Полиморфизм гена белка, переносящего эфиры холестерина, и риск развития инфаркта миокарда у мужчин разного возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Морошкина, Надежда Викторовна

• Морошкина, Надежда Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Морошкина, Надежда Викторовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Обзор литературы

Глава 2. Материал и методы

2.1 .Характеристика обследованных

2.2. Методы исследования

2.2.1. Молекулярно-генетические методы исследования

2.2.1.1. Полимеразная цепная реакция

2.2.1.2. Выделение ДНК для полимеразной цепной реакции

2.2.1.3. Определение Тад 1В полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина

2.2.2. Определение апобелка А1 методом иммунотурбидиметрии

2.2.3. Методика определения липидного спектра сыворотки крови

2.2.4 Методы статистической обработки

Глава 3. Показатели липидного спектра у больных ишемической болезнью сердца и у здоровых мужчин, Taq 1В полиморфизм гена белка, переносящего эфиры холестерина

3.1. Показатели липидного спектра у больных ишемической болезнью сердца и у здоровых мужчин и их связь с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний

3.2. TaqIB полиморфизм гена белка, переносящего эфиры холестерина, у пациентов с ишемической болезнью сердца и у здоровых мужчин и его взаимосвязь с факторами риска сердечно- сосудистых заболеваний

3.3. Липидный спектр и Тад ЕВ полиморфизм гена белка, переносящего эфиры холестерина, у больных ншемической болезнью сердца разных возрастных групп и у здоровых мужчин

3.4. Оценка показателей липидного спектра у здоровых мужчин и у пациентов с ишемической болезнью сердца без факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний при различных генотипах гена белка, переносящего эфиры холестерина

3.5. Оценка показателей липидного спектра у здоровых мужчин и у пациентов с ишемической болезнью сердца с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний при различных генотипах гена белка, переносящего эфиры холестерина

Глава 4. Показатели липидного спектра и апобелка А1 у больных, перенесших инфаркт миокарда до 45 лет и после 60 лет, при различных генотипах гена белка; переносящего эфиры холестерина

Глава 5. Оценка показателей липидограммы на фоне терапии статинами и фибратами у больных, перенесших инфаркт миокарда до 45 лет

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОД

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полиморфизм гена белка, переносящего эфиры холестерина, и риск развития инфаркта миокарда у мужчин разного возраста»

Актуальность. Болезни системы кровообращения составляют наиболее распространенную группу в структуре заболеваемости и смертности. Так, по статистическим данным, заболеваемость ишемической болезнью сердца (ИБС) в 2002 году превысила 16 миллионов человек [12; 64; 65]. Ежегодно от кардиоваскулярных осложнений умирает более половины больных ИБС, среди которых 10-12% составляют лица трудоспособного возраста [6; 14; 107; 128; 174]. Треть первичной инвалидности также связана с заболеваниями сердца. Поэтому кардиологическая патология рассматривается как государственная медико-социальная проблема. Это обуславливает повышенный интерес к изучению факторов риска, патогенетических механизмов развития сердечно-сосудистых заболеваний и разработке профилактических мероприятий.

В последние годы в нашей стране и за рубежом благодаря внедрению современных технологий интенсивно развивается относительно новое направление в медицине - молекулярная генетика. В основе исследований' лежит тестирование генов предрасположенности, некоторые полиморфизмы которых могут быть ассоциированы с заболеваниями, в частности, с. сердечно-сосудистой патологией [2; 11; 122; 149; 198]. Среди них наиболее изучены полиморфизмы генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), генов, оперирующих в коагуляционном гомеостазе и липидном обмене [10].

Одним из факторов риска развития ИБС является гиперхолестеринемия. Однако, нередко инфаркт миокарда (ИМ) встречается и при нормальном значении уровней липидов [30; 183]. В молодом возрасте в происхождении ишемии миокарда основное место занимают функциональные нарушения в системе коронарного кровообращения и атеротромбоз [54; 56; 78]. У людей пожилого возраста атеросклероз носит распространенный характер, и недостаточность кровоснабжения миокарда определяется органическими изменениями коронарных артерий [19; 32].

В настоящее время уделяется большое внимание антиатерогенному действию липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), которое связывают с их участием в обратном транспорте холестерина. ЛПВП способны забирать холестерин (ХС) с мембран апопротеин-В (апоВ) содержащих липопротеинов, а также забирать ХС из периферических тканей и из артериальной стенки, и транспортировать его в форме эфиров в печень для окисления в желчные кислоты [30; 93; 102; 133; 187; 192].

Акцепторной функцией к ХС обладает апобелок А1 (апоА1), который преимущественно содержится в ЛПВП-3, на поверхности, которых, под действием лецитин-холестерин-ацилтрансферазы происходит эстерификация холестерина (ЛХАТ-реакция) с образованием ЛПВП-2. Кроме того, апоА1 отвечает за связывание ЛПВП с клетками печени и тем самым участвует в удалении ХС из крови [30; 88].

Большая часть эфиров холестерина, образованных в ЛПВП, переносится в липопротеины низкой плотности (ЛИНИ), липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) и липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) при помощи белка, переносящего эфиры холестерина (ЭХС-ПБ) [85]. Функции ЭХС-ПБ расцениваются неоднозначно. С одной стороны, участие ЭХС-ПБ в переносе эфиров холестерина (ЭХС) из ЛПВП на апоВ содержащие липопротеины, в том числе ремнанты хиломикронов, с последующим транспортом в печень говорит о его помощи ЛПВП выполнять их антиатерогенную роль. С другой стороны, какая-то часть апо-В содержащих липопротеинов (ЛП), насытившись ЭХС, может поступать в сосудистую стенку.

Обсуждается вопрос о том, зависит ли развитие атеросклероза от активности ЭХС-ПБ [105; 197].

Есть мнение, что чем больше содержание ХС ЛПВП, тем ниже риск коронарной болезни, но нет четких данных, определяющих связь между этими параметрами и активностью ЭХС-ПБ [30; 127; 169]. Получены результаты о положительной корреляции между повышенной активностью переноса ЭХС и уровнем ХС ЛПНП или апоВ [87; 188].

Одним из факторов, определяющих активность ЭХС-ПБ, является информация, закодированная в гене ЭХС-ПБ. В настоящее время выделено более сорока полиморфизмов гена ЭХС-ПБ [90; 94; 97].

Наиболее интересным представляется изучение TaqIB полиморфизма гена ЭХС-ПБ, характеризующегося заменой гуанина на аргинин в 277 позиции 1 интрона [199]. Описано распределение его генетических вариаций среди здоровых лиц, а также их взаимосвязь с уровнем ХС ЛПВП. Определено, что встречаемость А аллеля (условно обозначаемого как В2) ниже, чем G аллеля (условно обозначаемого как В1) в общей популяции(47,35% и 52,65%, соответственно) [111; 119]. По результатам исследований (REGRESS (1995), VA-HIT (1999), Framingham Study (1943)) встречаемость B2 аллеля и В2В2 генотипа не различается у здоровых и больных (47,35% и 47,35%; 16,91% и 21,97%, соответственно) [9; 115]. Считается, что у гомозигот по В2 аллелю более низкая концентрация ЭХС-ПБ и более высокий уровень ХС ЛПВП, что отражается в снижении риска развития ИБС [132]. Однако, в Physicians' Health Study 2 не было обнаружено связи между TaqIB полиморфизмом гена ЭХС-ПБ, риском развития инфаркта миокарда, уровнями ЛПВП и ЭХС-ПБ [152].

При оценке влияния гиполипидемической терапии на показатели липидного спектра у пациентов с различными генотипами гена ЭХС-ПБ в исследованиях WOSCOPS (1995), REGRESS (1995) и CARE (1996) не было выявлено существенных различий в изменении показателей при разных генотипах после курса терапии [189]. В то же время, в исследовании FOS было показано, что у больных ИБС носителей с В1В1 и В1В2 генотипов после терапии статинами уровень ХС ЛПВП достоверно увеличивался, что отражалось в снижении риска прогрессирования ИБС, а у больных с В2В2 генотипом такой взаимосвязи не выявлялось [142; 149].

Изучение полиморфизма гена ЭХС-ПБ, ответственного за обратный транспорт холестерина, и определение связи его генотипов с отдельными параметрами липидного спектра и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний позволит выявить пациентов с высоким риском развития кардиальной патологии на ранних этапах и, возможно, осуществлять целенаправленную профилактику и лечение.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Определить прогностическую значимость Тая ® полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, в развитии ишемической болезни у мужчин различного возраста.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить и сопоставить распределение генотипов и встречаемость В1 и В2 аллелей гена белка, переносящего эфиры холестерина в группах мужчин, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 45 и старше 60 лет, и у здоровых мужчин.

2. Сравнить показатели липидного обмена у больных, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 45 лет, старше 60 лет, и у здоровых мужчин с различными генотипами гена белка, переносящего эфиры холестерина.

3. Выявить возможную взаимосвязь между наличием определенного генотипа гена белка, переносящего эфиры холестерина, и риском развития инфаркта миокарда у мужчин молодого возраста.

4. Оценить изменения показателей липидного спектра на фоне терапии статинами и фибратами у больных, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 45 лет, имеющих различные генотипы гена белка, переносящего эфиры холестерина.

5. На основании многофакторного анализа выявить группы высокого риска развития инфаркта миокарда среди мужчин различного возраста.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА 1. Проанализировано распределение В1В1, В1В2 и В2В2 генотипов гена белка, переносящего эфиры холестерина, среди мужчин, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 45 и после 60 лет, и сопоставлено носительство генотипов и аллелей данного гена с факторами риска ишемической болезни сердца. Показано, что встречаемость В1 и В2 аллелей данного гена у жителей Санкт-Петербурга соответствовало частоте их определения в европейских популяциях.

2.Установлено, что у мужчин пожилого возраста с высоким уровнем апобелка А1, носителей В1В1 генотипа гена белка, переносящего эфиры холестерина, течение ишемической болезни сердца носит более тяжелый характер.

3.Получены данные о том, что у больных, перенесших инфаркт миокарда до 45 лет, терапия статинами и фибратами, улучшающая показатели липидного спектра, наиболее эффективна у носителей В1В2 генотипа.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. На основании данных, полученных при проведении исследования, молодых мужчин носителей В1В2 генотипа и мужчин старше 60 лет носителей В1В1 генотипа можно отнести к группе повышенного риска возникновения инфаркта миокарда.

2. У больных, перенесших ИМ в возрасте до 45 лет, определение генотипов гена ЭХС-ПБ дает возможность выявить пациентов, у которых гиполипидемическая терапия будет наиболее эффективна.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1.Носительство В1В2 генотипа гена белка, переносящего эфиры холестерина, является прогностически неблагоприятным фактором у мужчин в возрасте до 45 лет, так как при этом риск инфаркта миокарда увеличивается в 2 раза.

2. Применение статинов и фибратов наиболее эффективно у мужчин, перенесших инфаркт миокарда до 45 лет, носителей В1В2 генотипа, так как именно у этой группы больных большинство показателей липидного спетра улучшались.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Морошкина, Надежда Викторовна

ВЫВОДЫ

1. Встречаемости В1 и В2 аллелей гена белка, переносящего эфиры холестерина, у мужчин, перенесших инфаркт миокарда до 45 и после 60 лет, а также у здоровых мужчин не различаются и соответствуют частоте их определения в европейских популяциях.

2. Носительство В1В2 генотипа гена белка, переносящего эфиры холестерина, в 2 раза увеличивает риск развития инфаркта миокарда и внезапной смерти у мужчин молодого возраста.

3. Уровни общего холестерина, липопротеинов высокой, низкой и очень низкой плотности, триглицеридов, а также значения апобелка А1 у мужчин носителей различных генотипов гена белка, переносящего эфиры холестерина, не различаются.

4. К факторам, ухудшающим прогноз течения ишемической болезни сердца у мужчин пожилого возраста, помимо традиционных факторов риска, относятся носительство В1В1 генотипа и высокий уровень апобелка А1.

5. Гиполипидемическая терапия наиболее эффективно улучшает показатели липидограммы у больных, перенесших инфаркт миокарда до 45 лет, носителей В1В2 генотипа, при этом фибраты в большей степени изменяют показатели липидного спектра у носителей В1 аллеля, а статины -у носителей В2 аллеля.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявление В1В2 генотипа гена белка, переносящего эфиры холестерина, у мужчин молодого возраста необходимо для осуществления первичной профилактики ИБС, направленной на коррекцию факторов риска.

2. У мужчин, перенесших инфаркт миокарда до 45 лет, рекомендуется проведение генотипирования гена белка, переносящего эфиры холестерина, с целью дифференцированного подхода к выбору определенных групп гиполипидемических препаратов (ингибиторами ГМК-КоА-редуктазы или фибратами) для проведения вторичной профилактики ИБС.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Морошкина, Надежда Викторовна, 2008 год

1. Александров A.A., Дедов И.И. Сахарный диабет и коронарный резерв: перспективы статинов // РМЖ. 2005. - Т. 13. - №28. - С. 1944 - 1948.

2. Алмазов В.А., Беркович O.A., Ситникова М.Ю. и соавт. Ишемическая болезнь сердца. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни сердца в разном возрасте // Кардиология. 2001. -Т. 5. - С. 26 - 29.

3. Алмазов В.А., Чирейкин JI.B. Трудности и ошибки диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы. JL: Медицина, 1985. - 288 с.

4. Алмазов В.А., Шляхто Е.В. терапия хронической сердечной недостаточности // Новости фрмакотерапии. 1997. - Т. 1. - С. 5 - 8.

5. Аронов Д.М. Коронарная недостаточность у молодых. М.: Медицина, 1974.- 166 с.

6. Аронов Д.М. Социальные аспекты атеросклероза и методы его лечения // РМЖ. 2000. - Т. 8., № 7. - С. 276 - 284.

7. Бабак О.Я., Кравченко H.A., Виноградова C.B. Генетические аспекты эффективности фармакотерапии при сердечно-сосудистой патологии // Укр. терапевт. Журнал. 2006. - №2. - С. 92 - 99.

8. Ю.Баженова Е.А., Беркович O.A., Волкова Е.В. и соавт. J/D полиморфизмгена ангиотензинпревращающего фермента у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте // Рос. физиол. журн. им. Сеченова. -2001. Т. 87, № 5. - С. 642 - 648.

9. Безбородько С.А. Критерии эффективности реабилитации инвалидов вследствие ишемической болезни сердца // Конгресс ассоциации кардиологов стран СНГ. Кардиология: фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии. Тезисы докладов. 2003. - С.24.

10. Белоконь H.A., Школьникова М.А. Белозеров Ю.М. и соавт. Проблема внезапной смерти лиц молодого возраста / под ред. Иваницкой И.Н.-М.: Союзмединформ, 1990. 77 с.

11. Боровиков В. Искусство анализа данных на компьютере: Для профессионалов. 2-е изд. (+CD). СПб.: Питер, 2003. - 688 е.: ил.

12. Воробьев Е.В., Перевозчиков А. П. Исследование экспрессии гена аполипопротеина A-I на ранних стадиях эмбриогенеза человека методом гибридизации in situ // Онтогенез. 1992. - № 23. - С. 469 - 479.

13. Гайдышев И.П. Анализ и обработка данных. Специальный справочник. 1-е изд., 2001.-752 с.

14. Гасилин B.C., Сидоренко Б.А. Стенокардия. М.:Медицина, 1981.-240 с.

15. Гасилин B.C. Особенности лечения хронической ишемической болезни сердца у лиц пожилого и старческого возраста //РМЖ. 2001. - Т. 9, №1. С. 44 - 47.

16. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. JL: Медицина, 1978. - 293 с.

17. Гуревич М.А. Хроническая ишемическая (коронарная) болезнь сердца. -М.: Типография ФНПР, 2003.-192 с.

18. Доборджгинидзе Л.М., Грацианский H.A. Дислипидемии: липиды и липопротеины, метаболизм и участие в атерогенезе // РМЖ. 2000. - Т. 8, №7. -С. 269 — 276.

19. Кардиология. 1998. - Т. 38. - №9. - С. 68 - 80.

20. Каминский JI.C. Статистическая обработка лабораторных и клинических данных. Применение статистики в научной и практической деятельности врача. Л.: Медицина, 1964. - 252 с.

21. Караева Е. В., Волков B.C. Качество жизни и комплайенс у больных ишемической болезнью сердца пожилого и старческого возраста с метаболическим синдромом // Клин. Геронтология. 2006. - № 7. - С. 56 - 58.

22. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. СПб: Питер Ком, 1999 г. - 512 с.

23. Климов А.Н. Атеросклероз. Проблемы патогенеза и терапии, /под ред. Климов А.Н., Шляхто Е.В. СПб.: Медицинская литература, 2006.-248с.

24. Коркушко О.В. Сердечно-сосудистая система и возраст / АМН СССР. -М.: Медицина. 1983. - 176 е.: ил.

25. Кузин А.И., Васильев A.A., Чередникова М.А., Камерер О.В. Диагностика и лечение дислипидемии у больныхметаболическим синдромом /учебное пособие. Челябинск. - 2003.-44 с.

26. Кулешова Э.В., Ермилов Л.П., Нифонтов Е.М. Соотношение фиксированной и динамической коронарной обструкции в патогенезе некоторых клинических форм ишемической болезни сердца // Кардиология. 1987. - № 11. - С. 92 - 97.

27. Кучинский А.П., Исаков В.А. Роль наследственности и других факторов риска в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. — СПб.: Питер, 1992.-276 с.

28. Ламбич И.С., Стожинич С.П. Стенокардия. М.: Медицина, 1990.- 430 с.

29. Либерман И.С. Метаболический синдром в свете эволюционно-генетических закономерностей // Русский кардиологический журнал. -2002.-№1.-С. 23 -27.

30. Либов И. А., Черкесова С. В., Ройтман А. П. Современные аспектыдислипопротеинемий и практические подходы к их лечению // Московский медицинский журнал. 1998. - № 3. - С. 34 - 37.

31. Липовецкий Б.М. Константинов В.О. Холестерин крови и сердце человека. СПб.: наука, 1993. 128 с.

32. Лунегова О.С., Норузбаева A.M., Абилова С.С., Миррахимов Э.М. Уровень холестерина липопротеинов высокой плотности и выраженность атеросклеротического поражения сосудов у больных с гиперлипидемией //Кардиология. 2003. - Т.1, №9. - С. 173 - 176.

33. Лупанов В.П. Ожирение как фактор риска развития сердечно-сосудистых катастроф // РМЖ. 2003. - Т. 11, №6. - С. 34 - 39.

34. Лупанов В.П. Стабильная стенокардия: тактика лечения и ведения больных в стационаре и амбулаторных условиях // РМЖ. 2003. - Т. 11.-С. 65-70.

35. Лупанов В.П. Тактика лечения и ведения больных стабильной стенокардией // РМЖ. 2004. -Т. 12. -№9. - С. 528 - 534.

36. Лутай М.И. Дислипопротеидемии: клиническое значение и классификация // Новая медицина. 2003. - Т. 9, №4. - С. 16-21.

37. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств.-СПб.: Невский диалект, 2002.-926 с.

38. Николаев Е. Курение, липиды сыворотки, артериальное давление и связанные с полом различия в частоте инфаркта миокарда // РМЖ. -1997. -Т5. -№6. -С. 15-18.

39. Никонова А.Л., Погода Т.В., Метельская В.А. и др. Наследственный дефект аполипопротеина В-100 как причина гиперхолестеринемии приишемической болезни сердца // Кардиология. 1994. - № 2. - С. 98 - 103.

40. Новикова С.Н., Богацкая JI.H. Дислииопротеидемии в пожилом и старческом возрасте как фактор риска развития ИБС // Журн. практ. врача. 1998. - №6. - С. 57 - 60.50.0ганов Р.Г. Первичная профилактика ишемической болезни сердца. -М.: Медицина, 1990. 160 с.

41. Паффенбергер Р.С, Хайд Р.Т., Вит А.Д., Саий Ч. Курение и здоровье /Под ред. Заридзе Д.Г., Пето Р. Москва, 1989. - С. 62-81.

42. Перевозчиков А. П., Вайсман Б. Д., Сорокин А. В. и соавт. Исследование на трансгенных кроликах действия кДНК гена ano A-I человека: моделирование нейрологического синдрома Тенжирской болезни человека // Мол. Биол. 1993. - № 27. - С. 1 - 14.

43. Перевозчиков А. П. Регуляция экспрессии гена аполипопротеина A-I человека, обладающего антиатерогенным действием. — СПб: Наука, 2000. 331 с.

44. Перепеч Н.Б. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / Под ред. Петрищева H.H. СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2003. - 184 с.

45. Подзолков В.И., Булатов В.А, Можарова Л.Г., Хомицкая Ю.В. Лечение артериальной гипертонии и ИБС: две болезни единый подход // РМЖ. -2003.-Т. 11, №28. -С. 1568 - 1572.

46. Розенберг Л.И. Ишемическая болезнь сердца / Под ред. Ганелиной И.Е. -Л.: Медицина, 1977. 360 с.

47. Руда М.Я., Зыско А.П. Инфаркт миокарда. М.: Медицина, 1977. - 248 с.

48. Сафонова Т.Ю., Габинский Я.Л. Особенности повторного инфаркта миокарда за последние шесть лет // Уральский кардиологический Журнал. 2001. - №3 - С. 23 - 26.

49. Садовникова И.И., Стурынский A.B. Статины основное направление профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний // РМЖ. -2006. - Т. 14. - №2. - С. 118 - 122.

50. Сайфутдинов Р.Г., Насыбуллина P.C. Дислипопротеидемии / уч. пособие под ред. доцента, к.м.н. Газизова P.M. 2004. - 28 с.

51. Саркисов К.Г., Коркушко О.В., Ступина A.C. и соавт. Микроциркуляция и гемореология при старении человека // Пробл. старения и долголетия.- 1998. Т. 7, № 3. - С. 269-278.

52. Смертность населения Российской Федерации — 2002 г. (Статистические материалы Минздрава России) М., 2003 (и за 1991-2000).

53. Социальное положение и уровень жизни населения России. Госкомстат России. Официальное издание. Статистический сборник. М.: 2002.- 453с.

54. Сусеков A.B. Гиперлипидемия современное состояние проблемы и методы ее медикаментозной коррекции // РМЖ. - 2003. - Т. 11, № 5. -С.267 - 270.

55. Сусеков A.B. Вторичная профилактика атеросклероза: 30 лет применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы // Кардиология. 2005. -Т. 5. - №6. - С. 34 - 37.

56. Токарь A.B., Ена Л.М. Артериальная гипертензия в пожилом и старческом возрасте. Киев: Здоровье, 1989 — 220 с.

57. Творогова М.Г. Обратный транспорт холестерина // Кардиология. — 2001.- № 2. С. 66 -72.

58. Творогова М.Г., Рожкова Т.А., Кухарчук В.В., Титов В.Н. Сопоставление показателей обмена липопротеинов у лиц с низкой и высокой активностью переноса эфиров холестерина // Вопросы медицинскойхимии. 1999. - №4. - С. 26 - 30.

59. Торховская Т.И., Ипатова О.М., Медведева Н.В. и соавт. Мембранные белки и фосфолипиды как эффекторы обратного транспорта холестерина // Биомедицинская химия. 2006. - Т. 52. - №2. - С.113 - 123.

60. Чернышев В.А. Влияние немодифицируемых классических факторов риска на изменение показателей липидного спектра у больных ишемической болезнью сердца // Укр. тер. Журн. 2005. - №1. - С. 10 -15.

61. Чернявский A.M., Карась ков A.M., Мироненко С.П., Ковляков В.А. Хирургическое лечение мультифакториального атеросклероза // Бюллетень СО РАМН. 2006. - Т. 120. - №2. - С. 126 - 131.

62. Шилов A.M., Мельник М.В. Предвестники и возможные пути профилактики внезапной сердечной смерти. М.: Барс, 2004. - 128с.

63. Щеклик Э., Щеклик А. Инфаркт миокарда / под ред. Пуциловской К.-Польское медицинское издательство.- 1974.-276с.

64. Acton S., Rigotti A., Landschulz K.T. et al. Identification of scavenger receptor SR-BI as a high density lipoprotein receptor // Science. 1996. -V.271.-P. 518 - 520.

65. Albers J. J., Tollefson J. H., Chen С. H. et al. Isolation and characterization of human plasma lipid transfer proteins // Arteriosclerosis. -1984. V.4.- P. 49 — 58.

66. Assmann G, von Eckardstein A, Funke H. High-density lipoproteins, reverse transport of cholesterol, and coronary artery disease: insights from mutations // Circulation.-1983.-Vol.87(suppl III).-P.28-34.

67. Bagdade J., Ritter M., Sibbaiah P. (1991) Accelerated cholesteiyl ester transfer in plasma of patients with hypercholesterolemia // J. Clin. Invest. -1991. Vol. 87. - №4. - P. 1259 - 1265.

68. Barabas R., Puchois P., Fruchart J., Ailhaud G. Cholesterol efflux from cultured adipose cells is mediated by LpAI particles not by LpAI:AII particles // Biochim. Biophis. Res. Commun. 1987. - Vol. 142. - P. 63 - 69.

69. Barter P.J., Brewer Jr H.B., Chapman M.J. et al. Cholesteiyl ester transfer protein: a novel target for raising HDL and inhibiting atherosclerosis // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. - Vol. 23. - №2. - P. 160 - 167.

70. Barzilai, N., Atzmon, G., Schechter C. et al. Unique lipoprotein phenotype and genotype associated with exceptional longevity // JAMA. 2003. - Vol. 290. - P. 2030 - 2040.

71. Bausserman L., Sadaniantz N., Saritelli A. et al. Time course of serum amyloid A response in myocardial infarction // Clin. Chim. Acta. 1989. -Vol. 184.-P. 297-306.

72. Berenson G.S., Srinivasan S.R., Bao W. et al. Assotiation between multiple cardiovascular risk factors and atherosclerosis in children and young adults. The Bogalusa Heart Study // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 338. - №23. - P. 1650- 1656.

73. Berg K. Role of genetic factors in atherosclerotic disease // Tidsskr Nor Laegeforen. 1989. - Vol. 109. - №29. -P. 3010 - 3014.

74. Bemstein M.S., Costanza M.C., James R.W. et al. No physical activity CETP lb. 629 interaction effects on lipid profile // Med Sci Sports Exerc. - 2003. -Vol. 35. - №7.- 1124- 1129.

75. Bisgaier C., Siebenkas M., Hesler C. et al. Effect of a neutralizing monoclonal antibody to cholesterol ester transfer protein on the redistribution of apolipoproteins A-IV and E among human lipoproteins // J. Lipid. Res. -1989.-Vol. 30.-P. 1025 1031.

76. Blin N., Stafford D.W. A general method for isolation of high molecular weight DNA from eukaryotes //Nucleic Acids Res. 1976. - Vol. 3. - №9. - P. 2303 -2308.

77. Boekholdt S.M., Kuivenhoven J.A., Hovingh G.K. et al. CETP gene variation: relation to lipid parameters and cardiovascular risk // Curr. Opin. Lipidol. -2004. Vol. 15. - №4. - P. 393 - 398.

78. Bowry V.W., Stanley K.K., Stocker R. High density lipoprotein is the major carrier of lipid hydroperoxides in human blood plasma from fasting donors // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. - Vol. 89. - P. 10316 - 10320.

79. Breslow J.L. Familial disorders of high density lipoprotein metabolism. The metabolic Basis off Inherited Disease / Ed. by Scriver S., Beauted A., Sly W., Valle D. N.Y.: McGrow-Hill, 1989. - P. 1251 - 1265.

80. Bruce C., Tall A. Cholesteryl ester transfer protein, reverse cholesterol transport, and atherosclerosis // Curr. Opin. Lipidol. 1995. - Vol. 6. - P. 306 -311.

81. Brugada P., Talajic M., Smeets J. et al. The value of the clinical history to assess prognosis of patients with ventricular tachycardia or ventricular fibrillation after myocardial infarction // Eur Heart J. 1989. - Vol. 10. - №8. -P. 747-752.

82. Chinetti G., Gbaguidi F.G., Griglio S. et al. CLA-1/SR-BI is expressed in atherosclerotic lesions macrophages and regulated by activators of peroxisome proliferator-activated receptors // Circulation. 2000. - V. 101. -P. 2411-2417.

83. Clifton P., Mackinnon M., Barter P. Effects of serum amyloid A protein (SAA) on composition, size, and density of high density lipoprotein in subjects with myocardial infarction // J. Lipid Res. 1985. - Vol. 26. - P. 1389- 1398.

84. Corbex M., Poirier O., Fumeron F. et al. Extensive association analysis between the CETP gene and coronary heart disease phenotypes reveals several putative functional polymorphisms and gene-environment interaction

85. Genet. Epidemiol. 2000. - Vol. 19. - P. 64 - 80.

86. Corella D., Saiz C., GuillenM. et al. Association of TaqlB polymorphism in the cholesteryl ester transfer protein gene with plasma lipid levels in a healthy Spanish population //Atherosclerosis 2000. - Vol. 152. - №2. - P. 367 - 376.

87. Cuchel M., Wolfe M.L., de Lemos A.S., Rader D.J. The frequency of the cholesteryl ester transfer protein Taq IB2 allele is lower in African Americans than in Caucasians //Atherosclerosis 2002. - Vol. 163. - №1. - P. 169 - 174.

88. Dixit M., Bhattacharya S., Mittal B. Association of CETP TaqI and APOE polymorphisms with type II diabetes mellitus in North Indians: a case control study // BMC Endocrine Disorders. 2005. - Vol. 5. - №7. - P. 334 - 339.

89. Duverger N., Kruth H., Emmanuel F. et al. Inhibition of atherosclerosis development in cholesterol-fed human apolipoprotein A-I-transgenic rabbits // Circulation. 1996. - Vol. 94. - № 4. - P. 713-717.

90. Ericsson C.G., Hamsten A., Nilsson J. et al. Angiographic assessment of effects of bezafibrate on progression of coronary artery disease in young male postinfarction patients // Lancet. 1996. - Vol. 347. - P. 849 - 853.

91. Fisher S.D., Zareba W., Moss A.J. et al. Effects of smoking on lipid and thrombogenic factors two months after acute myocardial infarction // Am. J. Cardiol. 2000. - Vol. 86. - № 8. - P. 813 - 818.

92. Francine V., Ronald P. S., Jan-Dirk B. et al. Common Cholesteryl Ester

93. Transfer Protein Gene Polymorphisms and the Effect of Atorvastatin Therapy in Type 2 Diabetes // Pathophysiology. 2003. - Vol. 26. - P. 1216 - 1223.

94. Fruchart G. C., De Geitere C., Deefy B., Castro G.R. Apolipoprotein A-I -containing particles and reverse transport: Evidence for connection between cholesterol efflux and atherosclerosis risk // Atherosclerosis. 1994. - Vol. 110.-P. 35 -39.

95. Funke H., Wiebusch H., Fuer L. et al. Identification of mutations in the cholesterol ester transfer protein in Europeans with elevated high density lipoprotein cholesterol // Circulation. 1994. - Vol. 90. - №1. - P. 241 - 253.

96. Gordon D.I., Riftind B.M. Treating high blood cholesterol in the older patient // Am. J. Cardiol. 1989. - Vol. 63. - P. 48 - 52.

97. Gordon D.G., Probstfield J.L., Garrison R.J. et al. High-density lipoproteincholesterol and cardiovascular disease. Four prospective American studies // Circulation. 1989. - Vol. 79. - №1. - P. 8-15.

98. Gradman A., Deedwania P., Cody R. et al. Predictors of total mortality and sudden death in mild to moderate heart failure. Captopril-Digoxin Study Group // Clin.Epidemiol. 1989. - Vol. 42. - №11. - P. 1049 - 1054.

99. Grandi M. Hypertriglyceridemia, insulin resistance, and the metabolic syndrome //Am. J. Cardiol. 1999. - Vol. 13. - № 83. - P. 25 - 29.

100. Gudnasson V., Kakko S., Nicaud V. et al. Cholesteryl ester transfer protein gene effect on CETP activity and plasma high-density lipoprotein in European populations. The EARS Group // Eur. J. Invest. 1999. - Vol. 29. - №2. - P. 116-128.

101. Hamsten A., Iselius L., Dahlen G., de Faire U. Genetic and cultural inheritance of serum lipids, low and high density lipoprotein cholesterol and serum apolipoproteins A-I, A-II and B // Atherosclerosis. 1986. - Vol. 60. -№3. - P. 199-208.

102. Hessler J.R. Morel D.W. Lewis J., Chisolm G.M. Lipoprotein oxidation and lipoprotein-induced cytotoxicity //Atherosclerosis. 1983. - Vol. 3. - P. 215 -222.

103. Ikewaki K., Mabuchi H., Teramoto T. et al. Association of cholesteryl ester transfer protein activity and TaqlB polymorphism with lipoprotein variations in Japanese subjects // Metabolism. 2003. - Vol. 52. - №12. - P. 1564 -1570.

104. Inazu A., Brown M.L., Hesler C.B. et al. Increased high-density lipoprotein levels caused by a common cholesteryl-ester transfer protein gene mutation // N. Engl. J. Med. 1990. - Vol. 323. - P. 1234 - 1238.

105. Inazu A., Koizumi J., Mabuchi H. Cholesteryl ester transfer protein (CETP) deficiency and increased HDL cholesterol levels (hyperalphalipoproteinemia) // Rinsho Byori. 1996. - Vol. 44. - P. 322 - 326.

106. Jadhav U.M., Kadam N.N. Apolipoproteins: correlation with carotid intimamedia thickness and coronary artery disease // J. Assoc. Physicians India. 2004. - Vol. 52. - P. 370 - 375.

107. Kakko S., Tamminen M., Paivansalo M. et al. Cholesteryl ester transfer protein gene polymorphisms are associated with carotid atherosclerosis in men // Eur. J. Clin. Invest. 2000. - Vol. 30. - P. 18 - 25.

108. Kannel W.B. Elevated systolic blood pressure as a cardiovascular risk factor //Am J Cardiol. 2000. -Vol. 85. - №2. - P. 251 - 255.

109. Karathanasis S. Lipoprotein metabolism: high density lipoproteins // Molecular genetics of coronary heart artery disease: candidate genes and processes in atherosclerosis / Eds. Lusis A.J., Rotter J.I., Sparkes R.S. Karger, Basel.-1992.- P. 140-171.

110. Kauma H., Savolainen M.J., Heikkila R. et al. Sex difference in the regulation of plasma high density lipoprotein cholesterol by genetic and environmental factors // Hum. Genet. 1996. - Vol. 97. - P. 156 - 162.

111. Kawasaki I., Tahara H., Emoto M. et al. Relationship between TaqlB cholesteryl ester transfer protein gene polymorphism and macrovascular complications in Japanese patients with type 2 diabetes // Diabetes. 2002. -Vol. 51,-№3,-P. 871 -874.

112. Kozarsky K.F., Donahee M.N., Rigotti A. et al. Overexpression of the HDL receptor SR-BR alters plasma HDL and bile cholesterol levels // Nature. -1997.-Vol. 387.-P. 414-417.

113. Kunz J., Kosun J. Sudden death from coronary disease in young peoples // Arch. Med. Sadow. Kryminol. 1987. - Vol. 37. - №1. - P. 53 - 56.

114. Langmann T., Klucken J., Reil M. et al. Molecular cloning of the human ATP binding cassette transporter 1 (hABC-1): evidence for sterol-dependent regulation in macrophages // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. - Vol. 257. - P. 29-33.

115. Liu S., Schmitz C., Stampfer M.J. et al. A prospective study of the TaqlB polymorphism in the gene coding for cholesteryl ester transfer protein and risk of myocardial infarction in middle-aged men // Atherosclerosis. 2002. -Vol. 161. - P. 469-474.

116. Lu H., Inazu A., Moriyama Y. et al. Haplotype analyses of cholesteryl ester transfer protein gene promoter: a clue to an unsolved mystery of TaqlB polymorphism // J. Mol. Med. 2003. - Vol. 81. - P. 246 - 255.

117. Mahley R.W., Weisgraber K.H., Innerarity T.L., Rail S.C.Jr. Genetic defects in lipoprotein metabolism. Elevation of atherogenic lipoproteins caused by impaired catabolism // JAMA. 1991. - Vol. 265. - №1. - P. 78 - 83.

118. Morton R.E., Green D.J. Partial suppression of CETP activity beneficially modifies the lipid transfer profile of plasma // Atherosclerosis. 2007. - Vol. 192.-№l.-p. 100- 107.

119. Mowry H.O., Patsch W., Smith L.C. et al. Different reactivities of high density lipoprotein 2 subtraction with hepatic lipase // J. Lipid Res. 1992. -Vol. 33. - P. 1269 - 1279.

120. Natio H.K. et al. Reliability of lipid, lipoproteins, apolipoproteins measurements // J. Clin. Chem. 1988. - Vol. 34. - P. 84 - 94.

121. Nofer J.R., Alan T. Remaley, Feuerbom R. et al. Apolipoprotein A-I activates Cdc42 signaling through the ABCA1 transporter // J. Lipid Research. 2006. - Vol. 47. - P. 794 - 803.

122. Nofer J.R., Feuerbom R., Levkau B. et al. Involvement of Cdc42 Signaling in ApoA-I-induced Cholesterol Efflux // J. Biol. Chem. 2003.- Vol. 278. - P. 53055 - 53062.

123. Okamoto H., Yonemori F., Wakitani K. et al. A cholesterol ester transfer protein inhibitor attenuates atherosclerosis in rabbits // Nature. 2000. - Vol. 406. - P. 203 - 207.

124. Oram J.F., Lawn R.M. ABCA1: the gatekeeper for eliminating excess tissuecholesterol // Lipid. Research. 2000. - Vol. 42. - R 1173 - 1179.

125. Pallaud, C., Gueguen R., Sass C. et al. Genetic influences on lipid metabolism trait variability within the Stanislas Cohort // J. Lipid Res. 2001. -Vol. 42.-P. 1879- 1890.

126. Philip J., Brewer H.B., Chapman M.J. et al. Cholesteryl Ester Transfer Protein //Arteriosclerosis. 2003. - Vol. 23. - P. 160 - 163.

127. Quinn M.T., Parthasarathy S., Steinberg D. Endothelial cell-derived chemotactic activity for mouse peritoneal macrophages and the effects of modified forms of low density lipoproteins // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. -1985.-Vol. 82.-P. 5949- 5953.

128. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes. -1988.-Vol. 37.-P. 1595 1607.

129. Reinhardt L., Fetsch Т., Schulte G. et al. Noninvasive risk modeling after myocardial infarction // Am J Cardiol. 1996. - Vol. 78. - №6. - P. 627 - 632.

130. Rigotti A., Trigatti В., Babitt J., Penman M. et al. Scavenger receptor BI- a cell surface receptor for high density lipoprotein // Cum Opin. Lipidol. -1997. Vol. 8. - P. 181 - 188.

131. Rubin E.M., Krauss R.M., Spangler E.A. et al. Inhibition of early atherogenesis in transgenic mice by human apolipoprotein AI // Nature. -1991.-Vol. 353.-P. 265-267.

132. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. 1994. - Vol. 344. -P. 1383 - 1389.

133. Schmitz G., Niemann R., Brennhausen B. et al. Regulation of high density lipoprotein receptors in cultured macrophages: role of acyl-CoA: cholesterol acyltansferase // EMBO J. 1985. - Vol. 4. - P. 2773 - 2780.

134. Schumm J.W., Knowlton R.G., Braman J.C. et al. Identification of more than 500 RFLPs by screening random genomic clones // Am J Hum Genet. -1988. Vol. 42. - P. 143 - 159.

135. Secimoto H., Shimada O., Takeda H. et al. Studies on high density lipoprotein as a scavenger of oxidized cholesterol // Lipids and Ischemic Heart Disease /Ed. by Minura G. et al. Amsterdam: Excerpta Medica. -1985.-P. 77- 82.

136. Shepherd J., Cobbe S.M., Ford I. et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolaemia // N. Eng. J. Med. -1995. -Vol. 333.-P. 1301 1307.

137. Shimoji E., Zhang B., Fan P., Saku K. Inhibition of cholesteryl ester transfer protein increases serum apolipoprotein (apo) A-I levels by increasing the synthesis of apo A-I in rabbits // Atherosclerosis.- 2004.-Vol.l72.-№2.-P.247-57.

138. Stamler J., Neaton J., Wentworth D. Blood pressure (systolic and diastolic) and risk of fatal coronary heart disease // Hypertension. 1993. - Vol. 13. - P. 2-12.

139. Steinberg D. Metabolism of lipoproteins and their role in the pathogenesis of atherosclerosis //Atheroscler. Rev. 1988. - Vol. 18. - P. 1-23.

140. Tall A., Blum C.B., Forester G.P., Nelson C.A. Changes in the distribution and composition of plasma high density lipoproteins after ingestion of fat // J. Biol Chem. 1982. - Vol. 257. - №1. - P. 198 - 207.

141. The WOSCOPS Study Group. Screening experience and baseline characteristics in the West of Scotland Coronary Prevention Study //Am J. Cardiol. 1995. - Vol. 76. - P. 485-491.

142. Thompson G.R., Naoumova R. Novel lipid-regulating drugs // Exp. Opinion. Invest. Drugs. 2000. - Vol. 9. - №11. - P. 1 - 10.

143. Weitgasser R., Galvan G., Malaimare L. et al. Cholesteryl ester transfer protein TaqlB polymorphism and its relation to parameters of the insulin resistance syndrome in an Austrian cohort // Biomed. Pharmacother. 2004.1. Vol. 58.-№10.-P. 619-627.

144. Winkelmann B.R., Hager J., Kraus W.E. et al. Genetics of coronary heart disease: current knowledge and research principles // Am. Heart J. 2000. -Vol. 140. - №4.-P. 11-26.

145. Yamashita S., Hirano K., Sakai N., Matsuzawa Y. Molecular biology and pathophysiological aspects of plasma cholesteryl ester transfer protein // Biochimica et Biophysica Acta. 2000. - Vol. 1529. - P. 257 - 275.

146. Yamashita S., Sakai N., Hirano K., Arai T. et al. Molecular genetics of plasma cholesteryl ester transfer protein // Curr. Opin. Lipidol. 1997. - Vol. 8. -№2. - P. 101 - 110.

147. Zhong S., Sharp D.S., Grove J.S. et al. Increased coronary heart disease in Japanese-American men with mutation in the cholesteryl ester transfer protein gene despite increased HDL levels // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 97. - P. 2917-2923.

148. Yilmaz H., Isbir T., Agachan B., Karaali Z.E. Effects of cholesterol ester transfer protein TaqlB gene polymorphism on serum lipoprotein levels in Turkish coronary artery disease patients // Cell Biochem Funct. 2005. - Vol. 23.-№1.-P. 23 -28.