227-3244.
40. Colman P. M. Influenza virus neuraminidase: Structure, antibodies, and inhibitors // Protein Science. - 1994. - V. 3. - № 10. - P. 1687-1696.
41. Corbett K. S., Moin S. M., Yassine H. M., Cagigi A., Kanekiyo M., Boyoglu-Barnum S., Myers S. I., Tsybovsky Y., Wheatley A. K., Schramm C. A., Gillespie R. A., Shi W., Wang L., Zhang Y., Andrews S. F., Gordon Joyce M., Crank M. C., Douek D. C., McDermott A. B., Mascola J. R., Graham B. S., Boyington J. C. Design of nanoparticulate group 2 influenza virus
hemagglutinin stem antigens that activate unmutated ancestor B cell receptors of broadly neutralizing antibody lineages // mBio. - 2019. - V. 10. - № 1.
42. Corder B. N., Bullard B. L., Poland G. A., Weaver E. A. A decade in review: A systematic review of universal influenza vaccines in clinical trials during the 2010 decade // Viruses. - 2020. - V. 12. - № 10.
43. Corti D., Voss J., Gamblin S. J., Codoni G., Macagno A., Jarrossay D., Vachieri S. G., Pinna D., Minola A., Vanzetta F., Silacci C., Fernandez-Rodriguez B. M., Agatic G., Bianchi S., Giacchetto-Sasselli I., Calder L., Sallusto F., Collins P., Haire L. F., Temperton N., Langedijk J. P. M., Skehel J. J., Lanzavecchia A. A neutralizing antibody selected from plasma cells that binds to group 1 and group 2 influenza A hemagglutinins // Science. - 2011. -V. 333. - № 6044. - P. 850-856.
44. Coughlan L., Sridhar S., Payne R., Edmans M., Milicic A., Venkatraman N., Lugonja B., Clifton L., Qi C., Folegatti P. M., Lawrie A. M., Roberts R., de Graaf H., Sukhtankar P., Faust S. N., Lewis D. J. M., Lambe T., Hill A. V. S., Gilbert S. C. Heterologous Two-Dose Vaccination with Simian Adenovirus and Poxvirus Vectors Elicits Long-Lasting Cellular Immunity to Influenza Virus A in Healthy Adults // EBioMedicine. - 2018. - V. 29. - P. 146-154.
45. Crucell Holland BV. Immunogenicity and Safety of a Single 0.5 mL Dose of Inflexal V With a 0.25 mL 2-dose Regimen of Inflexal V. - NIH, 2010. -[Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01229397 (дата обращения: 15.06.2021).
46. Del Campo J., Pizzorno A., Djebali S., Bouley J., Haller M., Pérez-Vargas J., Lina B., Boivin G., Hamelin M. E., Nicolas F., Le Vert A., Leverrier Y., Rosa-Calatrava M., Marvel J., Hill F. OVX836 a recombinant nucleoprotein vaccine inducing cellular responses and protective efficacy against multiple influenza A subtypes // npj Vaccines. - 2019. - V. 4. - № 1.
47. Del Giudice G., Rappuoli R., Didierlaurent A. M. Correlates of adjuvanticity: A review on adjuvants in licensed vaccines // Seminars in Immunology. -2018. - V. 39. - P. 14-21.
48. DeLano W. L., Bromberg S. PyMOL User's Guide. - San Francisco, CA, USA: DeLano Scientific LLC, 2004.
49. Deng L., Cho K. J., Fiers W., Saelens X. M2e-based universal influenza a vaccines // Vaccines. - 2015. - V. 3. - № 1. - P. 105-136.
50. Depla E., Van Der Aa A., Livingston B. D., Crimi C., Allosery K., De Brabandere V., Krakover J., Murthy S., Huang M., Power S., Babe L., Dahlberg C., McKinney D., Sette A., Southwood S., Philip R., Newman M. J., Meheus L. Rational design of a multiepitope vaccine encoding T-lymphocyte epitopes for treatment of chronic hepatitis B virus infections // Journal of Virology. - 2008. - V. 82. - № 1. - P. 435-450.
51. Desselberger U., Palese P. Molecular weights of RNA segments of influenza A and B viruses // Virology. - 1978. - V. 88. - № 2. - P. 394-399.
52. Dobano C., Widera G., Rabussay D., Doolan D. L. Enhancement of antibody and cellular immune responses to malaria DNA vaccines by in vivo electroporation // Vaccine. - 2007. - V. 25. - № 36. - P. 6635-6645.
53. Doorn E., Pleguezuelos O., Liu H., Fernandez A., Bannister R., Stoloff G., Oftung F., Norley S., Huckriede A., Frijlink H. W., Hak E. Evaluation of the immunogenicity and safety of different doses and formulations of a broad spectrum influenza vaccine (FLU-v) developed by SEEK: Study protocol for a single-center, randomized, double-blind and placebo-controlled clinical phase IIb trial // BMC Infectious Diseases. - 2017. - V. 17. - № 1.
54. Dreyfus C., Ekiert D. C., Wilson I. A. Structure of a classical broadly neutralizing stem antibody in complex with a pandemic H2 influenza virus hemagglutinin // Journal of Virology. - 2013. - V. 87. - № 12. - P. 7149-7154.
55. Dreyfus C., Laursen N. S., Kwaks T., Zuijdgeest D., Khayat R., Ekiert D. C., Lee J. H., Metlagel Z., Bujny M. V., Jongeneelen M., Van Der Vlugt R., Lamrani M., Korse H. J. W. M., Geelen E., Sahin Ö., Sieuwerts M.,
Brakenhoff J. P. J., Vogels R., Li O. T. W., Poon L. L. M., Peiris M., Koudstaal W., Ward A. B., Wilson I. A., Goudsmit J., Friesen R. H. E. Highly conserved protective epitopes on influenza B viruses // Science. - 2012. - V. 337. - № 6100. - P. 1343-1348.
56. Du R., Cui Q., Rong L. Flu Universal Vaccines: New Tricks on an Old Virus // Virologica Sinica. - 2021. - V. 36. - № 1. - P. 13-24.
57. Dunkle L. M., Izikson R., Patriarca P., Goldenthal K. L., Muse D., Callahan J., Cox M. M. J. Efficacy of recombinant influenza vaccine in adults 50 years of age or older // New England Journal of Medicine. - 2017. - V. 376. - № 25. -P. 2427-2436.
58. Egorov A. Y. The challenges of creating a universal influenza vaccine // Microbiology Independent Research Journal (MIR Journal). - 2016. - V. 3. -№ 1. - P. 31-41.
59. Eichelberger M. C., Monto A. S. Neuraminidase, the Forgotten Surface Antigen, Emerges as an Influenza Vaccine Target for Broadened Protection // Journal of Infectious Diseases. - 2019. - V. 219. - P. S75-S80.
60. Ekiert D. C., Bhabha G., Elsliger M. A., Friesen R. H. E., Jongeneelen M., Throsby M., Goudsmit J., Wilson I. A. Antibody recognition of a highly conserved influenza virus epitope // Science. - 2009. - V. 324. - № 5924. - P. 246-251.
61. Ekiert D. C., Friesen R. H. E., Bhabha G., Kwaks T., Jongeneelen M., Yu W., Ophorst C., Cox F., Korse H. J. W. M., Brandenburg B., Vogels R., Brakenhoff J. P. J., Kompier R., Koldijk M. H., Cornelissen L. A. H. M., Poon L. L. M., Peiris M., Koudstaal W., Wilson I. A., Goudsmit J. A highly conserved neutralizing epitope on group 2 influenza A viruses // Science. -2011. - V. 333. - № 6044. - P. 843-850.
62. Ekiert D. C., Kashyap A. K., Steel J., Rubrum A., Bhabha G., Khayat R., Lee J. H., Dillon M. A., O'Neil R. E., Faynboym A. M., Horowitz M., Horowitz L., Ward A. B., Palese P., Webby R., Lerner R. A., Bhatt R. R., Wilson I. A.
Cross-neutralization of influenza A viruses mediated by a single antibody loop // Nature. - 2012. - V. 489. - № 7417. - P. 526-532.
63. Ellebedy A. H., Krammer F., Li G. M., Miller M. S., Chiu C., Wrammert J., Chang C. Y., Davis C. W., McCausland M., Elbein R., Edupuganti S., Spearman P., Andrews S. F., Wilson P. C., Garcia-Sastre A., Mulligan M. J., Mehta A. K., Palese P., Ahmed R. Induction of broadly cross-reactive antibody responses to the influenza HA stem region following H5N1 vaccination in humans // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2014. - V. 111. - № 36. - P. 13133-13138.
64. Emergent BioSolutions. Safety and Immunogenicity of Replication-Competent Adenovirus 4-vectored Vaccine for Avian Influenza H5N1. - NIH, 2009. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01006798 (дата обращения: 15.06.2021).
65. Erbelding E. J., Post D. J., Stemmy E. J., Roberts P. C., Augustine A. D., Ferguson S., Paules C. I., Graham B. S., Fauci A. S. A universal influenza vaccine: The strategic plan for the national institute of allergy and infectious diseases // Journal of Infectious Diseases. - 2018. - V. 218. - № 3. - P. 347354.
66. Eurocine Vaccines AB. Study to Assess the Safety, Tolerability and Immune Response Following Vaccination With Immunose™ FLU. - NIH, 2016. -[Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02998996 (дата обращения: 15.06.2021).
67. Eurocine Vaccines AB. Study to Assess the Safety, Tolerability and Immune Response Following Vaccination With Immunose™ FLU in Older Adults. -NIH, 2018. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03437304 (дата обращения: 15.06.2021).
68. Feldman R. A., Fuhr R., Smolenov I., Ribeiro A., Panther L., Watson M., Senn J. J., Smith M., Almarsson, Pujar H. S., Laska M. E., Thompson J., Zaks T., Ciaramella G. mRNA vaccines against H10N8 and H7N9 influenza viruses of pandemic potential are immunogenic and well tolerated in healthy adults in phase 1 randomized clinical trials // Vaccine. - 2019. - V. 37. - № 25. - P. 3326-3334.
69. Fischer W., Perkins S., Theiler J., Bhattacharya T., Yusim K., Funkhouser R., Kuiken C., Haynes B., Letvin N. L., Walker B. D., Hahn B. H., Korber B. T. Polyvalent vaccines for optimal coverage of potential T-cell epitopes in global HIV-1 variants // Nature Medicine. - 2007. - V. 13. - № 1. - P. 100-106.
70. FluGen Inc. Safety and Immunogenicity Study of H3N2 M2SR Monovalent Influenza Vaccine in Healthy Volunteers. - NIH, 2016. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02822105 (дата обращения: 15.06.2021).
71. FluGen Inc. Safety and Immunogenicity of the Bris10 M2SR and Sing2016 M2SR H3N2 Monovalent Influenza Vaccines. - NIH, 2019. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03999554 (дата обращения: 15.06.2021).
72. FluGen Inc. Safety and Immunogenicity Study of H3N2 M2SR Monovalent Influenza Vaccine in Healthy Volunteers. - NIH, 2020. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT02822105 (дата обращения: 15.06.2021).
73. Folegatti P. M., Bellamy D., Flaxman A., Mair C., Ellis C., Ramon R. L., Ramos Lopez F., Mitton C., Baker M., Poulton I., Lawrie A., Roberts R., Minassian A., Ewer K. J., Evans T. G., Hill A. V. S., Gilbert S. C. Safety and immunogenicity of the heterosubtypic influenza a vaccine MVA-NP+M1 manufactured on the AGE1.CR.pIX avian cell line // Vaccines. - 2019. - V. 7. - № 1.
74. Francis J. N., Bunce C. J., Horlock C., Watson J. M., Warrington S. J., Georges B., Brown C. B. A novel peptide-based pan-influenza A vaccine: A
double blind, randomised clinical trial of immunogenicity and safety // Vaccine. - 2015. - V. 33. - № 2. - P. 396-402.
75. Francis M. E., King M. L., Kelvin A. A. Back to the future for influenza preimmunity—Looking back at influenza virus history to infer the outcome of future infections // Viruses. - 2019. - V. 11. - № 2.
76. Fraunhofer Center for Molecular Biotechnology. Safety and Immunogenicity Of A Recombinant H5N1 Vaccine In Adults. - NIH, 2010. -[Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01250795 (дата обращения: 15.06.2021).
77. Friesen R. H. E., Lee P. S., Stoop E. J. M., Hoffman R. M. B., Ekiert D. C., Bhabha G., Yu W., Juraszek J., Koudstaal W., Jongeneelen M., Korse H. J. W. M., Ophorst C., Brinkman-Van Der Linden E. C. M., Throsby M., Kwakkenbos M. J., Bakker A. Q., Beaumont T., Spits H., Kwaks T., Vogels R., Ward A. B., Goudsmit J., Wilson I. A. A common solution to group 2 influenza virus neutralization // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2014. - V. 111. - № 1. - P. 445450.
78. Fu Y., Zhang Z., Sheehan J., Avnir Y., Ridenour C., Sachnik T., Sun J., Hossain M. J., Chen L. M., Zhu Q., Donis R. O., Marasco W. A. A broadly neutralizing anti-influenza antibody reveals ongoing capacity of haemagglutinin-specific memory B cells to evolve // Nature Communications. - 2016. - V. 7.
79. Gamaleya Research Institute of Epidemiology and Microbiology. The Study of the Safety, Reactogenicity and Immunogenicity of the GamFluVac. -NIH, 2018. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03651544 (дата обращения: 15.06.2021).
80. Gamaleya Research Institute of Epidemiology and Microbiology. A Double-blind Randomized Placebo-controlled Study Study of the Safety,
Reactogenicity and Immunogenicity of the GamFluVac. - NIH, 2019. -[Электронный ресурс]. - Режим доступа:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04034290 (дата обращения: 15.06.2021).
81. GeneOne Life Science Inc. Study Of VGX-3400, H5N1 Avian Flu Virus Plasmid DNA With Electroporation Device In Healthy Adult Males. - NIH, 2010. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01184976 (дата обращения: 15.06.2021).
82. GlaxoSmithKline. A Study to Evaluate the Reactogenicity, Safety and Immunogenicity of GlaxoSmithKline (GSK) Biologicals' Investigational Supra-seasonal Universal Influenza Vaccines - Inactivated (SUIVs) (GSK3816302A) in Healthy Adults Aged 18 to 39 Years. - NIH, 2017. -[Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03275389 (дата обращения: 15.06.2021).
83. Gottlieb T., Ben-Yedidia T. Epitope-based approaches to a universal influenza vaccine // Journal of Autoimmunity. - 2014. - V. 54. - P. 15-20.
84. Grant E. J., Quinones-Parra S. M., Clemens E. B., Kedzierska K. Human influenza viruses and CD8+ T cell responses // Current Opinion in Virology. -2016. - V. 16. - P. 132-142.
85. Guarnieri F. G., Arterburn L. M., Penno M. B., Cha Y., August J. T. The motif Tyr-X-X-hydrophobic residue mediates lysosomal membrane targeting of lysosome-associated membrane protein 1 // Journal of Biological Chemistry. -1993. - V. 268. - № 3. - P. 1941-1946.
86. Gurwith M., Lock M., Taylor E. M., Ishioka G., Alexander J., Mayall T., Ervin J. E., Greenberg R. N., Strout C., Treanor J. J., Webby R., Wright P. F. Safety and immunogenicity of an oral, replicating adenovirus serotype 4 vector vaccine for H5N1 influenza: A Randomised, double-blind, placebo-controlled,
phase 1 study // The Lancet Infectious Diseases. - 2013. - V. 13. - № 3. - P. 238-250.
87. Hai R., Krammer F., Tan G. S., Pica N., Eggink D., Maamary J., Margine I., Albrecht R. A., Palese P. Influenza viruses expressing chimeric hemagglutinins: Globular head and stalk domains derived from different subtypes // Journal of Virology. - 2012. - V. 86. - № 10. - P. 5774-5781.
88. Hashem A. M. Prospects of HA-based universal influenza vaccine // BioMed Research International. - 2015. - V. 2015.
89. Hatta Y., Boltz D., Sarawar S., Kawaoka Y., Neumann G., Bilsel P. Novel influenza vaccine M2SR protects against drifted H1N1 and H3N2 influenza virus challenge in ferrets with pre-existing immunity // Vaccine. - 2018. - V. 36. - № 33. - P. 5097-5103.
90. Henklein P., Bruns K., Nimtz M., Wray V., Tessmer U., Schubert U. Influenza A virus protein PB1-F2: Synthesis and characterization of the biologically active full length protein and related peptides // Journal of Peptide Science. -2005. - V. 11. - № 8. - P. 481-490.
91. Hillaire M. L. B., van Trierum S. E., Bodewes R., van Baalen C. A., van Binnendijk R. S., Koopmans M. P., Fouchier R. A. M., Osterhaus A. D. M. E., Rimmelzwaan G. F. Characterization of the human CD8 + T cell response following infection with 2009 pandemic influenza H1N1 virus // Journal of Virology. - 2011. - V. 85. - № 22. - P. 12057-12061.
92. Holzer B., Martini V., Edmans M., Tchilian E. T and B Cell Immune Responses to influenza viruses in pigs // Frontiers in Immunology. - 2019. - V. 10.
93. Honda-Okubo Y., Saade F., Petrovsky N. Advax™, a polysaccharide adjuvant derived from delta inulin, provides improved influenza vaccine protection through broad-based enhancement of adaptive immune responses // Vaccine. -2012. - V. 30. - № 36. - P. 5373-5381.
94. Hong M., Lee P. S., Hoffman R. M. B., Zhu X., Krause J. C., Laursen N. S., Yoon S., Song L., Tussey L., Crowe Jr J. E., Ward A. B., Wilson I. A.
Antibody recognition of the pandemic H1N1 influenza virus hemagglutinin receptor binding site // Journal of Virology. - 2013. - V. 87. - № 22. - P. 12471-12480.
95. Hufford M. M., Kim T. S., Sun J., Braciale T. J. The effector t cell response to influenza infection // Current Topics in Microbiology and Immunology. -2015. - V. 386. - P. 423-455.
96. Huleatt J. W., Nakaar V., Desai P., Huang Y., Hewitt D., Jacobs A., Tang J., McDonald W., Song L., Evans R. K., Umlauf S., Tussey L., Powell T. J. Potent immunogenicity and efficacy of a universal influenza vaccine candidate comprising a recombinant fusion protein linking influenza M2e to the TLR5 ligand flagellin // Vaccine. - 2008. - V. 26. - № 2. - P. 201-214.
97. ICTV. ICTV Taxomomy. - International Committee on Taxonomy of Viruses, 2021. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://talk.ictvonline.org/taxonomy (дата обращения: 15.06.2021).
98. Immune Targeting Systems Ltd. A Study to Evaluate the Safety, Tolerability and Immunogenicity of a Universal Influenza A Vaccine. - NIH, 2010. -[Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01265914 (дата обращения: 15.06.2021).
99. Immune Targeting Systems Ltd. Influenza A Vaccine (FP-01.1) Formulated With and Without Adjuvant, in the Presence or Absence of a Single Administration of a Trivalent Inactivated Influenza Virus Vaccine in Older Adults. - NIH, 2012. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01701752 (дата обращения: 15.06.2021).
100. Immune Targeting Systems Ltd. Safety, Tolerability and Immunogenicity of Two Different Formulations of an Influenza A Vaccine (FP-01.1). - NIH, 2012. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01677676 (дата обращения: 15.06.2021).
101. Immune Targeting Systems Ltd. Safety, Tolerability, Efficacy and Immunogenicity of an Influenza A Vaccine (FP-01.1) in Healthy Volunteers Following Virus Challenge. - NIH, 2014. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02071329 (дата обращения: 15.06.2021).
102. Impagliazzo A., Milder F., Kuipers H., Wagner M. V., Zhu X., Hoffman R. M. B., Van Meersbergen R., Huizingh J., Wanningen P., Verspuij J., De Man M., Ding Z., Apetri A., Kükrer B., Sneekes-Vriese E., Tomkiewicz D., Laursen N. S., Lee P. S., Zakrzewska A., Dekking L., Tolboom J., Tettero L., Van Meerten S., Yu W., Koudstaal W., Goudsmit J., Ward A. B., Meijberg W., Wilson I. A., Radosevic K. A stable trimeric influenza hemagglutinin stem as a broadly protective immunogen // Science. - 2015. - V. 349. - № 6254. - P. 1301-1306.
103. Inovio. Inovio Biomedical H5N1 Avian Influenza DNA Vaccine Receives Korean Approval to Begin Clinical Trials // First Component of Inovio's SynCon(TM) Universal Flu Vaccine to Be Tested in Healthy Volunteers / Richardson J. - Richardson & Associates: Omaha, NE, USA, 2010.
104. Inovio Pharmaceuticals. Study of VGX-3400X, H5N1 Avian Influenza Virus DNA Plasmid + Electroporation in Healthy Adults. - NIH, 2010. -[Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01142362 (дата обращения: 15.06.2021).
105. Inovio Pharmaceuticals. A Follow-On Study With an H5 Influenza Vaccine for Subjects Who Participated in Study FLU-001. - NIH, 2011. -[Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01403155 (дата обращения: 15.06.2021).
106. Inovio Pharmaceuticals. A Study of DNA Vaccine With Electroporation for the Prevention of Disease Caused by H1 and H5 Influenza Virus. - NIH, 2011. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01405885 (дата обращения: 15.06.2021).
107. Job E. R., Ysenbaert T., Smet A., Christopoulou I., Strugnell T., Oloo E. O., Oomen R. P., Kleanthous H., Vogel T. U., Saelens X. Broadened immunity against influenza by vaccination with computationally designed influenza virus N1 neuraminidase constructs // npj Vaccines. - 2018. - V. 3. - № 1.
108. Johansson B. E., Cox M. M. J. Influenza viral neuraminidase: The forgotten antigen // Expert Review of Vaccines. - 2011. - V. 10. - № 12. - P. 16831695.
109. Joyce M. G., Wheatley A. K., Thomas P. V., Chuang G. Y., Soto C., Bailer R. T., Druz A., Georgiev I. S., Gillespie R. A., Kanekiyo M., Kong W. P., Leung K., Narpala S. N., Prabhakaran M. S., Yang E. S., Zhang B., Zhang Y., Asokan M., Boyington J. C., Bylund T., Darko S., Lees C. R., Ransier A., Shen C. H., Wang L., Whittle J. R., Wu X., Yassine H. M., Santos C., Matsuoka Y., Tsybovsky Y., Baxa U., Mullikin J. C., Subbarao K., Douek D. C., Graham B. S., Koup R. A., Ledgerwood J. E., Roederer M., Shapiro L., Kwong P. D., Mascola J. R., McDermott A. B. Vaccine-Induced Antibodies that Neutralize Group 1 and Group 2 Influenza A Viruses // Cell. - 2016. - V. 166. - № 3. - P. 609-623.
110. Kallewaard N. L., Corti D., Collins P. J., Neu U., McAuliffe J. M., Benjamin E., Wachter-Rosati L., Palmer-Hill F. J., Yuan A. Q., Walker P. A., Vorlaender M. K., Bianchi S., Guarino B., De Marco A., Vanzetta F., Agatic G., Foglierini M., Pinna D., Fernandez-Rodriguez B., Fruehwirth A., Silacci C., Ogrodowicz R. W., Martin S. R., Sallusto F., Suzich J. A., Lanzavecchia A., Zhu Q., Gamblin S. J., Skehel J. J. Structure and Function Analysis of an Antibody Recognizing All Influenza A Subtypes // Cell. - 2016. - V. 166. - № 3. - P. 596-608.
111. Kanekiyo M., Joyce M. G., Gillespie R. A., Gallagher J. R., Andrews S. F., Yassine H. M., Wheatley A. K., Fisher B. E., Ambrozak D. R., Creanga A., Leung K., Yang E. S., Boyoglu-Barnum S., Georgiev I. S., Tsybovsky Y.,
Prabhakaran M. S., Andersen H., Kong W. P., Baxa U., Zephir K. L., Ledgerwood J. E., Koup R. A., Kwong P. D., Harris A. K., McDermott A. B., Mascola J. R., Graham B. S. Mosaic nanoparticle display of diverse influenza virus hemagglutinins elicits broad B cell responses // Nature Immunology. -2019. - V. 20. - № 3. - P. 362-372.
112. Kanekiyo M., Wei C. J., Yassine H. M., McTamney P. M., Boyington J. C., Whittle J. R. R., Rao S. S., Kong W. P., Wang L., Nabel G. J. Self-assembling influenza nanoparticle vaccines elicit broadly neutralizing H1N1 antibodies // Nature. - 2013. - V. 499. - № 7456. - P. 102-106.
113. Karpenko L. I., Bazhan S. I., Eroshkin A. M., Antonets D. V., Chikaev A. N., Ilyichev A. A. Artificial Epitope-Based Immunogens in HIV-Vaccine Design (Chapter 12) // Advances in HIV and AIDS Control / Okware S.I. - Mukono, Kamaala: Uganda Christian University, 2018. - P. 205-225.
114. Karpenko L. I., Ilyichev A. A., Eroshkin A. M., Lebedev L. R., Uzhachenko R. V., Nekrasova N. A., Plyasunova O. A., Belavin P. A., Seregin S. V., Danilyuk N. K., Zaitsev B. N., Danilenko E. D., Masycheva V. I., Bazhan S. I. Combined virus-like particle-based polyepitope DNA/protein HIV-1 vaccine. Design, immunogenicity and toxicity studies // Vaccine. - 2007. - V. 25. - № 21. - P. 4312-4323.
115. Kashyap A. K., Steel J., Oner A. F., Dillon M. A., Swale R. E., Wall K. M., Perry K. J., Faynboym A., Ilhan M., Horowitz M., Horowitz L., Palese P., Bhatt R. R., Lerner R. A. Combinatorial antibody libraries from survivors of the Turkish H5N1 avian influenza outbreak reveal virus neutralization strategies // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2008. - V. 105. - № 16. - P. 5986-5991.
116. Kashyap A. K., Steel J., Rubrum A., Estelles A., Briante R., Ilyushina N. A., Xu L., Swale R. E., Faynboym A. M., Foreman P. K., Michael Horowitz M. H., Horowitz L., Webby R., Palese P., Lerner R. A., Bhatt R. R. Protection from the 2009 H1N1 pandemic influenza by an antibody from combinatorial survivor-based libraries // PLoS Pathogens. - 2010. - V. 6. - № 7. - P. 1-7.
117. Khurana S., Coyle E. M., Manischewitz J., King L. R., Gao J., Germain R. N., Schwartzberg P. L., Tsang J. S., Golding H., Biancotto A., Candia J., Chen J., Cheung F., Dickler H., Kotliarov Y., Perl S., Shi R., Stagliano K. E. R., Young N. S., Zhou H. AS03-adjuvanted H5N1 vaccine promotes antibody diversity and affinity maturation, NAI titers, cross-clade H5N1 neutralization, but not H1N1 cross-subtype neutralization // npj Vaccines. - 2018. - V. 3. - № 1.
118. Kim Y. J., Ko E. J., Kim M. C., Lee Y. N., Kim K. H., Jung Y. J., Kang S. M. Roles of antibodies to influenza A virus hemagglutinin, neuraminidase, and M2e in conferring cross protection // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2017. - V. 493. - № 1. - P. 393-398.
119. Kolhatkar N., Gottlieb K., Kasparek K., Hodgson K., Tucker S., Liebowitz D. 1947. Influenza Vaccination via Oral Tablet is Protective and Induces a Unique Mucosal Immune Response // Open Forum Infectious Diseases. -2018. - V. 5. - № Suppl 1. - P. S561-S562.
120. Kolpe A., Schepens B., Fiers W., Saelens X. M2-based influenza vaccines: recent advances and clinical potential // Expert Review of Vaccines. - 2017. -V. 16. - № 2. - P. 123-136.
121. Koutsakos M., Illing P. T., Nguyen T. H. O., Mifsud N. A., Crawford J. C., Rizzetto S., Eltahla A. A., Clemens E. B., Sant S., Chua B. Y., Wong C. Y., Allen E. K., Teng D., Dash P., Boyd D. F., Grzelak L., Zeng W., Hurt A. C., Barr I., Rockman S., Jackson D. C., Kotsimbos T. C., Cheng A. C., Richards M., Westall G. P., Loudovaris T., Mannering S. I., Elliott M., Tangye S. G., Wakim L. M., Rossjohn J., Vijaykrishna D., Luciani F., Thomas P. G., Gras S., Purcell A. W., Kedzierska K. Human CD8 + T cell cross-reactivity across influenza A, B and C viruses // Nature Immunology. - 2019. - V. 20. - № 5. -P. 613-625.
122. Koutsakos M., Nguyen T. H., Barclay W. S., Kedzierska K. Knowns and unknowns of influenza B viruses // Future Microbiology. - 2016. - V. 11. - № 1. - P. 119-135.
123. Koutsakos M., Nguyen T. H. O., Kedzierska K. With a little help from T follicular helper friends: Humoral immunity to influenza vaccination // Journal of Immunology. - 2019. - V. 202. - № 2. - P. 360-367.
124. Krammer F., Jul-Larsen A., Margine I., Hirsh A., Sjursen H., Zambon M., Cox R. J. An H7N1 influenza virus vaccine induces broadly reactive antibody responses against H7N9 in humans // Clinical and Vaccine Immunology. -2014. - V. 21. - № 8. - P. 1153-1163.
125. Krammer F., Margine I., Hai R., Flood A., Hirsh A., Tsvetnitsky V., Chen D., Palese P. H3 Stalk-based chimeric hemagglutinin influenza virus constructs protect mice from H7N9 challenge // Journal of Virology. - 2014. - V. 88. - № 4. - P. 2340-2343.
126. Krammer F., Palese P. Advances in the development of influenza virus vaccines // Nature Reviews Drug Discovery. - 2015. - V. 14. - № 3. - P. 167182.
127. Krammer F., Palese P. Universal Influenza Virus Vaccines That Target the Conserved Hemagglutinin Stalk and Conserved Sites in the Head Domain // Journal of Infectious Diseases. - 2019. - V. 219. - P. S62-S67.
128. Krammer F., Pica N., Hai R., Margine I., Palesea P. Chimeric hemagglutinin influenza virus vaccine constructs elicit broadly protective stalk-specific antibodies // Journal of Virology. - 2013. - V. 87. - № 12. - P. 6542-6550.
129. Krammer F., Smith G. J. D., Fouchier R. A. M., Peiris M., Kedzierska K., Doherty P. C., Palese P., Shaw M. L., Treanor J., Webster R. G., Garcia-Sastre A. Influenza // Nature Reviews Disease Primers. - 2018. - V. 4. - № 1. - P. 121.
130. Krammer F., Weir J. P., Engelhardt O., Katz J. M., Cox R. J. Meeting report and review: Immunological assays and correlates of protection for next-generation influenza vaccines // Influenza and other Respiratory Viruses. -2020. - V. 14. - № 2. - P. 237-243.
131. Krause J. C., Tsibane T., Tumpey T. M., Huffman C. J., Basler C. F., Crowe Jr J. E. A broadly neutralizing human monoclonal antibody that recognizes a
conserved, novel epitope on the globular head of the influenza H1N1 virus hemagglutinin // Journal of Virology. - 2011. - V. 85. - № 20. - P. 1090510908.
132. Kreijtz J. H. C. M., Bodewes R., van Amerongen G., Kuiken T., Fouchier R. A. M., Osterhaus A. D. M. E., Rimmelzwaan G. F. Primary influenza A virus infection induces cross-protective immunity against a lethal infection with a heterosubtypic virus strain in mice // Vaccine. - 2007. - V. 25. - № 4. - P. 612-620.
133. Krug R. M. Functions of the influenza A virus NS1 protein in antiviral defense // Current Opinion in Virology. - 2015. - V. 12. - P. 1-6.
134. Kumar A., Meldgaard T. S., Bertholet S. Novel platforms for the development of a universal influenza vaccine // Frontiers in Immunology. -2018. - V. 9.
135. Kutzler M. A., Weiner D. B. DNA vaccines: Ready for prime time? // Nature Reviews Genetics. - 2008. - V. 9. - № 10. - P. 776-788.
136. Kwong J. C., Schwartz K. L., Campitelli M. A., Chung H., Crowcroft N. S., Karnauchow T., Katz K., Ko D. T., McGeer A. J., McNally D., Richardson D. C., Rosella L. C., Simor A., Smieja M., Zahariadis G., Gubbay J. B. Acute myocardial infarction after laboratory-confirmed influenza infection // New England Journal of Medicine. - 2018. - V. 378. - № 4. - P. 345-353.
137. Lafuente E. M., Reche P. A. Prediction of MHC-peptide binding: A systematic and comprehensive overview // Current Pharmaceutical Design. -2009. - V. 15. - № 28. - P. 3209-3220.
138. Ledgerwood J. E., Wei C. J., Hu Z., Gordon I. J., Enama M. E., Hendel C. S., McTamney P. M., Pearce M. B., Yassine H. M., Boyington J. C., Bailer R., Tumpey T. M., Koup R. A., Mascola J. R., Nabel G. J., Graham B. S. DNA priming and influenza vaccine immunogenicity: Two phase 1 open label randomised clinical trials // The Lancet Infectious Diseases. - 2011. - V. 11. -№ 12. - P. 916-924.
139. Lee P. S., Ohshima N., Stanfield R. L., Yu W., Iba Y., Okuno Y., Kurosawa Y., Wilson I. A. Receptor mimicry by antibody F045-092 facilitates universal binding to the H3 subtype of influenza virus // Nature Communications. -
2014. - V. 5.
140. Lee P. S., Wilson I. A. Structural characterization of viral epitopes recognized by broadly cross-reactive antibodies // Current Topics in Microbiology and Immunology. - 2015. - V. 386. - P. 323-341.
141. Liao W. W. P., Arthur J. W. Predicting peptide binding to Major Histocompatibility Complex molecules // Autoimmunity Reviews. - 2011. - V. 10. - № 8. - P. 469-473.
142. Liebowitz D., Lindbloom J. D., Brandl J. R., Garg S. J., Tucker S. N. High titre neutralising antibodies to influenza after oral tablet immunisation: A phase 1, randomised, placebo-controlled trial // The Lancet Infectious Diseases. -
2015. - V. 15. - № 9. - P. 1041-1048.
143. Lillie P. J., Berthoud T. K., Powell T. J., Lambe T., Mullarkey C., Spencer A. J., Hamill M., Peng Y., Blais M. E., Duncan C. J. A., Sheehy S. H., Havelock T., Faust S. N., Williams R. L., Gilbert A., Oxford J., Dong T., Hill A. V. S., Gilbert S. C. Preliminary assessment of the efficacy of a T-cell-based influenza vaccine, MVA-NP+M1, in humans // Clinical Infectious Diseases. - 2012. - V. 55. - № 1. - P. 19-25.
144. Livingston B. D., Newman M., Crimi C., McKinney D., Chesnut R., Sette A. Optimization of epitope processing enhances immunogenicity of multiepitope DNA vaccines // Vaccine. - 2001. - V. 19. - № 32. - P. 4652-4660.
145. Lowell G. H., Ziv S., Bruzil S., Babecoff R., Ben-Yedidia T. Back to the future: Immunization with M-001 prior to trivalent influenza vaccine in 2011/12 enhanced protective immune responses against 2014/15 epidemic strain // Vaccine. - 2017. - V. 35. - № 5. - P. 713-715.
146. Lundegaard C., Lamberth K., Harndahl M., Buus S., Lund O., Nielsen M. NetMHC-3.0: accurate web accessible predictions of human, mouse and
monkey MHC class I affinities for peptides of length 8-11 // Nucleic Acids Research. - 2008. - V. 36. - P. W509-512.
147. Lundstrom K. Viral Vectors in Gene Therapy // Diseases (Basel, Switzerland). - 2018. - V. 6. - № 2. - P. 42.
148. Mallajosyula V. V. A., Citron M., Ferrara F., Lu X., Callahan C., Heidecker G. J., Sarma S. P., Flynn J. A., Temperton N. J., Liang X., Varadarajan R. Influenza hemagglutinin stem-fragment immunogen elicits broadly neutralizing antibodies and confers heterologous protection // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2014. -V. 111. - № 25. - P. E2514-E2523.
149. Manzoor R., Igarashi M., Takada A. Influenza A virus M2 protein: Roles from ingress to egress // International Journal of Molecular Sciences. - 2017. -V. 18. - № 12.
150. Marcelin G., DuBois R., Rubrum A., Russell C. J., McElhaney J. E., Webby R. J. A contributing role for anti-neuraminidase antibodies on immunity to pandemic h1n1 2009 influenza a virus // PLoS ONE. - 2011. - V. 6. - № 10.
151. Margine I., Krammer F., Hai R., Heaton N. S., Tan G. S., Andrews S. A., Runstadler J. A., Wilson P. C., Albrecht R. A., García-Sastre A., Palesea P. Hemagglutinin stalk-based universal vaccine constructs protect against group 2 influenza A viruses // Journal of Virology. - 2013. - V. 87. - № 19. - P. 10435-10446.
152. Matsuzaki Y., Katsushima N., Nagai Y., Shoji M., Itagaki T., Sakamoto M., Kitaoka S., Mizuta K., Nishimura H. Clinical features of influenza C virus infection in children // Journal of Infectious Diseases. - 2006. - V. 193. - № 9. - P. 1229-1235.
153. McKinstry K. K., Strutt T. M., Bautista B., Zhang W., Kuang Y., Cooper A. M., Swain S. L. Effector CD4 T-cell transition to memory requires late cognate interactions that induce autocrine IL-2 // Nature Communications. - 2014. - V. 5.
154. McMichael A. J., Haynes B. F. Lessons learned from HIV-1 vaccine trials: New priorities and directions // Nature Immunology. - 2012. - V. 13. - № 5. -P. 423-427.
155. Medina R. A., Stertz S., Manicassamy B., Zimmermann P., Sun X., Albrecht R. A., Uusi-Kerttula H., Zagordi O., Belshe R. B., Frey S. E., Tumpey T. M., Garcia-Sastre A. Glycosylations in the globular head of the hemagglutinin protein modulate the virulence and antigenic properties of the H1N1 influenza viruses // Science Translational Medicine. - 2013. - V. 5. - № 187.
156. Mischler R., Metcalfe I. C. Inflexal®V a trivalent virosome subunit influenza vaccine: Production // Vaccine. - 2002. - V. 20. - № Suppl 5. - P. B17-B23.
157. ModernaTX Inc. Safety, Tolerability, and Immunogenicity of VAL-339851 in Healthy Adult Subjects. - NIH, 2017. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03345043 (дата обращения: 15.06.2021).
158. ModernaTX Inc. Safety, Tolerability, and Immunogenicity of VAL-506440 in Healthy Adult Subjects. - NIH, 2017. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03076385 (дата обращения: 15.06.2021).
159. Mossler C., Groiss F., Wolzt M., Wolschek M., Seipelt J., Muster T. Phase I/II trial of a replication-deficient trivalent influenza virus vaccine lacking NS1 // Vaccine. - 2013. - V. 31. - № 52. - P. 6194-6200.
160. Nabel G. J., Wei C. J., Ledgerwood J. E. Vaccinate for the next H2N2 pandemic now // Nature. - 2011. - V. 471. - № 7337. - P. 157-158.
161. Nachbagauer R., Krammer F. Universal influenza virus vaccines and therapeutic antibodies // Clinical Microbiology and Infection. - 2017. - V. 23. - № 4. - P. 222-228.
162. Nachbagauer R., Wohlbold T. J., Hirsh A., Hai R., Sjursen H., Palese P., Cox R. J., Krammer F. Induction of broadly reactive anti-hemagglutinin stalk antibodies by an H5N1 vaccine in humans // Journal of Virology. - 2014. - V. 88. - № 22. - P. 13260-13268.
163. Nakamura G., Chai N., Park S., Chiang N., Lin Z., Chiu H., Fong R., Yan D., Kim J., Zhang J., Lee W. P., Estevez A., Coons M., Xu M., Lupardus P., Balazs M., Swem L. R. An in vivo human-plasmablast enrichment technique allows rapid identification of therapeutic influenza A antibodies // Cell Host and Microbe. - 2013. - V. 14. - № 1. - P. 93-103.
164. Nascimento I. P., Leite L. C. C. Recombinant vaccines and the development of new vaccine strategies // Brazilian Journal of Medical and Biological Research. - 2012. - V. 45. - № 12. - P. 1102-1111.
165. Nayak D. P., Hui E. K. W., Barman S. Assembly and budding of influenza virus // Virus Research. - 2004. - V. 106. - № 2 SPEC.ISS. - P. 147-165.
166. Neefjes J., Jongsma M. L. M., Paul P., Bakke O. Towards a systems understanding of MHC class i and MHC class II antigen presentation // Nature Reviews Immunology. - 2011. - V. 11. - № 12. - P. 823-836.
167. Neirynck S., Deroo T., Saelens X., Vanlandschoot P., Jou W. M., Fiers W. A universal influenza A vaccine based on the extracellular domain of the M2 protein // Nature Medicine. - 1999. - V. 5. - № 10. - P. 1157-1163.
168. NIAID. Experimental AD4-H5-VTN Vaccine in Healthy Volunteers. - NIH, 2011. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01443936 (дата обращения: 15.06.2021).
169. NIAID. Intranasal AD4-H5-VTN as an Adenovirus Vaccine. - NIH, 2013. -[Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01806909 (дата обращения: 15.06.2021).
170. NIAID. Influenza HA ferritin vaccine, alone or in prime-boost regimens with an influenza DNA vaccine in healthy adults -NIH, 2017. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03186781 ?cond=h03186782n03186782 &rank=03186785 (дата обращения: 15.06.2021).
171. NIAID. Two Doses of Multimeric-001 (M-001) Followed by Influenza Vaccine. - NIH, 2017. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03058692 (дата обращения: 15.06.2021).
172. NIAID. H3N2 M2SR in Pediatric Population. - NIH, 2018. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03553940 (дата обращения: 15.06.2021).
173. NIAID. Dose, Safety, Tolerability and Immunogenicity of an Influenza H1 Stabilized Stem Ferritin Vaccine, VRCFLUNPF099-00-VP, in Healthy Adults.
- NIH, 2019. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03814720 (дата обращения: 15.06.2021).
174. NIAID. Immune Epitope Database (IEDB). - 2021. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.iedb.org (дата обращения: 15.06.2021).
175. NIAID. IRD Influenza Research Database. - 2021. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.fludb.org/ (дата обращения: 15.06.2021).
176. NIAID. RCSB Protein Data Bank. - 2021. - [Электронный ресурс]. -Режим доступа: https://www.rcsb.org/ (дата обращения: 15.06.2021).
177. Nielsen M., Lundegaard C., Blicher T., Peters B., Sette A., Justesen S., Buus S., Lund O. Quantitative predictions of peptide binding to any HLA-DR molecule of known sequence: NetMHCIIpan // PLoS Computational Biology.
- 2008. - V. 4. - № 7.
178. Nitto Denko Corporation. Evaluation of the Safety and Immunogenicity of a Sublingual Influenza Vaccine NSV0001 in Healthy Male Volunteers. - NIH, 2016. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02955030 (дата обращения: 15.06.2021).
179. Noda T., Sagara H., Yen A., Takada A., Kida H., Cheng R. H., Kawaoka Y. Architecture of ribonucleoprotein complexes in influenza A virus particles // Nature. - 2006. - V. 439. - № 7075. - P. 490-492.
180. Nova Immunotherapeutics Ltd. The Safety, Tolerance, and Immunogenicity of MAS-1-Adjuvanted Seasonal Inactivated Influenza Vaccine (MER4101) (MER4101). - NIH, 2015. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02500680 (дата обращения: 15.06.2021).
181. Novavax. A(H7N9) VLP Antigen Dose-Ranging Study With Matrix-Mi™ Adjuvant. - NIH, 2014. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02078674 (дата обращения: 15.06.2021).
182. Novavax. Evaluation of the Safety and Immunogenicity of a Recombinant Trivalent Nanoparticle Influenza Vaccine With Matrix M-1 Adjuvant (NanoFlu). - NIH, 2017. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03293498 (дата обращения: 15.06.2021).
183. Novavax. Novavax Announces Positive Phase 2 NanoFlu Results in Older Adults. In Sets the Stage for Phase 3 Clinical Trial in 2019. - Wayne, PA, USA: Sam Brown Inc., 2019.
184. Novavax. Phase 3 Pivotal Trial of NanoFlu™ in Older Adults. - NIH, 2019. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04120194 (дата обращения: 15.06.2021).
185. Ohshima N., Iba Y., Kubota-Koketsu R., Asano Y., Okuno Y., Kurosawa Y. Naturally occurring antibodies in humans can neutralize a variety of influenza virus strains, including H3, H1, H2, and H5 // Journal of Virology. - 2011. -V. 85. - № 21. - P. 11048-11057.
186. Okuno Y., Isegawa Y., Sasao F., Ueda S. A common neutralizing epitope conserved between the hemagglutinins of influenza A virus H1 and H2 strains // Journal of Virology. - 1993. - V. 67. - № 5. - P. 2552-2558.
187. Osivax SAS. Safety and Immune Response of Increasing Doses of OVX836 After Intramuscular or Intranasal Administrations in Healthy Subjects. - NIH, 2018. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03594890 (дата обращения: 15.06.2021).
188. Osivax SAS. Safety and Immune Response of One Dose of OVX836 at Two Dose Levels, in Comparison to Influvac TetraTM, After Intramuscular Administration in Healthy Subjects Aged 18-65 Years. - NIH, 2019. -[Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT04192500 (дата обращения: 15.06.2021).
189. Padilla-Quirarte H. O., Lopez-Guerrero D. V., Gutierrez-Xicotencatl L., Esquivel-Guadarrama F. Protective antibodies against influenza proteins // Frontiers in Immunology. - 2019. - V. 10. - P. 1677.
190. PATH. Safety and Immunogenicity of a Live-attenuated Universal Flu Vaccine Followed by an Inactivated Universal Flu Vaccine. - NIH, 2017. -[Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03300050 (дата обращения: 15.06.2021).
191. Pati R., Shevtsov M., Sonawane A. Nanoparticle vaccines against infectious diseases // Frontiers in Immunology. - 2018. - V. 9.
192. Paules C., Subbarao K. Influenza // The Lancet. - 2017. - V. 390. - № 10095. - P. 697-708.
193. PepTcell Ltd. Influenza Vaccine Challenge Study in Healthy Subjects. -NIH, 2010. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01226758 (дата обращения: 15.06.2021).
194. PepTcell Ltd. Phase 1b Influenza Vaccine Study in Healthy Subjects. - NIH, 2010. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01181336 (дата обращения: 15.06.2021).
195. PepTcell Ltd. A Randomised, Double-blind, Placebo-controlled Phase IIb Trial to Test FLU-v Vaccine. - NIH, 2016. - [Электронный ресурс]. -Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02962908 (дата обращения: 15.06.2021).
196. PepTcell Ltd. Efficacy of FLU-v in an H1N1 Influenza Human Challenge Model. - NIH, 2017. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03180801 (дата обращения: 15.06.2021).
197. Peteranderl C., Herold S., Schmoldt C. Human Influenza Virus Infections // Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. - 2016. - V. 37. - № 4. -P. 487-500.
198. Peters B., Bulik S., Tampe R., Van Endert P. M., Holzhütter H. G. Identifying MHC class I epitopes by predicting the TAP transport efficiency of epitope precursors // Journal of Immunology. - 2003. - V. 171. - № 4. - P.
1741-1749.
199. Peters B., Tong W., Sidney J., Sette A., Weng Z. Examining the independent binding assumption for binding of peptide epitopes to MHC-I molecules // Bioinformatics. - 2003. - V. 19. - № 14. - P. 1765-1772.
200. Petersen T. N., Brunak S., Von Heijne G., Nielsen H. SignalP 4.0: Discriminating signal peptides from transmembrane regions // Nature Methods. - 2011. - V. 8. - № 10. - P. 785-786.
201. Pettersen E. F., Goddard T. D., Huang C. C., Couch G. S., Greenblatt D. M., Meng E. C., Ferrin T. E. UCSF Chimera - A visualization system for exploratory research and analysis // Journal of Computational Chemistry. -2004. - V. 25. - № 13. - P. 1605-1612.
202. Pinto L. H., Holsinger L. J., Lamb R. A. Influenza virus M2 protein has ion channel activity // Cell. - 1992. - V. 69. - № 3. - P. 517-528.
203. Pleguezuelos O., Robinson S., Fernandez A., Stoloff G. A., Caparros-Wanderley W. Meta-analysis and potential role of preexisting heterosubtypic cellular immunity based on variations in disease severity outcomes for influenza live viral challenges in humans // Clinical and Vaccine Immunology.
- 2015. - V. 22. - № 8. - P. 949-956.
204. Pleguezuelos O., Robinson S., Fernandez A., Stoloff G. A., Mann A., Gilbert A., Balaratnam G., Wilkinson T., Lambkin-Williams R., Oxford J., Caparros-Wanderley W. A synthetic influenza virus vaccine induces a cellular immune response that correlates with reduction in symptomatology and virus shedding in a randomized phase Ib live-virus challenge in humans // Clinical and Vaccine Immunology. - 2015. - V. 22. - № 7. - P. 828-835.
205. Pleguezuelos O., Robinson S., Stoloff G. A., Caparros-Wanderley W. Synthetic Influenza vaccine (FLU-v) stimulates cell mediated immunity in a double-blind, randomised, placebo-controlled Phase I trial // Vaccine. - 2012.
- V. 30. - № 31. - P. 4655-4660.
206. Powell T. J., Peng Y., Berthoud T. K., Blais M. E., Lillie P. J., Hill A. V. S., Rowland-Jones S. L., McMichael A. J., Gilbert S. C., Dong T. Examination of Influenza Specific T Cell Responses after Influenza Virus Challenge in Individuals Vaccinated with MVA-NP+M1 Vaccine // PLoS ONE. - 2013. -V. 8. - № 5.
207. Protein Sciences Corporation. Safety and Immunogenicity of PanBlok Influenza Vaccine in Healthy Adults (PSC25). - NIH, 2012. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01612000 (дата обращения: 15.06.2021).
208. Protein Sciences Corporation. Trial to Evaluate the Immunogenicity and Safety of Panblok® (H7 rHA) in Healthy Adults Aged 18 and Older (PSC26).
- NIH, 2015. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02464163 (дата обращения: 15.06.2021).
209. R Development Core Team. R: A Language and Environment for Statistical Computing. - 2014. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.r-project.org/ (дата обращения: 15.06.2021).
210. Rajendran M., Nachbagauer R., Ermler M. E., Bunduc P., Amanat F., Izikson R., Cox M., Palese P., Eichelberger M., Krammer F. Analysis of anti-influenza virus neuraminidase antibodies in children, adults, and the elderly by ELISA and enzyme inhibition: Evidence for original antigenic sin // mBio. - 2017. -V. 8. - № 2.
211. Ramos E. L., Mitcham J. L., Koller T. D., Bonavia A., Usner D. W., Balaratnam G., Fredlund P., Swiderek K. M. Efficacy and safety of treatment with an anti-M2e monoclonal antibody in experimental human influenza // Journal of Infectious Diseases. - 2015. - V. 211. - № 7. - P. 1038-1044.
212. Raymond D. D., Bajic G., Ferdman J., Suphaphiphat P., Settembre E. C., Moody M. A., Schmidt A. G., Harrison S. C. Conserved epitope on influenzavirus hemagglutinin head defined by a vaccine-induced antibody // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2018.
- V. 115. - № 1. - P. 168-173.
213. Reguzova A., Antonets D., Karpenko L., Ilyichev A., Maksyutov R., Bazhan S. Design and evaluation of optimized artificial HIV-1 poly-T cell-epitope immunogens // PLoS ONE. - 2015. - V. 10. - № 3.
214. Rimmelzwaan G. F., Sutter G. Candidate influenza vaccines based on recombinant modified vaccinia virus Ankara // Expert Review of Vaccines. -2009. - V. 8. - № 4. - P. 447-454.
215. Rockman S., Laurie K. L., Parkes S., Wheatley A., Barr I. G. New technologies for influenza vaccines // Microorganisms. - 2020. - V. 8. - № 11.
- P. 1-20.
216. Rowell J. F., Ruff A. L., Guarnieri F. G., Staveley-O'Carroll K., Lin X., Tang J., Thomas August J., Siliciano R. F. Lysosome-associated membrane protein-
1-mediated targeting of the HIV-1 envelope protein to an endosomal/lysosomal compartment enhances its presentation to MHC class Il-restricted T cells // Journal of Immunology. - 1995. - V. 155. - № 4. - P. 1818-1828.
217. Rudolph M. G., Stanfield R. L., Wilson I. A. How TCRs bind MHCs, peptides, and coreceptors // Annual Review of Immunology. - 2006. - V. 24. -P. 419-466.
218. Russell C. J., Hu M., Okda F. A. Influenza Hemagglutinin Protein Stability, Activation, and Pandemic Risk // Trends in Microbiology. - 2018. - V. 26. -№ 10. - P. 841-853.
219. Sagawa H., Ohshima A., Kato I., Okuno Y., Isegawa Y. The immunological activity of a deletion mutant of influenza virus haemagglutinin lacking the globular region // Journal of General Virology. - 1996. - V. 77. - № 7. - P. 1483-1487.
220. Sali A., Blundell T. L. Comparative protein modelling by satisfaction of spatial restraints // Journal of Molecular Biology. - 1993. - V. 234. - № 3. - P. 779-815.
221. Samson M., Abed Y., Desrochers F. M., Hamilton S., Luttick A., Tucker S. P., Pryor M. J., Boivin G. Characterization of drug-resistant influenza virus A(H1N1) and A(H3N2) variants selected in vitro with laninamivir // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2014. - V. 58. - № 9. - P. 52205228.
222. Sandbulte M. R., Jimenez G. S., Boon A. C. M., Smith L. R., Treanor J. J., Webby R. J. Cross-reactive neuraminidase antibodies afford partial protection against H5N1 in mice and are present in unexposed humans // PLoS Medicine. - 2007. - V. 4. - № 2. - P. 0265-0272.
223. Sant A. J. The Way Forward: Potentiating Protective Immunity to Novel and Pandemic Influenza Through Engagement of Memory CD4 T Cells // Journal of Infectious Diseases. - 2019. - V. 219. - P. S30-S37.
224. Sardesai N. Y., Weiner D. B. Electroporation delivery of DNA vaccines: Prospects for success // Current Opinion in Immunology. - 2011. - V. 23. - № 3. - P. 421-429.
225. Sautto G. A., Kirchenbaum G. A., Ross T. M. Towards a universal influenza vaccine: Different approaches for one goal // Virology Journal. - 2018. - V. 15. - № 1.
226. Schmidt A. G., Therkelsen M. D., Stewart S., Kepler T. B., Liao H. X., Moody M. A., Haynes B. F., Harrison S. C. Viral receptor-binding site antibodies with diverse germline origins // Cell. - 2015. - V. 161. - № 5. - P. 1026-1034.
227. Schmidt A. G., Xu H., Khan A. R., O'Donnell T., Khurana S., King L. R., Manischewitz J., Golding H., Suphaphiphat P., Carfi A., Settembre E. C., Dormitzer P. R., Kepler T. B., Zhang R., Moody M. A., Haynes B. F., Liao H. X., Shaw D. E., Harrison S. C. Preconfiguration of the antigen-binding site during affinity maturation of a broadly neutralizing influenza virus antibody // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2013. - V. 110. - № 1. - P. 264-269.
228. Schmidt M. E., Varga S. M. The CD8 T cell response to respiratory virus infections // Frontiers in Immunology. - 2018. - V. 9.
229. Schneider S. C., Ohmen J., Fosdick L., Gladstone B., Guo J., Ametani A., Sercarz E. E., Deng H. Cutting edge: Introduction of an endopeptidase cleavage motif into a determinant flanking region of hen egg lysozyme results in enhanced T cell determinant display // Journal of Immunology. - 2000. - V. 165. - № 1. - P. 20-23.
230. Schotsaert M., De Filette M., Fiers W., Saelens X. Universal M2 ectodomain-based influenza A vaccines: Preclinical and clinical developments // Expert Review of Vaccines. - 2009. - V. 8. - № 4. - P. 499-508.
231. Schubert B., Kohlbacher O. Designing string-of-beads vaccines with optimal spacers // Genome Medicine. - 2016. - V. 8. - № 1.
232. Schulman J. L., Kilbourne E. D. Independent variation in nature of hemagglutinin and neuraminidase antigens of influenza virus: distinctiveness of hemagglutinin antigen of Hong Kong-68 virus // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1969. - V. 63. - № 2. - P. 326-333.
233. Sellers S. A., Hagan R. S., Hayden F. G., Fischer W. A. The hidden burden of influenza: A review of the extra-pulmonary complications of influenza infection // Influenza and other Respiratory Viruses. - 2017. - V. 11. - № 5. -P. 372-393.
234. Seo S. H., Peiris M., Webster R. G. Protective cross-reactive cellular immunity to lethal A/Goose/Guangdong/1/96-like H5N1 influenza virus is correlated with the proportion of pulmonary CD8+ T cells expressing gamma interferon // Journal of Virology. - 2002. - V. 76. - № 10. - P. 4886-4890.
235. Singh H., Raghava G. P. S. ProPred: Prediction of HLA-DR binding sites // Bioinformatics. - 2002. - V. 17. - № 12. - P. 1236-1237.
236. Skibinski D. A. G., Jones L. A., Zhu Y. O., Xue L. W., Au B., Lee B., Naim A. N. M., Lee A., Kaliaperumal N., Low J. G. H., Lee L. S., Poidinger M., Saudan P., Bachmann M., Ooi E. E., Hanson B. J., Novotny-Diermayr V., Matter A., Fairhurst A. M., Hibberd M. L., Connolly J. E. Induction of Human T-cell and Cytokine Responses Following Vaccination with a Novel Influenza Vaccine // Scientific Reports. - 2018. - V. 8. - № 1.
237. Smirnov Y. A., Lipatov A. S., Gitelman A. K., Okuno Y., Van Beek R., Osterhaus A. D. M. E., Claas E. C. J. An epitope shared by the hemagglutinins of H1, H2, H5, and H6 subtypes of influenza A virus // Acta Virologica. -1999. - V. 43. - № 4. - P. 237-244.
238. Smorodintseff A. A., Tushinsky M. D., Drobyshevskaya A. I., Korovin A. A., Osetroff A. I. Investigation on Volunteers Infected with the Influenza Virus // American Journal of Medical Sciences. - 1937. - V. 194. - P. 159-170.
239. Soema P. C., Kompier R., Amorij J. P., Kersten G. F. A. Current and next generation influenza vaccines: Formulation and production strategies //
European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2015. - V. 94. -P. 251-263.
240. Song L., Zhang Y., Yun N. E., Poussard A. L., Smith J. N., Smith J. K., Borisevich V., Linde J. J., Zacks M. A., Li H., Kavita U., Reiserova L., Liu X., Dumuren K., Balasubramanian B., Weaver B., Parent J., Umlauf S., Liu G., Huleatt J., Tussey L., Paessler S. Superior efficacy of a recombinant flagellin:H5N1 HA globular head vaccine is determined by the placement of the globular head within flagellin // Vaccine. - 2009. - V. 27. - № 42. - P. 5875-5884.
241. Squires R. B., Noronha J., Hunt V., García-Sastre A., Macken C., Baumgarth N., Suarez D., Pickett B. E., Zhang Y., Larsen C. N., Ramsey A., Zhou L., Zaremba S., Kumar S., Deitrich J., Klem E., Scheuermann R. H. Influenza Research Database: An integrated bioinformatics resource for influenza research and surveillance // Influenza and other Respiratory Viruses. - 2012. -V. 6. - № 6. - P. 404-416.
242. Sridhar S., Begom S., Bermingham A., Hoschler K., Adamson W., Carman W., Bean T., Barclay W., Deeks J. J., Lalvani A. Cellular immune correlates of protection against symptomatic pandemic influenza // Nature Medicine. -2013. - V. 19. - № 10. - P. 1305-1312.
243. Stadlbauer D., Rajabhathor A., Amanat F., Kaplan D., Masud A., Treanor J. J., Izikson R., Cox M. M., Nachbagauer R., Krammer F. Vaccination with a recombinant H7 hemagglutinin-based influenza virus vaccine induces broadly reactive antibodies in humans // mSphere. - 2017. - V. 2. - № 6.
244. Stevaert A., Naesens L. The Influenza Virus Polymerase Complex: An Update on Its Structure, Functions, and Significance for Antiviral Drug Design // Medicinal Research Reviews. - 2016. - V. 36. - № 6. - P. 1127-1173.
245. Straight T. M., Ottolini M. G., Prince G. A., Eichelberger M. C. Evidence of a cross-protective immune response to influenza A in the cotton rat model // Vaccine. - 2006. - V. 24. - № 37-39. - P. 6264-6271.
246. Sui J., Hwang W. C., Perez S., Wei G., Aird D., Chen L. M., Santelli E., Stec B., Cadwell G., Ali M., Wan H., Murakami A., Yammanuru A., Han T., Cox N. J., Bankston L. A., Donis R. O., Liddington R. C., Marasco W. A. Structural and functional bases for broad-spectrum neutralization of avian and human influenza A viruses // Nature Structural and Molecular Biology. - 2009. - V. 16. - № 3. - P. 265-273.
247. Sui J., Sheehan J., Hwang W. C., Bankston L. A., Burchett S. K., Huang C. Y., Liddington R. C., Beigel J. H., Marasco W. A. Wide prevalence of heterosubtypic broadly neutralizing human anti-influenza a antibodies // Clinical Infectious Diseases. - 2011. - V. 52. - № 8. - P. 1003-1009.
248. Sun W., Kirkpatrick E., Ermler M., Nachbagauer R., Broecker F., Krammer F., Palese P. Development of influenza B universal vaccine candidates using the "mosaic" hemagglutinin approach // Journal of Virology. - 2019. - V. 93. -№ 12.
249. Swain S. L., McKinstry K. K., Strutt T. M. Expanding roles for CD4 + T cells in immunity to viruses // Nature Reviews Immunology. - 2012. - V. 12. -№ 2. - P. 136-148.
250. Swayze H., Allen J., Folegatti P., Yu L. M., Gilbert S., Hill A., Ellis C., Butler C. C. A phase IIb study to determine the safety and efficacy of candidate influenza vaccine MVA-NP+M1 in combination with licensed inactivated influenza vaccine in adultS aged 65 years and above (INVICTUS): A study protocol [version 1; peer review: 1 approved with reservations] // F1000Research. - 2019. - V. 8.
251. Tan G. S., Lee P. S., Hoffman R. M. B., Mazel-Sanchez B., Krammer F., Leon P. E., Ward A. B., Wilson I. A., Palese P. Characterization of a broadly neutralizing monoclonal antibody that targets the fusion domain of group 2 influenza A virus hemagglutinin // Journal of Virology. - 2014. - V. 88. - № 23. - P. 13580-13592.
252. Tanner A. R., Dorey R. B., Brendish N. J., Clark T. W. Influenza vaccination: Protecting the most vulnerable // European Respiratory Review. -2021. - V. 30. - № 159. - P. 1-9.
253. Tao W., Gill H. S. M2e-immobilized gold nanoparticles as influenza A vaccine: Role of soluble M2e and longevity of protection // Vaccine. - 2015. -V. 33. - № 20. - P. 2307-2315.
254. Tasker S., Krishnan V., Bart S., Suyundikov A., Booth P.-G., Wight O'Rourke A., Zhang J., Georges B., Roberts S. 2554. Safety and Immunogenicity of NasoVAX, a Novel Intranasal Influenza Vaccine // Open Forum Infectious Diseases. - 2018. - V. 5. - № Suppl 1. - P. S68-S68.
255. Taylor D. N., Treanor J. J., Sheldon E. A., Johnson C., Umlauf S., Song L., Kavita U., Liu G., Tussey L., Ozer K., Hofstaetter T., Shaw A. Development of VAX128, a recombinant hemagglutinin (HA) influenza-flagellin fusion vaccine with improved safety and immune response // Vaccine. - 2012. - V. 30. - № 39. - P. 5761-5769.
256. Taylor D. N., Treanor J. J., Strout C., Johnson C., Fitzgerald T., Kavita U., Ozer K., Tussey L., Shaw A. Induction of a potent immune response in the elderly using the TLR-5 agonist, flagellin, with a recombinant hemagglutinin influenza-flagellin fusion vaccine (VAX125, STF2.HA1 SI) // Vaccine. -2011. - V. 29. - № 31. - P. 4897-4902.
257. Terajima M., Co M. D. T., Cruz J., Ennis F. A. High Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity Antibody Titers to H5N1 and H7N9 Avian Influenza A Viruses in Healthy US Adults and Older Children // Journal of Infectious Diseases. - 2015. - V. 212. - № 7. - P. 1052-1060.
258. Thomson S. A., Khanna R., Gardner J., Burrows S. R., Coupar B., Moss D. J., Suhrbier A. Minimal epitopes expressed in a recombinant polyepitope protein are processed and presented to CD8+ cytotoxic T cells: Implications for vaccine design // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1995. - V. 92. - № 13. - P. 5845-5849.
259. Throsby M., van den Brink E., Jongeneelen M., Poon L. L. M., Alard P., Cornelissen L., Bakker A., Cox F., van Deventer E., Guan Y., Cinatl J., ter Meulen J., Lasters I., Carsetti R., Peiris M., de Kruif J., Goudsmit J. Heterosubtypic neutralizing monoclonal antibodies cross-protective against H5N1 and H1N1 recovered from human IgM+ memory B cells // PLoS ONE.
- 2008. - V. 3. - № 12.
260. Tine J. A., Firat H., Payne A., Russo G., Davis S. W., Tartaglia J., Lemonnier F. A., Demoyen P. L., Moingeon P. Enhanced multiepitope-based vaccines elicit CD8+ cytotoxic T cells against both immunodominant and cryptic epitopes // Vaccine. - 2005. - V. 23. - № 8. - P. 1085-1091.
261. Toes R. E. M., Nussbaum A. K., Degermann S., Schirle M., Emmerich N. P. N., Kraft M., Laplace C., Zwinderman A., Dick T. P., Muller J., Schonfisch B., Schmid C., Fehling H. J., Stevanovic S., Rammensee H. G., Schild H. Discrete cleavage motifs of constitutive and immunoproteasomes revealed by quantitative analysis of cleavage products // Journal of Experimental Medicine.
- 2001. - V. 194. - № 1. - P. 1-12.
262. Tong S., Zhu X., Li Y., Shi M., Zhang J., Bourgeois M., Yang H., Chen X., Recuenco S., Gomez J., Chen L. M., Johnson A., Tao Y., Dreyfus C., Yu W., McBride R., Carney P. J., Gilbert A. T., Chang J., Guo Z., Davis C. T., Paulson J. C., Stevens J., Rupprecht C. E., Holmes E. C., Wilson I. A., Donis R. O. New World Bats Harbor Diverse Influenza A Viruses // PLoS Pathogens. -2013. - V. 9. - № 10.
263. Townsend A. Learning lessons from MVA85A, a failed booster vaccine for BCG // BMJ (Online). - 2018. - № 360. - P. k66.
264. Treanor J. J., Chu L., Essink B., Muse D., El Sahly H. M., Izikson R., Goldenthal K. L., Patriarca P., Dunkle L. M. Stable emulsion (SE) alone is an effective adjuvant for a recombinant, baculovirus-expressed H5 influenza vaccine in healthy adults: A Phase 2 trial // Vaccine. - 2017. - V. 35. - № 6. -P. 923-928.
265. Turley C. B., Rupp R. E., Johnson C., Taylor D. N., Wolfson J., Tussey L., Kavita U., Stanberry L., Shaw A. Safety and immunogenicity of a recombinant M2e-flagellin influenza vaccine (STF2.4xM2e) in healthy adults // Vaccine. -2011. - V. 29. - № 32. - P. 5145-5152.
266. Uebel S., Wiesmuller K. H., Jung G., Tampe R. Peptide libraries in cellular immune recognition // Current Topics in Microbiology and Immunology. -1999. - V. 243. - P. 1-21.
267. University of Oxford. A Study to Assess the Safety and Efficacy of a New Influenza Candidate Vaccine MVA-NP+M1 In Healthy Adults. - NIH, 2009. -[Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT00993083 (дата обращения: 15.06.2021).
268. University of Oxford. A Study to Assess the Safety and Immunogenicity of a New Influenza Vaccine Candidate MVA-NP+M1 in Healthy Adults. - NIH, 2009. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT00942071 (дата обращения: 15.06.2021).
269. University of Oxford. A Study to Determine the Safety and Immunogenicity of Co-administration of the Candidate Influenza Vaccine MVA-NP+M1 and Seasonal Influenza Vaccine. - NIH, 2011. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT01465035 (дата обращения: 15.06.2021).
270. University of Oxford. A Phase I Study to Determine the Safety and Immunogenicity of the Candidate Influenza Vaccine ChAdOx1-NP+M1. -NIH, 2012. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01623518 (дата обращения: 15.06.2021).
271. University of Oxford. A Phase I Study of Candidate Influenza Vaccines MVA-NP+M1 and ChAdOx1 NP+M1. - NIH, 2013. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT01818362 (дата обращения: 15.06.2021).
272. University of Oxford. Safety and Immunogenicity of Co-administration of Candidate Influenza Vaccine MVA-NP+M1 and Viroflu® Seasonal Influenza Vaccine. - NIH, 2013. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT02014168 (дата обращения: 15.06.2021).
273. Vaccitech Ltd. Improved Novel Vaccine CombinaTion InflUenza Study (INVICTUS). - NIH, 2017. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT03300362 (дата обращения: 15.06.2021).
274. Vaccitech Ltd. A Study to Determine the Safety and Immunogenicity of the Candidate Influenza Vaccine MVA-NP+M1. - NIH, 2017. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT03277456 (дата обращения: 15.06.2021).
275. Vaccitech Ltd. Efficacy of Candidate Influenza Vaccine MVA-NP+M1 in Adults. - NIH, 2019. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT03880474 (дата обращения: 15.06.2021).
276. Vaccitech Ltd. Efficacy of MVA-NP+M1 in the Influenza H3N2 Human Challenge Model. - NIH, 2019. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT03883113 (дата обращения: 15.06.2021).
277. van de Weijer M. L., Luteijn R. D., Wiertz E. J. H. J. Viral immune evasion: Lessons in MHC class I antigen presentation // Seminars in Immunology. -2015. - V. 27. - № 2. - P. 125-137.
278. Van Drunen Littel-Van Den Hurk S., Hannaman D. Electroporation for DNA immunization: Clinical application // Expert Review of Vaccines. - 2010. - V. 9. - № 5. - P. 503-517.
279. Vareckova E., Mucha V., Wharton S. A., Kostolansky F. Inhibition of fusion activity of influenza A haemagglutinin mediated by HA2-specific monoclonal antibodies // Archives of Virology. - 2003. - V. 148. - № 3. - P. 469-486.
280. Varshavsky A., Turner G., Du F., Xie Y. The ubiquitin system and the N-end rule pathway // Biological Chemistry. - 2000. - V. 381. - № 9-10. - P. 779789.
281. Vaxart. Safety Study of an Oral Vaccine to Prevent Seasonal Influenza. -NIH, 2012. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01688297 (дата обращения: 15.06.2021).
282. Vaxart. Immunogenicity of Seasonal Influenza by Delivery Directly to Ileum (ICC H1). - NIH, 2013. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01761123 (дата обращения: 15.06.2021).
283. Vaxart. A Phase 2 Influenza A Challenge Study Following Oral Administration of an H1N1 HA Ad-Vector Seasonal Flu Vaccine. - NIH, 2016. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02918006 (дата обращения: 15.06.2021).
284. Vaxart. Pharmacodynamic Open-Label Trial With VXA-A1.1 Oral H1 Vaccine in Healthy Adults. - NIH, 2017. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03121339 (дата обращения: 15.06.2021).
285. Vaxine Pty Ltd. Recombinant H7 Hemagglutinin Influenza Vaccine Trial (FLU007). - NIH, 2017. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03038776 (дата обращения: 15.06.2021).
286. VaxInnate Corporation. Safety and Immunogenicity of VAX125 Influenza Vaccine in Community-living Adults >= 65 Years of Age. - NIH, 2009. -[Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00966238 (дата обращения: 15.06.2021).
287. VaxInnate Corporation. Comparative Safety and Immunogenicity of VAX128A, VAC128B and VAX128C Novel H1N1 Influenza Vaccine in Healthy Adults (VAX128-01). - NIH, 2010. - [Электронный ресурс]. -
Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01172054 (дата обращения: 15.06.2021).
288. VaxInnate Corporation. Safety and Immunogenicity of a Novel H5N1 Influenza Vaccine in Healthy Adults Age 18-49 Years. - NIH, 2012. -[Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01560793 (дата обращения: 15.06.2021).
289. VaxInnate Corporation. Study of the Safety and Immunogenicity of a Novel H5N1 Influenza Vaccine in Healthy Adults Age 18-49. - NIH, 2012. -[Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01658800 (дата обращения: 15.06.2021).
290. Villalobos A., Welch M., Minshull J. In silico design of functional DNA constructs // Methods in Molecular Biology. - 2012. - V. 852. - P. 197-213.
291. Wan H., Gao J., Xu K., Chen H., Couzens L. K., Rivers K. H., Easterbrook J. D., Yang K., Zhong L., Rajabi M., Ye J., Sultana I., Wan X. F., Liu X., Perez D. R., Taubenberger J. K., Eichelberger M. C. Molecular basis for broad neuraminidase immunity: Conserved epitopes in seasonal and pandemic H1N1 as well as H5N1 influenza viruses // Journal of Virology. - 2013. - V. 87. - № 16. - P. 9290-9300.
292. Wang W., Li R., Deng Y., Lu N., Chen H., Meng X., Wang W., Wang X., Yan K., Qi X., Zhang X., Xin W., Lu Z., Li X., Bian T., Gao Y., Tan W., Ruan L. Protective efficacy of the conserved NP, PB1, and M1 proteins as immunogens in DNA- and vaccinia virus-based universal influenza A virus vaccines in mice // Clinical and Vaccine Immunology. - 2015. - V. 22. - № 6. - P. 618-630.
293. Webb B., Sali A. Comparative protein structure modeling using MODELLER // Current Protocols in Bioinformatics. - 2016. - V. 2016. - P. 5.6.1-5.6.37.
294. Webster R. G., Bean W. J., Gorman O. T., Chambers T. M., Kawaoka Y. Evolution and ecology of influenza A viruses // Microbiological Reviews. -1992. - V. 56. - № 1. - P. 152-179.
295. Wei C. J., Boyington J. C., McTamney P. M., Kong W. P., Pearce M. B., Xu L., Andersen H., Rao S., Tumpey T. M., Yang Z. Y., Nabel G. J. Induction of broadly neutralizing H1N1 influenza antibodies by vaccination // Science. -2010. - V. 329. - № 5995. - P. 1060-1064.
296. Wei C. J., Crank M. C., Shiver J., Graham B. S., Mascola J. R., Nabel G. J. Author Correction: Next-generation influenza vaccines: opportunities and challenges (Nature Reviews Drug Discovery, (2020), 19, 4, (239-252), 10.1038/s41573-019-0056-x) // Nature Reviews Drug Discovery. - 2020. - V. 19. - № 6. - P. 427.
297. Weinfurter J. T., Brunner K., Capuano Iii S. V., Li C., Broman K. W., Kawaoka Y., Friedrich T. C. Cross-reactive T cells are involved in rapid clearance of 2009 pandemic H1N1 influenza virus in nonhuman primates // PLoS Pathogens. - 2011. - V. 7. - № 11.
298. Whittle J. R. R., Zhang R., Khurana S., King L. R., Manischewitz J., Golding H., Dormitzer P. R., Haynes B. F., Walter E. B., Moody M. A., Kepler T. B., Liao H. X., Harrison S. C. Broadly neutralizing human antibody that recognizes the receptor-binding pocket of influenza virus hemagglutinin // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2011. - V. 108. - № 34. - P. 14216-14221.
299. Wilkinson T. M., Li C. K. F., Chui C. S. C., Huang A. K. Y., Perkins M., Liebner J. C., Lambkin-Williams R., Gilbert A., Oxford J., Nicholas B., Staples K. J., Dong T., Douek D. C., McMichael A. J., Xu X. N. Preexisting influenza-specific CD4 + T cells correlate with disease protection against influenza challenge in humans // Nature Medicine. - 2012. - V. 18. - № 2. - P. 274-280.
300. Wohlbold T. J., Chromikova V., Tan G. S., Meade P., Amanat F., Comella P., Hirsh A., Krammer F. Hemagglutinin stalk- and neuraminidase-specific
monoclonal antibodies protect against lethal H10N8 influenza virus infection in mice // Journal of Virology. - 2016. - V. 90. - № 2. - P. 851-861.
301. Wohlbold T. J., Nachbagauer R., Xu H., Tan G. S., Hirsh A., Brokstad K. A., Cox R. J., Palese P., Krammer F. Vaccination with adjuvanted recombinant neuraminidase induces broad heterologous, but not heterosubtypic, cross-protection against influenza virus infection in mice // mBio. - 2015. - V. 6. -№ 2.
302. Wohlbold T. J., Podolsky K. A., Chromikova V., Kirkpatrick E., Falconieri V., Meade P., Amanat F., Tan J., Tenoever B. R., Tan G. S., Subramaniam S., Palese P., Krammer F. Broadly protective murine monoclonal antibodies against influenza B virus target highly conserved neuraminidase epitopes // Nature Microbiology. - 2017. - V. 2. - № 10. - P. 1415-1424.
303. Wong S. S., Webby R. J. Traditional and new influenza vaccines // Clinical Microbiology Reviews. - 2013. - V. 26. - № 3. - P. 476-492.
304. Wrammert J., Smith K., Miller J., Langley W. A., Kokko K., Larsen C., Zheng N. Y., Mays I., Garman L., Helms C., James J., Air G. M., Capra J. D., Ahmed R., Wilson P. C. Rapid cloning of high-affinity human monoclonal antibodies against influenza virus // Nature. - 2008. - V. 453. - № 7195. - P. 667-671.
305. Wren L., Kent S. J. HIV vaccine efficacy trial: Glimmers of hope and the potential role of antibody-dependent cellular cytotoxicity // Human Vaccines. -2011. - V. 7. - № 4.
306. Wu N. C., Wilson I. A. A Perspective on the Structural and Functional Constraints for Immune Evasion: Insights from Influenza Virus // Journal of Molecular Biology. - 2017. - V. 429. - № 17. - P. 2694-2709.
307. Wu T. C., Guarnieri F. G., Staveley-O'Carroll K. F., Viscidi R. P., Levitsky H. I., Hedrick L., Cho K. R., August J. T., Pardoll D. M. Engineering an intracellular pathway for major histocompatibility complex class II presentation of antigens // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1995. - V. 92. - № 25. - P. 11671-11675.
308. Wu Y., Cho M., Shore D., Song M., Choi J., Jiang T., Deng Y. Q., Bourgeois M., Almli L., Yang H., Chen L. M., Shi Y., Qi J., Li A., Yi K. S., Chang M., Bae J. S., Lee H., Shin J., Stevens J., Hong S., Qin C. F., Gao G. F., Chang S. J., Donis R. O. A potent broad-spectrum protective human monoclonal antibody crosslinking two haemagglutinin monomers of influenza A virus // Nature Communications. - 2015. - V. 6.
309. Yamashita I., Iwahori K., Kumagai S. Ferritin in the field of nanodevices // Biochimica et Biophysica Acta - General Subjects. - 2010. - V. 1800. - № 8. -P. 846-857.
310. Yamayoshi S., Yasuhara A., Ito M., Uraki R., Kawaoka Y. Differences in the ease with which mutant viruses escape from human monoclonal antibodies against the HA stem of influenza A virus // Journal of Clinical Virology. -2018. - V. 108. - P. 105-111.
311. Yassine H. M., Boyington J. C., McTamney P. M., Wei C. J., Kanekiyo M., Kong W. P., Gallagher J. R., Wang L., Zhang Y., Joyce M. G., Lingwood D., Moin S. M., Andersen H., Okuno Y., Rao S. S., Harris A. K., Kwong P. D., Mascola J. R., Nabel G. J., Graham B. S. Hemagglutinin-stem nanoparticles generate heterosubtypic influenza protection // Nature Medicine. - 2015. - V. 21. - № 9. - P. 1065-1070.
312. Yassine H. M., McTamney P. M., Boyington J. C., Ruckwardt T. J., Crank M. C., Smatti M. K., Ledgerwood J. E., Graham B. S. Use of hemagglutinin stem probes demonstrate prevalence of broadly reactive group 1 influenza antibodies in human sera // Scientific Reports. - 2018. - V. 8. - № 1.
313. Yetter R. A., Barber W. H., Small Jr P. A. Heterotypic immunity to influenza in ferrets // Infection and Immunity. - 1980. - V. 29. - № 2. - P. 650-653.
314. Yewdell J. W. DRiPs solidify: Progress in understanding endogenous MHC class I antigen processing // Trends in Immunology. - 2011. - V. 32. - № 11. -P. 548-558.
315. Yoshida R., Igarashi M., Ozaki H., Kishida N., Tomabechi D., Kida H., Ito K., Takada A. Cross-protective potential of a novel monoclonal antibody
directed against antigenic site B of the hemagglutinin of influenza A viruses // PLoS Pathogens. - 2009. - V. 5. - № 3.
316. Zhang Y., Aevermann B. D., Anderson T. K., Burke D. F., Dauphin G., Gu Z., He S., Kumar S., Larsen C. N., Lee A. J., Li X., MacKen C., Mahaffey C., Pickett B. E., Reardon B., Smith T., Stewart L., Suloway C., Sun G., Tong L., Vincent A. L., Walters B., Zaremba S., Zhao H., Zhou L., Zmasek C., Klem E. B., Scheuermann R. H. Influenza Research Database: An integrated bioinformatics resource for influenza virus research // Nucleic Acids Research.
- 2017. - V. 45. - № D1. - P. D466-D474.
317. Zhang Lab. Iterative Threading ASSEmbly Refinement. - 2018. -[Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://zhanglab.ccmb.med.umich.edu/I-TASSER (дата обращения: 15.06.2021).
318. Zharikova D., Mozdzanowska K., Feng J., Zhang M., Gerhard W. Influenza type A virus escape mutants emerge in vivo in the presence of antibodies to the ectodomain of matrix protein 2 // Journal of Virology. - 2005. - V. 79. - № 11.
- p. 6644-6654.
319. Zhu H., Liu K., Cerny J., Imoto T., Moudgil K. D. Insertion of the dibasic motif in the flanking region of a cryptic self-determinant leads to activation of the epitope-specific T cells // Journal of Immunology. - 2005. - V. 175. - № 4.
- P. 2252-2260.
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.