Гипотензивное и антиаритмическое действие комплексов растительных углеводсодержащих метаболитов со средствами, влияющими на сердечно-сосудистую систему тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Хвостов, Михаил Владимирович

• Хвостов, Михаил Владимирович
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Хвостов, Михаил Владимирович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Растительные гликозиды.

1.1.1. 18рН-Глицирризиновая кислота. Физико-химические характеристики ее растворов.

1.1.2. Комплексы фармаконов с глицирризиновой кислотой.

1.1.3. Комплексы фармаконов с гликозидами Ййуш геЬаисИапа ВеНот.

1.1.4. Комплексирование простагландинов тетраозидом гипсогенина.

1.2. Растительные полисахариды.

1.2.1. Комплексы фармаконов с пектином и ксилоглюканом.

1.2.2. Комплексы фармаконов с арабиногалактаном.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Экспериментальные животные.

2.2. Исследуемые соединения.

2.3. Модели и тесты.

2.3.1. Изучение гипотензивной активности.

2.3.2. Изучение антиаритмической активности.

2.3.3. Изучение действия глицидипина на медленные Са -каналы.

2.3.4. Изучение острой и субхронической токсичности.

2.4. Гистологическое исследование.

2.5. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. Результаты исследований и обсуждение.

3.1. Скрининг гипотензивной и антиаритмической активности комплексов.

3.1.1. Комплексы с глицирризиновой кислотой.

3.1.2. Комплексы с метаболитами 81еу1а геЬаисИапа ВеПот.

3.1.3. Комплексы с арабиногалактаном.

3.2. Углублённое изучение особенностей и возможного механизма действия комплекса нифедипина с глицирризиновой кислотой в молекулярном соотношении 1:4.

3.2.1. Гипотензивная и антиаритмическая активность глицидипина на крысах линии Вистар.

3.2.2. Гипотензивная и антиаритмическая активность глицидипина на крысах линии НИСАГ.

3.2.3. Изучение действия глицидипина на медленные Са2+-каналы изолированных нейронов моллюска Ьутпаеа

3.2.4. Изучение возможного кардиопротективного действия глицидипина.

3.2.5.Острая и субхроническая токсичность глицидипина.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гипотензивное и антиаритмическое действие комплексов растительных углеводсодержащих метаболитов со средствами, влияющими на сердечно-сосудистую систему»

Актуальность проблемы. По данным Всемирной организации здравоохранения, сердечно-сосудистые болезни являются основной причиной инвалидности и преждевременной смертности во всем мире (World Health Organization. Prevention of Cardiovascular Disease. Guidelines for assessment and management of cardiovascular risk, 2007). В структуре смертности населения России заболевания сердечно-сосудистой системы также занимают основное место. Особую тревогу вызывает значительная смертность населения от этих болезней в репродуктивном и трудоспособном возрасте (Здравоохранение в России, 2007). Известно, что большинство используемых лекарственных средств для лечения заболеваний сердечнососудистой системы обладают рядом нежелательных побочных действий на различные органы и системы организма (Zaidenstein et al., 2002; Gholami et al., 2007; Faulx et al., 2008).

В связи с этим, проблема разработки малотоксичных и высокоэффективных препаратов для терапии данной патологии является актуальной для медицины и фармакологии.

В настоящее время успехи в разработке новых лекарственных средств связаны не только с синтезом новых химических соединений (Зефирова и соавт., 2000), но и, в значительной степени, с улучшением свойств существующих препаратов (Fischer et al., 2006), в том числе, путем создания новых лекарственных форм с направленной доставкой к органу-мишени (Nakanishi et al., 2001; Jain et al., 2007). Одним из перспективных подходов в разработке подобных лекарственных форм является связывание действующего вещества в молекулярный комплекс, который обеспечивает защиту базового препарата от быстрого метаболизма в организме и улучшает его транспорт через биологические мембраны (Толстикова и соавт., 2007а). Кроме этого комплексообразование позволяет пролонгировать эффект действующего вещества за счет повышения аффинности к рецептору органамишени (Толстяков и соавт., 2007а). Стоит отметить, что наибольший интерес представляет комплексообразование растительными углеводсодержащими метаболитами, поскольку использование для этих целей различных синтетических соединений, особенно наноразмерных, таит в себе непредсказуемые последствия (Maureen et al., 2006) и, как отмечают авторы Medina et al., 2007; Nishimori et al., 2009, могут оказывать токсическое воздействие на жизненно важные органы и системы человеческого организма.

К настоящему времени наиболее изученным в качестве комплексирующего растительного углеводсодержащего метаболита является глицирризиновая кислота, получаемая из корня солодки. Исследованы комплексы этого гликозида с различными НПВС (Бондарев и соавт., 1991), простагландинами (Толстиков и соавт., 1991), антиаритмическим средством аллапинином (Брызгалов и соавт., 2005), психотропными средствами (Толстикова и соавт., 2004; Августович и соавт., 2004), противоопухолевыми средствами (Балтина и соавт., 2003) и др. Во всех перечисленных работах показано, что проявление эффекта комплексообразования заключается в снижении дозы действующего вещества и токсичности при сохранении высокой базовой активности.

Однако, эффект комплексообразования с препаратами, воздействующими на сердечно-сосудистую систему, изучен не достаточно. Не известно также влияние на фармакологические свойства сердечнососудистых средств комплексообразования с другими растительными углеводсодержащими метаболитами.

Этому направлению исследований и посвящена настоящая работа.

Цель исследования. Изучение гипотензивного и антиаритмического эффекта комплексов пропранолола, амиодарона и нифедипина с углеводсодержащими растительными метаболитами (глицирризиновой кислотой, стевиозидом, ребаудиозидом, арабиногалактаном). Проведение расширенного фармакологического исследования для перспективного комплекса.

Задачи исследования.

1. Провести скрининг гипотензивной и антиаритмической активности комплексов пропранолола, нифедипина и амиодарона с глицирризиновой кислотой, стевиозидом, ребаудиозидом, арабиногалактаном. Выбрать комплекс для расширенного изучения.

2. Изучить гипотензивное действие комплекса нифедипина с глицирризиновой кислотой на крысах линии Вистар и НИСАГ при парентеральном и энтеральном способах введения.

3. Исследовать антиаритмическое действие комплекса нифедипина с глицирризиновой кислотой при внутривенном способе введения крысам линии Вистар и НИСАГ.

4. Оценить действие комплекса нифедипина с глицирризиновой кислотой на Са -каналы изолированных нейронов моллюска Ьутпаеа

5. Изучить субхроническую токсичность комплекса нифедипина с глицирризиновой кислотой при парентеральном и энтеральном способах введения.

Научная новизна работы. В настоящей работе впервые изучены гипотензивная и антиаритмическая активность комплексов пропранолола, нифедипина и амиодарона с глицирризиновой кислотой, стевиозидом, ребаудиозидом и арабиногалактаном.

В результате проведенного скрининга выявлен наиболее перспективный комплекс нифедипина с глицирризиновой кислотой в молекулярном соотношении 1:4 (глицидипин), обладающий высокой гипотензивной и антиаритмической активностью в дозах, на порядок сниженных по сравнению с нифедипином. Показано, что в основе его плавного действия лежит постепенная блокада кальциевых каналов. Впервые показано, что комплексирование нифедипина с глицирризиновой кислотой усиливает его антиаритмическое свойство в дозе, сниженной в 29 раз по сравнению с дозой нифедипина, требуемой для снижения артериального давления. Установлено, что введение крысам глицидипина в течение 14 и 45 дней не оказывает токсического воздействия на жизненно важные органы и системы.

Научно-практическая ценность работы. Для нифедипина впервые обнаружен высокий антиаритмический эффект при его комплексировании с глицирризиновой кислотой, стевиозидом, ребаудиозидом и арабиногалактаном, а его гипотензивный эффект сохраняется при снижении дозы фармакона в комплексе в 10 раз. Результаты проведенных исследований могут служить основой для разработки препаратов нового структурного типа для терапии заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Положения, выносимые на защиту.

1. В результате скрининга выявлен комплекс нифедипина с глицирризиновой кислотой в молекулярном соотношении 1:4 (глицидипин), обладающий высоким гипотензивным и антиаритмическим действием.

2. Гипотензивное действие глицидипина сохраняется при снижении дозы фармакона в комплексе в 10 раз.

3. Глицидипин проявляет высокое гипотензивное и антиаритмическое действие на крысах линии Вистар и НИСАГ.

2+

4. Глицидипин постепенно блокирует Са каналы изолированных нейронов моллюска Ьутпаеа 81а^паИз.

5. Парентеральное и энтеральное введение глицидипина крысам в течение 14 и 45 дней, соответственно, не вызывает токсических изменений в жизненно важных органах и системах.

Апробация результатов. Основные результаты работы были представлены на «1-м съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока» (Новосибирск, 2005), 2-й международной научно-практической конференции «Исследование, разработка и применение высоких технологий в промышленности» (Санкт-Петербург, 2006), 6-й молодежной научной конференции института физиологии Коми НЦ УрО РАН «Физиология человека и животных: от эксперимента к клинической практике» (Сыктывкар, 2007), Зй Всероссийской конференции «Новые достижение в химии и химической технологии растительного сырья» (Барнаул, 2007), 2-й международной конференции «Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений», (Алматы, 2007), Всеукраинской научно-практической конференции с международным участием «Достижения в области аналитической, судебно-медицинской, клинической токсикологии» (Запорожье, 2007), ежегодной научной конференции «Фундаментальные науки - медицине» и научно-практической конференции «Новые материалы и методы для медицины» (Новосибирск, 2008), а также научной конференции «Органическая химия для медицины» (Черноголовка, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 работ, из них 3 - в журналах, рекомендованных перечнем ВАК.

Работа выполнена при поддержке Интеграционной программы СО РАН №54 «Научные основы разработки новых лекарственных препаратов. Перспективы использования возобновляемого сырья». Межакадемической Интеграционной программы СО РАН и СО РАМН № 53 «Поиск, создание и доклинические испытания новых биологически активных соединений сердечно-сосудистого, антивоспалительного и антипролиферативного действия. А также программ фундаментальных исследований Президиума РАН «Фундаментальные науки - медицине»: «Разработка научных основ создания низкодозных кардиотропных препаратов. Новые подходы» и «Медицинская химия. Молекулярный дизайн физиологически активных соединений и лекарственных препаратов. Исследование свойств и направленный отбор физиологически активных соединений как потенциальных лекарственных препаратов».

Структура и объем работы.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Хвостов, Михаил Владимирович

ВЫВОДЫ

1. В результате скрининга установлено, что антиаритмическое действие комплекса пропранолола только с глицирризиновой кислотой проявляется при снижении дозы фармакона в 50 раз, а высокое гипотензивное действие комплексов нифедипина с глицирризиновой кислотой, стевиозидом, стевиозидом «8\\ПЗТА», ребаудиозидом и арабиногалактаном сохраняется при снижении дозы фармакона в 10 раз. Комплексирование амиодарона не приводит к существенным изменениям его антиаритмических свойств.

2. Комплексирование нифедипина с глицирризиновой кислотой, стевиозидом, ребаудиозидом и арабиногалактаном позволило усилить его антиаритмическое действие при снижении дозы в 30 раз. Выявлен наиболее перспективный комплекс нифедипина с глицирризиновой кислотой в молекулярном соотношении 1:4 (глицидипин).

3. Глицидипин проявляет высокую гипотензивную активность в дозе 3,5 мг/кг (доза нифедипина 0,35 мг/кг) при парентеральном и энтеральном способах введения крысам линии Вистар и НИСАГ.

4. Установлен высокий антиаритмический эффект глицидипина в дозе 0,12 мг/кг при парентеральном введении крысам линии Вистар и НИСАГ.

Л I

5. Показано, что глицидипин постепенно блокирует Са каналы изолированных нейронов моллюска Ьутпаеа а его максимальный блокирующий эффект развивается на 25 минут позже нифедипина.

6. Установлено, что парентеральное и энтеральное введение глицидипина крысам в течение 14 и 45 дней, соответственно, не вызывает токсических изменений в жизненно важных органах и системах.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Артериальная гипертензия (АГ) является общей проблемой как индустриально развитых, так и развивающихся стран (Kearney et al., 2005). Примерно половина больных получающих лечение по данной нозологии не достигают требуемых значений артериального давления (Brown, 1997; Mancia et al., 1997), в то время как даже небольшое снижение артериального давления приводит к снижению заболеваемости и риска смертности (Collins et al., 1990; Staessen et al., 2003).

В настоящее время для лечения АГ рекомендованы пять основных классов антигипертензивных препаратов ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, блокаторы рецепторов АТь антагонисты кальция, Р-адреноблокаторы, диуретики. В качестве дополнительных классов антигипертензивной терапии для комбинированного лечения могут использоваться а- адреноблокаторы и агонисты имидазолиновых рецепторов (Шальнова и соавт., 2006; ESH-ESC Guidelines Committee. 2007 guidelines for the management of arterial hypertension, 2007).

Все представленные классы соединений обладают теми или иными нежелательными побочными действиями (Johnston, 1992; Zaidenstein et al., 2002; Gholami et al., 2007; Faulx et al., 2008). В связи с этим проблема разработки эффективных препаратов для терапии артериальной гипертензии, обладающих минимальными побочными действиями, остается актуальной для фармакологов и специалистов медицинской химии. Одним из эффективных подходов для решения этой задачи является связывание действующего вещества в молекулярный комплекс с растительными углеводсодержащими метаболитами, что обеспечивает защиту базового препарата от быстрого метаболизма в организме и улучшает его транспорт через биологические мембраны (Толстикова и соавт., 20076).

В данной работе представлено углубленное изучение водорастворимого комплекса нифедипина с глицирризиновой кислотой (метаболит корня солодки) в молекулярном соотношении 1:4 (глицидипин), выбранного среди комплексов растительных гликозидов, полисахарида с пропранололом, нифедипином, амиодароном в результате скрининга на гипотензивную и антиаритмическую активности. Его физико-химические характеристики были изучены в Лаборатории магнитных явлений Института химической кинетики и горения СО РАН (зав. лабораторией д.х.н., профессор Лешина Т.В.). Было показано, что нифедипин образует комплекс 1:4 с ГК с константой стабильности К=105 М"1, превышающей на два порядка широко применяемых комплексирующих агентов таких как циклодекстрин (Stella et al., 2008). Методами ядерно-магнитного резонанса и химической поляризации ядер показано уменьшение скорости реакции нифедипина с аминокислотами входящими в состав активных центров соответствующих рецепторов, что, вероятно, может привести к пролонгированию действия лекарственного вещества.

Глицидипин можно отнести к дегидропиридиновым блокаторам медленных кальциевых каналов (БММК). Применение нифедипина - первого препарата из этой группы - имеет более чем тридцатилетнюю историю. Войдя в практику как эффективное антиангинальное средство, нифедипин вскоре начал широко применяться в качестве гипотензивного препарата, а также в качестве вазодилататора у больных с хронической сердечной недостаточностью. По мере накопления опыта стало известно, что длительное применение высоких доз короткодействующего нифедипина может приводить к увеличению смертности больных с острыми коронарными синдромами. Этот факт привел к резкому падению популярности нифедипина и других БМКК среди практикующих врачей. Однако, начиная с середины 90-х годов прошлого столетия, стали появляться результаты рандомизированных, в том числе мультицентровых исследований, подтверждающие высокую эффективность и безопасность пролонгированных форм нифедипина при лечении артериальной гипертензии и стабильной стенокардии. Также высокую эффективность и безопасность показали дигидропиридины последних поколений: амлодипин, фелодипин, лацидипин и др. (Чирейкин и соавт., 1999; Fischer et al., 2006; Triggle, 2007), отличительной характеристикой которых является не технология получения, а специфические особенности фармакодинамики. Ярким примеров этого типа БМКК является амлодипин, который характеризуется высокой биодоступностью, замедленным началом и большей продолжительностью действия. Амлодипин — единственный дигидропиридиновый антагонист кальция, применение которого не приводит к активации симпатоадреналовой системы и не сопровождается повышенной выработкой ренина и альдостерона (Чирейкин и соавт., 1999).

Кроме производных дигидропиридина к блокаторам кальциевых каналов относятся производные фенилалкиламина (верапамил, галлопамил и др.) и производные бензотиазепина (дилтиазем, клентиазем и др.). Препараты данной группы могут снижать сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект), уменьшать ЧСС (отрицательный хронотропный эффект) и замедлять предсердно-желудочковое (атриовентрикулярное) проведение (отрицательный дромотропный эффект). Поэтому производные фенилалкиламина и бензотиазепина иногда объединяют и описывают как группу "кардиоселективных", или "снижающих ЧСС" антагонистов кальция. В* отличие от дигидропиридиновых антагонистов кальция, производные фенилалкиламина и бензотиазепина обладают антиаритмическим действием, их относят к IV классу антиаритмических средств по классификации E.Vaughan-Williams (Кукес и соавт., 2003).

Во время исследования гипотензивного действия глицидипина при внутривенном введении крысам линии Вистар и крысам линии НИСАГ (крысы с генетически обусловленной артериальной гипертензией) было обнаружено характерное для нифедипина снижение артериального давления. Степень его снижения была аналогичной при использовании одинаковых доз нифедипина и глицидипина, однако- в глицидипине действующая доза фармакона снижена в 10 раз. Сам нифедипин в такой дозе не проявляет столь выраженного гипотензивного эффекта. Наблюдаемое усиление основного действия нифедипина в комплексе с глицирризиновой кислотой было названо авторами Толстиков и соавт., 2007а эффектом гликозидного клатрирования, поскольку аналогичные положительные эффекты обнаруживаются и при комплексировании ГК с другими фармаконами, например аллапинином, флуоксетином, бутадионом и др. (Толстикова и соавт., 20076; Толстиков и соавт., 2007а). Кроме того, комплексирование приводит к усилению плейотропных свойств фармаконов, как например, в случае с гипохолестиринемическими и нестероидными противовоспалительными средствами (Толстиков и соавт., 2007а).

На основании выше изложенного, было интересно исследовать глицидипин при внутривенном введении на появление плейотропного (антиаритмического) свойства нифедипина. Так, на модели хлорид кальциевой аритмии был установлен высокий антиаритмический эффект глицидипина, который в большей степени характерен для БМКК производных фенилалкиламина и бензотиазепина.

При энтеральном введении глицидипина крысам линий Вистар и НИСАГ было обнаружено плавное снижение (в среднем на 18 мм.рт.ст) артериального давления в течение часа, в отличие от нифедипина, который снижал АД у крыс линии Вистар на 19,5 мм.рт.ст за 30 мин. Действие нифедипина на АД крыс линии НИСАГ значительно отличалось от такового на крысах линии Вистар. Было отмечено в два раза большее снижение АД (на 41 мм.рт.ст) в течение получаса. Столь выраженное действие нифедипина является весьма характерным для 1,4 дигидропиридинов первого поколения и является одним из основных его отрицательных свойств, наряду с выраженной системной вазодилатацией (Гилман, 2006). Кроме этого, резкое снижение АД может спровоцировать эффект «коронарного обкрадывания» и привести к ишемии миокарда, (Triggle, 2007).

Описанную выше динамику снижения АД при введении глицидипина энтеральным способом позволяет понять результаты исследования, проведенного in vitro на изолированных нейронах моллюска Lymnaea stagnalis (Запара, 1996). Используя данную модель, было возможно оценить взаимодействие глицидипина с рецепторами медленных кальциевых каналов - мишенями нифедипина. В результате было показано, что глицидипин, в отличие от нифедипина, блокирует кальциевые каналы постепенно, что выражается в виде двухступенчатой кривой изменения амплитуды кальциевого тока, а максимальная блокада кальциевых каналов наступает на 25 минут позднее, чем у нифедипина. Вероятнее всего, наблюдаемое явление напрямую связано с наличием четырех молекул ГК вокруг молекулы нифедипина (Толстикова и соавт., 20076), которые замедляют связывание активных центров нифедипина с соответствующими сайтами кальциевых каналов (Flockerzi, 1989). В результате этого, вероятно, происходит постепенная конфигурация глицидипина, проявляющаяся в виде ступенчатой кривой in vitro и более отсроченным снижением АД in vivo при энтеральном введении.

Таким образом, комплексирование нифедипина с ГК привело, наряду с сохранением вазоселективности у нифедипина, к появлению у него тропности к миокарду. Исходя из изложенного, можно предположить, что глицидипин является новой группой в классе БМКК, совмещая в себе свойства производных дигидпропиридина, фенилалкиламина и бензотиазепина, к тому же, хорошо растворим в воде и не требующий дополнительных компонентов для растворения, как в случае инфузионной формы адалата (Справочник Видаль, 2008).

Безвредность глицидипина была изучена на двух линиях крыс, согласно Руководству по экспериментальному (доклиническому) исследованию новых фармакологических веществ, 2005, в котором рекомендовано при изучении новых гипотензивных средств использовать нормотензивных крыс (линия Вистар) и крыс с артериальной гипертензией (линия НИСАГ), особенностью последних является стабильно высокое артериальное давление (Маркель, 1985).

Крысам линии Вистар глицидипин вводили внутрибрюшинно в течение 14 дней. Такой способ введения практически приближен к внутривенному и позволяет за короткий срок оценить воздействие инфузионного введения глицидипина на организм здорового животного. Столь короткий срок введения объясняется тем, что инфузионная форма глицидипина может использоваться при гипертонических кризах в ургентных ситуациях и не предполагает длительного применения.

Схема длительного (45 дневного) перорального введения глицидипина крысам линии НИСАГ была выбрана не случайно, поскольку данная модель позволяет экстраполировать результаты на человека с длительно персестирующей артериальной гипертонией, при которой развиваются сопутствующие изменения в органах и системах (Сахаров и соавт., 1994.; УакоЬэоп еГа1., 1995).

В результате эксперимента было обнаружено отсутствие токсического действия глицидипина на жизненно важные органы и системы крыс, как при парентеральном, так и энтеральном способах введения. При микроскопическом исследовании было отмечено характерное для нифедипина расширение резистивных сосудов в миокарде (Такаэе е! а1., 2006) крыс обеих линий, однако под воздействием глицидипина расширение было более выраженным.

Таким образом, проведенные углубленные исследования глицидипина (комплекса нифедипина с глицирризиновой кислотой в молекулярном составе 1:4), показали его высокую гипотензивную и антиаритмическую активность в сочетании с безвредностью применения.

Перспективность данного класса препаратов объясняется еще и тем, что для лечения артериальной гипертензии у больных с метаболическим синдромом предпочтением пользуются недигидропиридиновые и дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов. В большом числе рандомизированных исследованиях подтверждена не только высокая антигипертензивная эффективность, но и метаболическая безопасность блокаторов кальциевых каналов пролонгированного действия. В исследованиях INVEST, INSIGHT, NORDIL, НОТ продемонстрировано положительное влияние блокаторов кальциевых каналов на смертность, риск развития сердечно-сосудистых осложнений, а в исследовании INVEST наблюдалось уменьшение числа новых случаев сахарного диабета при терапии блокаторами кальциевых каналов. В результате исследования INSIGHT многолетняя терапия нифедипином ГИТС снизила риск развития сахарного диабета и подагры. Кроме всего прочего, блокаторы кальциевых каналов обладают способностью уменьшать гипертрофию левого желудочка (TOHMS), а также оказывают антисклеротический эффект (VHAS) (Проект рекомендаций экспертов ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома, 2009).

На основании всего вышеизложенного, глицидипин можно рекомендовать для дальнейших доклинических испытаний в качестве нового гипотензивного и антиаритмического средства.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Хвостов, Михаил Владимирович, 2009 год

1. Антонова Г.Ф., Тюкавкина H.A. Получение высокочистого арабиногалактана из древесины лиственницы // Химия древесины. -1976.-№4.-С. 60-62.

2. Арифходжаев А.О. Галактаны и галактансодержащие полисахариды высших растений // Химия природных соединений. 2000.—№3. - С. 89-96.

3. Бадыкова Л.А., Мударисова Р.Х., Толстикова Т.Г., Борисов Ю.Б., Монаков Ю.Б. Модификация поли- и олигосахаридов арабиногалактана с помощью 5-амино салициловой кислоты // Химия природных соединений. 2005. - № 3. - С. 219-222.

4. Беленичев И.Ф., Губский Ю.И., Дунаев В.В. Методи оценки антиоксидантной активности вещесств при инициировании свободно-радикальных процессов в опытах in vitro. Метод, рекомен. // Kh'ib : Державний Фармаколопчний Центр МОЗ Укра'ши, 2002. 26 с.

5. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффетка // Л: Медгиз, 1963. 152 с.

6. Борисов И.М., Широкова E.H., Бабкин В.А., Толстиков Г.А., Монаков Ю.Б. О механизме перекисного окисления арабиногалактана в водной среде // Доклады РАН. 2002. - Т. 383 - №6. - С. 774-777.

7. Борисов И.М., Широкова E.H., Мударисова Р.Х., Муслухов P.P., Зимин Ю.С., Медведева С.А., Толстиков Г.А., Монаков Ю.Б. Перекисное окисление арабиногалактана: Кинетика и продукты // Известия РАН, серия химическая. 2004. — № 2. - С. 305-311.

8. Брызгалов А.О., Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Жукова H.A., Волкова Е.Б., Долгих М.П. Антиаритмическая активность аллаглизина // Журнал Экспериментальной и клинической фармакологии. 2005. - Т. 68. - № 4. - С. 24-28.

9. Визир В.А., Волошин H.A., Мазур И.А., Беленичев И.Ф. Метаболические кардиопротекторы // Запорожье, 2006. — 34 с.

10. Воевода Т.В., Юнусова С.Г., Докичев В.А., Каверина Н.В., Турилова А.И. Лекарственный препарат для лечения различных форм нарушения ритма сердца //Патент РФ № 2180583, 2002.

11. Гилман А.Г. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману // М.гПрактика, 2006. 1648 с.

12. Даренская Н.Г., Ушаков И.Б., Иванов И.В., Насонова Т.А., Есауленко И.Э., Попов В.И. Экстраполяция экспериментальных данных на человека в физиологии и радиологии // М.-Воронеж: ИСТОКИ, 2004. 232 с.

13. Душкин A.B., Толстикова Т.Г., Толстиков Г.А., Метелева Е.С. Водорастворимая лекарственная композиция и способ ее получения // Патент РФ № 2337710, 2008а.

14. Запара Т.А. Пластические реакции нейронов in vitro. Структурно-функциональные взаимодействия молекулярных комплексов в процессе формирования адаптивных реакций // Автореф. дисс. докт. биол. наук. -Томск 1996.

15. Здравоохранение в России. 2007. Стат.сб. // М.: Росстат, 2007. С. 355.

16. Зефирова О. Н., Зефиров Н. С. Медицинская химия (Medecinal chemistry) I. Краткий исторический очерк, определения и цели // Вестник моек, унта. Сер. 2. Химия. 2000. - Т. 41(1). - С. 43-47.

17. Ищенко М.М., Лобас A.B. Влияние антагонистов кальция на церебральную и системную гемодинаику у больных с ишемическими нарушениями мозгового кровообращения // Журнал невропатол. и психиатр. 1989. - № 9. - С. 52-56.

18. Кобалава Ж.Д., Гудков K.M. Секреты артериальной гипертонии: ответы на ваши вопросы // М.: 4ТЕ-Арт, 2004. 244 с.

19. Колла В.Э., Сыропятов Б.Я. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных // М: Медицина, 1998. 263 с.

20. Красова Т.Г., Башура Г.С., Муравьев И.А. Растворение гидрокортизона и преднизолога в водных растворах глицирама // Фармация. — 1978. — Т. 27(5).-С. 32-35.

21. Кукес В.Г., Фисенко В.П. Клиническая фармакология блокаторов медленных кальциевых каналов // М.: Ремедиум, 2003. С. 88.

22. Мазур И.А., Чекман И.С., Беленичев И.Ф. Метаболитотропные препараты // Запорожье, 2007. 309 с.

23. Майстренко В.Н., Гусаков В.Н., Русаков И.А., Муринов Ю.И., Толстиков Г.А. Комплексирование глицирризиновой кислоты с 5-нитро-8-оксихинолином и тринитроглицерином // Доклады академии наук. — 1994.-№335(3).-С. 329-331.

24. Маркель A.JI. Генетическая модель индуцированной стрессом артериальной гипертонии // Изв. АН СССР. Серия биологическая. -1985. -№3.- С. 466-469.

25. Машковский М.Д. Лекарственные средства, изд. 15 // М.: Новая волна, 2005. 1200 с.

26. Медведева E.H., Бабкин В.А., Остроухова J1.A., Арабиногалактан лиственницы — свойства и перспективы развития (обзор) // Химия растительного сырья. 2003. - № 1. - С. 27-37.

27. Оводов Ю.С. Полисахариды цветковых растений: структура и физиологическая активность // Биоорганическая химия. 1998. - № 24(7). -С. 483-501.

28. Проект рекомендаций экспертов ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома. Второй пересмотр // М.: ВНОК, 2009. С. 40.

29. Прохорова М.А. Современные методы в биохимии // JL: Изд-во ЛГУ, 1986.-368 с.

30. Путиева Ж.М., Мжельская JI.T., Горовец Т.Г., Кондратенко Е.С., Абубакиров Н.К. Структура гликозидов Acanthophyllum gypsophyloides // Химия природных соединений. 1975. — № 2. - С. 177-182.

31. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей редакцией члена-корреспондента РАМН Р.У. Хабриева // М: Медицина, 2005. 832 с.

32. Садритдинов Ф.С., Курмуков А.Г. Фармакология растительных алкалоидов и их применение в медицине // Ташкент: Медицина Узб. ССР, 1980.-760 с.

33. Сахаров Д.Г., Маркель А.Л., Якобсон Г.С. Характеристика функции сердца у гипертензивных крыс линии НИСАГ (ЭКГ исследование) // Бюл. эксп. биол. и мед. 1994. - № 7. - С. 17-18.

34. Справочник Видаль «Лекарственные препараты в России» // М.: АстраФармСервис, 2008.

35. Стефанов A.B. Доклинические исследования лекарственных средств // Киев: Авиценна, 2002. 568 с.

36. Тишкин B.C. Клинико-экспериментальное исследование средств метаболической коррекции комбинированной терапии инфаркта миокарда // Автореф. докт. мед. н. — Москва 1989. - 27 с.

37. Толстиков А.Г., Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Долгих М.П., Толстиков Г.А., Федосеева Л.А. Лекарственное средство для лечения различных форм депрессий «Флуаглизин» // Патент № 2232574, 2004.

38. Толстиков Г.А., Балтина Л.А., ГранкинаВ.П., Кондратенко P.M., Толстикова Т.Г. Солодка. Биоразнообразие, химия, применение в медицине // Новосибирск: Академическое изд. «ГЕО», 2007а. С. 238.

39. Толстиков Г.А., Балтина Л.А., Шульц Э.Э., Покровский А.Г. Глицирризиновая кислота // Биоорганическая химия. 1997а. - № 23(9). - С. 691-709.

40. Толстиков Г.А., Муринов Ю.И. // Авт. свид. СССР № 17902642, 23101989,1993.

41. Толстиков Г.А., Муринов Ю.И., Балтина JI.A. Комплексы ß-глицирризиновой кислоты с лекарственными средствами как новая транспортная форма // Хим.-фарм. журн. 1990. — №. 24(8). — С. 26-27.

42. Толстиков Г.А., Муринов Ю.И., Балтина JI.A., Саитова М.Ю., Зарудий Ф.С., Давыдова В.А., Лазарева Д.Н. Комплексы ß-глицирризиновой кислоты с простагландинами новый класс утеротонических агентов // Хим.-фарм. журн. - 1991. -№3. - С. 42-44.

43. Толстиков Г.А., Никитин Ю.П., Ляхович В.В., Салахутдинов Н.Ф., Рагино Ю.И., Вавилин В.А. Лекарство с гипохолестеринемическим действием Симваглизин // Патент РФ № 2308947, 20076.

44. Толстиков Г.А., Шульц Э.Э., Балтина Л.А., Толстикова Т.Г. Солодка. Неиспользуемые возможности здравоохранения России // Химия в интересах устойчивого развития. 19976. - Т. 5. - № 1. - С. 57-73.

45. Толстикова Т.Г., Брызгалов А.О., Сорокина И.В., Морозова Е.А., Толстиков С.Е., Альфонсов A.B., Толстиков А.Г. Стевиозид — новый стимулятор эффекта клатрирования фармаконов гликозидами // Доклады Академии Наук. 2005. - Т. 403. - № 2. - С. 274-276.

46. Толстикова Т.Г., Брызгалов А.О., Сорокина И.В., Ратушняк A.C., Запара Т.А., Симонова О.Г., Толстиков Г.А. О природе эффекта гликозидного клатрирования фармаконов // Доклады академии наук. 2007а. - № 416(1).-С. 336-337.

47. Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Коваленко И.Л., Толстиков А.Г. Влияние клатратообразования на активность фармакона в комплексах с глицирризиновой кислотой // Доклады академии наук. 2004. — № 394(2). - С. 707-709.

48. Толстикова Т.Г., Толстиков А.Г., Толстяков Г.А. На пути к низкодознымлекарствам // Вестник АН. 20076. - № 77(10). - С. 867-874.t

49. Цветаева И.П., Паскерова Е.Д. Изменение состава арабиногалактанасибирской лиственницы в зависимости от режимов его выделения из древесины // Журнал прикл. химии. 1962. - Т. 35. — Вып. 5. - С. 1128-1132.

50. Чирейкин Л.В., Шубик Ю.В. Амлодипин // Вестник аритмологии. 1999. -№14.-С. 63-70.

51. Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации // РКЖ. — 2006. — Т. 4. — С. 45-50.

52. Юнусов М.С., Толстиков Г.А., Муринов Ю.И., Цырлина Е.М., Сорокина И.В., Воевода Т.В., Юнусова С.Г., Докичев В.А., Каверина Н.В., Турилова А.И. Лекарственный препарат для лечения различных форм нарушения ритма сердца // Патент РФ № 2180583, 2002.

53. Ahrabi S.F., Madsen G., Dyrstad К., Sande S.A., Graffner Ch. Development of pectin matrix tablets for colonic delivery of model drug ropivacaine // Eur. J. Pharmac. Sci. 2000. - V. 10. - P. 43-52.

54. Ali S.L. Nifedipine. In: Florey, K. (Ed.), Analytical Profiles of Drug Substances, vol. 18 //New York: Academic Press, 1989. P. 221-289.

55. Azaz E., Segal R. Glycyrrizin as gelling agent // Pharm. Acta. Helv. 1980. V. 55(7).-P. 183-186.

56. Badykova L.A., Mudarisova R.H., Khamidullina G.S., Aminev H.K., Borisov N.M., Monakov Yu.B. Modification of arabinogalactan and its oxidized forms by n-aminosalicilic acid // J. Appl. Chem. 2006. - V. 79(10). - P. 1647-1649.

57. Baltina L.A. Chemical Modification of glyccyrrhizic acid as route to new bioactive compounds for medicine // Current Medicinal Chemistry. 2003. — № 10.-P. 155-171.

58. Becker B.F., Mobert J. Low-dose calcium antagonists reduce energy demand and cellular damage of isolated hearts during both ischemia and reperfusion // Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol. 1999. - V. 360. - P. 287-294.

59. Benfield P., Heel R.C., Lewis S.P. Fluoxetine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in depressive illness // Drugs. 1986. - V. 32(6). - P. 481-508.

60. Bowman K., Leong K.W. Chitosan nanoparticles for oral drug and gene delivery // International Journal of Nanomedicine. 2006. - V. 1(2). - P. 117-128.

61. Brown M.J. Science, medicine and the future Hypertension // BMJ. - 1997. -V. 314.-P. 1258-1261.

62. Burgalassi S., Chetoni P., Panichi L., Boldrini E., Saettone M.F. Xyloglucan as a novel vehicle for timolol: pharmacokinetics and pressure lowering activity in rabbits // J. Ocul. Pharmacol. Ther. 2000. - V. 16. - P. 497-509.

63. Chan P., Xu D.Y., Liu J.C., Chen Y.J., Tomlinson B., Huang W.P., Cheng J.T. The effect of stevioside on blood pressure and plasma catecholamines in spontaneously hypertensive rats // Life science. 1998. - V. 63. - № 19. - P. 1679-1684.

64. Chatsudthipong V., Muanprasat C. Stevioside and related compounds: Therapeutic benefits beyond sweetness // Pharmacology & Therapeutics. -2009.-V. 121.-P. 41-54.

65. Clarke A.E., Anderson R.I., Stone B.A. Form and function of arabinogalactans and rabinogalactan-proteins // Phytochemistry. 1979. — V. 18.-P. 521-540.

66. Davies B., Morris T. Physiological parameters in laboratory animals and humans // Pharmaceutical research. 1993. - V. 10. - № 7. - P. 1093-1095.

67. Dutta R.C. Drug Carriers in Pharmaceutical Design: Promises and Progress // Current Pharmaceutical Design. 2007. - V. 13. - P. 761-769.

68. ESH-ESC Guidelines Committee. 2007 guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertension. 2007. - V. 25. - P. 1105-87.

69. Faulx M. D., Francis G. S. Adverse Drug Reactions in Patients with Cardiovascular Disease // Curr. Probl. Cardiol. 2008. - V. 33. - P. 703-768.

70. Fielding L. Determination of Association Constants (Ka) from Solution NMR Data // Tetrahedron. 2000. - V. 56. - P. 6151 -6166.

71. Fischer J., Ganellin C.R., IUPAC. Analogue-based drug discovery // Weinheim: WILEY-VCH Verlag KGaA, 2006 P. 575.

72. Flockerzi V. Molecular properties of voltage-activated calcium channels // J. of Protein Chemistry. 1989. - V. 8(3). - P. 428-430.

73. Gholami K., Ziaie S., Shalviri G. Adverse drug reactions induced by cardiovascular drugs in outpatients // Pharmacy Practice. — 2008. V. 6(1). — P. 51-55.

74. Gilbert RJ., James K.C. Preparation and surface-active properties of glycyrrhizic acid and its salts // J. Pharm. Pharmac. 1964. - V. 16. - P. 394-399.

75. Gwinn M.R., Vallyathan V. Nanoparticles: Health Effects Pros and Cons // Environmental Health Perspectives. - 2006. - V. 114. - № 12. - P. 1818-1825.

76. Hamidi M., Azadi A., Rafiei P. Hydrogel nanoparticles in drug delivery // Advanced Drug Delivery Reviews. 2008. - V. 60. - P. 1638-1649.

77. James K.C., Stanford J.B. The solubilising properties of liqurica // J. Pharm. Pharmac. 1962. - V. 5. - P. 445-450.

78. Jain A., Gupta Y., Jain S.K. Perspectives of Biodegradable Natural Polysaccharides for Site-Specific Drug Delivery to the Colon // J. Pharm. Pharmaceut. Sei. 2007. - V. 10(1). - P. 86-128.

79. Johnston G.D. Dose-response relationships with antihypertensive drugs // Pharmac. Ther. 1992. - V. 55. - P. 53-93.

80. Kawasaki N., Ohkura R., Miyazaki S., Uno Y., Sugimoto S., Attwood D. Thermally reversible xyloglucan gels as vehicles for oral drug delivery // Int. J. Pharm. 1999. - V. 181. - P. 227-234.

81. Kearney P.M, Whelton M., Reynolds K., Muntner P., Whelton P.K., He J. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. // Lancet. 2005. -V. 365. -P. 217-223.

82. Kolyadina O.A., Murinov Iu.I. Partial molal volumes of glycyrrhizic acid in ethanol and dimethyl formamide // J. Phys. Chem. -1997. V. 71(3). - P. 460-463.

83. Kondo M., Minamino H., Okiyama, G. Physicochemical properties and applications of a- and ß-glycyrrhizins, natural surface active agents in licorice root extract // J. Soc. Cosmet. Chem. 1986. - V. 37(3). - P. 177-189.

84. Kornievskaya V.S., Kruppa A.I., Leshina T.V. Effect of glycyrrhizic acid on lappaconitine phototransformation // J. Phys. Chem. B. 2007. - V. 111(39). -P. 11447-11452.

85. Kornievskaya V.S., Kruppa A.I., Polyakov N.E., Leshina T.V. NMR and photo-CIDNP investigations of the glycyrrhizinic acid micelles influence on solubilized molecules // J. of Incl. Phenom. and Macrocyclic Chem. — 2007. -V. 60.-P. 123-130.

86. Kornievskaya V.S., Kruppa A.I., Polyakov N.E., Lyoshina T.V. Effect of glycyrrhizic acid on lappaconitine phototransformation // J. Phys. Chem. -2007.-V. 111(39).-P. 11447-11452.

87. Koyama E., Kitazawa K., Izawa O., Kakegawa K., Fujino A., Jui M. In vitro metabolism of the glycosidic sweeteners, stevia mixture and enzymatically modified stevia in human intestinal microflora // Food and Chem. Technol. — 2003.-V. 41.-P. 359-374.

88. Kubo W., Itoh K., Miyazaki S., Attwood D. Oral sustained delivery of theophylline and Cimetidine from in situ gelling pectin formulations in rabbits // Drug Dev. Ind. Pharm. 2005. - V. 31. - P. 819-825.

89. Kubo W., Konno Y., Miyazaki S., Attwood D. In situ gelling pectin formulations for oral sustained delivery of paracetamol // Drug Dev. Ind. Pharm. 2004. - V. 30. - P. 593-599.

90. Kubo W., Miyazaki S., Dairaku M., Togashi M., Mikami R., Attwood D. Oral sustained delivery of ambroxol from in situ-gelling pectin formulation // Int. J. Pharm.-2004a.-V. 271.-P. 233-240.

91. Lee Ch.N., Wong K.L., Liu J.Ch., Chen Y.J., Cheng J.T., Chan P. Inhibitory effect of stevioside on calcium influx to produce antihypertension // Planta Med. 2001. - V. 67. - P. 796-799.

92. Liao YH., Jones A.S., Forbes B., Martin G.P., Brown M.B. Hyaluronan: Pharmaceutical Characterization and Drug Delivery // Drug Delivery. 2005. -V. 12.-P. 327-342.

93. Mancia G., Sega R., Milesi C., Cesanca G., Zanchetti A. Blood pressure control in the hypertensive population // Lancet. 1997. - V. 349. - P. 454-457.

94. Maskan M. Rheological behavior of liqorice (Glycyrrhiza glabra) extract // J. Food Eng. 1999.-V. 39.-P. 389-393.

95. McBain C.S., Yiu H.H., Dobson J. Magnetic nanoparticles for gene and drug delivery // International Journal of Nanomedicine. 2008. - V. 3(2). - P. 169-180.

96. Medina C., Santos-Martinez M.J., Radomski A., Corrigan O.I., Radomski M.W. Nanoparticles: pharmacological and toxicological significance // British Journal of Pharmacology. -2007. -V. 150. P. 552-558.

97. Meredith P.A., Elliott H.L. Dihydropyridine calcium channel blockers: basic pharmacological similarities but fundamental therapeutic Differences // Journal of Hypertension. 2004. - V. 22. - P. 1641-1648.

98. Miyazaki S., Endo K., Kawasaki N., Kubo W., Watanabe H., Attwood D. Oral sustained delivery of paracetamol from in situ gelling xyloglucan formulations // Drug Dev. Ind. Pharm. 2003. - V. 29. - P. 113-119.

99. Miyazaki S., Kawasaki N., Endo K., Attwood D. Oral sustained delivery of theophylline from thermally reversible xyloglucan gels in rabbits // J. Pharm. Pharmacol.-2001.-V. 53.-P. 1185-1191.

100. Miyazaki S., Suzuki S., Kawasaki N., Endo K., Takahashi A., Attwood D. In situ gelling xyloglucan formulations for sustained release ocular delivery of pilocarpine hydrochloride // Int. J. Pharm. 2001a. - V. 229. - P. 29-36.

101. Monakov Yu.B., Borisov I.M., Zimin Yu.S., Mudarisova R.Kh., Tolstikova T.G., Shirokova E.N., Medvedeva S.A., Zaikov G.E. In: Peroxides at the Beginning of the Third Millenium // New York: Nova Science Publishers, 2004.

102. Mudarisova R.H., Badykova L.A., Tolstikova T.G., Alexandrova G.P., Borisov N.M., Monakov Yu.B. Modification of arabinogalactan and its oxidized forms by 5-aminosalicilic acid // J. Appl. Chem. 2005. - V. 78(10). -P. 1721-1724.

103. Nakanishi T., Fukushima S., Okamotoa K., Suzukia M., Matsumurab Y., Yokoyama M., Okano T., Sakurai Y., Kataoka K. Development of the polymer micelle carrier system for doxorubicin // J. of Controlled Release. — 2001.-V. 74.-P. 295-302.

104. Nayler W.G., Liu J., Panagiotopoulos S. Nifedipine and experimental cardioprotection // Cardiovascular Drugs and Therapy. 1990. - V. 4. - P. 879-886.

105. Nishimoria H., Kondoha M., Isodaa K., Tsunodab S., Tsutsumib Y., Yagia K. Silica nanoparticles as hepatotoxicants // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2009. - doi:10.1016/j.ejpb.2009.02.005.

106. Paharia A., Yadav A.K., Rai G., Yain S.K., Pancholi S.S., Agrawal G.P. Eudragit-coated Pectin Microspheres of 5-Fluorouracil for Colon Targeting // AAPS Pharm. Sei. Thech. 2007. - V. 8(1). - A. 12.

107. Polyakov N.E., Khan V.K., Taraban M.B., Leshina T.V., Salakhutdinov N.F., Tolstikov G.A. Complexation of lappaconitine with glycyrrhizic acid: stability and reactivity studies // J. Physic. Chem. B. 2005. - V. 109(51). - P. 2452624530.

108. Polyakov N.E., Leshina, T.V., Salakhutdinov, N.F., Kispert L.D. Host-guest complexes of carotenoids with beta-glycyrrhizic acid // J. Physic. Chem. -2006. V. 110(13). - P. 6991-6998.

109. Prescott J.H., Graman E.V. New molecular weight forms of arabinogalactan from Larix occidentalis // Carbohyd. Res. 1997. - V. 301. - P. 89-93.

110. Romanenko T.V., Murinov Yu.I. Some features of diluted glycyrrhizic acid solutions flux//J. ofPhys. Chem. -2001. -V. 75(9). P. 1601-1604.

111. Sasaki Y., Mizutani K., Kasai R., Tanaka O. Solubilizing Properties of Glycyrrhizin and Its Derivatives Solubilization of Saikosaponin-a the Saponin of Bupleuri Radix // Chem. Pharm. Bull 1988. - V. 36(9). - P. 3491.

112. Sande S.A. Pectin-based oral drug delivery to the colon // Expert opinion. Drug delivery. 2005. - V. 2(3). - P. 441-450.

113. Shakhtshneider T.P., Boldyrev V.V. Reactivity of Molecular Solids // England: John Wiley and Sons, 1999.

114. Soltesz G., Uri G. Solubilisierende Wirkung des Monoammonium glycyrrhizinats auf Antibiotika und einige andere Stoffe // Naturwissenschaften. 1963. - V. 50(13-24). - P. 691.

115. Summary of the 2007 European Society of Hypertension and European Society of Cardiology Guidelines for the Management of Arterial Hypertension // Vascular health and risk management. 2007. - V. 3(6). - P. 783-795.

116. Staessen J.A.,Wang J.G., Thijs L. Cardiovascular prevention and blood pressure reduction: a quantitative overview updated until 1 March 2003. // J. Hypertens. 2003. - V. 21. - P. 1055-1076.

117. Stella V.J., He Q. Cyclodextrins // Toxicologic Pathology. 2008. - V. 36. -P. 30-42.

118. Thakur B.R., Singh R.K., Handa A.K. Chemistry and uses of pectin a review // Crit. Rev. Food Sci. Nutr. - 1997. - V. 37. - P. 47-73.

119. Tolstikova T. G., Bryzgalov A. O., Sorokina I. V., Morozova E. A., Tolstikov S. E., Al'fonsov A. V., Tolstikov A.G. Stevioside Is a Novel Stimulator of Pharmacon Clathration with Glycosides // Doklady Biological Sciences. -2005. V. 403. - P. 244-246.

120. Triggle D.J. Calcium channel antagonists: Clinical uses Past, present and future // Biochemical pharmacology. - 2007. — V. 74. — P. 1-9.

121. Verma A.K., Sachin K. Novel hydrophilic drug polymer nano-conjugates of cisplatin showing long blood retention profile its release kinetics, cellular uptake and biodistribution // Current Drug Deliv. - 2008. - V. 5. - P. 120-126.

122. World Health Organization. Prevention of Cardiovascular Disease. Guidelines for assessment and management of cardiovascular risk // Geneva: WHO, 2007.

123. Yonezawa Y., Otsuka A. Physicochemical properties of glycyrrhizic acid in aqueous media. IV. Emulsification of oleic acid // Chem. Abstr. 1983. - V. 98.-P. 185483z.

124. York W.S., van Halbeek H., Darwill A.G., Albersheim P. Structural analysis of xyloglucan oligosaccharides by lH-n.m.r. spectroscopy and fastatom-bombardment mass spectrometry // Carbohydr. Res. 1990. - V. 200. - P. 9-31.