Иммунный статус у недоношенных новорожденных в условиях применения эритропоэтина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Альмухаметова Оксана Николаевна

• Альмухаметова Оксана Николаевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Альмухаметова Оксана Николаевна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ 5

ГЛАВА 1 Иммунный статус у недоношенных новорожденных: патогенез изменений, последствия и перспективные направления коррекции (обзор литературы) 13

1.1. Иммунный статус у недоношенных новорожденных 13

1.1.1. Врожденный иммунитет у недоношенных новорожденных 15

1.1.2. Адаптивный иммунитет у недоношенных новорожденных 20

1.1.3.Дизрегуляция иммунного ответа у недоношенных новорожденных 25

1.1.4. Геномные, эпигеномные, транскриптомные, протеомные изменения в иммунокомпетентных клетках у недоношенных новорожденных 30

1.2. Методы коррекции иммунного статуса у недоношенных новорожденных 32 1.3.Эритропоэтин: общая характеристика и плейотропные эффекты 34 1.4. Эритропоэтин у недоношенных новорожденных: диагностическое значение концентрации в крови и перспективы применения 39

ГЛАВА 2 Материалы и методы исследования 42

2.1. Дизайн исследования 42

2.2. Экспериментальная часть исследований 49

2.3. Методы исследования 51

2.3.1. Гематологические методы исследования 51

2.3.2. Иммунологические методы исследования 51

2.3.3. Статистические методы 60

ГЛАВА 3 Результаты собственных исследований и их обсуждение 61

3.1. Иммунный статус и некоторые механизмы его формирования у недоношенных новорожденных с экстремально низкой и очень

низкой массой тела 61

3.1.1. Гематологические показатели и концентрация эритропоэтина 61

3.1.2. Количественный состав лейкоцитов 71

3.1.3. Показатели гибели лимфоцитов 78

3.1.4. Функциональная активность нейтрофилов 81

3.1.5. Цитокиновый профиль 84

3.2. Иммунный статус и некоторые механизмы его формирования у недоношенных новорожденных с низкой массой тела 87

3.2.1. Гематологические показатели и концентрация эритропоэтина 87

3.2.2. Количественный состав лейкоцитов 93

3.2.3. Показатели гибели лимфоцитов 99

3.2.4. Функциональная активность нейтрофилов 101

3.2.5. Цитокиновый про филь 104

3.3. Влияние эритропоэтина на формирование иммунного статуса у недоношенных новорожденных с экстремально низкой и очень

низкой массой тела 106

3.3.1. Влияние эритропоэтина на гематологические показатели и концентрацию эритропоэтина 106

3.3.2. Влияние эритропоэтина на количественный состав лейкоцитов 110

3.3.3. Влияние эритропоэтина на показатели гибели лимфоцитов 115

3.3.4. Влияние эритропоэтина на функциональную активность нейтрофилов 117

3.3.5. Влияние эритропоэтина на цитокиновый про филь 119

3.4. Влияние эритропоэтина на функциональную активность нейтрофилов и показатели гибели лимфоцитов крови у недоношенных новорожденных с экстремально низкой и очень низкой массой тела в экспериментальных условиях туйго 121

3.4.1. Влияние эритропоэтина на функциональную активность нейтрофилов 121

3.4.2. Влияние эритропоэтина на показатели гибели лимфоцитов 125

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 130

ВЫВОДЫ 140

Практические рекомендации 142

Список используемых сокращений 143

Список литературы 145

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунный статус у недоношенных новорожденных в условиях применения эритропоэтина»

Актуальность темы исследования

Ежегодно в мире 15 млн новорожденных (11% от всех родов) рождаются недоношенными. Рождаемость детей в РФ с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) в 2017 г составила 0,2%, по УрФО - 0,31%, по Челябинской области -

0.35%, аналогичные показатели рождения детей с очень низкой массой тела (ОНМТ) составили соответственно 0,64%, 0,76%, 0,78%[4]. Ежегодно в мире более 1 млн недоношенных новорожденных умирают от инфекционных заболеваний. Отмечается постоянный рост показателей летальности на протяжении последних 20 лет [273]. Заболеваемость сепсисом у новорожденных обратно коррелирует с гестационным возрастом [226,179,180].

Иммунная система у недоношенных детей несет черты функциональной незрелости. Это, с одной стороны, является основой фето-плацентарной толерантности, с другой - ослабляет ответ организма на микробное воздействие и способствует увеличению неонатальной заболеваемости и смертности от инфекций, в проспективном плане имеет значение в патогенезе неинфекционной патологии [95]. Сведения о количественном составе и функциональной активности эффекторов врожденного и адаптивного иммунитета, регуляции иммунного ответа, изменении цитокинового профиля в крови и концентрации эритропоэтина в сыворотке у недоношенных новорожденных различного гестационного возраста малочисленны и противоречивы [221, 77, 31, 32,83, 148].

Результаты многоцентрового исследования ELGAN (Extremely Low Gestational Age Newborn) у недоношенных детей показали ассоциацию между маркерами системного воспалительного ответа (ИЛ-1Ь, ИЛ-6, ТНФ-альфа, ICAM-

1, MMP-1, С-РБ, миелопероксидаза и др., всего 25 показателей) и концентрацией эритропоэтина (ЭПО) в крови, а также между гиперэритропоэтинемией и поражением ЦНС [183, 150]. Установлены нейропротекторные эффекты ЭПО у недоношенных детей, а также в экспериментальных условиях invivo при

моделировании повреждения ЦНС [36, 217, 224, 324, 46]. Раннее применение высоких доз ЭПО (3000 Ед/кг массы) у недоношенных новорожденных не вызывает увеличения смертности, осложнений, в том числе сепсиса, некротического энтероколита и бронхолегочной дисплазии [96]. Многочисленные клинические исследования указывают, что использование ЭПО может значительно уменьшить потребность в переливании крови у недоношенных новорожденных при анемии и профилактически предупредить ее [232, 141, 22].

ЭПО имеет рецепторы на эритроидных клетках костного мозга. Но так же они есть и на нейронах, глиальных клетках, кардиомиоцитах, клетках почек, эндотелиоцитах, клетках крови, в том числе Т- и В-лимфоцитах, моноцитах, дендритных клетках. Это обусловливает наличие плейотропных эффектов ЭПО при различной патологии [176, 257, 48, 320].Иммунотропные эффекты ЭПО указаны при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите, экспериментальной почечной недостаточности, термической травме, церебральной ишемии и др. патологии [7,8,9,10, 11, 182, 138].

Вышесказанное выступает предпосылкой для проведения дальнейших исследований у недоношенных новорожденных раличного гестационного возраста по изучению изменений иммунного статуса и роли ЭПО в его коррекции.

Цель исследования

Изучить показатели иммунного статуса у недоношенных новорожденных различного гестационного возраста, а также иммунотропные эффекты эритропоэтина у недоношенных новорожденных с экстремально низкой и очень низкой массой тела.

Задачи исследования

1. Исследовать гематологические показатели, концентрацию эритропоэтина, прокальцитонина в сыворотке у недоношенных новорожденных с экстремально низкой, очень низкой и низкой массой тела.

2. Изучить в крови количественный состав субпопуляций лейкоцитов, лимфоцитов с признаками некроза и апоптоза, функциональную активность нейтрофилов, цитокиновый профиль у недоношенных новорожденных с экстремально низкой, очень низкой и низкой массой тела.

3. Исследовать влияние эритропоэтина на гематологические показатели, концентрацию эритропоэтина, прокальцитонина в сыворотке у недоношенных с экстремально низкой и очень низкой массой тела.

4. Исследовать влияние эритропоэтина на количественный состав субпопуляций лейкоцитов, лимфоцитов с признаками некроза и апоптоза, функциональную активность нейтрофилов, цитокиновый профиль у недоношенных новорожденных с экстремально низкой и очень низкой массой тела.

5. Изучить в экспериментальных условиях ^йш влияние эритропоэтина на функциональную активность нейтрофилов, экспрессию маркеров некроза и апоптоза лимфоцитов крови у недоношенных новорожденных с экстремально низкой и очень низкой массой тела.

Методология и методы исследования

Методология диссертационной работы была построена в соответствии с поставленной целью и задачами . Исследование одобрено этическим комитетом ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России (протоколы №11 от 17.11.16, №10 от 25.05.17). От родителей новорожденных было получено письменное

информированное согласие. Клинический фрагмент работы выполнен на 105 новорожденных в Клинике ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России в период с мая 2015 года по февраль 2017 года;экспериментальная часть исследований выполнена на цельной крови 20 недоношенных новорожденных (эксперименты in vitro).Группа сравнения I (n=22) представлена доношенными новорожденными с гестационным возрастом 37 недель, группа II (n=30)- недоношенными новорожденными со сроком гестации от 27 недель до 31 недели и 6 дней и массой 800-1500г (экстремально низкой, очень низкой массой тела), группа III (n=33) -недоношенными новорожденными со сроком гестации от 32 недель до 36 недель и 6 дней и массой 1500-2500 г (низкой массой тела).Группа II была разделена на две подгруппы в зависимости от методов лечения. В подгруппе Па новорожденным назначено симптоматическое лечение, в подгруппе II6, кроме этого, применяли ЭПОв составе препарата «Эпокрин» согласно инструкции с 6 дня жизни в дозе 200 МЕ/кг через 48 часов в течение 12 суток, суммарная доза ЭПО - 1200 МЕ/кг.

В работе использованы гематологические, иммунологические методы для оценки количественного состава клеток в крови, абсолютного и относительного количества субпопуляций лейкоцитов в крови методом проточной цитометрии и системы «CytoDiff», функциональной активности нейтрофилов крови, концентрации в плазме ИЛ-4, ИЛ-10, ИФН-у, ЭПО, С-РБ, ферритина, прокальцитонина. Полученные результаты обрабатывали с использованием пакета прикладных программ «Statistica v. 6.0 for Windows». Характеристика выборок представлена в формате «Me (Q25-Q75)», где Ме-медиана, Q25, Q75-значение нижнего и верхнего квартиля соответственно. Проверку статистических гипотез в группах проводили с помощью критериев Манна-Уитни, Вальда-Вольфовитца, Краскела-Уоллиса. Для оценки связи между показателями использован корреляционный анализ с расчетом коэффициента Спирмена. Отличия считали значимыми при р<0,05.

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора

Достоверность результатов работы, правомочность основных положений и выводов основаны надостаточном количестве наблюдении клинического фрагмента работы.Литературно-библиографической справкасобрана

полномасштабно. Использовались современные методы статистической обработки материалов исследования с применением программ «Statistica 6.0 for Windows».

Основные положения диссертации представлены на XIV конференции иммунологов Урала с международным участием (Челябинск, 2017), XXIII Всероссийской конференции молодых учёных с международным участием «Актуальные проблемы патофизиологии и биохимии - 2017» (Санкт-Петербург, 2017).

Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии на всех этапах диссертационного исследования. Планирование научной работы, постановка цели и задач проводились совместно с научными руководителями. Формирование групп новорожденных, выбор методов, набор клинического материала, научно-информационный поиск, анализ и обобщение данных научной литературы, анализ и интерпретация полученных данных, статистическая обработка, обозрение результатов работы в научных публикациях и в виде докладов на конференциях, написание и оформление рукописи выполнены лично автором. Автор самостоятельно, с привлечением научных сотрудников НИИ Иммунологии, Центральной научно-исследовательской лаборатории ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России» осуществлял гематологические, иммунологическиеобследования.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У недоношенных новорожденных с экстремально низкой и очень низкой массой тела зафиксированы признаки анемии, повышение концентрации эритропоэтина и интерлейкина-10 в сыворотке, снижение в крови количества тромбоцитов, нейтрофилов, моноцитов, В- и Т-лимфоцитов, Т-хелперов, ЫК-клеток, увеличение числа лимфоцитов с признаками апоптоза и некроза, предшественников лейкоцитов; снижается поглотительная способность и кислород-зависимый метаболизм нейтрофилов.

2. У недоношенных новорожденных с низкой массой телав крови снижается количество тромбоцитов и тромбокрит, концентрация ферритина, повышается концентрация прокальцитонина и интерлейкина-10; снижается количество В-лимфоцитов, Т-лимфоцитов, Т-хелперов, Т- и ЫК-клеток, эозинофилов, зрелых и незрелых нейтрофилов, активность кислород-зависимого метаболизма нейтрофилов.

3. Применение эритропоэтина у недоношенных новорожденных с экстремально низкой и очень низкой массой тела повышает в крови концентрацию гемоглобина, гематокрит, количество эритроцитов и тромбоцитов, В-лимфоцитов, Т-лимфоцитов, нейтрофилов, незрелых гранулоцитов, предшественников В- и Т-лимфоцитов, снижает в крови количество лимфоцитов с признаками некроза и апоптоза, повышает активность фагоцитоза нейтрофилов;в эксперименте ¡тЫгоэритропоэтину недоношенных новорожденных повышает поглотительную и нитросиний тетразолий-редуцирующую способности нейтрофилов, снижает количество лимфоцитов с признаками некроза и апоптоза.

Научная новизна исследования

Впервые показано, что у недоношенных новорожденных с экстремально низкой и очень низкой массой тела в крови снижается количество В-лимфоцитов, Т-лимфоцитов, Т-хелперов, Т- и ЫК-клеток, нейтрофилов, моноцитов, эозинофилов,

базофилов, увеличивается количество предшественников В- лимфоцитов, Т-лимфоцитов, моноцитов; снижается поглотительная способность и внутриклеточный кислород-зависимый метаболизм нейтрофилов; снижение в крови количества лимфоцитов ассоциировано с увеличением в крови количества лимфоцитов с признаками апоптоза и некроза. У недоношенных новорожденных с экстремально низкой и очень низкой массой тела признаки анемии нарастают по мере снижения гестационного возраста, в крови снижается количество тромбоцитов, концентрация ферритина, повышается концентрация эритропоэтина, прокальцитонина, ИЛ-10. Выявлено, что у недоношенных новорожденных с низкой массой тела в крови снижается количество В-лимфоцитов, Т-лимфоцитов, Т-хелперов, Т- и МК-клеток, эозинофилов, зрелых и незрелых нейтрофилов, активность кислород-зависимого метаболизма нейтрофилов; в крови снижается количество тромбоцитов и тромбокрит, концентрация ферритина, повышается концентрация прокальцитонина и ИЛ-10. Впервые установлено, что применение у недоношенных новорожденныхс 6 суток жизни ЭПО в суммарной дозе 1200 МЕ/кгувеличивает в крови количество В-лимфоцитов, Т-лимфоцитов, Т-хелперов, Т- и МК СD16- клеток, предшественников В- и Т-лимфоцитов,нейтрофилов, незрелых гранулоцитов, повышает поглотительную способность нейтрофилов крови. Увеличение количества лимфоцитов в крови, в том числе, обусловлено снижением в крови количества лимфоцитов с признаками некроза и апоптоза. Указано, что ЭПО у недоношенных новорожденных снижает концентрацию в сыворотке прокальцитонина и ИЛ-10. ЭПО в эксперименте ¡тЫтв увеличивает поглотительную и НСТ-редуцирующую способность нейтрофилов.Снижает количество в крови лимфоцитов с признаками некроза и апоптоза у недоношенных новорожденных с экстремально низкой массой тела.

Теоретическая и практическая значимость исследования

При осуществлении исследования получены новые сведения об иммунном статусе и регуляции иммунного ответа у недоношенных новорожденных различного гестационного возраста, в том числе количества в крови В-лимфоцитов, Т-лимфоцитов, Т-хелперов, Т и ЫК-клеток с фенотипомСБ 16-иСБ16+, моноцитов с фенотипом СБ 16- и СБ16+, нейтрофилов, незрелых гранулоцитов, предшественников В- и Т- лимфоцитов, моноцитов, лимфоцитов с признаками некроза и апоптоза, функциональной активности нейтрофилов, концентрации ИФН-у, ИЛ-4, ИЛ-10, прокальцитонина. Это позволит пополнить имеющиеся представления об иммунных аспектах патогенеза инфекционной и неинфекционной патологии у недоношенных новорожденных. Данные о влиянии экзогенного ЭПО на показатели иммунного статуса у недоношенных новорожденных с экстремально низкой и очень низкой массой тела углубляют имеющиеся воззрения о плейотропных эффектах ЭПО. Они являются предпосылкой для проведения дальнейших экспериментальных и клинических исследований по изучению эффективности и обоснования применения ЭПО для коррекции иммунного статуса у недоношенных новорожденных.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры Патологической физиологии, Микробиологии, вирусологии, иммунологии и клинической лабораторной диагностики, Факультетской педиатрии, в ученую работу НОЦ «Проблемы фундаментальной медицины» ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России.

ГЛАВА 1

Иммунный статус у недоношенных новорожденных: патогенез изменений, последствия и перспективные направления коррекции

(обзор литературы)

Тяжелые инфекции являются основной причиной заболеваемости и смертности новорожденных, несмотря на успехи в интенсивной терапии и раннее использование антибиотиков. Ежегодно в мире 15 млн. новорожденных (11% от всех родов) рождаются недоношенными.

Оставшиеся в живых недоношенные дети подвержены повышенному риску развития патологии нервной системы, дыхательной системы [18]. Недоношенные дети в проспективном плане демонстрируют высокий риск развития неврологической патологии (церебрального паралича, когнитивного дефицита, нарушений зрения, слуха и др.). Заболеваемость сепсисом у новорожденных обратно коррелирует с гестационным возрастом, недоношенные дети обладают повышенной чувствительностью к микробным патогенам [226, 179, 180, 157].

В контексте данной проблемы ООН в рамках восьми целей развития человечества в третьем тысячелетии обозначило необходимость уменьшения на 2/3 детской смертности в возрасте до 5 лет [244]. Неонатальная смертность вызвана незрелостью их иммунной системы.

1.1. Иммунный статус у недоношенных новорожденных

Важнейшим этапом эволюции иммунной системы в неонатальном периоде является адаптация к новым условиям жизнедеятельности. Переход от внутриутробного периода к постнатальному этапу связан с трансформацией от иммунодепрессивного состояния к самостоятельной защите от различных

патогенов и поддержанию генетического гомеостаза [167]. Данный период является критическим, так как около 40% общей смертности в детстве происходит в это время.

Иммунная система у недоношенных детей, включая врожденный и адаптивный иммунитет, несет черты функциональной незрелости.Огромное значение для формирования иммунной системы в пренатальном и раннем постнатальном периодах у недоношенных детей имеют инфекции во время беременности, нутритивный статус матери, естественное вскармливание, обеспечивающее организм широким спектром факторов антимикробной резистентности [49, 193, 194].

Развитие иммунной системы плода начинается на ранних этапах эмбриогенеза (4-6 неделя беременности) [68]. На 7 неделе беременности предшественники Т-лимфоцитов (СБ34+) мигрируют в тимус, где дифференцируются в СБ4+ и СБ8+. Часть мультипотентных лимфоидных предшественников (СВ34+СБ7+ и СВ34+СВ10+СБ19+) дифференцируется в В-клетки, экспрессирующие на своей поверхности и ^О [268, 117].

Иммуногенез на этом этапе регулируется ГМ-КСФ, ИЛ-4, ТНФ-альфа и другими цитокинами, стромальными клетками, транскрипционными факторами и компонентами внеклеточного матрикса [265]. Воздействие аллергенов, микробных антигенов, иммуноопосредованных заболеваний и нутритивного статуса играют большую роль [107, 17, 102, 228,104]. Формирование гуморальных компонентов врожденного иммунитета, прежде всего компонентов комплемента, начавшись у плода, заканчивается только на 12-18 месяце жизни.

Понимание онтогенеза иммунной системы, механизмов реализации врожденного и адаптивного иммунитета у недоношенного новорожденного, а в связи с этим и патогенеза инфекционной и аллергической патологии в неонатальном периоде позволит разрабатывать эффективные и совершенствовать имеющиеся диагностические, профилактические (вакцинация) и терапевтические стратегии.

Как видно на рисунке 1 незрелость иммунной системы более выражена у недоношенных детей.

Рисунок 1 - Развитие клеток и органов иммунной системы в желточном мешке, печени и костном мозге. Светло-серым цветом отмечен гестационный возраст 24-37 недель. [87].

1.1.1.Врожденный иммунитет у недоношенных новорожденных

В литературе представлены многочисленные свидетельства об изменении количества и функциональной активности нейтрофилов, моноцитов/макрофагов, дендритных клеток, МЫК-клеток, у5-Т-клеток, а также активности плазменных факторов врожденного иммунитета у недоношенных детей.

Снижение количества моноцитов и нейтрофилов в крови у недоношенных новорожденных связывают с дефицитом гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ). Применение ГМ-КСФ восстанавливает количественный состав лейкоцитов, нориск развития

инфекционных осложнений в связи с сохраняющейся дисфункцией фагоцитов не изменяется[198, 41, 62].

Нейтрофилы и другие клетки врожденного иммунитета у недоношенных детей по сравнению с доношенными новорожденными обладают качественными недостатками. Это позволяет рассматривать врожденный иммунитет как функционально незрелый. У нейтрофилов недоношенных детей снижена экспрессия адгезивных молекул L-селектина и Mac-1 (CD11b/CD18), а также PSGL-1 - лиганда для эндотелиальных адгезивных молекул Е- и Р-селектинов, определяющих адгезию и эмиграцию клеток [26, 16, 197, 222, 304, 126]. Другие данные констатируют, что экспрессия на нейтрофилах Mac-1 (CD11b/CD18) не изменяется во время внутриутробного развития [52].

Ряд исследований доказательно демонстрируют угнетение экспрессии адгезивных молекул для фагоцитов и моноцитов на поверхности клеток у недоношенных детей по сравнению с доношенными новорожденными и его прямую связь со степенью незрелости врожденного иммунитета новорожденных [212, 184, 318, 316]. На эндотелиальных клетках недоношенных новорожденных снижена экспрессия RAGE, эффективно опосредующего взаимодействие с Мас-1 (CD11b|CD18) на лейкоцитах наряду с ICAM-1, а в сыворотке повышена концентрация sRAGE, что может экранировать адгезивные молекулы на лейкоцитах[52].

Дефекты хемотаксиса фагоцитов у новоорожденных связывают со снижением поступления кальция внутрь клетки и нарушением полимеризации актина. Экспрессия рецепторов для хемокинов, в том числе ИЛ-8, на поверхности нейтрофилов не изменена по сравнению с доношенными новорожденными. Но это не исключает возможные изменения внутриклеточных сигнальных путей, опосредующих активацию нейтрофилов [283].

У недоношенных новорожденных снижена экспрессия TLR4 на лейкоцитах периферическрй крови, эпителиоцитах кишечника, а также зависимые от активации TLR пути внутриклеточной сигнализации с участием MyD88 и p38 и последующим синтезом провоспалительных цитокинов [167, 204, 24]. TLR4-

зависимым реакциям отводится центральная роль в патогенезе септического шока у новорожденных. Новорожденные с дефицитом MyD88, снижением активности NF-kB из-за дефекта субъединицы IkB киназы восприимчивы к рецидивирующим бактериальным инфекциям [186, 93].

У нейтрофилов снижаются распознающая, поглотительная и киллинговая способности в отношении патогенов, в том числе из-за несостоятельности системы генерации АФК комплексом НАДФН-оксидазы, снижении концентрации миелопероксидазы [196, 31].

Нейтрофилы недоношенных демонстрируют снижение способности к образованию экстрацеллюлярных ловушек из ДНК и гранулированного и цитоплазматического белка [314, 45]. Кроме того, нейтрофилы недоношенных новорожденных детей имеют в несколько раз меньше катионных белков, таких как лактоферрин, проницаемость бактерий увеличивающий белок (BPI), кателицидины, дефенсины, составляющих кислород-независимые механизмы киллинга [165, 166, 252, 276]. Поэтому для профилактики и лечения сепсиса эффективно используются препараты лактоферрина, рекомбинантного N-концевого фрагмента BPI [297, 113].

Угнетение апоптоза нейтрофилов у недоношенных и доношенных новорожденных оправдывают низкой экспрессией рецептора Fas и активности каспазы-3 и проапоптических белков Siglec-9 и SHP-1 [120, 249].

У моноцитов недоношенных новорожденных снижена способность синтезировать цитокины, в частности ЛПС-индуцированная продукция ТНФ-альфа, подавлено участие в активации адаптивного иммунного ответа из-за снижения экспрессии HLA-II и презентации антигена Т-клеткам [235]. Данные факты являются диагностическими маркерами развития неонатального сепсиса [30, 108].

В плазмоцитоидных дендритных клетках у недоношенных детей снижен синтез ИФН-альфа, ИФН-гамма, ИЛ-12. Данные цитокины имеют значение в противовирусной защите и активации Th1 зависимого иммунного ответа [31, 319, 218]. Снижение секреции ИЛ-12 в ответ на стимуляцию ЛПС TLR7 и TLR9

связано с дефектом транскрипции субъединицы ИЛ-12р35 при нормальной транскрипции ИЛ-12р40. Указанный дефект восстанавливается в присутствии рекомбинантного ИФН-гамма [63].

Кроме того, миелоидные и плазмоцитоидные дендритные клетки демонстрируют низкую экспрессиюМНС-II, CD80, CD86,CD40, ICAM-1 [31]. Снижение количества интестинальных дендритных клеток CD103+ приводит к восприимчивости новорожденных к Cryptosporidium parvum и пищевой аллергии, т.к. CD103+ регулируют дифференцировку Th0 в Treg[156, 242, 282].

Количество NK-клеток у новорожденных выше, чем у взрослых, за счет субпопуляции CD56brightCD16dim/-, но не CD56dimCD16+. Функциональная активность этих клеток снижена [132, 163]. У неонатальных NK-клеток повышена экспрессия рецептораCD94/NKG2A.Он ингибирует взаимодействие с другими лейкоцитами через HLA-I.

NK-клетки проявляют низкую цитотоксическую способность, дегрануляцию, синтез ИЛ-15, ИЛ-12, ИФН-гамма. NK-клетки сохраняют АТ-зависимую клеточную цитотоксичность [162]. Считают, что NK-клетки недоношенных имеют повышенную чувствительность к ингибирующему действию TGF-P.TGF-P в избытке синтезируется в лимфоузлах плода [195]. Кроме того, в подавлении функции NK-клеток имеют значение простагландины, а также Treg. Несостоятельность NK-клеток у недоношенных ответственна за рецидивирующие респираторные вирусные инфекции (грипп, РС-вирус) [112, 142].

Особенностью количественного состава yS-T-клеток у недоношенных детей является преобладание субпопуляции Vy1V51 над Vy2V52, а также наличие редко встречаемых в постнатальном периодеVy2V51 и Vy1V52 [129, 54]. Неонатальные yS-T-клетки демонстрируют низкую экспрессию на поверхности CD2, LFA-1, и CD45RO, HLA-DR, слабую цитолитическую активность, низкое содержание перфоринов и гранзимов в гранулах [298, 271].

У недоношенных новорожденных снижена плазменная концентрация лектиновых рецепторов С-типа, в том числе маннозо-связывающего лектина

(МБЬ), инициирующего лектин-зависимый путь активации комплемента. Установленный факт ассоциирован с увеличением заболеваемости бактериальным сепсисом [29]. Кроме того, чувствительность к инфекции связана с генетическими полиморфизмами ЫБЬ, в частности МБЬ2 [281, 88]. Наблюдается дефицит С1, С4 (классический путь), фактора В (альтернативный путь) компонентов комплемента [202].

Полагают, что указанные выше изменения функциональной активности нейтрофилов и других антиген-презентирующих клеток, дефекты гуморальных факторов врождённого иммунитета у недоношенных новорожденных отражают физиологическую адаптацию организма плода к условиям внутриутробного развития. Так как среда в условиях внутриутобного развития в норме стерильна и не требует выраженного иммунологического ответа [221]. Более того, чрезмерная воспалительная реакция с участием нейтрофилов и др. лейкоцитов, избыточное образование цитокинов ТЫ-зависимого пути поляризации иммунного ответа может прервать беременность [221, 192]. Однако у недоношенных новорожденных данные изменения функции нейтрофилов являются ключевым звеном патогенеза септических состояний [286]. Интересно, что риск раннего развития сепсиса у недоношенных детей (в течение первых 24 ч) не увеличивает вероятность развития поздних (через 72 ч) септических осложнений, как это наблюдается у доношенных детей и взрослых [174, 311]. Ранний сепсис, как правило, связан с Б.соН и стрептококком, поздний - с эпидермальным стрептококком, внутрибольничными патогенами [272, 128].

Дефекты врожденного иммунитета у недоношенных детей определяют недостаточный ответ продукцией антител или активацию эффекторных Т-клеток на вакцинацию БЦЖ, против вируса гепатита В и полиовируса [267, 244, 309]. У недоношенных детей фиксируется более низкая концентрация защитных антител в ответ на вакцинацию против НаеторЫ1штАиеп7ае1уреЬ (Н1Ь), дифтерии, столбняка, менингококковой и пневмококковой инфекции по сравнению с доношенными, но достаточную для реализации их защитной функции [124,32].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Альмухаметова Оксана Николаевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анемии новорожденных. Диагностика. Профилактика. Лечение. Клинические рекомендации РАСПМ/ под ред. Н.Н. Володина. - Москва, 2015. - 1-20 с.

2. Ведение новорожденных с респираторным дистресс - синдромом. Клинические рекомендации РАСПМ/ под ред. Н.Н. Володина. - Москва, 2014.- 1-31с.

3. Ведение новорожденных с респираторным дистресс - синдромом. Клинические рекомендации/ под ред. Н.Н. Володина. - Москва, 2016. 1-29 с.

4. Информационный сборник показателей деятельности медицинских организаций и здоровья населения Челябинской области за 2017 год./Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Челябинский областной медицинский информационно - аналитический центр». Челябинск, 2018. - 1-80 с.

5. Камышников, В.С. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике: в 2 т. Т.1. / В.С. Камышников. - Минск: Беларусь, 2000. - 495 с.

6. Осиков, М.В. Эфферентные и антиоксидантные свойства эритропоэтина при хронической почечной недостаточности / М.В. Осиков, Т.А. Григорьев, Ю.И. Агеев // Эфферентная терапия. - 2011. - Т. 17, № 4. - С. 7-13.

7. Осиков, М.В. Дифференциация роли эритропоэтина и процедуры гемодиализа в коррекции аффективных расстройств у больных хронической почечной недостаточностью / М.В. Осиков, К.В. Ахматов, А.А. Федосов // Фундаментальные исследования. - 2013. - №3-1. - С. 138-142.

8. Осиков, М.В. Влияние эритропоэтина на процессы свободнорадикального окисления и экспрессию гликопротеинов в тромбоцитах при хронической почечной недостаточности / М.В. Осиков // Бюл. экспериментальной биологии и медицины. - 2014. - Т. 157, №1. - С. 30-33.

9. Осиков, М.В. Антиоксидантный эффект эритропоэтина при экспериментальной хронической почечной недостаточности / М.В. Осиков, Л.Ф. Телешева, Ю.И. Агеев // Бюл. экспериментальной биологии и медицины. - 2015. - Т.160, №8. - С. 162-165.

10.Осиков, М.В. Влияние эритропоэтина на апоптоз лимфоцитов при экспериментальной хронической почечной недостаточности / М.В. Осиков, Л.Ф. Телешева, Ю.И. Агеев // Бюл. экспериментальной биологии и медицины. - 2015. - №3. - С. 326-329.

11. Осиков, М.В. Влияние эритропоэтина на содержание продуктов перекисного окисления липидов в лимфоцитах при экспериментальной термической травме / М.В. Осиков, Е.В. Симонян, О.Т. Саедгалина // Казанский медицинский журн. - 2015. - Т. 96, №5. - С. 849-853.

12. Осиков, М.В. Патогенез изменений гомеостаза и перспективные направления их коррекции при терминальной стадии хронической почечной недостаточности / М.В. Осиков, Л.Ф. Телешева, В.Ю. Ахматов [и др.]. -Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2016. - 240 с.

13.Парентеральное питание новорожденных. Клинические рекомендации/ РАСПМ под ред. Н.Н. Володина. - Москва, 2015. - 1-32 с.

14.Цыбулькин, Э.К. Угрожающие состояния у детей / Э.К.Цыбулькин. - Санкт - Петербург. Спецлит, 1994. - 195 с.

15. Энтеральное вскармливание недоношенных детей. Клиническиерекомендации/подред.Д. Н. Дегтярева. - Москва, 2015.-С. 1-20 с.

16.Abbassi, O. E-selectin supports neutrophil rolling in vitro under conditions of flow / O. Abbassi, T.K. Kishimoto, L.V. McIntire [et al.] // J. Clin. Invest. -1993. - Vol.92. - P. 2719-2730.

17.Achary, K.G. Maternal filarial infection: association of anti-sheath antibody responses with plasma levels of IFN-gamma and IL-10 / K.G. Achary, N.N. Mandal, S. Mishra [et al.] // Parasitology. - 2013. - Vol. 140, №5. - P. 598-603.

18.Adams-Chapman, I. Neurodevelopmental outcome of extremely low birth weight infants with Candida infection / I. Adams-Chapman, C.M. Bann, A. Das [et al.] // The Journal of Pediatrics. - 2013. - Vol.163, №4. - P. 961-967.

19.Adkins, B. Neonatal adaptive immunity comes of age / B. Adkins, C. Leclerc, S. Marshall-Clarke // Nat Rev Immunol. - 2004. - Vol.4, №7. - P. 553-564.

20.Aghajafari, F. Multiple courses of antenatal corticosteroids: a systematic review and meta-analysis / F. Aghajafari, K. Murphy, A. Willan [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2001. - Vol.185. - P. 1073-1080.

21.Aher, S. Neonatal anemia / S. Aher, K. Malwatkar, S. Kadam // Semin Fetal Neonatal Med. - 2008. - Vol.13. - P. 239-247.

22.Aher, S.M. Late erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/or low birth weight infants / S.M. Aher, A. Ohlsson // Cochrane Database Syst Rev. - 2014. - №4. - CD004868.

23.Ahmet, I. Chronic administration of small nonerythropoietic peptide sequence of erythropoietin effectively ameliorates the progression of postmyocardial infarction-dilated cardiomyopathy / I. Ahmet, H.J. Tae, M. Brines [et al.] // J Pharmacol Exp Ther. - 2013. - Vol.345, №3. - P. 446-456.

24.Al-Hertani, W. Human newborn polymorphonuclear neutrophils exhibit decreased levels of MyD88 and attenuated p38 phosphorylation in response to lipopolysaccharide Clinical and investigative medicine / W. Al-Hertani, S.R. Yan, D.M. Byers [et al.] // Medecine clinique et experimentale. - 2007. - Vol.30, №2. - P. E44-E53.

25.Alugupalli, K.R. B1b lymphocytes confer T cell-independent long-lasting immunity / K.R. Alugupalli, J.M. Leong, R.T. Woodland [et al.] // Immunity. - 2004. - Vol.21, №3. - P. 379-390.

26.Anderson, D.C. Impaired transendothelial migration by neonatal neutrophils: abnormalities of Mac-1 (CD11b/CD18)-dependent adherence reactions / D.C. Anderson, R. Rothlein, S.D. Marlin [et al.] // Blood. - 1990. - Vol.76, №12. - P. 2613-2621.

27.Ashley, R.A. Erythropoietin stimulates vasculogenesis in neonatal rat mesenteric microvascular endothelial cells / R.A. Ashley, S.H. Dubuque, B. Dvorak [et al.] // Pediatric Research. - 2002. - Vol.51. - P. 472-478.

28.Asztalos, E. Association between gestational age at birth, antenatal corticosteroids, and outcomes at 5 years: multiple courses of antenatal corticosteroids for preterm birth study at 5 years of age (MACS-5) / E. Asztalos, A. Willan, K. Murphy [et al.] // BMC Pregnancy Childbirth. - 2014. - Vol.14. -P. 272.

29.Auriti, C. Role of mannose-binding lectin in nosocomial sepsis in critically ill neonates / C. Auriti, G. Prencipe, R. Inglese [et al.] // Hum Immunol. - 2010. -Vol.71, №11. - P. 1084-1088.

30.Azizia, M. Immune status in very preterm neonates /M. Azizia, J. Lloyd, M. Allen [et al.] // Pediatrics. - 2012. - Vol.129, №4. - P. e967-74.

31.Basha, S. Immune Responses in Neonates / S. Basha, N. Surendran, M. Pichichero // Expert Rev Clin Immunol. - 2014. - Vol.10, №9. - P. 1171-1184.

32.Baxter, D. Vaccinating premature infants in a Special Care Baby Unit in the UK: results of a prospective, non-inferiority based, pragmatic case series study / D. Baxter, S. Ghebrehewet, W. Welfare [et al.] // Hum Vaccin. - 2010. - Vol.6, №6. - P. 512-520.

33.Belderbos, M.E. Skewed pattern of Toll-like receptor 4-mediated cytokine production in human neonatal blood: low LPS-induced IL-12p70 and high IL-10 persist throughout the first month of life / M.E. Belderbos, G.M. van Bleek, O. Levy [et al.] // Clin Immunol. - 2009. - Vol.133, №2. - P. 228-237.

34.Belderbos, M.E. Neonatal plasma polarizes TLR4-mediated cytokine responses towards low IL-12p70 and high IL-10 production via distinct factors / M.E. Belderbos, O. Levy, F. Stalpers [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol.7, №3. - P. e33419.

35.Berkley, A.M. Recent thymic emigrants and mature naive T cells exhibit differential DNA methylation at key cytokine loci / A.M. Berkley, D.W.

Hendricks, K.B. Simmons [et al.] // Journal of immunology. - 2013. - Vol.190, №12. - P. 6180-6186.

36.Bierer, R. Erythropoietin concentrations and neurodevelopmental outcome in preterm infants / R. Bierer, M.C. Peceny, C.H. Hartenberger [et al.] // Pediatrics. - 2006. - Vol. 118. - P. e635-640.

37.Billingham, R.E. Actively acquired tolerance of foreign cells / R.E. Billingham, L. Brent, P.B. Medawar // Nature. - 1953. - Vol.172, №4379. - P. 603-606.

38.Billingham, R.E. 'Actively acquired tolerance' of foreign cells. 1953 / R.E. Billingham, L. Brent, P.B. Medawar // J Immunol. - 2010. - Vol.184, №1. - P. 5-8.

39.Bishara, N. Current controversies in the management of the anemia of prematurity / N. Bishara, R.K. Ohls // Semin Perinatol. - 2009. - Vol.33, №1. -P. 29-34.

40.Borgella, S. Impact of pregnancy-associated malaria on infant malaria infection in southern Benin / S. Borgella, N. Fievet, B.T. Huynh [et al.] // PloS one. - 2013. - Vol.8, №11. - P. e80624.

41.Borjianyazdi, L. The effect of granulocyte colony stimulating factor administration on preterm infant with neutropenia and clinical sepsis: a randomized clinical trial /L. Borjianyazdi, M. Froomandi, M. Noori Shadkam [et al.] // Iran J Ped Hematol Oncol. - 2013. - Vol.3, №2. - P. 64-68.

42.Brandau, S. Myeloid-derived suppressor cells in the peripheral blood of cancer patients contain a subset of immature neutrophils with impaired migratory properties / S. Brandau, S. Trellakis, K. Bruderek [et al.] // J Leukoc Biol. - 2011. - Vol.89. - P. 311-317.

43.Brines, M. Erythropoietin-mediated tissue protection: reducing collateral damage from the primary injury response / M. Brines, A. Cerami // Journal of Internal Medicine. - 2008. - Vol.264. - P. 405-432.

44.Brines, M.ARA 290, a nonerythropoietic peptide engineered from erythropoietin, improves metabolic control and neuropathic symptoms in patients with type 2

diabetes / M. Brines, A.N. Dunne, M. van Velzen [et al.] // Mol Med. - 2015. -Vol.20. - P. 658-666.

45.Brinkmann, V. Neutrophil extracellular traps: Is immunity the second function of chromatin? / V. Brinkmann, A. Zychlinsky // J. Cell Biol. - 2012. - Vol.198. - P. 773-783.

46.Brown, M.S. Higher Cumulative Doses of Erythropoietin and Developmental Outcomes in Preterm Infants / M.S. Brown, D. Eichorst, B. LaLa-Black [et al.] // Pediatrics. - 2009. - Vol. 124. - P. E681-E687.

47.Broxmeyer, H.E. Dipeptidylpeptidase 4 negatively regulates colony-stimulating factor activity and stress hematopoiesis / H.E. Broxmeyer, J. Hoggatt, H.A. O'Leary [et al.] // Nat. Med. - 2012. - Vol.18. - P. 1786-1796

48.Broxmeyer, H.E.Erythropoietin: multiple targets, actions, and modifying influences for biological and clinical consideration / H.E. Broxmeyer // J Exp Med. - 2013. - Vol.210, №2. - P. 205-208.

49.Bryan, D.L. Immunomodulatory constituents of human milk change in response to infant bronchiolitis / D.L. Bryan, P.H. Hart, K.D. Forsyth [et al.] // Pediatric allergy and immunology. - 2007. - Vol.18, №6. - P. 495-502.

50.Bunn, H.F. Erythropoietin / H.F. Bunn // Cold Spring Harb Perspect. Med. -2013. - Vol.3, №3. - P. a011619.

51.Burl, S. Age-dependent maturation of Toll-like receptor-mediated cytokine responses in Gambian infants / S. Burl, J. Townend, J. Njie-Jobe [et al.] // PLoS One. - 2011. - Vol.6, №4. - P. e18185.

52.Buschmann, K. RAGE controls leukocyte adhesion in preterm and term infants / K. Buschmann, R. Tschada, M.-S. Metzger [et al.] // BMC Immunol. - 2014. - Vol. 15. - P. 53.

53.Byts, N. Erythropoietin: a multimodal neuroprotective agent / N. Byts, A.-L. Siren // Experimental & Translational Stroke Medicine. - 2009. - Vol.1. - P. 14.

54.Cairo, C. Cord blood Vy2V52 T cells provide a molecular marker for the influence of pregnancy-associated malaria on neonatal immunity / C. Cairo, N.

Longinaker, G. Cappelli [et al.] // J Infect Dis. - 2014. - Vol.209, №10. - P. 1653-1662.

55.Caparrös-Perez, E. Comprehensive comparison of neonate and adult human platelet transcriptomes / E. Caparrös-Perez, R. Teruel-Montoya, M.J. Löpez-Andreo [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol.12, №8. - P. e0183042.

56.Carbonell-Estrany, X. Anaemia of prematurity: treatment with erythropoietin / X. Carbonell-Estrany, J. Figueras-Aloy // Early Hum Dev. - 2001. - Vol.65, suppl. -P. S63-S67.

57.Carnot, P. Sur l'activite hemopoietique de serum au cours de la regeneration du sang / P. Carnot, C. DeFlandre // C R Acad Sci (Paris). - 1906. - Vol.143. - P. 432-435.

58.Carr, R. Neutrophil production and function in newborn infants / R. Carr // Br. J. Haematol. - 2000. - Vol. 110. - P. 18-28.

59.Carr, R. Granulocyte-macrophage colony stimulating factor administered as prophylaxis for reduction of sepsis in extremely preterm, small for gestational age neonates (the PROGRAMS trial): a single-blind, multicentre, randomised controlled trial / R. Carr, P. Brocklehurst, C.J. Dore [et al.] // Lancet. - 2009. - Vol.373. - P. 226-233.

60.Cedzynski, M. Factors of the lectin pathway of complement activation and their clinical associations in neonates / M. Cedzynski, A.S. Swierzko, D.C. Kilpatrick // Journal of biomedicine & biotechnology. - 2012. - Vol.2012. - P. 363246.

61.Chassin, C. miR-146a mediates protective innate immune tolerance in the neonate intestine / C. Chassin, M. Kocur, J. Pott [et al.] // Cell Host Microbe. -2010. - Vol.8, №4. - P. 358-368.

62.Chaudhuri, J. Granulocyte Colony-stimulating Factor for Preterms with Sepsis and Neutropenia: A Randomized Controlled Trial / J. Chaudhuri, S. Mitra, D. Mukhopadhyay [et al.] // J Clin Neonatol. - 2012. - Vol.1, №4. - P. 202-206.

63.Chen, C.J. The difference in immune response and IL-12p35 methylation between newborns and adults / C.J. Chen, J.W. Hou, B.L. Chiang // J Biomed Sci. - 2014. - Vol.21. - P. 76.

64.Chen, L.X. Neuroprotective effects of oligodendrocyte progenitor cell transplantation in premature rat brain following hypoxic-ischemic injury / L.X. Chen, S.M. Ma, P. Zhang [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol.10, №3. - P. e0115997.

65.Chen, S.J. Erythropoietin enhances endogenous haem oxygenase-1 and represses immune responses to ameliorate experimental autoimmune encephalomyelitis / S.J. Chen, Y.L. Wang, W.T. Lo [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 2010. - Vol. 162. - P. 210-223.

66.Chiesa, C. C reactive protein and procalcitonin: reference intervals for preterm and term newborns during the early neonatal period / C. Chiesa, F. Natale, R. Pascone [et al.] // Clin Chim Acta. - 2011. - Vol.412. - P. 1053-1059.

67.Chong, Z.Z. Erythropoictin requires NF-kappa B and its nuclear translocation to prevent early and late apoptotic neuronal injury during beta-amyloid toxicity / Z.Z. Chong, F.Q. Li, K. Maiese // Current Neurovascular Research. - 2005. -Vol.2. - P. 387-399.

68.Clapp, DW. Developmental regulation of the immune system / D.W. Clapp // Seminars in Perinatology. - 2006. - Vol.30, №2. - P. 69-72.

69.Collard, K.J. Transfusion related morbidity in premature babies: Possible mechanisms and implications for practice / K.J. Collard // World J Clin Pediatr.

- 2014. - Vol.3, №3. - P. 19-29.

70.Collino, M. A non-erythropoietic peptide derivative of erythropoietin decreases susceptibility to diet-induced insulin resistance in mice / M. Collino, E. Benetti, M. Rogazzo [et al.] // Br J Pharmacol. - 2014. - Vol.171, №24. - P. 5802-5815.

71. Condamine, T. Molecular mechanisms regulating myeloid-derived suppressor cell differentiation and function / T. Condamine, D.I. Gabrilovich // Trends Immunol. - 2011. - Vol.32. - P. 19-25.

72.Contaldo, C. Erythropoietin requires endothelial nitric oxide synthase to counteract TNF-[alpha]-induced microcirculatory dysfunction in murine striated muscle / C. Contaldo, N. Lindenblatt, A. Elsherbiny [et al.] // Shock.

- 2011. - Vol. 35. - P. 315-321.

73.Corbett, N.P. Ontogeny of Toll-like receptor mediated cytokine responses of human blood mononuclear cells / N.P. Corbett, D. Blimkie, K.C. Ho [et al.] // PLoS One. - 2010. - Vol.5, №11. - P. e15041.

74.Costa, E. Inflammation, T-cell phenotype, and inflammatory cytokines in chronic kidney disease patients under hemodialysis and its relationship to resistance to recombinant human erythropoietin therapy / E. Costa, M. Lima, J.M. Alves [et al.] // J Clin Immunol. - 2008. - Vol.28. - P. 268-275.

75.Costa, E. Neutrophil activation and resistance to recombinant human erythropoietin therapy in hemodialysis patients / E. Costa, S. Rocha, P. Rocha-Pereira [et al.] // Am J Nephrol. - 2008. - Vol.28. - P. 935-940.

76.Costa, E. Role of prohepcidin, inflammatory markers and iron status in resistance to rhEPO therapy in hemodialysis patients / E. Costa, B.J. Pereira, P. Rocha-Pereira [et al.] // Am J Nephrol. - 2008. - Vol.28. - P. 677-683.

77.Crowther, C.A. Repeat doses of prenatal corticosteroids for women at risk of preterm birth for preventing neonatal respiratory disease / C.A. Crowther, J.E. Harding // Cochrane Database Syst Rev. - 2007. - P. CD003935.

78.Cuenca, A.G. Role of Innate Immunity in Neonatal Infection / A.G. Cuenca, J.L. Wynn, L.L. Moldawer [et al.] //Am J Perinatol. - 2013. - Vol. 30, №2. - P. 105112.

79.Currie, A.J. Preterm infants have deficient monocyte and lymphocyte cytokine responses to group B streptococcus / A.J. Currie, S. Curtis, T. Strunk // Infect. Immun. - 2011. - Vol.79. - P. 1588-1596.

80.Dahan, A. ARA 290 improves symptoms in patients with sarcoidosis-associated small nerve fiber loss and increases corneal nerve fiber density /A. Dahan, A. Dunne, M. Swartjes [et al.] // Mol Med. - 2013. - Vol.19. - P. 334-345.

81.de Roock, S. Defective TH17 development in human neonatal T cells involves reduced RORC2 mRNA content / S. de Roock, A.J. Stoppelenburg, R. Scholman [et al.] // The Journal of allergy and clinical immunology. -2013. - Vol.132, №3. - P. 754-756. e753.

82.Debock, I. Neonatal follicular Th cell responses are impaired and modulated by IL-4 / I. Debock, K. Jaworski, H. Chadlaoui [et al.] // J Immunol. -2013. - Vol.191, №3. - P. 1231-1239.

83.Debock, I. Unbalanced Neonatal CD4(+) T-Cell Immunity / I. Debock, V. Flamand // Front Immunol. - 2014. - Vol.5. - P. 393.

84.del Rio, M.L. Development and functional specialization of CD103+ dendritic cells / M.L. del Rio, G. Bernhardt, J.I. Rodriguez-Barbosa [et al.] // Immunological reviews. - 2010. - Vol.234, №1. - P. 268-281.

85.Deshet-Unger, N. Erythropoietin treatment in murine multiple myeloma: immune gain and bone loss / N. Deshet-Unger, S. Hiram-Bab, Y. Haim-Ohana [et al.] // Scientific reports. - 2016. - Vol.6. - P. 30998.

86.Dessens, A.B. Twenty-year follow-up of antenatal corticosteroid treatment / A.B. Dessens, H.S. Haas, J.G. Koppe // Pediatrics. - 2000. - Vol.105. - P. E77.

87.Durandy, A. Ontogeny of the immune system / A. Durandy // Transfus Med Hemother. - 2003. - Vol.30. - P. 222-227.

88.Eisen, D.P. If there is an evolutionary selection pressure for the high frequency of MBL2 polymorphisms, what is it? /D.P. Eisen, M. Osthoff // Clin Exp Immunol. - 2014. - Vol.176, №2. - P. 165-171.

89.Elahi, S. Immunosuppressive CD71+ erythroid cells compromise neonatal host defence against infection / S. Elahi, J.M. Ertelt, J.M. Kinder [et al.] // Nature. -2013. - Vol.504, №7478. - P. 158-162.

90.Elahi, S. New insight into an old concept: role of immature erythroid cells in immune pathogenesis of neonatal infection / S. Elahi // Front Immunol. - 2014. -Vol.5. - P. 376.

91.Elliot, J.M. Erythropoietin mimics the acute phase response in critical illness / J.M. Elliot, T. Virankabutra, S. Jones [et al.] // Crit Care. - 2003. - Vol.7, №3. -P. R35-40.

92.Elliott, S. Enhancement of therapeutic protein in vivo activities through glycoengineering / S. Elliott, T. Lorenzini, S. Asher [et al.] // Nat Biotechnol. -2003. - Vol.21. - P. 414-421.

93.Ellis, M.K. Rare variants in MYD88, IRAK4 and IKBKG and susceptibility to invasive pneumococcal disease: a population-based case-control study / M.K. Ellis, K.S. Elliott, A. Rautanen [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol.10, №4. - P. e0123532.

94.Esposito, S. Genetic polymorphisms and sepsis in premature neonates / S. Esposito, A. Zampiero, L. Pugni [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol.9, №7. - P. e101248.

95.Fanaroff, A.A. Trends in neonatal morbidity and mortality for very low birthweight infants / A.A. Fanaroff, B.J. Stoll, L.L. Wright [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2007. - Vol. 196. - P. 147-148.

96.Fauchere, J.C. Safety of Early High Dose Recombinant Erythropoiet in for Neuroprotection in Very Preterm Infants / J.C. Fauchere, B.M. Koller, A. Tschopp [et al.] // J Pediatr. - 2015. - Vol. 167, №1. - P. 52-7.e1-3.

97.Feldhaus, B. Effects of interferon-gamma and tumor necrosis factor-alpha on survival and differentiation of oligodendrocyte progenitors / B. Feldhaus, I.D. Dietzel, R. Heumann [et al.] // J Soc Gynecol Investig. - 2004. - Vol. 11. - P. 8996.

98.Ferrer-Marin, F. Neonatal thrombocytopenia and megakaryocytopoiesis / F. Ferrer-Marin, Z.J. Liu, R. Gutti [et al.] // Semin Hematol. - 2010. - Vol.47, №3. - P. 281-288.

99.Fink, P.J. The biology of recent thymic emigrants / P.J. Fink // Annual review of immunology. - 2013. - Vol.31. - P. 31-50.

100. Fioretto, J.R. Comparison between procalcitonin and C-reactive protein for early diagnosis of children with sepsis or septic shock / J.R. Fioretto, J.G. Martin, C.S. Kurokawa [et al.] // Inflamm Res. - 2010. - Vol.59. - P. 581-586.

101. Fisher, J.W. Erythropoietin: physiology and pharmacology update / J.W. Fisher // Exp Biol Med (Maywood). - 2003. - Vol.228. - P. 1-14.

102. Fisher, R.E. Fetal programming of the neuroendocrine-immune system and metabolic disease / R.E. Fisher, M. Steele, N.A. Karrow // Journal of pregnancy. - 2012. - Vol.2012. - P. 792934.

103. Folkerth, R.D. Interferon-gamma expression in periventricular leukomalacia in the human brain / R.D. Folkerth, R.J. Keefe, R.L. Haynes [et al.] // Brain Pathol. - 2004. - Vol. 14. - P. 265-274.

104. Foss, B. Stress in obesity: cause or consequence? / B. Foss, S.M. Dyrstad // Medical hypotheses. - 2011. - Vol.77, №1. - P. 7-10.

105. Gabrilovich, D.I. Myeloid-derived suppressor cells as regulators of the immune system / D.I. Gabrilovich, S. Nagaraj // Nat Rev Immunol. - 2009. -Vol.9. - P. 162-174.

106. Gantt, S. The role of myeloid-derived suppressor cells in immune ontogeny / S. Gantt, A. Gervassi, H. Jaspan [et al.] //Front Immunol. - 2014. - Vol.5. - P. 387.

107. Gbedande, K. Malaria modifies neonatal and early-life toll-like receptor cytokine responses / K. Gbedande, S. Varani, S. Ibitokou [et al.] // Infection and immunity. - 2013. - Vol.81, №8. - P. 2686-2696.

108. Genel, F. Monocyte HLA-DR expression as predictor of poor outcome in neonates with late onset neonatal sepsis / F. Genel, F. Atlihan, E. Ozsu [et al.] // J Infect. - 2010. - Vol.60, №3. - P. 224-228.

109. Gilboa, D. Erythropoietin enhances Kupffer cell number and activity in the challenged liver / D. Gilboa, Y. Haim-Ohana, N. Deshet-Unger [et al.] // Sci Rep. - 2017. - Vol.7, №1. - P. 10379.

110. Gluckman, P.D. Effect of in utero and early-life conditions on adult health and disease / P.D. Gluckman, M.A. Hanson, C. Cooper [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol.359. - P. 61-73.

111. Griffin, D.O. Human B1 cells in umbilical cord and adult peripheral blood express the novel phenotype CD20+ CD27+ CD43+ CD70 / Griffin DO, Holodick NE, Rothstein TL / D.O. Griffin // The Journal of experimental medicine. - 2011. - Vol.208, №1. - P. 67-80.

112. Guilmot, A. Natural killer cell responses to infections in early life / A. Guilmot, E. Hermann, V.M. Braud [et al.] // Journal of innate immunity. - 2011.

- Vol.3, №3. - P. 280-288.

113. Guinan, E.C. Bactericidal/permeability-increasing protein (rBPI21) and fluoroquinolone mitigate radiation-induced bone marrow aplasia and death / E.C. Guinan, C.M. Barbon, L.A. Kalish [et al.] // Sci Transl Med. - 2011. - Vol.3, №110. - P. 110ra118.

114. Haas DM, Morgan AM, Deans SJ, Schubert FP. Ethanol for preventing preterm birth in threatenden preterm labor. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Nov 5; 11: CD011445. Epub 2015 Nov 5.

115. Haas, K.M. TFB-1a and B-1b cells exhibit distinct developmental requirements and have unique functional roles in innate and adaptive immunity to S. pneumoniae / K.M. Haas, J.C. Poe, D.A. Steeber [et al.] // Immunity. - 2005. - Vol.23, №1. - P. 7-18.

116. Haase, V.H. Hypoxic regulation of erythropoiesis and iron metabolism / V.H. Haase // Am J Physiol Ren Physiol. - 2010. - Vol.299. - P. F1-13.

117. Haddad, R. Molecular characterization of early human T/NK and B-lymphoid progenitor cells in umbilical cord blood / R. Haddad, P. Guardiola, B. Izac [et al.] // Blood. - 2004. - Vol.104, №13. - P. 3918-3926.

118. Hamza, E. Regulatory T cells in early life: comparative study of CD4+CD25high T cells from foals and adult horses / E. Hamza, J. Mirkovitch, F. Steinbach [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol.10, №3. - P. e0120661.

119. Hand, C.C. Promises and pitfalls in erythopoietin-mediated tissue protection: are nonerythropoietic derivatives a way forward? / C.C. Hand, M.Brines // J. Investig. Med. - 2011. - Vol.59. - P. 1073-1082.

120. Hanna, N. Mechanisms underlying reduced apoptosis in neonatal neutrophils / N. Hanna, P. Vasquez, P. Pham [et al.] // Pediatric research. - 2005.

- Vol.57, №1. - P. 56-62.

121. Hasanbegovic, E. Evaluation and Treatment of Anemia in Premature Infants / E. Hasanbegovic, N. Cengic, S. Hasanbegovic // Med Arch. - 2016. -Vol.70, №6. - P. 408-412.

122. Haynes, R.L. 12/15-lipoxygenase expression is increased in oligodendrocytes and microglia of periventricular leukomalacia / R.L. Haynes, K. van Leyen // Dev Neurosci. - 2013. - Vol.35, №2-3. - P. 140-154.

123. He, X. MicroRNAs: new regulators of Toll-like receptor signalling pathways / X. He, Z. Jing, G. Cheng // Biomed Res Int. - 2014. - Vol.2014. - P. 945169.

124. Heath, P.T. Hib vaccination in infants born prematurely / P.T. Heath, R. Booy, J. McVernon [et al.] // Arch Dis Child. - 2003. - Vol.88, №3. - P. 206210.

125. Hendricks, D.W. Recent thymic emigrants are biased against the T-helper type 1 and toward the T-helper type 2 effector lineage /D.W. Hendricks, P.J. Fink // Blood. - 2011. - Vol.117, №4. - P. 1239-1249.

126. Henneke, P. Impaired CD14-dependent and independent response of polymorphonuclear leukocytes in preterm infants / P. Henneke, I. Osmers, K. Bauer [et al.] // J. Perinat. Med. - 2003. - Vol.31. - P. 176-183.

127. Hoeman, C.M. Developmental expression of IL-12R02 on murine naive neonatal T cells counters the upregulation of IL-13Ra1 on primary Th1 cells and balances immunity in the newborn / C.M. Hoeman, M. Dhakal, A.A. Zaghouani [et al.] // J Immunol. - 2013. - Vol.190, №12. - P. 6155-6163.

128. Hornik, C.P. Early and late onset sepsis in very-low-birth-weight infants from a large group of neonatal intensive care units / C.P. Hornik, P. Fort, R.H. Clark [et al.] // Early Hum Dev. - 2012. - Vol.88, suppl. 2. - P. S69-S74.

129. Huang, H. Impaired gamma delta T cell-derived IL-17A and inflammasome activation during early respiratory syncytial virus infection in infants / H. Huang, J. Saravia, D. You [et al.] // Immunol Cell Biol. - 2015. -Vol.93, №2. - P. 126-135.

130. Huang, H.C. miRNA-125b regulates TNF-a production in CD14+ neonatal monocytes via post-transcriptional regulation / H.C. Huang, H.R. Yu, L.T. Huang [et al.] // J Leukoc Biol. - 2012. - Vol.92, №1. - P. 171-182.

131. Ishikawa, H. The Effects of Antenatal Corticosteroids on Short- and Long-Term Outcomes in Small-for-Gestational-Age Infants / H. Ishikawa, K. Miyazaki, T. Ikeda [et al.] // Int J Med Sci. - 2015. - Vol. 12, №4. - P. 295-300.

132. Ivarsson, M.A. Differentiation and functional regulation of human fetal NK cells / M.A. Ivarsson, L. Loh, N. Marquardt [et al.] // The Journal of clinical investigation. - 2013. - Vol.123, №9. - P. 3889-3901.

133. Iwai, M. Erythropoietin enhances angiogenesis and neuronal replacement in cerebral cortex after neonatal hypoxia-ischemia / M. Iwai, J.L. Liu, W. Yin [et al.] // Stroke. - 2007. - Vol.38. - P. 557-558.

134. Iwai, M. Enhanced Oligodendrogenesis and Recovery of Neurological Function by Erythropoietin After Neonatal Hypoxic/Ischemic Brain Injury / M. Iwai, R.A. Stetler, J. Xing [et al.]// Stroke. - 2010. - Vol. 41. - P. 1032-1037.

135. Jacobs, K. Isolation and characterization of genomic and cDNA clones of human erythropoietin / K. Jacobs, C. Shoemaker, R. Rudersdorf [et al.] // Nature. - 1985. - Vol.313. - P. 806-810.

136. Jacobson, A. Healthy Neonates Possess a CD56-Negative NK Cell Population with Reduced Anti-Viral Activity /A. Jacobson, F. Bell, N. Lejarcegui [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol.8, №6. - P. e67700.

137. Jain, S. Evaluation of serum transferrin receptor and sTfR ferritin indices in diagnosing and differentiating iron deficiency anemia from anemia of chronic disease / S. Jain, S. Narayan, J. Chandra [et al.] // Indian J Pediatr. - 2010. - Vol. 77, №2. - P. 179-183.

138. Jantzie, L.L. Erythropoietin attenuates loss of potassium chloride co-transporters following prenatal brain injury / L.L. Jantzie, P.M. Getsy, D.J. Firl [et al.] // Mol Cell Neurosci. - 2014. - Vol.61. - P. 152-162.

139. Jantzie, L.L. Postnatal Erythropoietin Mitigates Impaired Cerebral Cortical Development Following Subplate Lossfrom Prenatal Hypoxia-Ischemia / L.L.

Jantzie, C.J. Corbett, D.J. Firl [et al.] // Cereb Cortex. - 2015. - Vol.25, №9. - P. 2683-2695.

140. Jelkmann, W. The erythropoietin receptor in normal and cancer tissues / W. Jelkmann, J. Bohlius, M. Hallek [et al.] // Crit Rev Oncol Hematol. - 2008. - Vol. 67. - P. 39-61.

141. Jeon, G.W. Risk factors of transfusion in anemia of very low birth weight infants / G.W. Jeon, J.B. Sin // Yonsei Med J. - 2013. - Vol.54, №2. - P. 366373.

142. Jouanguy, E. Inborn errors of the development of human natural killer cells /E. Jouanguy, L. Gineau, J. Cottineau [et al.] // Curr Opin Allergy Clin Immunol. - 2013. - Vol.13, №6. - P. 589-595.

143. Kaplan, M.H. Th9 cells: differentiation and disease / M.H. Kaplan // Immunological reviews. - 2013. - Vol.252, №1. - P. 104-115.

144. Kapur, R. Nouvelle cuisine: platelets served with inflammation / R. Kapur, A. Zufferey, E. Boilard [et al.] // J Immunol. - 2015. - Vol.194, №12. - P. 55795587.

145. Klein Klouwenberg, P. Neonatal and infantile immune responses to encapsulated bacteria and conjugate vaccines / P. Klein Klouwenberg, L. Bont // Clinical & developmental immunology. - 2008. - Vol.2008. - P. 628963.

146. Koenen, R.R. The prowess of platelets in immunity and inflammation / R.R. Koenen // Thromb Haemost. - 2016. - Vol. 116, №4. - P. 605-612.

147. Kokatla, H.P. Exquisite selectivity for human toll-like receptor 8 in substituted furo[2,3-c]quinolines /H.P. Kokatla, D. Sil, S.S. Malladi [et al.] // J Med Chem. - 2013. - Vol.56, №17. - P. 6871-6885.

148. Kollmann, T.R. Innate immune function by Toll-like receptors: distinct responses in newborns and the elderly / T.R. Kollmann, O. Levy, R.R. Montgomery [et al.] // Immunity. - 2012. - Vol.37, №5. - P. 771-783.

149. Kondo, M. Lymphoid and myeloid lineage commitment in multipotent hematopoietic progenitors / M. Kondo // Immunological reviews. - 2010. -Vol.238, №1. - P. 37-46.

150. Korzeniewski, S.J. Elevated Endogenous Erythropoietin Concentrations Are Associated with Increased Risk of Brain Damage in Extremely Preterm Neonates / S.J. Korzeniewski, E. Allred, J.W. Logan [et al.] // PLoS One. -2015. - Vol.10, №3. - P. e0115083.

151. Koury, M.J. In vitro maturation of nascent reticulocytes to erythrocytes / M.J. Koury, S.T. Koury, P. Kopsombut [et al.] // Blood. - 2005. - Vol.105. - P. 2168-2174.

152. Kowalska, M.A. Role of the platelet chemokine platelet factor 4 (PF4) in hemostasis and thrombosis / M.A. Kowalska, L. Rauova, M. Poncz // Thrombosis research. - 2010. - Vol.125, №4. - P. 292-296.

153. Kumral, A. Erythropoietin attenuates lipopolysaccharide-induced white matter injury in the neonatal rat brain / A. Kumral, H. Baskin, D.C. Yesilirmak [et al.] // Neonatology. - 2007. - Vol.92. - P. 269-278.

154. Kwinta P, Klimek M, Grudzien A et al. Intellectual and motor development of extremely low birth weigt (<1000 g) children in the 7th year of life; a multicenter, cross-sectional study of children born in the Malopolska voivodship between 2002 and 2004. Med Wieku Rozwoj. 2012 Jul-Sep;16(3):222-31.

155. La Ferla, K. Inhibition of erythropoietin gene expression signaling involves the transcription factors GATA-2 and NF-kB / K. La Ferla, C. Reimann, W. Jelkmann [et al.] // FASEB J. - 2002. - Vol.16. - P. 1811-1813.

156. Lantier, L. Intestinal CD103+ dendritic cells are key players in the innate immune control of Cryptosporidium parvum infection in neonatal mice / L. Lantier, S. Lacroix-Lamande, L. Potiron [et al.] // PLoS pathogens. - 2013. -Vol.9, №12. - P. e1003801.

157. Lawn, J.E. 4 million neonatal deaths: when? Where? Why? / J.E. Lawn, S. Cousens, J. Zupan // Lancet. - 2005. - Vol.365, №9462. - P. 891-900.

158. Lechner, M.G. Characterization of cytokine-induced myeloid-derived suppressor cells from normal human peripheral blood mononuclear cells / M.G. Lechner, D.J. Liebertz, A.L. Epstein // J Immunol. - 2010. - Vol.185. - P. 22732284.

159. Lederhuber, H. MicroRNA-146: tiny player in neonatal innate immunity? / H. Lederhuber, K. Baer, I. Altiok [et al.] // Neonatology. - 2011. - Vol.99, №1. -P. 51-56.

160. Lee, H.H. Delayed maturation of an IL-12-producing dendritic cell subset explains the early Th2 bias in neonatal immunity / H.H. Lee, C.M. Hoeman, J.C. Hardaway [et al.] // J Exp Med. - 2008. - Vol.205. - P. 2269-2280.

161. Lee, S.H. Attenuation of interstitial inflammation and fibrosis by recombinant human erythropoietin in chronic cyclosporine nephropathy / S.H. Lee, C. Li, S.W. Lim [et al.] // Am J Nephrol. - 2005. - Vol.25. - P. 64-76.

162. Lee, Y.C. Neonatal natural killer cell function: relevance to antiviral immune defense / Y.C. Lee, S.J. Lin // Clin Dev Immunol. - 2013. - Vol.2013. -P. 427696.

163. Le Garff-Tavernier, M. Human NK cells display major phenotypic and functional changes over the life span / M. Le Garff-Tavernier, V. Beziat, J. Decocq [et al.] // Aging cell. - 2010. - Vol. 9, №4. - P. 527-535.

164. Leuchter, R.H. Association between early administration of high-dose erythropoietin in preterm infants and brain MRI abnormality at term-equivalent age / R.H. Leuchter, L. Gui, A. Poncet [et al.] // JAMA. - 2014. - Vol.312, №8. -P. 817-824.

165. Levy, O. Impaired innate immunity in the newborn: newborn neutrophils are deficient in bactericidal/permeability-increasing protein / O. Levy, S. Martin, E. Eichenwald [et al.] // Pediatrics. - 1999. - Vol.104, №6. - P. 1327-1333.

166. Levy, O. A Pediatric perspective on antimicrobial proteins and peptides : Expression, function, and clinical relevance / O. Levy // Antimicrobial Peptides / ed. R. Gallo. - London, UK : Horizon Scientific Press, 2004. - P. 305-329.

167. Levy, O. Innate immunity of the newborn: basic mechanisms and clinical correlates / O. Levy // Nat Rev Immunol. - 2007. - Vol.7. - P. 379-390.

168. Levy, O. Immune response to vaccine adjuvants during the first year of life /O. Levy, S. Goriely, T.R. Kollmann // Vaccine. - 2013. - Vol.31, №21. - P. 2500-2505.

169. Li, F. Erythropoietin on a Tightrope: Balancing Neuronal and Vascular Protection between Intrinsic and Extrinsic Pathways / F. Li, Z.Z. Chong, K. Maiese [et al.] // Neurosignals. - 2004. - Vol.13. - P. 265-289.

170. Li, J. Vitamin K prevents oxidative cell death by inhibiting activation of 12-lipoxygenase in developing oligodendrocytes / J. Li, H. Wang, P.A. Rosenberg // J Neurosci Res. - 2009. - Vol.87. - P. 1997-2005.

171. Li, L. IL-4 utilizes an alternative receptor to drive apoptosis of Th1 cells and skews neonatal immunity toward Th2 / L. Li, H.H. Lee, J.J. Bell [et al.] // Immunity. - 2004. - Vol.20, №4. - P. 429-440.

172. Li, Y. Cellular and humoral immunity in preterm infants of different gestational ages / Y. Li, Q.F. Wei, X.N. Pan [et al.] // Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. - 2014. - Vol.16, №11. - P. 1118-1121.

173. Lifshitz, L. Macrophages as novel target cells for erythropoietin / L. Lifshitz, G. Tabak, M. Gassmann [et al.] // Haematologica. - 2010. - Vol.95. -P.1823-1831.

174. Lin, C.B. Very low birth weight neonates who survive early-onset sepsis do not have an increased risk of developing late-onset sepsis / C.B. Lin, C.P. Hornik, R. Clark [et al.] // Early Hum Dev. - 2012. - Vol.88, №11. - P. 905-909.

175. Lin, F.K. Cloning and expression of the human erythropoietin gene / F.K. Lin, S. Suggs, C.H. Lin [et al.] // Proc Natl Acad Sci U.S.A. - 1985. - Vol.82. -P. 7580-7584.

176. Lisowska, K.A. Erythropoietin receptor is expressed on human peripheral blood T and B lymphocytes and monocytes and is modulated by recombinant human erythropoietin treatment / K.A. Lisowska, A. Debska-Slizien, E. Bryl [et al.] // Artif. Organs. - 2010. - Vol. 34, №8. - P. 654-662.

177. Lisowska, K.A. Changes in the Expression of Transcription Factors Involved in Modulating the Expression of EPO-R in Activated Human CD4-Positive Lymphocytes / K.A. Lisowska, J.E. Frackowiak, A. Mikosik [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 4. - P. e60326.

178. Liu, J. IL-9 Regulates Allergen-Specific Th1 Responses in Allergic Contact Dermatitis / J. Liu, E. Harberts, A. Tammaro [et al.] // The Journal of investigative dermatology. - 2014. - Vol.134, №7. - P. 1903-1911.

179. Liu, L. Global, regional, and national causes of child mortality: an updated systematic analysis for 2010 with time trends since 2000 / L. Liu, H.L. Johnson, S. Cousens [et al.] // Lancet. - 2012. - Vol.379, №9832. - P. 2151-2161.

180. Liu, L. Global, regional, and national causes of child mortality in 2000-13, with projections to inform post-2015 priorities: an updated systematic analysis / L. Liu, S. Oza, D. Hogan [et al.] // Lancet. - 2015. - Vol.385, №9966. - P. 430440.

181. Liu, W. Neuroprotective potential of erythropoietin and its derivative carbamylated erythropoietin in periventricular leukomalacia / W. Liu, Y. Shen, J.M. Plane [et al.] // Experimental Neurology. - 2011. - Vol.230. - P. 227-239.

182. Liu, Y. Erythropoietin-derived nonerythropoietic peptide ameliorates experimental autoimmune neuritis by inflammation suppression and tissue protection /Y. Liu, B. Luo, F. Han [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol.9, №3. - P. e90942.

183. Logan, J.W. Endogenous erythropoietin varies significantly with inflammation-related proteins in extremely premature newborns / J.W. Logan, E.N. Allred, R.N. Fichorova [et al.] // Cytokine. - 2014. - Vol.69, №1. - P. 2228.

184. Lorant, D.E. P-selectin expression by endothelial cells is decreased in neonatal rats and human premature infants / D.E. Lorant, W.H. Li, N. Tabatabaei [et al.] // Blood. - 1999. - Vol.94. - P. 600-609.

185. Lorenz, L. A review of cord blood concentrations of iron status parameters to define reference ranges for preterm infants / L. Lorenz, A. Peter, C.F. Poets [et al.] // Neonatology. - 2013. - Vol.104, №3. - P. 194-202.

186. Maglione, P.J. IRAK-4 and MyD88 deficiencies impair IgM responses against T-independent bacterial antigens / P.J. Maglione, N. Simchoni, S. Black [et al.] // Blood. - 2014. - Vol. 124, №24. - P. 3561-3571.

187. Maiese, K. Erythropoietin in the brain: can the promise to protect be fulfilled? / K. Maiese, F. Li, Z.Z. Chong // Trends Pharmacol Sci. - 2004. -Vol.25. - P. 577-583.

188. Maiese, K. New avenues of exploration for erythropoietin / K. Maiese, F. Li, Z.Z. Chong // JAMA. - 2005. - Vol. 293. - P. 90-95.

189. Maiese, K. Erythropoietin: elucidating new cellular targets that broaden therapeutic strategies / K. Maiese, Z.Z. Chong, F. Li [et al.] // Prog Neurobiol. - 2008. - Vol. 85, №2. - P. 194-213.

190. Maiese, K. Erythropoietin, forkhead proteins, and oxidative injury: Biomarkers and biology / K. Maiese, J. Hou, Z.Z. Chong // Sci World J. - 2009. - Vol. 9. - P. 1072-1104.

191. Maiese, K. Erythropoietin: New Directions for the Nervous System / K. Maiese, Z.Z. Chong, Y.C. Shang [et al.] // Int J Mol Sci. - 2012. - Vol.13, №9. -P. 11102-11129.

192. Makhseed, M. Th1 and Th2 cytokine profiles in recurrent aborters with successful pregnancy and with subsequent abortions / M. Makhseed, R. Raghupathy, F. Azizieh [et al.] // Hum. Reprod. - 2001. - Vol.16. - P. 22192226.

193. Manzoni, P. Bovine lactoferrin supplementation for prevention of late-onset sepsis in very low-birth-weight neonates: a randomized trial / P. Manzoni, M. Rinaldi, S. Cattani [et al.] // JAMA. - 2009. - Vol.302, №13. - P. 14211428.

194. Manzoni, P. Bovine lactoferrin prevents invasive fungal infections in very low birth weight infants: a randomized controlled trial / P. Manzoni, I. Stolfi, H. Messner [et al.] // Pediatrics. - 2012. - Vol.129, №1. - P. 116-123.

195. Marcoe, J.P. TGF-ß is responsible for NK cell immaturity during ontogeny and increased susceptibility to infection during mouse infancy / J.P. Marcoe, J.R. Lim, K.L. Schaubert [et al.] // Nat Immunol. - 2012. - Vol.13, №9. - P. 843850.

196. Marcos, V. Delayed but functional neutrophil extracellular trap formation in neonates /V. Marcos, C. Nussbaum, L. Vitkov [et al.] // Blood. - 2009. -Vol.114, №23. - P. 4908-4911.

197. Mariscalco, M.M. P-selectin support of neonatal neutrophil adherence under flow: contribution of L-selectin, LFA-1, and ligand(s) for P-selectin / M.M. Mariscalco, M.H. Tcharmtchi, C.W. Smith // Blood. - 1998. - Vol.91. - P. 4776-4785.

198. Marlow, N. A randomised trial of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor for neonatal sepsis: childhood outcomes at 5 years / N. Marlow, T. Morris, P. Brocklehurst [et al.] // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. -2015. - Vol.100, №4. - P. F320-326.

199. Marodi, L. Innate cellular immune responses in newborns / L. Marodi // Clin. Immunol. - 2006. - Vol.118. - P. 137-144.

200. Marti, H.H. Neuroprotection and angiogenesis: Dual role of erythropoietin in brain ischemia / H.H. Marti, M. Bernaudin, E. Petit [et al.] // News in Physiological Sciences. - 2000. - Vol.15. - P. 225-229.

201. McCarron, M.J. Neonatal CD8+ T-cell differentiation is dependent on interleukin-12 / M.J. McCarron, D.J. Reen // Human immunology. - 2010. -Vol.71, №12. - P. 1172-1179.

202. McGreal, E.P. Off to a slow start: under-development of the complement system in term newborns is more substantial following premature birth / E.P. McGreal, K. Hearne, O.B. Spiller // Immunobiology. - 2012. - Vol.217. - P. 176-186.

203. Meisel, C. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor to reverse sepsis-associated immunosuppression: a double-blind, randomized, placebo-controlled multicenter trial / C. Meisel, J.C. Schefold, R. Pschowski [et al.] // Am J Respir Crit Care Med. - 2009. - Vol.180. - P. 640-648.

204. Melvan, J.N. Neonatal sepsis and neutrophil insufficiencies / J.N. Melvan, G.J. Bagby, D.A. Welsh [et al.] // International reviews of immunology. - 2010. - Vol.29, №3. - P. 315-348.

205. Melville, J.M. The immune consequences of preterm birth / J.M. Melville, T.J.M. Moss // Front Neurosci. - 2013. - Vol. 7. - P. 79.

206. Mentzer, W.C. Erythrocyte disorders in infancy / W.C. Mentzer, B.E. Glader // Avery's diseases of the newborn / eds. H.W. Taeusch, R.A. Ballard, C.A. Gleason. - Philadelphia : Elsevier Saunders, 2005. - P. 1180-1214.

207. Miyake, T. Purification of human erythropoietin / T. Miyake, C.K. Kung, E. Goldwasser // J. Biol. Chem. - 1977. - Vol.252. - P. 5558-5564.

208. Mold, J.E. Maternal alloantigens promote the development of tolerogenic fetal regulatory T cells in utero / J.E. Mold, J. Michaelsson, T.D. Burt [et al.] // Science. - 2008. - Vol.322, №5907. - P. 1562-1565.

209. Molloy, E.J. Granulocyte colony-stimulating factor and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor have differential effects on neonatal and adult neutrophil survival and function / E.J. Molloy, A.J. O'Neill, J.J. Grantham [et al.] // Pediatr Res. - 2005. - Vol.57. - P. 806-812.

210. Montecino-Rodriguez, E. Formation of B-1 B cells from neonatal B-1 transitional cells exhibits NF-kappaB redundancy / E. Montecino-Rodriguez, K. Dorshkind // Journal of immunology. - 2011. - Vol.187, №11. - P. 5712-5719.

211. Nahid, M.A. Mechanistic role of microRNA-146a in endotoxin-induced differential cross-regulation of TLR signaling / M.A. Nahid, M. Satoh, E.K. Chan // J Immunol. - 2010. - Vol.186, №3. - P. 1723-1734.

212. Naik-Mathuria, B. Age-dependent recruitment of neutrophils by fetal endothelial cells: implications in scarless wound healing / B. Naik-Mathuria, A.N. Gay, X. Zhu // J Pediatr Surg. - 2007. - Vol.42. - P. 166-171.

213. Nairz, M. Erythropoietin contrastingly affects bacterial infection and experimental colitis by inhibiting nuclear factor-KB-inducible immune pathways / M. Nairz, A. Schroll, A.R. Moschen [et al.] // Immunity. - 2011. - Vol.34. - P. 61-74.

214. Nairz, M. The pleiotropic effects of erythropoietin in infection and inflammation / M. Nairz, T. Sonnweber, A. Schroll [et al.] // Microbes Infect. -2012. - Vol.14, №3. - P. 238-246.

215. Nairz, M. Cibinetide dampens innate immune cell functions thus ameliorating the course of experimental colitis / M. Nairz, D. Haschka, S. Dichtl [et al.] // Sci Rep. - 2017. - Vol.7. - P. 13012.

216. Nayak, M.K. Regulatory role of proteasome in determination of platelet life span / M.K. Nayak, P.P. Kulkarni, D. Dash // The Journal of biological chemistry. - 2013. - Vol.288, №10. - P. 6826-6834.

217. Neubauer, A.-P. Erythropoietin Improves Neurodevelopmental Outcome of Extremely Preterm Infants / A.-P. Neubauer, W. Voss, M. Wachtendorf [et al.] // Annals of Neurology. - 2010. - Vol.67. - P. 657-666.

218. Nguyen, M. Acquisition of adult-like TLR4 and TLR9 responses during the first year of life /M. Nguyen, E. Leuridan, T. Zhang [et al.] // PLoS One. - 2010. - Vol.5, №4. - P. e10407.

219. Nilsson, A. Macrophage expression of LRP1, a receptor for apoptotic cells and unopsonized erythrocytes, can be regulated by glucocorticoids / A. Nilsson, L. Vesterlund, P.A. Oldenborg // Biochem Biophys Res Commun. - 2012. -Vol.417. - P. 1304-1309.

220. Noorlander, C.W. Antenatal glucocorticoid treatment affects hippocampal development in mice / C.W. Noorlander, D. Tijsseling, E.V. Hessel [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol.9, №1. - P. e85671.

221. Nussbaum, C. Innate immune cell recruitment in the fetus and neonate / C. Nussbaum, M. Sperandio // J Reprod Immunol. - 2011. - Vol.90. - P. 74-81.

222. Nussbaum, C. Neutrophil and endothelial adhesive function during human fetal ontogeny / C. Nussbaum, A. Gloning, M. Pruenster // J Leukoc Biol. -2013. - Vol.93, №2. - P. 175-184.

223. O'Gorman, R.L. Tract-based spatialstatistics to assess the neuroprotective effect of early erythropoietin on white matter development in preterm infants / R.L. O'Gorman, H.U. Bucher, U. Held [et al.] // Brain. - 2015. - Vol.138, pt. 2. - P. 388-397.

224. Ohls, R.K. Cognitive outcomes of preterm infants randomized to darbepoetin, erythropoietin, or placebo / R.K. Ohls, B.D. Kamath-Rayne, R.D. Christensen [et al.] // Pediatrics. - 2014. - Vol.133, №6. - P. 1023-1030.

225. O'Shea, T.M. The ELGAN study of the brain and related disorders in extremely low gestational age newborns / T.M. O'Shea, E.N. Allred, O. Dammann [et al.] // Early Hum Dev. - 2009. - Vol.85. - P. 719-725.

226. Oza, S. Neonatal cause-of-death estimates for the early and late neonatal periods for 194 countries: 2000-2013 / S. Oza, J.E. Lawn, D.R. Hogan [et al.] // Bull World Health Organ. - 2015. - Vol.93, №1. - P. 19-28.

227. Palin, A.C. Human neonatal naive CD4+ T cells have enhanced activation-dependent signaling regulated by the microRNA miR-181a / A.C. Palin, V. Ramachandran, S. Acharya [et al.] // Journal of immunology. - 2013. - Vol.190, №6. - P. 2682-2691.

228. Palmer, A.C. Nutritionally mediated programming of the developing immune system / A.C. Palmer // Advances in nutrition. - 2011. - Vol.2, №5. - P. 377-395.

229. Pammi, M. Enteral lactoferrin supplementation for prevention of sepsis and necrotizing enterocolitis in preterm infants / M. Pammi, G. Suresh // Cochrane Database Syst Rev. - 2017. - Vol. 6. - P. CD007137.

230. Parets, S.E. Preterm birth and its long-term effects: methylation to mechanisms / S.E. Parets, C.E. Bedient, R. Menon [et al.] // Biology (Basel). -2014. - Vol.3, №3. - P. 498-513.

231. Park, I.H. Serum procalcitonin as a diagnostic marker of neonatal sepsis / I.H. Park, S.H. Lee, S.T. Yu [et al.] // Korean J Pediatr. - 2014. - Vol.57. - P. 451-456.

232. Patel, S. Darbepoetin Administration in Term and Preterm Neonates / S. Patel, R.K. Ohls // Clin Perinatol. - 2015. - Vol.42, №3. - P. 557-566.

233. Peng, H.B. Changes in T lymphocyte subsets in preterm infants with intrauterine growth retardation / H.B. Peng, Z.H. Hou, W. Long [et al.] // Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. - 2014. - Vol.16, №1. - P. 31-34.

234. Peranzoni, E. Myeloid-derived suppressor cell heterogeneity and subset definition / E. Peranzoni, S. Zilio, I. Marigo [et al.] // Curr Opin Immunol. -2010. -Vol.22. - P. 238-244.

235. Perez, A. Impairment of stimulation ability of very-preterm neonatal monocytes in response to lipopolysaccharide / A. Perez, J.M. Bellon, M.D. Gurbindo [et al.] // Hum. Immunol. - 2010. - Vol.71. - P. 151-157.

236. Pesce, M. Effect of erythropoietin on primed leucocyte expression profile / M. Pesce, P. Felaco, S. Franceschelli [et al.] // Open Biol. - 2014. - Vol.4, №6. -P. 140026.

237. Pettengill, M. Soluble ecto-5'-nucleotidase (5'-NT), alkaline phosphatase, and adenosine deaminase (ADA1) activities in neonatal blood favor elevated extracellular adenosine / M. Pettengill, S. Robson, M. Tresenriter [et al.] // J Biol Chem. - 2013. - Vol.288, №38. - P. 27315-27326.

238. Pettengill, M.A. Soluble mediators regulating immunity in early life / M.A. Pettengill, S.D. van Haren, O. Levy // Front Immunol. - 2014. - Vol.5. - P. 457.

239. Philbin, V.J. Imidazoquinoline Toll-like receptor 8 agonists activate human newborn monocytes and dendritic cells through adenosine-refractory and caspase-1-dependent pathways / V.J. Philbin, D.J. Dowling, L.C. Gallington [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2012. - Vol.130, №1. - P. 195-204.

240. Pichichero, M.E. Challenges in vaccination of neonates, infants and young children / M.E. Pichichero // Vaccine. - 2014. - Vol.32, №31. - P. 3886-3894.

241. Podshivalova, K. MicroRNA regulation of T-lymphocyte immunity: modulation of molecular networks responsible for T-cell activation, differentiation, and development / K. Podshivalova, D.R. Salomon // Crit Rev Immunol. - 2013. - Vol.33, №5. - P. 435-476.

242. Pott, J. Age-dependent TLR3 expression of the intestinal epithelium contributes to rotavirus susceptibility / J. Pott, S. Stockinger, N. Torow [et al.] // PLoS pathogens. - 2012. - Vol.8, №5. - P. e1002670.

243. Power Coombs, M.R. Adenosine modulates Toll-like receptor function: basic mechanisms and translational opportunities / M.R. Power Coombs, M.E. Belderbos, L.C. Gallington [et al.] // Expert Rev Anti Infect Ther. - 2011. -Vol.9, №2. - P. 261-269.

244. PrabhuDas, M. Challenges in infant immunity: implications for responses to infection and vaccines / M. PrabhuDas, B. Adkins, H. Gans [et al.] // Nat Immunol. - 2011. - Vol.12, №3. - P. 189-194.

245. Pugin, J. Immunostimulation is a rational therapeutic strategy in sepsis / J. Pugin // Novartis Found Symp. - 2007. - Vol.280. - P. 21-27; discussion 27-36, 160-164.

246. Ramadori, P. Cellular and molecular mechanisms regulating the hepatic erythropoietin expression during acute-phase response: a role for IL-6 / P. Ramadori, G. Ahmad, G. Ramadori // Lab. Invest. - 2010. - Vol. 90. - P. 13061324.

247. Rao, R. Perinatal aspects of iron metabolism / R. Rao, M.K. Georgieff // Acta Paediatr Suppl. - 2002. - Vol.91, №438. - P. 124-129.

248. Rao, R. Iron in fetal and neonatal nutrition / R. Rao, M.K. Georgieff // Semin Fetal Neonatal Med. - 2007. - Vol.12, №1. - P. 54-63.

249. Rashmi, R. Siglec-9 and SHP-1 are differentially expressed in neonatal and adult neutrophils / R. Rashmi, B.P. Bode, N. Panesar [et al.] // Pediatr Res. - 2009. - Vol.66, №3. - P. 266-271.

250. Ratcliffe, P.J. Oxygen sensing and hypoxia signalling pathways in animals: the implications of physiology for cancer / P.J. Ratcliffe // J Physiol. - 2013. - Vol.591. - P. 2027-2042.

251. Reinebrant HE, Pileggi-Castro C, Romero CL, Dos Santos RA, Kumar S, Souza JP, Flenady V. Cyclo-oxygenase (COX) inhibitors for treating preterm labour Cochrane Database Syst Rev. 2015 Jun5;6:CD001992. Epub 2015 Jun 5.

252. Richter, M. Influence of gestational age, cesarean section, and type of feeding on fecal human beta-defensin 2 and tumor necrosis factor-alpha / M.

Richter, H.G. Topf, M. Groschl [et al.] // J Pediatr Gastroenterol Nutr. - 2010. -Vol.51, №1. - P. 103-105.

253. Rieber, N. Flagellin induces myeloid-derived suppressor cells: implications for Pseudomonas aeruginosainfection in cystic fibrosis lung disease / N. Rieber, A. Brand, A. Hector [et al.] // J Immunol. - 2013. - Vol.190. - P. 1276-1284.

254. Rieber, N. Neutrophilic myeloid-derived suppressor cells in cord blood modulate innate and adaptive immune responses / N. Rieber, C. Gille, N. Köstlin // Clin Exp Immunol. - 2013. - Vol.174, №1. - P. 45-52.

255. Rincon, M.R. Selective accumulation of Th2-skewing immature erythroid cells in developing neonatal mouse spleen / M.R. Rincon, K. Oppenheimer, E.A. Bonney // International journal of biological sciences. - 2012. - Vol.8, №5. - P. 719-730.

256. Roberts, D. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth (review) / D. Roberts, S. Dalziel // Cochrane Database Syst. Rev. - 2006. - Vol.3. - P. CD004454.

257. Rocchetta, F. Erythropoietin enhances immunostimulatory properties of immature dendritic cells / F. Rocchetta, S. Solini, M. Mister [et al.] // Clin Exp Immunol. - 2011. - Vol. 165. - P. 202-210.

258. Rose, S. Murine neonatal CD4+ T cells are poised for rapid Th2 effectorlike function / S. Rose, M. Lichtenheld, M.R. Foote [et al.] // J Immunol. - 2007. - Vol. 178. - P. 2667-2678.

259. Rowley, J.W. Genome-wide RNA-seq analysis of human and mouse platelet transcriptomes / J.W. Rowley, A.J. Oler, N.D. Tolley [et al.] // Blood. - 2011. - Vol.118, №14. - P. e101-111.

260. Ruckwardt, T.J. Neonatal CD8 T-cell hierarchy is distinct from adults and is influenced by intrinsic T cell properties in respiratory syncytial virus infected mice / T.J. Ruckwardt, A.M. Malloy, E. Gostick [et al.] // PLoS pathogens. - 2011. - Vol.7, №12. - P. e1002377.

261. Ruckwardt, T.J. Quantitative and qualitative deficits in neonatal lung-migratory dendritic cells impact the generation of the CD8+ T cell response / T.J. Ruckwardt, A.M. Malloy, K.M. Morabito [et al.] // PLoS pathogens. - 2014. -Vol.10, №2. - P. e1003934.

262. Rueda, C.M. Effect of chorioamnionitis on regulatory T cells in moderate/late preterm neonates /C.M. Rueda, C.B. Wells, T. Gisslen [et al.] // Hum Immunol. - 2015. - Vol.76, №1. - P. 65-73.

263. Saba, R. MicroRNA-146a: A Dominant, Negative Regulator of the Innate Immune Response / R. Saba, D.L. Sorensen, S.A. Booth // Front Immunol. -2014. - Vol.5. - P. 578.

264. Sachse, C. Increased serum procalcitonin in newborn infants without infection / C. Sachse, F. Dressler, E. Henkel // Clin. Chem. - 1998. - Vol.44. -P. 1343-1344.

265. Saghafian-Hedengren, S. Maternal allergy influences p38-mitogen-activated protein kinase activity upon microbial challenge in CD14+ monocytes from 2-year-old children / S. Saghafian-Hedengren, U. Holmlund, P. Amoudruz [et al.] // Clinical and experimental allergy. - 2008. - Vol. 38, №3. - P. 449457.

266. Saleh, M.I. Population pharmacodynamic analysis of erythropoiesis in preterm infants for determining the anemia treatment potential of erythropoietin / M.I. Saleh, D. Nalbant, J.A. Widness [et al.] // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. - 2013. - Vol. 304, №9. - P. R772-R781.

267. Sanchez-Schmitz, G. Development of newborn and infant vaccines / G. Sanchez-Schmitz, O. Levy // Sci Transl Med. - 2011. - Vol.3, №90. - P. 90ps27.

268. Sanz, E. Ordering human CD34+CD10-CD19+ pre/pro-B-cell and CD19-common lymphoid progenitor stages in two pro-B-cell development pathways / E. Sanz, A.N. Munoz, J. Monserrat [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2010. - Vol.107, №13. -P. 5925-5930.

269. Schmidt, C. Signalling of the BCR is regulated by a lipid rafts-localised transcription factor, Bright /C. Schmidt, D. Kim, G.C. Ippolito [et al.] // EMBO J. - 2009. - Vol.28, №6. - P. 711-724.

270. Schultz, C. Attenuation of monocyte proinflammatory cytokine responses to Neisseria meningitidis in children by erythropoietin / C. Schultz, J. Zimmer, C. Haertel [et al.] // Clinical and Experimental Immunology. - 2008. - Vol.154. - P. 187-191.

271. Serwatowska-Bargiel, A. T-cell subpopulations aß and y5 in cord blood of very preterm infants: the influence of intrauterine infection / A. Serwatowska-Bargiel, M. W^sik, M. Katarzyna Kornacka [et al.] // Arch Immunol Ther Exp (Warsz). - 2013. - Vol.61, №6. - P. 495-501.

272. Sgro, M. Early-onset neonatal sepsis: rate and organism pattern between 2003 and 2008 / M. Sgro, P.S. Shah, D. Campbell [et al.] // J Perinatol. - 2011. - Vol.31, №12. - P. 794-798.

273. Shane, A.L. Neonatal sepsis: progress towards improved outcomes / A.L. Shane, B.J. Stoll // Journal of Infection. - 2014. - Vol.68, suppl. 1. - P. S24-S32.

274. Sharma, S.K. Functional deficits of pertussis-specific CD4+ T cells in infants compared to adults following DTaP vaccination / S.K. Sharma, M.E. Pichichero // Clinical and experimental immunology. - 2012. - Vol.169, №3. - P. 281-291.

275. Shi, C. Reduced immune response to Borrelia burgdorferi in the absence of gammadelta T cells / C. Shi, B. Sahay, J.Q. Russell [et al.] // Infection and immunity. - 2011. - Vol.79, №10. - P. 3940-3946.

276. Shim, D.H. Defensins play a crucial role in protecting mice against oral Shigella flexneri infection / D.H. Shim, S. Ryu, M.N. Kweon // Biochem Biophys Res Commun. - 2010. - Vol.401, №4. - P. 554-560.

277. Shim, S.Y. Oxidative stress and the antioxidant enzyme system in the developing brain /S.Y. Shim, H.S. Kim // Korean J Pediatr. - 2013. - Vol.56, №3. - P. 107-111.

278. Siegrist, C.A. B-cell responses to vaccination at the extremes of age / C.A. Siegrist, R. Aspinall // Nat Rev Immunol. - 2009. - Vol.9, №3. - P. 185-194.

279. Sifianou, P. Metabolic and hormonal effects of antenatal betamethasone after 35 weeks of gestation / P. Sifianou, V. Thanou, H. Karga // J Pediatr Pharmacol Ther. - 2015. - Vol.20, №2. - P. 138-143.

280. Sola-Visner, M. Platelets in the neonatal period: developmental differences in platelet production, function, and hemostasis and the potential impact of therapies / M. Sola-Visner // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. -2012. - Vol.2012. - P. 506-511.

281. Speletas, M. MBL2 genotypes and their associations with MBL levels and NICU morbidity in a cohort of Greek neonates / M. Speletas, A. Gounaris, E. Sevdali [et al.] // J Immunol Res. - 2015. - Vol.2015. - P. 478412.

282. Stern, A. Neonatal mucosal immune stimulation by microbial superantigen improves the tolerogenic capacity of CD103(+) dendritic cells / A. Stern, A.E. Wold, S. Ostman // PloS one. - 2013. - Vol.8, №9. - P. e75594.

283. Stillie, R. The functional significance behind expressing two IL-8 receptor types on PMN / R. Stillie, S.M. Farooq, J.R. Gordon [et al.] // J Leukoc Biol. - 2009. - Vol.86. - P. 529-543.

284. Stolla, M. Platelet transfusion - the new immunology of an old therapy / M. Stolla, M.A. Refaai, J.M. Heal [et al.] // Frontiers in immunology. - 2015. -Vol.6. - P. 28.

285. Strauss, RG. Anaemia of prematurity: pathophysiology and treatment / R.G. Strauss // Blood Rev. - 2010. - Vol.24, №6. - P. 221-225.

286. Strunk, T. Innate immunity in human newborn infants: prematurity means more than immaturity /T. Strunk, A. Currie, P. Richmond [et al.] // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2011. - Vol.24, №1. - P. 25-31.

287. Tan, M.Y. Recent advances in the prevention and management of preterm birth /M.Y. Tan, M. To // F1000Prime Rep. - 2015. - Vol.7. - P. 40.

288. Tataranno, M.L. New antioxidant drugs for neonatal brain injury / M.L. Tataranno, S. Perrone, M. Longini [et al.] // Oxid Med Cell Longev. -2015. -Vol.2015. - P. 108251.

289. Teles, A. Regulatory T cells are baby's best friends / A. Teles, A.C. Zenclussen, A. Schumacher // American journal of reproductive immunology. -2013. - Vol.69, №4. - P. 331-339.

290. Thomas, M.R. The role of platelets in inflammation / M.R. Thomas, R.F. Storey // Thromb Haemost. - 2015. - Vol. 114, №3. - P. 449-58.

291. Tissieres, P. Innate immune deficiency of extremely premature neonates can be reversed by interferon-y / P. Tissieres, A. Ochoda, I. Dunn-Siegrist [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol.7, №3. - P. e32863.

292. Turner, D. Procalcitonin in preterm infants during the first few days of life: introducing an age related nomogram / D. Turner, C. Hammerman, B. Rudensky [et al.] // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. - 2006. - Vol.91. - P. F283-286.

293. Ueno, T. Role for CCR7 ligands in the emigration of newly generated T lymphocytes from the neonatal thymus / T. Ueno, K. Hara, M.S. Willis [et al.] // Immunity. - 2002. - Vol. 16, №2. - P. 205-218.

294. Valieva, O.A. Effects of transfusions in extremely low birth weight infants: a retrospective study / O.A. Valieva, T.P. Strandjord, D.E. Mayock [et al.] // J Pediatr. - 2009. - Vol.155, №3. - P. 331-337.

295. van den Berg, J.P. Transplacental transport of IgG antibodies to preterm infants: a review of the literature / J.P. van den Berg, E.A.M. Westerbeek, F.R.M. van der Klis [et al.] // Early Hum. - 2011. - Vol. 87, №2. - P. 67-72.

296. van Rijt, W.G. Renoprotective capacities of non-erythropoietic EPO derivative, ARA290, following renal ischemia/reperfusion injury / W.G. van Rijt, G.J. Nieuwenhuij s-Moeke, H. van Goor [et al.] // J Transl Med. - 2013. - Vol.11. - P. 286.

297. Venkatesh, M.P. Oral lactoferrin for the prevention of sepsis and necrotizing enterocolitis in preterm infants / M.P. Venkatesh, S.A. Abrams // Cochrane Database Syst Rev. - 2010. - №5. - P. CD007137.

298. Vermijlen, D. Ontogeny of Innate T Lymphocytes - Some Innate Lymphocytes are More Innate than Others / D. Vermijlen, I. Prinz // Front Immunol. - 2014. - Vol.5. - P. 486.

299. Veys, N. Correction of deficient phagocytosis during erythropoietin treatment in maintenance hemodialysis patients / N. Veys, R. Vanholder, S. Ringoir // Am J Kidney Dis. - 1992. - Vol.19. - P. 358-363.

300. Vogel, J. Erythropoietic and non-erythropoietic functions of erythropoietin in mouse models / J. Vogel, M. Gassmann // J Physiol. - 2011. - Vol.589, pt. 6. - P. 1259-1264.

301. Vosters, O. The interferon-alpha and interleukin-10 responses in neonates differ from adults, and their production remains partial throughout the first 18 months of life / O. Vosters, C. Lombard, F. Andre [et al.] // Clin Exp Immunol. -

2010. - Vol. 162, №3. - P. 494-499.

302. Walker, J.C. Development of lymphocyte subpopulations in preterm infants / J.C. Walker, M.A. Smolders, E.F. Gemen [et al.] //Scand. J. Immunol. -

2011. - Vol.73. - P. 53-58.

303. Webster, R.B. The human IL-13 locus in neonatal CD4+ T cells is refractory to the acquisition of a repressive chromatin architecture / R.B. Webster, Y. Rodriguez , W.T. Klimecki [et al.] // J Biol Chem. - 2007. -Vol.282. - P. 700-709.

304. Weinberger, B. Mechanisms underlying reduced responsiveness of neonatal neutrophils to distinct chemoattractants / B. Weinberger, D.L. Laskin, T.M. Mariano [et al.] // Journal of leukocyte biology. - 2001. - Vol.70, №6. - P. 969-976.

305. Weitzel, R.P. microRNA 184 regulates expression of NFAT1 in umbilical cord blood CD4+ T cells /R.P. Weitzel, M.L. Lesniewski, P. Haviernik [et al.] // Blood. - 2009. - Vol. 113, №26. - P. 6648-6657.

306. Widness, J.A. Reduction in red blood cell transfusions among preterm infants: results of a randomized trial with an in-line blood gas and chemistry

monitor / J.A. Widness, A. Madan, L.A. Grindeanu [et al.] // Pediatrics. - 2005.

- Vol.115. - P. 1299-1306.

307. Widness, J.A. Pathophysiology of Anemia During the Neonatal Period, Including Anemia of Prematurity / J.A. Widness // Neoreviews. - 2008. - Vol.9.

- P. e520.

308. Widness, J.A. Treatment and Prevention of Neonatal Anemia / J.A. Widness // Neoreviews. - 2008. - Vol.9, №11. - P. 526-533.

309. Wood, N. Acellular pertussis vaccine at birth and one month induces antibody responses by two months of age / N. Wood, P. Mclntyre, H. Marshall [et al.] // Pediatr Infect Dis J. - 2009. - Vol.29, №3. - P. 209-215.

310. Wu, Y.W. Erythropoietin for Neuroprotection in Neonatal Encephalopathy: Safety and Pharmacokinetics / Y.W. Wu, L.A. Bauer, R.A. Ballard [et al.] // Pediatrics. - 2012. - Vol.130. - P. 683-691.

311. Wynn, J.L. Early sepsis does not increase the risk of late sepsis in very low birth weight neonates / J.L. Wynn, N.I. Hansen, A. Das [et al.] // J Pediatr. - 2013. - Vol.162, №5. - P. 942-948.

312. Yamada, R.T. Hematological and iron content evolution in exclusively breastfed late-preterm newborns / R.T. Yamada, C.R. Leone // Clinics (Sao Paulo). - 2014. - Vol.69, №12. - P. 792-798.

313. Yoshimoto, M. The murine Th2 locus undergoes epigenetic modification in the thymus during fetal and postnatal ontogeny / M. Yoshimoto, M.C. Yoder, P. Guevara [et al.] // PloS one. - 2013. - Vol.8, №1. - P. e51587.

314. Yost, C.C. Impaired neutrophil extracellular trap (NET) formation: a novel innate immune deficiency of human neonates /C.C. Yost, M.J. Cody, E.S. Harris [et al.] // Blood. - 2009. - Vol.113, №25. - P. 6419-6427.

315. Zaghouani, H. Neonatal immunity: faulty T-helpers and the shortcomings of dendritic cells / H. Zaghouani, C.M. Hoeman, B. Adkins // Trends in immunology. - 2009. - Vol.30, №12. - P. 585-591.

316. Zarbock, A. Neutrophil adhesion and activation under flow / A. Zarbock, K. Ley //Microcirculation. - 2009. - Vol.16, №1. - P. 31-42.

317. Zasada, M. Development and maturation of the immune system in preterm neonates: results from a whole genome expression study / M. Zasada, P. Kwinta, W. Durlak [et al.] // Biomed Res Int. - 2014. - Vol.2014. - P. 498318.

318. Zen, K. Critical role of mac-1 sialyl lewis x moieties in regulating neutrophil degranulation and transmigration / K. Zen, L.B. Cui, C.Y. Zhang [et al.] // J Mol Biol. - 2007. - Vol. 374. - P. 54-63.

319. Zhang, X. Neonatal plasmacytoid dendritic cells (pDCs) display subset variation but can elicit potent anti-viral innate responses / X. Zhang, A. Lepelley, E. Azria [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol.8, №1. - P. e52003.

320. Zhang, Y. Erythropoietin action in stress response, tissue maintenance and metabolism /Y. Zhang, L. Wang, S. Dey [et al.] // Int J Mol Sci. - 2014. - Vol.15, №6. - P. 10296-333.

321. Zhang, Z. Association between red blood cell transfusion and bronchopulmonary dysplasia in preterm infants / Z. Zhang, X. Huang, H. Lu // Sci Rep. - 2014. - Vol.4. - P. 4340.

322. Zheng, S.G. Regulatory T cells vs Th17: differentiation of Th17 versus Treg, are the mutually exclusive? / S.G. Zheng // American journal of clinical and experimental immunology. - 2013. - Vol.2, №1. - P. 94-106.

323. Zhong, J. Recent Advances in Dipeptidyl-Peptidase-4 Inhibition Therapy: Lessons from the Bench and Clinical Trials / J. Zhong, Q. Gong, A. Goud [et al.] // J Diabetes Res. - 2015. - Vol.2015. - P. 606031.

324. Zhu, C. Erythropoietin Improved Neurologic Outcomes in Newborns With Hypoxic-Ischemic Encephalopathy / C. Zhu, W. Kang, F. Xu [et al.] // Pediatrics. - 2009. - Vol.124. - P. E218-E226.