Иммунный гомеостаз у мужчин с артериальной гипертензией средней и высокой степени риска тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Волкова, Лариса Георгиевна

• Волкова, Лариса Георгиевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Волкова, Лариса Георгиевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗОВАННЫХ В ДИССЕРТАЦИИ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ: АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ.

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА.

1.1. Дефиниция, классификация, распространенность, прогноз.

1.2. Факторы риска.

1.3. Иммунологические механизмы в дисрегуляции АГ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Дизайн исследования.

2.2. Клинико-инструментальные методы исследования.

2.2.1. Инструментальные методы исследования сердечно-сосудистой системы.

2.3. Лабораторные методы исследования.

2.4. Иммунологические методы.;.

2.5. Статистические методы обработки результатов.

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННОГО КОНТИНГЕНТА.

3.1. Общая характеристика обследуемого контингента, факторы риска.

3.2. Характеристика пациентов с АГ средней и высокой степени риска, факторы риска.

3.3. Клиническая характеристика пациентов с АГ средней и высокой степени риска.

ГЛАВА 4. ХАРАКТЕРИСТИКА ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ СРЕДНЕЙ И ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ РИСКА.

ГЛАВА 5. КОРРЕЛЯЦИОННЫЙ И ФАКТОРНЫЙ АНАЛИЗ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУННОЙ И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунный гомеостаз у мужчин с артериальной гипертензией средней и высокой степени риска»

Артериальная гипертензия является одним из самых распространенных хронических неинфекционных заболеваний среди взрослого населения мира и составляет около 20-30% общей популяции (данные ГНИЦПМ РФ, 1999). С возрастом частота встречаемости артериальной гипертонии увеличивается и к 70 годам достигает 90 %. АГ является одним из основных факторов риска развития ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда, и главной причиной цереброваскулярных заболеваний, в том числе мозгового инсульта (Маколкин В.И., 2002; Шальнова С.А., 2002). АГ влияет на развитие сердечной недостаточности, особенно в возрасте от 35 до 55 лет (данные Фрамингемского исследования, Kannel W.B., 2000) и заметно сокращает среднюю продолжительность жизни. Так, у мужчин в возрасте до 40 лет АГ продолжительность жизни уменьшается в среднем на 6,1 год (Оганов Р.Г.,

1997). По данным наблюдений отмечено, что у мужчин в возрасте до 60 лет АГ встречается чаще, чем у женщин (Кобалава Ж.Д., 2001). В большинстве возрастных периодов риск сердечно-сосудистых осложнений у мужчин выше, чем у женщин. По данным R.X. You et al. (1997), в возрасте 34-74 лет у мужчин риск смерти от ИБС в 2-3 раза выше, чем у женщин, а смертность от инсульта наступает чаще на 30%.

В последние годы патогенез АГ напрямую связывают с формированием эндотелиальной дисфункции, в развитии которой предполагается активное участие клеток иммунной системы и иммунных белков (Cohen R.A., 1995; Anderson T.J., 1999; Дроздова Г.А., 2000; Манухина Е.Б., 2000). Важное значение придается также нарушениям иммунного гомеостаза в формировании дизрегуляции сосудистого тонуса в результате кооперативного нарушения функции нейро-эндокрино-иммунного комплекса (Aukrast P. et al.,

1998). Вместе с тем исследования в этой области находятся на начальной стадии изучения и привлекают внимание исследователей, как в области иммунологии, так и кардиологии. Эти предпосылки определили цель и задачи настоящей работы.

Цель работы — анализ иммунного гомеостаза у мужчин 30-59 лет с АГ средней и высокой степени риска, связи его изменений с действием общих факторов риска сердечно-сосудистой патологии для уточнения патогенетической роли иммунных нарушений в развитии и прогрессировании заболевания.

Задачи:

1. Оценка факторов риска сердечно-сосудистой патологии и клинических особенностей у мужчин 30-59 лет с АГ средней и высокой степени риска.

2. Оценка иммунного гомеостаза у мужчин 30-59 лет с АГ средней и высокой степенью риска.

3. Корреляционный анализ изучаемых иммунологических и гемодинамических показателей в группе больных с АГ средней и высокой степени риска.

4. Определение вклада факторов риска развития патологии сердечнососудистой системы в общую изменчивость иммунологических показателей при АГ средней и высокой степени риска у мужчин

Научная новизна

Установлены новые факты относительно характера нарушения иммунного гомеостаза как в клеточном, так и гуморальном звене иммунной системы у мужчин среднего возраста с АГ средней и высокой степенью риска. При АГ средней степени риска выявлены признаки активации как на уровне клеточных популяций, так и на уровне провоспалительной системы комплемента. В этой группе больных впервые установлено снижение содержания растворимых рецепторов к ИЛ-2 по сравнению с контролем при наличии тенденции к снижению уровня самого ИЛ-2. Изменение пропорции CD25/CD95, уровня ИЛ-2 растворимых рецепторов отражают ИЛ-2 -зависимые нарушения иммунного гомеостаза.

При АГ высокой степени риска установлено повышение уровня провоспалительного цитокина TNF-a и вазоформного цитокина - VEGF. В совокупности полученные данные свидетельствуют о вероятном вкладе клеточного звена иммунной системы в дестабилизацию эндотелиальной функции и в развитие поражений органов-мишеней при прогрессии АГ.

В условиях in vitro показано усиление спонтанной продукции NO моноцитами крови больных АГ, что отражает участие иммунных клеток в изменении нитроксидергической регуляции сосудистого тонуса и эндотелиальной дисфункции. При проведении нагрузочной пробы с липополисахаридами в условиях in vitro обнаружено достоверное снижение индекса стимуляции продукции оксида азота у больных с АГ по сравнению с контролем, что может отражать истощение компенсаторной продукции NO макрофагальными клетками, их вклад в нарушение нитроксидергической регуляции сосудистого тонуса и формирование эндотелиальной дисфункции.

Выявленные изменения состояния динамического равновесия в системе иммунитета отражают иные, чем в норме, характеристики иммунного гомеостаза, которые можно определить термином аллостаз.

Теоретическое значение работы состоит в обосновании иного, чем в норме иммунного гомеостаза у мужчин при АГ (аллостаз). У больных с АГ средней степени риска изменения сопровождаются ростом пропорции CD25/CD95 лимфоцитов, снижением численности растворимых рецепторов к ИЛ-2 и усилением активности системы комплемента с ее составляющими, а также уменьшением числа межсистемных иммуно-гемодинамических связей и появление положительных корреляционных связей, в сравнении со здоровыми лицами. При переходе АГ от средней степени риска к высокой происходит нормализация баланса лимфоцитов с маркерами позитивной и негативной активации, активности системы комплемента. Увеличивается базовый уровень цитокинов: вазоформного (VEGF), а также цитокина проапоптогенного и провоспалительного действия (TNF-a), что может отражать участие первого в патогенезе ремоделлинга сосудов, а второго — в инициации процессов апоптоза клеток при поражении органов-мишеней, типичных для данного заболевания. В совокупности полученные результаты и факты о усилении спонтанной продукции оксида азота и снижении индекса индуцированной продукции NO моноцитами крови у пациентов с АГ позволяют предполагать значимость иммунных механизмов в патогенезе развития эндотелиальной дисфункции. Теоретически и практически важным является установление достоверного вклада общих факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии (курения, стресса, дислипидемии, гиподинамии, употребления алкоголя, а также наследственных факторов) в общую изменчивость иммунных показателей, нарастающего по мере прогрессии АГ, что позволяет предполагать роль иммуноопосредованных механизмов в качестве одного из путей реализации действия факторов риска при формировании АГ.

Практическая значимость работы определяется выявлением существенных изменений иммунных механизмов, отличающихся на разных стадиях развития АГ, что может быть одним из ведущих компонентов патогенеза формирования изменений внутрисосудистого гомеостаза, эндотелиальной дисфункции при данном заболевании, и определять направления дальнейшего поиска патогенетически ориентированных методов терапии АГ.

Положения, выносимые на защиту

1. Состояние иммунного гомеостаза при АГ средней и высокой степени риска различно и характеризуется в начальных стадиях признаками активации на уровне клеточного и гуморального звена иммунитета, сменяющимися при АГ высокой степени риска увеличением содержания в сыворотке цитокинов, участвующих в процессах ремоделлинга и поражения органов-мишеней: уровня вазоформного цитокина VEGF и провоспалительного, проапоптогенного цитокина TNF-a.

2. Изменения иммунного гомеостаза при АГ характеризуются не только вариациями количественных характеристик отдельных показателей, но и характером внутрисистемных и межсистемных корреляционных связей с показателями гемодинамики.

3. Вклад общих факторов риска сердечно-сосудистой патологии в изменчивость признаков отдельных показателей иммунитета достоверен и нарастает по мере развития АГ от средней к высокой степени риска.

Внедрение

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ. Материалы диссертации внедрены в диагностическую работу Челябинского областного клинического терапевтического госпиталя для ветеранов войн. Основные положения диссертации внедрены в учебный процесс на кафедре иммунологии и аллергологии ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия МЗ и CP РФ» в преподавании раздела сердечно-сосудистой патологии.

Апробация диссертации

Материалы исследования докладывались на 2 Европейском конгрессе по биогеронтологии (С-Петербург, 2000), на XXXIII научно-практической конференции, посвященной 60-летию Курганского областного госпиталя для ветеранов войн (Курган, 2001), межобластной научно-практической конференции, посвященной 10-летию Челябинского областного клинического терапевтического госпиталя ветеранов войн (Челябинск, 2001), научно-практической конференции, посвященной 80-летию заслуженного деятеля науки РФ проф. Д.А. Глубокова (Челябинск, 2003), научно-практической конференции, посвященной 60-летию Челябинской областной общественной организации врачей-терапевтов (Челябинск, 2004).

Структура и объем

Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материала и методов исследования, главы собственных исследований, выводов; иллюстрирована 19 рисунками и 35 таблицами. Библиографический список литературы содержит 165 источников, из которых 82 опубликовано в отечественных и 83 в зарубежных изданиях.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Волкова, Лариса Георгиевна

ВЫВОДЫ

1. На основании проведенного клинико-инструментального исследования 144 мужчин с эссенциальной АГ, в возрасте от 30 до 59 лет, было установлено, что у больных с АГ средней степени риска (1 группа) повышение АД 1 степени составило 52,8%, а повышение АД 2 степени -36,4%; у мужчин с АГ высокой степени риска (2 группа) повышение АД 1 степени составило 56,0%, а 2 степени - 36,0%. У пациентов с АГ высокой степени риска были выявлены различные поражения органов-мишеней: гипертрофия левого желудочка (75,0%), признаки стеноза сонных (2,0%) и позвоночных артерий (8,0)%, а также повышение уровня креатинина до 133 мкмоль/л (2,0%).

2. Анализ факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии у мужчин 30-59 лет с АГ средней и высокой степени риска позволил установить достоверную значимость и высокие показатели относительного риска для дислипидемии (RRi=2,7; RR2=3,7), избыточной массы тела (RRi=2,6; RR2=2,2) и ожирения (RRi=8,6; RR2 =10,8). Достоверно высокий уровень личностной тревожности был установлен более чем у 1/3 пациентов в обеих подгруппах.

3. Выявлен достоверный вклад общепризнанных факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии в изменчивость изучаемых иммунных показателей у больных АГ. При АГ средней степени риска влияние курения, дислипидемии, стрессовой ситуации проявлялось преимущественно на уровне эффекторных механизмов гуморального звена иммунитета, а при АГ высокой степени риска на уровне популяционного состава лимфоцитов. Достоверный вклад изучаемых факторов в общую изменчивость иммунных показателей составил от 11,7% до 26,5%.

4. Максимальные отклонения иммунного гомеостаза от нормального уровня выявлены у больных с АГ средней степени риска, у которых установлено превалирование процессов позитивной активации лимфоцитов над негативными, снижение уровня растворимого рецептора к ИЛ-2 в сыворотке крови, повышение общей активности комплемента и его компонентов (С1, СЗ, С4, С5), рост уровня и размеров ЦИК.

5. Изменения иммунного гомеостаза при формировании АГ высокой степени риска характеризовалось ростом базового уровня сывороточных цитокинов: TNF-a, VEGF.

6. Для состояния иммунного гомеостаза условно здоровых мужчин характерно максимальное количество (32) достоверных корреляционных отрицательных взаимосвязей между показателями иммунной и гемодинамической системами. Для больных АГ средней и высокой степени риска типично уменьшение общего числа связей, исчезновение отрицательных корреляционных связей

7. Участие моноцитов в процессах нитроксидергической регуляции при АГ отражает рост спонтанной продукции конечных метаболитов оксида азота этими клетками при их культивировании и снижение индекса стимуляции продукции оксида азота под влиянием липополисахаридов, что может свидетельствовать об истощении нитроксидергической активности моноцитов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Волкова, Лариса Георгиевна, 2005 год

1. Айрапетянц М.Г. Неврозы в эксперименте и в клинике / М.Г. Айрапетян, A.M. Вейн. М.: Наука, 1982. - 272с.

2. Алмазов В.А. Патогенез гипертонической болезни. Первые результаты молекулярногенетических исследований / А.В. Алмазов, Е.И. Шварц, Е.В. Шляхто, Ю.Б. Нефедова // Артериальная гипертензия. 2000. - №1. — С.71-75.

3. Аметов А.С. Ожирение и сердечно-сосудистые заболевания / А.С. Аметов, Т.Ю. Демидова, А.Л. Целиковская // Терапевтический архив. -2001.-№8. -С. 66-69.

4. Багмет А.Д. Ремоделирование сосудов и апоптоз в норме и при патологии / А.Д. Багмет // Кардиология. 2002. - №3. - С.83-86.

5. Беленков Ю.Н. Сердечно-сосудистый континуум / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев // Журнал Сердечная Недостаточность. 2003. - Т.З, №1. — С. 711.

6. Бритов А.Н. Новые рекомендации Объединенного национального комитета по предупреждению, диагностике и лечению артериальнойгипертонии (США): от JNC VI к JNC VII / А.Н. Бриттов, М.М. Быстрова // Кардиология. 2003. - №11. - С. 93-97.

7. Ванин А.Ф. Динитрозольные комплексы железа и S-нитрозотиолы две возможные формы стабилизации и транспорта оксида азота в биосистемах / А.Ф. Ванин // Биохимия. - 1998. - Т.63, №7. - С. 924-938.

8. Ю.Визир В.А. Иммуновоспалительная активация как концептуальная модель формирования и прогрессирования сердечной недостаточности / В.А. Визир, А.Е. Березин // Терапевтический архив. 2000. - №4. - С. 77-80.

9. Гельман В.Я. Медицинская информатика: практикум / В.Я. Гельман. — СПб: Питер, 2001. 480с.

10. Гланц С. Медико-биологическая статистика: пер. с англ. / С. Гланц. — М.: Практика, 1998.-459с.

11. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь — основанная причина, определяющая сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность в стране / Е.Е. Гогин // Терапевтический архив. 2003. - №9. - С. 31-36.

12. Дроздова Г.А. Клеточные механизмы артериальной гипертензии / Г.А. Дроздова // Патофизиология и экспериментальная терапия. — 2000. — №3. — С. 26-30.

13. Евсиков Е.М. Природа эссенциальной гипертензии / Е.М. Евсиков, В.А. Люсов, О.А. Байкова, Ж.Б. Шапарова // Российский кардиологический журнал. 2000. - №5. - С. 4-12.

14. Жарова Е.А. Показатели гуморального иммунитета и сосудистая реактивность у больных гипертонической болезнью с повышенным уровнем липидов крови / Е.А. Жарова, Е.Л. Насосов, М.Ю. Вильчинская и др. // Терапевтический архив. 1993. - №4. - С. 32-35.

15. Иванова О.В. Эндотелиальная дисфункция — важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов: обзор литературы—1 / О.В.Иванова, Г.Н. Соболева, Ю.А. Карпов // Терапевтический архив. — 1997. № 6 - С. 75-78.

16. Ильинская О.П. Старение эндотелия сосудов человека и атеросклероз / О.П. Ильинская // Клиническая геронтология. 2002. - №6. - С. 51-54.

17. Калинкин A.JI. Синдром обструктивного апноэ сна фактор риска артериальной гипертонии: обзор / A.JI. Калинкин // Артериальная гипертензия. -2003. -Т.9, №2. - С.37-41.

18. Карвасарский Б.Д. Неврозы: руководство для врачей / Б.Д Карвасарский. — 2-е изд., перераб. и доп. -М.: Медицина, 1990. 576с.

19. Карелин А.А. Психологические тесты: учебное издание: в 2-х т. / под ред. А.А. Карелина. М.: Гуманит. изд. центр ВЛАДОС, 1999. - Т. 1. - 312 с.

20. Кобалава Ж.Д. Артериальная гипертония 2000: ключевые аспекты диагностики, дифференциальной диагностики, профилактики, клиники и лечения Текст. / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская; под ред. B.C. Моисеева. М.: «Форта APT», 2001. - 208 с.

21. Кобалава Ж.Д. Артериальная гипертония и атеросклероз: обзор результатов исследования ELSA: обзор / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская // Сердце. 2002. - Т. 1, №3. - С. 144-150.

22. Кобалава Ж.Д. Клинико-демографические характеристики различных вариантов артериальной гипертонии у пожилых пациентов (по результатам Российской научно-практической программы АРГУС) / Ж.Д.

23. Кобалава, Ю.В. Котовская, О.А. Асеева, Г.Н. Верещагина. А.С. Галявич, С.И. Дроздецкий, С.В. Шлык // Терапевтический архив. 2002. - №2. -С.47-51.

24. Кобалава Ж.Д. Новое в последних международных рекомендациях по артериальной гипертонии / Ж.Д. Кобалава, B.C. Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. 2004. - Т.13, №3. - С.11-18.

25. Коломоец Н.М. Гипертоническая болезнь и ишемическая болезнь сердца: руководство для врачей, обучающих пациентов в школе больных гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца / Н.М. Коломоец, В.И. Бакшеев. -М.: Медицина, 2003. 336 с.

26. Крылов А.А. Психосоматические особенности у больных гипертонической болезнью / А.А. Крылов, Г.С. Крылова // Клиническая медицина. 2001. - №6. - С.56-57.

27. Курбанов Р. Д. Гуморальные маркеры дисфункции эндотелия при эссенциальной гипертензии / Р.Д. Курбанов, М.Р. Елисеева, P.P. Турсунов и др.// Кардиология. 2003. - №7. - С. 61-64.

28. Ланг Г.Ф. Гипертоническая болезнь / Г.Ф. Ланг. Л.: Медгиз, 1950. — 495с.

29. Мазур Н.А. Артериальная гипертензия и ее лечение / Н.А. Мазур // Medical Market. 2000. - №23. - С.7-14.

30. Маколкин В.И. Артериальная гипертензия фактор риска сердечнососудистых заболеваний / В.И. Маколкин // Русский медицинский журнал. - 2002. - Т. 10, №19. - С.862-865.

31. Маколкин В.И. Генетические аспекты в патогенезе и лечении артериальных гипертоний / В.И. Маколкин, В.И. Подзолков, Д.А Напалков // Терапевтический архив. 1999. - № 4. - С. 68-71.

32. Маколкин В.И. Состояние микроциркуляции при гипертонической болезни / В.И. Маколкин, В.И. Подзолков, В.И. Павлов, В.В. Самойленко // Кардиология. 2003. - №5. - С. 60-67.

33. Манухина Е.Б. Роль оксида азота и кислородных свободных радикалов в патогенезе артериальной гипертензии / Е.Б. Манухина. Н.П. Лямина, Долотовская и др.// Кардиология. 2002. -№11.- С.73-84.

34. Мартынов А.И. Многофакторность артериальной гипертонии / А.И. Мартынов // Клиническая геронтология. 2002. - №2. — С. 3-6.

35. Маянская С.Д. Эндотелиальная дисфункция и острый коронарный синдром / С.Д. Маянская, А.Д. Куимов // Российский кардиологический журнал. 2001. - №2. - С.76-84.

36. Мельниченко Г.А. Ожирение и инсулинорезистентность — факторы риска и составная часть метаболического синдрома / Г.А. Мельниченко, Е.А. Пышкина// Терапевтический архив. 2001. - № 12. - С.5-8.

37. Минушкина Л.О. Генетические аспекты регуляции эндотелиальной функции при артериальной гипертонии / Л.О. Минушкина, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология. 2000. - № 3.- С.68-74.

38. Моисеев B.C. Фенотипические и генотипические факторы риска у больных с артериальной гипертензией / B.C. Моисеев // Журнал Медикал Маркет. 1998.- №28.-С. 9-11.

39. Моисеев B.C. Метаболические аспекты гипертонической болезни / B.C. Моисеев // Терапевтический архив. 1997. - №8. - С.75-77.

40. Муталова Э.Г. Антифосфолипидные антитела при гипертонической болезни / Э.Г. Муталова, E.JI. Насонов, Г.Г, Арабидзе // Терапевтический архив. 1998. - №12. - С 38-39.

41. Мясников A.JI. Гипертоническая болезнь / A.JT. Мясников. М.: Медгиз, 1954.-392с.

42. Насонов E.JI. Иммунологические маркеры атеросклероза / E.JI. Насонов // Терапевтический архив. 2002. - №5. - С.80-85.

43. Оганов Р.Г. Факторы риска и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний / Р.Г. Оганов // Качество жизни. Медицина. 2003. - №2. — С.10-15.

44. Подзолков В.И. Эндотелины и их роль в генезе артериальных гипертоний / В.И. Подзолков, А.Е. Удовиченко // Терапевтический архив. 1996. - № 5.- С. 81-84.

45. Постнов Ю.В. К развитию мембранной концепции патогенеза первичной гипертензии (нарушенная функция митохондрий и энергетический дефицит) / Ю.В. Постнов // Кардиология. 2000. - №10. - С. 4-11.

46. Приказ Минздрава РФ от 24.01.2003 «О мерах по совершенствованию организации медицинской помощи больным с артериальной гипертонией с Российской Федерации» // Качество мед. помощи. 2003. - №3. - С.70-73.

47. Пузырев В.П. Генетика артериальной гипертензии / В.П. Пузырев // Клиническая медицина. 2003. - №1. - С. 12-18.

48. Пшенникова М.Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии / М.Г. Пшенникова // Патфизиология и экспериментальная терапия. 2001. - №1. - С.28-29., №2. - С.26-30.

49. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии (гипертензии): приложение №2 к приказу министра здравоохранения №4 от 24.01.2003 // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2003. - Т.6, №2. - С.28-37.

50. Ройт А. Иммунология: пер. с англ. / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. -М.: Мир, 2000.-592с.

51. Рязанов А.С. Патогенез артериальной гипертонии в рамках метаболического синдрома: обзор / А.С. Рязанов, А.А. Аракелянц, А.П. Горенев // Терапевтический архив. 2003. - Т.75, №3. - С.86-88.

52. Саркисов Д.С. Общая патология человека / Д.С. Саркисов, М.А. Пальцев, Н.К. Хитров. -М.: Медицина, 1997. 608с.

53. Симбирцев А.С. Интерлейкин-2 и рецепторный комплекс интерлейкина-2 в регуляции иммунитета / А.С. Симбирцев // Иммунология. 1998. - №6. -С.3-8.

54. Соболева Г.Н. Состояние эндотелия при артериальной гипертонии и других факторах риска развития атеросклероза: обзор литературы — 2 Текст / Г.Н. Соболева, О.В. Иванова, Ю.А. Карпов // Терапевтический архив. 1997. - №9. - С. 80-83.

55. Сорокин Е.В. Некоторые показатели систем фибринолиза, свёртывания крови и липидного транспорта у больных гипертонической болезнью / Е.В. Сорокин, Ю.А. Карпов, А.Б. Добровольский, М.Ю. и др // Терапевтический архив. 1996. - № 9. - С. 19-23.

56. Сторожаков Г.И. Эндотелиальная дисфункция при артериальной гипертонии у пациентов пожилого возраста / Г.И. Сторожаков, Г.С. Верещагина, Н.В. Малышева // Клиническая геронтология. — 2003. №1. — С.23-28.

57. Теплова С.Н. Секреторный иммунитет / С.Н. Теплова, Д.А. Алексеев. — Челябинск, 2002. — 200с.

58. Узлова Т.В. Этиология, иммунологические аспекты патогенеза, диагностика и лечение трубно-перитонеального бесплодия / Т.В. Уз лова. -Челябинск, 2000. 44с.

59. Фрейдлин И.С. Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазовых белков / И.С. Фрейдлин, Назаров П.Г. // Вестник РАМН. -1999.-№5.-С.28-32.

60. Чазова И.Е. Метаболический синдром и артериальная гипертония: обзор / И.Е. Чазова, В.Б. Мычка // Артериальная гипертензия. 2002. - Т.8, №1. -С.7-10.

61. Чазова И.Е. Структурно-функциональные изменения миокарда при артериальной гипертонии и их прогностическое значение / И.Е. Чазова,

62. B.В. Дмитриев, С.Н, Толпыгина. Л.Г. Ратова // Синопсис. 2003. - №1.1. C.10-19.

63. Чередеев А.Н., Ковальчук Л.В. Апоптоз как важный этап оценки иммунной системы по патогенетическому принципу / А.Н. Чередеев, Л.В. Ковальчук // Клинич. лаб. диагностика. 1997. - №7. - С.31-34.

64. Шальнова С.А. Роль систолического и диастолического давления для прогноза смертности от сердечно-сосудистых заболеваний / С. А. Шальнова. А.Д. Деев, Р.Г. Оганов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2002. - №1. - С.10-15.

65. Шляхто Е.В. Молекулярно-генетические и клеточные аспекты ремоделирования сердца и сосудов при гипертонической болезни: обзор / Е.В. Шляхто, А.О. Конради, О.М. Моисеева // Терапевтический архив. — 2004.-№6.-С.51-58.

66. Шляхто Е.В. Патогенез гипертонической болезни / Е.В. Шляхто // Журнал Сердечная Недостаточность. 2003. - Т.З, №1. - С. 12-13.

67. Шляхто Е.В. Реологические свойства крови и функция эндотелия у больных гипертонической болезнью / Е.В. Шляхто, О.М. Моисеева, Е.А, Лясникова и др. // Кардиология. 2004. - №4. - С.20-23.

68. Шулутко Б.И. Артериальная гипертензия 2000 / Б.И. Шулутко. СПб., РЕНКОР, 2001.-382с.

69. Ярилин А.А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме / А.А. Ярилин // Патофизиология и экспериментальная терапия. 1998. - №2. - С.38-48.

70. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии / А.А Ярилин // Иммунология. 1997. - №5. — С 713.

71. Adams R.H. Roles of ephrin В ligands and EphB receptors in cardiovascular development: demarcation of arterial/venous domain, vascular morphogenesis / RH. Adams, G.A. Wilkinson, C. Weiss et al. // Genes Dew. 1999. - Vol.13. -P.295-306.

72. Agnoletti L. Chronic Lymphocyti activation in patients with severe ischemic cardiomyopathy / L. Agnoletti, F. Malacarne, G.Gaia et al. // J. molecular cell. Cardiologi. 1998. - Vol.30. - P.27.

73. Anderson T.J. Assessment and treatment of endotheliak dysfunction in humans /Anderson T.J. // J. Am. Coll. Cardio. 1999. - Vol.34. - P.631-638.

74. Andreassen A.K. Elevated levels of soluble adhesion molecules in congestive heart failure do not normalize after heart transplantation / A.K. Andreassen, I. Nordoy, L. Gullestad et al. // Europ. Heart J. 1997. - Vol.18. - P.175.

75. Asai K. Peripheral vascular endothelial dysfunction and apoptosis in old monkeys / K. Asai, R.K. Kudej, Y.T. Shen et al. // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000. - Vol.20. - P. 1493-1499.

76. Aukrast P. The cytokine network in congestive heart failure: dysbalance between proinflammatory and anti-inflammatory mediators / P. Aukrast, T. Ueland Т., E. Lien et al. // Europ. Heart J. 1998. - Vol.19. -P.170.

77. Bachetti T. The dynamic balance between heart function and immune activation / T. Bachetti, R. Ferrari // Europ. Heart J. 1998. - Vol.19. - P.681-682.

78. Benjamin E. Systemic hypoxic and inflammatory syndrome: An alternative desiguation for «sepsis» syndrome / E. Benjamin, A.B. Leibowitz, J. Oropello et al. // Crit. Care Med. 1992. - Vol.20. - P.680-683.

79. Botney M.D. Transforming growth factor-beta 1 is decreased in remodeling hypertensive bovine pulmonary arteries / M.D. Botney, W.C. Parks, E. C. Crouch et al. // J. Clin. Invest. 1992. - Vol.89. - P.1629-1635.

80. Buttke T.M. Oxidative stress as a mediator of apoptosis / T.M. Buttke, P.A. Sandstrom // Immunol. Today. 1994. - Vol.15. - P.7-10.

81. Carausu E.M. Unele observatii epidemiologice privind activitatea fizica a bolvanilor cu hipertensiune arteriala / E.M. Carausu, A. Ivan, R. Duda, C. Biru, et al. // Rev-Med-Chir-S oc-Med-Nat-Iasi. 1999. - Vol.103. - P.l 14-119.

82. Carmeliet P. Role of endothelial growth factor and endothelial growth factor receptors in vascular development / P. Carmeliet, D. Collen. // Curr Top Microbiol. Immunol. 1999. - Vol.237. -P.133-158.

83. Cohen R.A. The role of nitric oxide and other endothelium-derived vasoactive substances in vascular disease / R.A. Cohen // Progr Cardiovasc Dis. 1995. -Vol.38.-P.105-128.

84. Cook S.A. Cardiac myocyte apoptosis / S.A. Cook, P.A. Poole-Wilson // Eur. Heart. J. 1999. - Vol.20. - P. 1619-1629.

85. Deanfield J. Passive smoking and early arterial damage / J. Deanfield // Europ. Heart J. 1996. - Vol.7. - P.645-646.

86. Dimmeler S. Endothelial cell apoptosis in angiogenesis and vessel regression / S. Dimmeler, A.M. Zeiher // Circular Res. 2000. - Vol.87. - P.434-444.

87. Dzau V.J. Resolved and unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease: a work-shop consensus statement / V.J. Dzau, Braunwald E. //Am. Heart J. 1991. - Vol. 121.-P. 1244-1463.

88. Dzau V.J. Vascular remodeling the emerging paradigm of programmed cell death (apoptosis) / V.J. Dzau, M. Horiuchi // Chest. - 1998. - Vol.1. - P.90-99.

89. Economou E. Pathological correlates of increased plasma free-insulin like-growth Factor-1 Levels in patients with chronic heart failure / E. Economou, M. Toutouza, D. Farmahis // Europ. Heart J. 1997. - Vol.18. - P.296.

90. Folkow B. Physiological aspects of primary hypertension / B. Folkow // Physiol. Rev. 1982. - Vol.62. - P.347-504.

91. Forte P. Basal nitric oxide synthesis in essential hypertension / P. Forte, M. Copland, L.M. Smith et al. // Lancet. 1997. - Vol. 349 - P.837-842.

92. Gobe G. Apoptosis occurs in endothelial cells during Hipertension-induced microvascular rarefaction / G. Gobe, J. Browning, T. Howard et al. // J. Struct. Biol. 1997. - Vol.118. - P.63-72.

93. Gobe G. Apoptosis occurs in endothelial cells during hypertension-induced microvascular rarefaction / G. Gobe, J. Browning, T. Howard et al. // J. Struct Biol. 1997. - Vol. 118. - P.63-72.

94. Granger D.N. The microcirculation and inflammation: modulation of leukocyte-endothelial cell adhesion: rewiew / D.N. Granger, Kubes P. // J. Leukoc. Biol. 1994. - Vol.55. - P.662-675.

95. Griending K.K. Dual role of reactive oxygen species in vascular growth / K.K. Griending, D.G. Harrison // Circular Res. 1999. - Vol.85. - P.565-563.

96. Hamet P. Proliferation and apoptosis of vascular smooth muscle in hypertension / P. Hamet // Curr Opin Nephrol Hypertens. 1995. - Vol.4. -P.1-7.

97. Hamet P. The time window of apoptosis: a new concept in the therapeutic strategy for cardiovascular remodeling / P. Hamet, P. Moreau, T.V. Dam et al. // J. Hypertens. 1996. - №4. - P.65-70.

98. Hasper D. Systemic inflammation in patients with heart failure / D. Hasper, M. Hammel, E.X. Kleber et al. // Europ. Heart J. 1999. - Vol.19. - P.761-765.

99. Heaney M.L. Soluble cytokine receptors / M.L. Heaney, D.W. Golde // Blood.- 1996. Vol. 87, № 3. - P.847-857.

100. Hegewish S. TNF-induced cardiomyopathy / S. Hegewish // Lancet. 1990.- Vol.335.-P.294-295.

101. Higashi Y. Effect of obesity on endothelium-dependent, nitric oxide mediated vasodilatation in normotensive individuals and patients with essential hypertension / Y. Higashi, S. Sasaki, K. Nakagawa // Am J. Hypertens. 2001. -Vol.14, №10.-P.1038-1045.

102. Hockenberry D. Bcl-2 is an inner mitochondrial membrane protein that blocks programmed cell death / D. Hockenberry, G. Nunez, C. Milliman et al. // Nature. 1990. - Vol.348. - P.334-336.

103. Kales A. Sleep apnoea in a hypertensive population / A. Kales, E.O. Bixler, R.J. Cadieux et al. // Lancet. 1984. - Vol.3, №2. - P.1005-1008.

104. Kannel W.B. A general cardiovascular risk profile: The Framingam stady. / W.B. Kannel, D. Mc.Gree, T.A. Gordon // Am J. Cardiol. 1976. - Vol.38. -P.46-51.

105. Kannel W.B. Hypertension as a risk factor for cardiac event epidemiologic results of long-term studies Текст. / W.B. Kannel // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1993.-Vol.21.-P.27-37.

106. Kannel W.B. Risk stratification in hypertension: New insights from the Framingham study / W.B. Kannel // Am. J. Hypertens. 2000. - Vol.13, №2. -P.3-10.

107. Kannel W.B. Role of blood pressure in the development of congestive heart failure. The Framingham Study / W.B. Kannel, W.P. Castelli, McNamara P.M., McKee P.A., M. Feinleib // New Engl. J. Med. 1972. - Vol.287. - P.781-787.

108. Kaplan N.M. The deadly quartet: upper body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia, and hypertension / N.M. Kaplan // Arch. Int. Med. -1989. Vol.149. - P.1514-1520.

109. Konishi M. Role of endothelium in dilator responses of spontaneously hypertensive rat arteries / M. Konishi, C. Su // Hypertension. 1983. - Vol.5. — P.881-886.

110. Kotelevtsev Y.V. Dinucleotide Repeat Polymorphism in the Human Angiotensinogen gene / Y.V. Kotelevtsev, E. Clauser, P. Corvol, F. Soubrier // Nucleic Acids Res. 1991. - Vol.19. -P.6978.

111. Kroemer G. The proto-oncogene Bcl-2 its role in regulating apoptosis / G. Kroemer // Nature Med. 1997. - Vol.3. - P.614.

112. Langenstroer P. Regulation of spontaneous EDRF release in diabetic rat aorta by oxygen free radicals / P. Langenstroer, G.M. Piepper // Amer. J. Physiol. -1992.-Vol.263.-P.257-265.

113. Lathrop M. Genetic basic of hypertension / M. Lathrop, F. Soubrier // Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 1994. - Vol.3. - P.200-206.

114. Levy D. The progression from hypertension to congestive heart failure / D. Levy, M.G. Larson, R.S. Vasan //JAMA. 1996. -Vol.275. - P. 1557-1562.

115. Lima C.T. Hipertensao arterial e alcoolismo em trabalhadores de uma refinaria de petroleo / C.T. Lima, F.M. Carvalho, C.-de-A. Quadros, et al. // Rev-Panam Salud-Publica. - 1999. - Vol.6, №3. - P. 185-191.

116. Lind L. Endothelium-dependent vasodilatation in hypertension a review / L. Lind, S.O. Granstam, J. Millgard // Blood Pressure. 2000. - Vol.9. - P.4-15.

117. Liischer T. F. The endothelium in hypertension: bystander, target or mediator? / T. F. Luscher // J. Hypertens. 1994. - Vol.12, №10. - P. 105-116.

118. Mann D.L. Basic mechanisms in congestive heart failure: recognizing the role pf proinflammatory cytokines / D.L. Mann, J.B. Young // Chest. 1994. -Vol.105.-P.897-904.

119. Mao C. The vascular wall as target for association studies by candidat gene approach / С. Mao, F. Soubrier // Blood Pressure. 1996. - Vol.5, Sappl 4. -P.6-12.

120. Matsumori A. Increased circulating cytokines in patients with myocarditis and cardiomyopathy / A. Matsumori, T. Yamada, H. Suzuki et al. // Brit. Heart. J. — 1994.- Vol.72. -P.561-566.

121. Mc.Murray J. Increased concentrations of tumor necrosis factor in cachectic patients with chronic heart failure / J. Mc.Murray, I. Abdullah, H.J. Dargie et al. // Br. Heart J. 1991. - Vol.66. - P.356-358.

122. Meldrum D.R. Tumour necrosis factor in the heart / D.R. Meldrum // Am. J. Physiol. 1998. - Vol.274. - P.577-595.

123. Momii H. Inhibition of adhesion molecules prevents cytokine-induced sustained myocardial dysfunction / H. Momii, H. Shimokawa, Sh.-I. Oyama et.al. // J. molec. cell. Cardiol. 1998. - Vol.30. - P. 176.

124. Mugge A. Do leukocytes have a role in hypertension / A. Mugge, Lopez A.G. // Hypertension. 1991. - Vol.17, №3. - P.331-334.

125. Mustafa A. Circulating Immune Complexes in 50-years-old men as strong and independent risk factor for myocardial infarction / A. Mustafa, S. Nityanand, L. Berglund et al. // Circulation. 2000. - Vol.102. - P.2576-2581.

126. Page I. Hypertension mechanisms / I. Page. London, New York: Grune & Stratton, 1987.- 1102p.

127. Parissis J. Clinical correlates of soluble apoptosis receptor FAS in severe heart falure / J. Parissis, K. Venetsanov, D. Mentzikof et al. // J. molec. cell. Cardio. 1998.-Vol.30.-P.104.

128. Pollman M. Vasoactive substance regulate vascular smooth muscle cell apoptosis: countervailing influences of nitric oxide and angiotensin II / M. Pollman, M. Yamada, M. Horiuchi et al. // Circ Res. 1996. - Vol.79. -P.748-756.

129. Pratt R. Genomic and Hypertension. Concepts, Potential, and Opportunitis / R. Pratt, V. Dzau // Hypertension. 1999. Vol.33, Part II. - P.238-247.

130. Ridker P.M. Plasma concentration of soluble intercellular adhesion molecule 1 and risk of future myocardial infarction in apparently healthy men / P.M. Ridker, C. Hennekers, B. Roitman-Johnson et al. // Lancet. 1998. - Vol.351. - P.88-92.

131. Risau W. Mechanisms of angiogenesis / W. Risau // Nature. 1987. — Vol.386. -P.671-674.

132. R6ssig L. Apoptosis in the vascular wall and atherosclerosis / L. Rossig, S. Dimmeler, A. Zeiher // Basic Res Cardiol. 2001. - Vol.96. - P. 11-22.

133. K.M. Flegal // Br.Med. Bull. 1997. - Vol.53. - P.238-252. 151. Shau K. The role of cytokines in disease progression of heart failure / K. Shau, K. Kurrelmeyer, Y. Seta et al. // Curr. Opin. Cardiol. - 1997. - Vol.12. -P.218-223.

134. Soubrier F. The genetic basis of hypertension / F. Soubrier, G.M. Lathrop // Curr Opin Nephrol Hypertens. 1995. - Vol.4. - P. 177-181.

135. Staessen J.A. M235T angiotensinogen gene polymorphism and cardiovascular renal risk / J.A. Staessen, T. Kuznetsova, Ji G. Wang et al. // J. Hypertens. -1999. -Vol.17.-P.9-17.

136. Taubert G. Neurohormonal activation in left ventricular dysfunction: combination of parameters improves the prognostic value / G. Taubert, T. Kottmann, R. Winkler et al. // Europ. Heart J. 1998. - Vol.19. -P.513.

137. Thiemerman C. Inhibition of nitric oxide synthesis reduces the hypotension induced by bacterial lypopolysaccharides in the rat in vivo / C. Thiemerman, J. Vane//Eur J. Pharmacol. 1990.-Vol.182.-P.591-595.

138. Tooke J.E. Microvascular function in human diabetes / J.E. Tooke // Diabetes. 1995. - Vol.44. - P. 721-726.

139. Torre-Amione G. Proinflammatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection faction / G. Torre-Amione, S. Kapadia, C. Benedict et al.// J. Am. Coll. Cardiol. 1996. - Vol.27. - P. 1201-1206.

140. Vaarala O. Anticardiolipin antibodies and risk of myocardial infartion in prospective cohort of middleage men / O. Vaarala, M. Manttari, V. Manninen et al. // Circulation. 1995. - Vol.91. - P.23-27.

141. Vanderheyden M. Pro-inflammatory cytokines and endothelium-dependent vasodilatation in the forearm. Serial assessment in patients with congestive heart failure / M. Vanderheyden, E. Kersschot, W.J. Paulus // Europ. Heart J. -1998. -Vol.19. -P.747-752.

142. Wang H.U. Molecular distinction and angiogenic interaction between embryonic arteries and veins revealed by ephrin-B2 and its receptor Eph-B4 / H.U. Wang, Z. F. Chen, D.J. Anderson // Cell. 1998. - Vol.93. - P. 741-753.

143. Wever R.M. Atherosclerosis and the two faces of endothelial nitric oxide synthase / R.M. Wever, T. F. Liischer, F. Consentino et al. // Circulation. -1998.-Vol.97.-P.108-112.

144. Wu R. Antiantibodies against oxidized low density lipoprotein (oxLDL) characterization of antibody isotype, subckass, affinity, and effect on the macrophage uptake of ox-LDL / R.Wu, A.K. Lefvert // Clin. Exp. Immunol. -1995.-Vol.102.-P.174-180.

145. Wyllie A.H. Apoptosis and regulation of cell numbers and neoplastic tissues: an overview / A.H. Wyllie // Cancer Metastasis Rev. 1992. - Vol.11. - P. 95103.

146. You R.X. Risk factor for stroke due to cerebral infarction in young adults / R.X. You, J.J. McNeil, M. Heather, M.D. Stephen, A.G. Thrift, G.A. Donnan // Stroke. 1997. - Vol.28.№10. -P.1913-1918.