Гигиеническое обоснование применения токсикокинетических критериев для нормирования малотоксичных пространственно-затрудненных бисфенольных соединений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.07, кандидат биологических наук Сорокина, Ирина Васильевна

• Сорокина, Ирина Васильевна
• кандидат биологических наук
• 1999

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Сорокина, Ирина Васильевна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Оценка опасности острого и хронического отравления пространственно-затрудненными моноядерными фенолами.

1.2. Оценка опасности острого и хронического отравления пространственно-затрудненными бисфенолами.

1.3. Характеристика опасности пространственно-экранированных трис- и тетрафенолов.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Сравнительная характеристика опасности СО-3 и его промежуточных продуктов - у-пропанола и у-С1-пропила.

3.2. Исследование токсикокинетики СО-3 в сравнении с метаболической судьбой пространственно-затрудненных полифенолов.

3.3. Изучение хронической токсичности, специфического действия и отдаленных последствий у СО-3.

3.4. Исследование хронической токсичности у-пропанола и у-С1-пропила

3.5. Обоснование гигиенических нормативов для воздуха рабочей зоны у-пропанола, y-CI-пропила и СО-3.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гигиеническое обоснование применения токсикокинетических критериев для нормирования малотоксичных пространственно-затрудненных бисфенольных соединений»

Пространственно-затрудненные фенольные соединения - это в основном искусственно синтезированные производные фенола, содержащие в орто-положении к ОН-группе разветвленные алкильные группировки. Химические свойства подобной структуры обуславливают высокую антиокислительную активность молекулы, связанную с легким разрывом ОН-связи и образованием стабильного феноксильного радикала. Взаимодействие феноксилов и продуктов их дальнейших превращений с радикальными и перекисными участниками окисления обеспечивает эффективное прерывание цепных свободно-радикальных процессов, являющихся основной причиной старения, ухудшения потребительских свойств органических материалов [1, 2]. Высокая ингибирующая способность затрудненных фенолов в реакциях свободно-радикального и перекисного окисления явилась причиной широкого использования этих соединений в качестве антиокислительных добавок (антиоксидантов, стабилизаторов) в полимерные материалы, каучуки, технические масла, топливо, а также в пищевые продукты, корма и лекарственные препараты [3].

Особое место в классе пространственно-затрудненных фенолов занимают соединения, у которых в орто-положении находятся трет-алкильные (чаще трет-бутильные) группы. Фенолы этого типа и их полиядерные аналоги, благодаря высокой эффективности, доступным и дешевым методам синтеза широкого спектра аналогов, нашли разнообразное применение в качестве промышленных антиоксидантов (стабилизаторов) [4, 5]. Важной особенностью бутилированных оксиалкилфенолов является их низкая токсичность, что позволяет широко использовать их в полимерах бытового назначения (пищевых упаковках, детских игрушках, медицинском оборудовании и т.д.), пищевых продуктах, животных кормах [3, 4].

Отмеченные выше преимущества производных 2,6-ди-трет-бутилфенола делают этот класс соединений весьма перспективным для направленного поиска новых малотоксичных антиоксидантов [6, 7, 8]. Особенно привлекательны в этом отношении бис- и поли-ядерные аналоги, сочетающие в себе свойства антиоксидантов и термостабилизаторов [5]. В результате развития данной тематики в Новосибирском институте органической химии им. Н.Н. Ворожцова была разработана технология получения целого ряда полифункциональных бисфенольных антиоксидантов нового поколения на основе общих промежуточных продуктов - у-пропанола и у-С1-пропила [9]. Полученный по этой технологии антиоксидант СО-3 обладает рядом преимуществ по сравнению с применяемыми в настоящее время моно- и бисфенолами [10].

Разработка новых синтетических пространственно-затрудненных фенольных антиоксидантов и их использование в тесном контакте с разнообразными контингентами населения (на производстве, в быту) делает необходимым проведение санитарно-химических и токсикологических испытаний с целью своевременной разработки гигиенических нормативов в соответствующих средах (ОБУВ, ПДК, ДКМ, ДУ, ДСП) [11]. Вместе с тем анализ доступной литературы, посвященной гигиеническому нормированию пространственно-затрудненных фенольных соединений, свидетельствует о том, что подавляющее большинство из них не получило системной токсиколого-гигиенической оценки и, соответственно, не имеет экспериментально обоснованных гигиенических нормативов для воздуха рабочей зоны, питьевой воды, пищевых продуктов и т.д.

Так количество нормативов, утвержденных для воздуха рабочей зоны (ПДК, ОБУВ) имеется лишь у нескольких ди-трет-бутил-фенольных антиоксидантов. Почти все они получены расчетным путем на основе зависимостей, установленных для высококипящих химикатов [12, 13]. При этом у некоторых экранированных моно- и поли-ядерных фенолов рекомендуемые величины ОБУВ достигают 50 мг/м3 [14, 15], тогда как в настоящее время верхний предел этого норматива установлен на уровне 10 мг/м3 (нетоксичная пыль). Нередко гигиеническая оценка сводится к определению класса токсичности по среднесмертельной дозе и общей характеристике картины отравления под влиянием острых и повторных затравок.

Следует отметить попытки отечественных токсикологов решать задачу ускоренного нормирования пространственно-затрудненных фенолов путем поиска корреляционных связей между токсичностью и некоторыми физико-химическими константами (молекулярная масса, температура плавления, показатель преломления, энергия разрыва химической связи в молекуле, коэффициент растворимости вода/масло и т.д.) [14]. Однако такой подход не дал удовлетворительных результатов ввиду малой зависимости величины ПДК от физических свойств у нелетучих соединений, к которым относятся и рассматриваемые производные фенола [16]. Таким образом, проблемы экспериментального обоснования гигиенических нормативов, также как и разработки новых методических подходов к ускоренному нормированию этих соединений, остаются по-прежнему актуальными.

Как известно, в основе системы санитарно-гигиенического нормирования лежит концепция пороговости вредного действия [17, 18]. При этом первостепенное значение приобретают представления о критериях вредности, основанные на выявлении сдвигов в гигиенически значимых физиологических показателях [19, 20].

Анализ литературы, посвященной токсикологии пространственно-затрудненных моноядерных фенолов, показал, что эти соединения в целом ингаляционно неопасны, но в той или иной степени токсичны при поступлении через рот и, отчасти, через неповрежденную кожу и слизистые оболочки. Поэтому опасность острого и хронического отравления монофенолами вполне поддается оценке с помощью общепринятых критериев. Что касается пространственно-затрудненных бис-, трис- и тетрафенолов, то вследствии их низкой токсичности и отсутствия летучести, создание концентраций, требуемых для достижение пороговых эффектов в эксперименте, не всегда технически осуществимо, либо требуемые концентрации аэрозолей существенно превышают их реальные уровни в воздухе рабочей зоны. В случае перорального введения объем затравки, необходимый для наступления вредных эффектов, может превысить физиологически допустимый уровень. В этом случае подход к нормированию, ориентированный на установление пороговых уровней воздействия, не является методически оправданным. В связи с этим, для таких соединений возникла необходимость поиска дополнительных объективных критериев опасности. Такими критериями в отношении малотоксичных производных пространственно-экранированных оксиалкилфенолов могут считаться показатели токсикокинетики, отражающие степень биодоступности и характер метаболизма. Применение токсикокинетических критериев позволяет оценить возможность и условия материального накопления ксенобиотика или его метаболитов в организме и на этой основе прогнозировать безопасные уровни воздействия. В предлагаемой работе на примере антиоксиданта СО-3 показана возможность нормирования пространственно-затрудненных бисфенольных соединений на основе токсикокинетических критериев.

В связи с этим, основной целью работы явилось экспериментальное обоснование выбора токсикокинетических показателей как адекватных критериев опасности пространственно-затрудненных бисфенольных соединений при их гигиеническом нормировании. В соответствии с этой целью были сформулированы следующие основные задачи исследования:

1. На примере антиоксиданта СО-3 и его промежуточных продуктов показать применимость общепринятых критериев для оценки опасности пространственно-затрудненных моно- и бисфенольных соединений.

2. Определение токсикометрических показателей СО-3: смертельных доз, местного и кожно-резорбтивного действия, кумуляции, порогов острого и хронического действия, специфической токсичности, отдаленных эффектов.

3. Изучение у СО-3 степени всасывания, характера метаболизма, путей и скорости выведения из организма. Сопоставление токсикокинетических параметров у СО-3 и его структурных аналогов.

4. Обоснование гигиенической значимости токсикокинетических критериев для нормирования пространственно-затрудненных бисфенольных соединений.

5. Обоснование гигиенических нормативов содержания в воздухе рабочей зоны СО-3, у-пропанола и y-CI-пропила.

Научная новизна представленной работы состоит в том, что в ней впервые дана оценка опасности и рекомендованы ориентировочно безопасные уровни воздействия основных промежуточных продуктов в новой технологии получения ряда перспективных пространственно-затрудненных фенольных антиоксидантов, разработанной в Новосибирском институте органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН. Впервые на примере СО-3 наиболее полно изучена токсикология тиобисфе-нольных антиоксидантов. Впервые на основе применения токсикокинетических критериев опасности обоснована ПДК СО-3 в воздухе рабочей зоны.

Практическая ценность работы связана с разработкой гигиенических нормативов для воздуха производственных помещений нового полифункционального антиоксиданта СО-3 и промежуточных продуктов в его синтезе: у-пропанола и у-С1-пропила, что позволило развернуть полупромышленное производство СО-3 на базе НИОХ. На основании результатов токсиколого-гигиенических исследований Минздрав РФ рекомендовал применение СО-3 в качестве стабилизатора полимерных материалов, контактирующих с человеком (пищевые упаковки, детские игрушки, трубы холодного водоснабжения и т.д.)(разрешение Минздрава РФ N 13-31/4264 от 27.12.84 г.)

На защиту выносятся следующие основные положения:

1. Для оценки токсичности и опасности пространственно-затрудненных моноядерных фенолов определяющее значение имеют общепринятые критерии опасости.

2. Опасность пространственно-затрудненных полифенольных соединений зависит главным образом от их биодоступности, способности к метаболическим превращениям и скорости выведения, поэтому при их гигиеническом нормировании целесообразно использование токсикокинетических критериев.

3. Регламентация ПДК пространственно-экранированных бисфенолов в соответствии с токсикокинетическими критериями позволит проводить ускоренное нормирование этих соединений, что обеспечит профилактику негативных последствий от их воздействия на организм работающих, а также потребителей изделий из полимерных материалов.

Данная диссертационная работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ Новосибирского института органической химии им. Н.Н.

Ворожцова СО РАН по теме "Разработка методов синтеза и технологии получения алкилфенолов и нафтолов" 01.86.0 104022.

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, списка литературы. Работа изложена на 123 страницах машинописного текста, содержит 59 таблиц, 19 рисунков. Библиографический указатель включает 93 отечественных и 63 зарубежных источника.

Заключение диссертации по теме «Гигиена», Сорокина, Ирина Васильевна

выводы

1. Путем сопоставления метаболической судьбы и характера общетоксического действия СО-3, обосновано применение токсикокинетических критериев для нормирования малотоксичных пространственно-затрудненных бисфенольных соединений.

2. Бисфенольный антиоксидант СО-3 является малоопасным соединением, не вызывает кумуляции, не обладает специфическим действием на репродуктивную систему, эмбриотоксическим и тератогенным эффектами, не оказывает влияние на развитие потомства.

3. СО-3 ограниченно всасывается в желудочно-кишечном тракте, слабо метаболизируется, быстро элиминируется из организма.

4. Пространственно-экранированные бисфенолы, всасывающиеся из кишечника в количестве 10-20% от введенной дозы, слабо метаболизирующиеся, с периодом полувыведения до 2 суток, являются малоопасными соединениями и могут быть нормированы в воздухе рабочей зоны на уровне 10 мг/м3.

5. В соответствии с токсикокинетическими критериями вредности рекомендована ПДК СО-3 в воздухе рабочей зоны на уровне 10 мг/м3.

6. Моноядерные производные 2,6-ди-трет-бутилфенола токсичнее и опаснее бисфенольных производных.

7. у-пропанол и y-CI-пропил являются умеренно опасным веществам, обладают кумулятивным эффектом, слабым местным и кожно-резорбтивным действием. В условиях длительного контакта с обоими соединениями рекомендовано применение средств защиты.

8. Рекомендуемые ОБУВ у-пропанола и y-CI-пропила в воздухе рабочей зоны, полученные расчетным путем с учетом показателей потенциальной и реальной опасности, составляют 5 мг/м3.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате проведенного исследования подтвердилась тесная корреляция между характером общетоксического действия пространственно-затрудненных бисфенолов и их токсико-кинетическими параметрами, что позволяет рассматривать последние как достоверные критерии опасности и широко использовать при нормировании структурно подобных соединений.

Пространственно-экранированные бисфенолы, всасывающиеся из кишечника в количестве 10-20% от введенной дозы, слабо метаболизирующиеся, с периодом полувыведения до 2 суток, являются малоопасными соединениями и могут быть нормированы в воздухе рабочей зоны на уровне 10 мг/м3.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Сорокина, Ирина Васильевна, 1999 год

1. Бучаченко А.Л., Вассерман A.M. Стабильные радикалы.- М.: Химия, 1973. - 408 с.

2. Ершов В.В., Никифоров Г.А., Володькин А.А. Пространственно-затрудненные фенолы.- М.: Химия, 1972. 351 с.

3. Сорокина И.В., Крысин А.П., Хлебникова Т.Б. и др. Роль фенольных антиоксидантов в повышении устойчивости органических систем к свободно-радикальному окислению: Аналит. обзор. Новосибирск: Изд. ГПНТБ СО РАН, 1997. -68 с.

4. Гурвич Я.А., Золотаревская Л.К., Кумок С.Т. Фенольные стабилизаторы: Тематический обзор. М.: ЦНИИТЭНефтехим, 1978. - 81 с.

5. Рогинский В.А. Фенольные антиоксиданты: Реакционная способность и эффективность. М.: Наука, 1988. - 247 с.

6. Горбунов Б.Н., Гурвич Я.А., Маслова И.П. Химия и технология стабилизаторов полимерных материалов. М.: Химия, 1981. - 368 с.

7. Волкова З.А., Шумская Н.И. Гигиенические аспекты промышленного применения и переработки синтетических полимерных материалов.// Журнал Всесоюзн. хим. общества им. Д.И.Менделеева. -1974. Т. XIX. - N 2. - С. 200-204.

8. Фойгт И. Стабилизация полимеров против действия тепла и света. Л.: Химия, 1972. - 270 с.

9. Крысин А.П., Пустовских И.И., Борисенко Л.А. и др. Способ получения 4-оксиалкил-2,6-ди-трет-бутилфенолов: Авт. свид. СССР N 877918. -1981.

10. Просенко А.Е., Ким A.M., Крысин А.П. и др. Бис- 3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенил.сульфиды в качестве стабилизатора полиэтилена: Авт. свид. СССР N 1072420. -1982.

11. Бройтман А.Я., Зимницкая Л.П., Кельман Г.Я. и др. Гигиеническая характеристика стабилизаторов добавок к высокомолекулярным соединениям.//

12. Гигиена и токсикология высокомолекулярных соединений и химического сырья, используемого для их синтеза: Тез. докл. V Всесоюз. конф. -Ленинград, 1975. С. 118.

13. Заева Г.Н. Установление предельно допустимых концентраций профессиональных ядов в воздухе рабочих помещений с помощью расчетных методов.// Методы определения токсичности и опасности химических веществ (токсикометрия). М.: Медицина, 1970. - С. 37.

14. Люблина Е.И., Голубев А.А. Инструкция по установлению расчетным способом ориентировочных предельно допустимых концентраций промышленных ядов в воздухе рабочих помещений. -Л., 1967.

15. Бройтман А.Я. Основные вопросы токсикологии синтетических антиоксидантов, предназначенных для стабилизации пластических масс: Автореф. дисс. . докт. мед. наук. Л., 1972. - 32 с.

16. Вредные вещества в промышленности. T.I. Органические вещества. -Л.: Химия., 1976. 592 с.

17. Люблина Е.И. Особенности корреляционных связей между молекулярным весом и ПДК некоторых классов органических соединений в зависимости от их агрегатного состояния.// Гигиена труда. -1973. N 4. - С. 37-40.

18. Курляндский Б.А. Проблема пороговости в токсикологии. М.,1979. - С. 11-18.

19. Правдин Н.С. Методика малой токсикологии промышленных ядов. М.: Медгиз, 1947. - 219 с.

20. Саноцкий И.В., Уланова И.П. Критерии вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений. М., 1975. - 328 с.

21. Справочник. Химические добавки к полимерам. М.: Химия. - 1973. - 342 с.

22. Карплюк И.А. Токсикологическая характеристика фенольных антиоксидантов пищевых жиров.// Вопросы питания. 1959. - Т. 18. - С. 24.

23. Бройтман А.Я. // Гигиена труда. 1962. - N 3. - С. 20-26.

24. Володченко В.А., Гнездилова А.И. // Гигиена и санитария. -1984. N 2. - С. 92.

25. Шумская Н.И., Стасенкова К.П. //Токсикология ингридиентов резиновых смесей. -М.: ЦНИИТЭНефтехим, 1970. С. 39-40.

26. Deichmann W.B., Clemmer J.J., Prakoczy R. et al. Toxicity of ditertiarybutylmethylphenol. //A. M. A. Arch. Ind. Health. -1955. V.11. - P. 93.

27. Brown W.D., Johnson A.R., O'Halloran M.W. The effect of the level of dietary fat on toxicity of phenolic antioxidants. // Australian J. Experim. Biol. Med. 1982. - V.37. -P.533.

28. Ames S.R., Ludwig M.I., Swanson W.J. et al. Effect of DPPD, methylene blue, BHT and hydroquinon on reproductive process in the rat. // Proc. Soc. Experim. Biol. Med. -1980. V. 93. - P. 39.

29. Malkinson A.M Putative mutagens and carcinogens in foods. III. Butylated hydroxytoluene (BHT). // Environ. Mutagen. -1983. V. 5. - P. 353.

30. Шефтель В.О. Вредные вещества в пластмассах: Справочное издание. -М.: Химия, 1991. 554 с.

31. Токсикология новых промышленных химических веществ. Вып. 13. М., 1973. -С. 154.

32. Dacre J.С. Tocxicologic Studies with 2,6-Di-tert- Butyl-4-Hydroxymethylphenol in the Rat. //Toxicol, and Appl. Pharmacol. -1970. V.17, N 3. - P. 669-678.

33. Бройтман А.Я., Гаврилова В.Е., Путилина Л.В., Робачевская Е.Т. К токсикологии стабилизаторов пластических масс. // Токсикология высокомолекулярных материалов и химического сырья, используемого для их синтеза. М.-Л.: Химия., 1966. - С. 207-232.

34. Terhaar C.J. et al. // Toxicol, and Appl. Pharmacol. 1967. - V. 11, N 3. - P. 397405.

35. Вредные вещества в промышленности. Дополнительный том. Л.: Химия, 1969. -С. 117-119.

36. Лапик А.С., Павлова М.П., Сорокина И.В., Бабкина Н.Я. К токсикологии фенозана 28. // Гигиена и токсикология высокомолекулярных соединений и сырья, используемого для их синтеза: Тез. докл. 6-й Всесоюз. конф. Л.,1979. - С. 269-270.

37. Лапик А.С., Долгих М.П., Сорокина И.В., Бабкина Н.Я. Исследование токсических свойств фенозана 43. // Известия Сиб. отд. Акад. наук СССР. Сер. биолог.наук. Вып. 2. 1984. - С. 143-146.

38. Гигиена и токсикология высокомолекулярных соединений и химического сырья, используемого для их синтеза: М-лы 4-й Всесоюз. конф. Л.: Химия, 1968. - С. 180.

39. Стасенкова К.П., Шумская Н.И., Гринберг А.Е. Некоторые закономерности биологического действия производных бисфенола А в зависимости от химической структуры. // Гигиена труда и проф. заболевания. 1973. - N 6. -С. 30-33.

40. Киричек Л.Т., Деркач Э.М. Острая токсичность новых светостабилизаторов АТ-67, АТ-68, AT-72, АТ-81 и тиоалкофена П. // Гигиена и санитария. 1985. - N 6. -С. 87.

41. Токсикология и санитарная химия пластмасс. Вып. 4. М.: НИИТЭХИМ, 1979. - С. 36-38.

42. Стасенкова К.П., Шумская Н.И., Шевелева Г.А., Чиркова Е.М. О токсичности бисалкофена БП стабилизатора полимерных материалов. // Каучук и резина. -1977. - N 1. - С. 24-26.

43. Гигиена применения полимерных материалов и изделий из них. Киев.: ВНИИГИНТОКС, 1969. - С. 89.

44. Кельман Г.Я. Токсические свойства химикатов добавок для полимерных материалов. - М.: Медицина, 1974. - С. 26-29.

45. Михайлец И.Б // Пластмассы. 1975. - N 12. - С. 41.

46. Браун Д.Д. //Гигиена и санитария. 1975. - N 6. - С. 18-22.

47. Стасенкова К.П., Самойлова J1.M. // Гигиена и санитария. -1978. N 9. - С. 3134.

48. Lefaux R. Les matieres plastiques dans I'industrie alimentaire. -Paris, 1964. P. 246.

49. Stevenson D.E., Chambers P.L., Hanter C.G. Toxicological studies with 2,4,6-tri-(3',5'-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl)mesitylene in the rat. // Food Cosmet.Toxicol. 1965.- V. 3. P. 281.

50. Коммерческая информация фирмы B.F. Goodrich " Good-rite chemicals. Good-rite 3114 Antioxidant".

51. Коммерческая информация фирмы B.F. Goodrich " Good-rite chemicals. Good-rite 3125 Antioxidant".

52. Мельникова В.В. // Гигиена и санитария. 1987. - N 12. - С. 92-93.

53. Kerber G. //Arh. exp. Path. Pharmak. 1931. - CL XII, 162. - P. 480-482.

54. Litchfild J.T., Wilcoxon F.J. // J. Pharmacol, exp. Ther. 1949. - V. 96, N 2. - P. 99.

55. Bossier J.R., Simon P. L'utilization d'une reaction, particuliere de la souris (methode de la plache a trous) pour I'etude des medicaments psychotropes. // J. Therapie. 1964.- V. 19, N 3. P. 571-585.

56. Каспаров А.А., Тимофиевская Л.А., Трахтенберг И.М. и др. Хроническое воздействие химических соединений. // Токсикометрия химических веществ, загрязняющих окружающую среду. М., 1986. - С. 145-146.

57. Елизарова О.Н. Определение пороговых доз ядов при пероральном введении. -М.: Медицина, 1971. 192 с.

58. Иванов Н.Г., Говорченко В.И. Проблема раздражающего действия промышленных химических веществ. // Профилактическая токсикология. Том 1. М., 1984. - С. 152-164.

59. Методы определения токсичности и опасности химических веществ. (Токсикометрия). М.: Медицина, 1970. - 343 с.

60. Медведь Л.И., Каган Ю.С., Спыну Е.И. Пестициды и проблемы здравоохранения. //Журнал Всесоюз. общества им. Д.И.Менделеева. 1968. - N 3. - С. 263-271.

61. Методические указания к постановке исследований по обоснованию санитарных стандартов вредных веществ в воздухе рабочей зоны. М., 1980.

62. Ravin Н.А. Rapid Test for Hepatolenticular Degeneration. // Lancet. 1956. V.1. -P.726.

63. Петрунькина A.M. Определение оксидазной активности активности сыворотки крови по Равину. // Практическая биохимия. -М., 1961. С. 46-48.

64. Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник. М.: Медицина, 1987.

65. Альтгаузен А.Я. Лабораторные и клинические методы исследования. М., 1956. -С. 90-110.

66. Сперанский С.В. О преимуществах использования нарастающего тока при исследовании способности белых мышей к суммации подпороговых импульсов. // Фармакология и токсикология. -1965. N 1. - С. 123-124.

67. Кулагин Д.А., Федоров В.К. Исследование эмоциональности у крыс линии Вистар и Крушинского-Молодкиной методом "открытого поля". // Генетика поведения: Изд. Акад. наук СССР. -1969. С. 35.

68. Knoll J. Internaty Meeting on the Techniques for Study Psychotrophic Drugs. -Bologna, 1960.

69. Sognen Erung. // Acta Pharmacol, et Toxicol. -1965. V.22, N 4. - P. 1-35.

70. Эйдельман M.M. // Лабораторное дело. -1964. N 10. - С. 29-34.

71. Роскин Г.И., Левинсон Л.Б. Микроскопическая техника. М. 1957. - С. 101-204.

72. Lee M.R., Elder E.F.P. Yeast stimulation of bone marrow mitoses to cytogen investigations. // Getnet. 1980. - V.26. - P. 34.

73. Генин Д.И., Власов Н.В. Средняя продолжительность полового цикла как тест в токсикологическом эксперименте. // Клиника и токсикология пестицидов и клиника отравлений. -Киев, 1966. С. 74-80.

74. Киршенблат Я.Д. Общая эндокринология. -М., 1971. С. 317-322.

75. Дыбан А.П., Баранов B.C., Акимова И.М. Основные методические подходы к тестированию тератогенной активности химических веществ. // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии.- 1970. N 10. - С. 89.

76. Wilson M.J. // Ann. N-Y. Acad. Sci. -1953. V. 53. - P. 517.

77. Dawson A.B.// Stain Technology. 1926. - V. 1. - P. 123-124.

78. Kudo S.,Akiyama H., Odomi M., Miyamoto G. High-performance liquid cromatographic procedure for the determination of probucol in human plasma. // Journal of Cromatography. Biomedical Application. 1983. - V.277. - P. 419-422.

79. Еремин С.В., Изотов Б.Н., Веселовская Н.Е. Анализ наркотических средств. Руководство по химико-токсикологическому анализу наркотических и других одурманивающих средств. М.:Мысль, 1993. - 263 с.

80. Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А. Фармакокинетика. Руководство. М.: Медицина, 1980. - 424 с.

81. Матвеев А.Б., Давыдов В.Ф. Фармакокинетика в клинической фармакологии. -Астрахань, 1990. С. 29.

82. Беленький М.Л. Элементы количественного фармакологического эффекта. М.: Медгиз, 1963. - 151 с.

83. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях. М., 1975. - 317 с.

84. Временные технические условия: НИОХ N 2407-1-81.- 1981.

85. Величковский Б.Т.,Латушкина В.Б. Предельно допустимые концентрацмм аэрозолей фиброгенного действия. // Принципы предельно допустимых концентраций. М.: Медицина, 1970. - С. 84-94.

86. Уланова И.П. Основы токсикометрии. // Профилактическая токсикология. Том 1. М., 1984. - С. 206.

87. Уланова И.П., Пинигин М.А. Оценка токсичности и опасности химических соединений при гигиеническом нормировании их содержания в объектах внешней среды. //Журнал Всесоюз. хим. общества им. Д.И.Менделеева. 1974. - Т. XIX., N 2. - С. 135-142.

88. Frazer А.С., Sharratt М. The value and limitations of animal studies in the prediction of effects in man. // The use of animals in toxicological studies: UFAW Symposium.-England, 1968. Potters Bar: England, 1969. -41 p.

89. Каган Ю.С. Токсикология фосфорорганических пестицидов. М.: Медицина, 1977. - 298 с.

90. Голубев А.А., Люблина Е.И., Толоконцев Н.А., Филов В.А. Количественная токсикология. М.: Медицина, 1973. - 286 с.

91. Пиотровски Е. Использование кинетики метаболизма и выведения токсических веществ в решении проблем промышленной токсикологии. М., 1976.

92. Каган Ю.С. Процессы адаптации и кумуляции в организме при воздействии химических соединений. // Профилактическая токсикология. Сборник учебно-методических материалов. Том 1. М., 1984. - 380 с.

93. Каган Ю.С., Красовский Г.А., Штабский Б.М. Кумулятивные свойства химических соединений, их изучение и оценка. // Токсикометрия химических веществ, загрязняющих окружающую среду. М., 1986. - 426 с.

94. Уланова И.П., Тиунов Л.А., Архипова О.Г., Авилова Г.Г. и др. Кинетические и метаболические критерии в токсикологической оценке химических соединений. // Токсикометрия химических веществ, загрязняющих окружающую среду. -М., 1986. -426 с.

95. Голиков С.Н., Саноцкий И.В., Тиунов Л.А. Общие механизмы токсического действия. Л.: Медицина, 1986. - 280 с.

96. Матвеева С.А., Барсель В.А., Дронова Л.М. Фармакодинамика дибунола в крови и тканях крыс после однократного введения. // Известия АН СССР, сер. биологическая. 1977. - N 1. - С. 59-64.

97. Hietanen Е. Effect of sex and castration on hepatic and intestinal activity of drug metabolising enzymes. // Pharmacology. -1974. V. 12. - P. 84-89.

98. Hietbrink B.E., Valinio H. Interspecies variations in small intestinal and hepatic drug hydroxilationand glucuronidation. //Acta Pharmacol. Toxicol. -1973. V. 33. - P. 57-64.

99. Scheline R.R. Drug metabolism by intestinal microorganisms. // J. Pharm. Sci. -1968. V. 57. - P. 2021-2037.

100. Smith R.L. The role of gut flora in the conversation of inactive compaunds to active metabolites. // Mechanism of toxicity. London.: MacMillan, 1971. - P. 229-247.

101. Hathway D.E. Metabolism of hindered phenolic antioxidants. // Advances in Food Research. -1966. V.15. - P. 3-56.

102. Roginskii V.A.,Dubinskii V.Z., Shlyapnikova I.A., Miller V.B. // Europ. Polym. J. -1977. V. 13, N 12. - P. 1043-1051.

103. Золотова H.B., Токарева М.Б., Денисов E.T. и др. // Кинетика и катализ. -1979.- Т. 20, N 1. С. 56-61.

104. Золотова Н.В., Галиева Ф.А., Токарева М.Б. и др. // Кинетика и катализ. -1979.- Т. 20, N 1. С. 48-55.

105. Дегтярев И.А., Заиков Г.Е. Ионол: распределение в организме, метаболизм и биологическое действие. I. Распределение в организие и метаболизм. // Хим.-фарм. журнал. -1985. N 8. - С. 910-919.

106. Takahashi О., Hayashida S., Hiraga К. Species differences in the haemorrhagic response to butylated hydroxitoluene. // Food Cosmet. Toxicol. -1980. V. 18. - P. 229.

107. Takahashi O., Hiraga K. Preventive effects of phylloquinone on hemorrhagic death induced by butylated hydroxitoluene in male rats. // J. Nutr. -1979. V. 109. - P. 453454.

108. Chen C., ShowY.-S. //Biochem. J. -1972. V. 128. - P. 1285-1291.

109. ShowY.-S., Chen C. // Biochem. J. -1974. V. 144. - P. 497-502.

110. Cook C.D., Nash N.G., Flanagan H.R. Oxidation of hindered phenols. III. The rearrangement of the 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenoxy radical. // J. Am. Chem. Soc. -1955. V.77. - P. 1783.

111. Yamamoto K., Tajima K., Mizutani T. // J. Pharmacobio-Dynam. -1979. V. 2. - P. 164-169.

112. NishinagaA., ItaharaT., Matsumura T. //Chem. Lett. -1974. P. 669-670.

113. Wright A.S., Crown R.S., Hathway D.E. The fate of di(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl)ether (lonox 201) in the rat. // Biochem. J. -1966. V. 100. - P. 187.

114. Wright A.S., Crown R.S., Hathway D.E. The fate of Di(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)methan (lonox 220) in the rat. // Biochem. J. -1966. V. 99. - P. 146.

115. Kharasch M.S., Joshi B.S. Reactions of hindered phenols. II. Base-catalyzed jxidations of hindered phenols. // J. Org. Chem. 1957. - V. 22. - P. 1439.

116. Гигиенические критерии состояния окружающей среды. Принципы и методы оценки токсичности химических веществ. Часть I. Женева.: ВОЗ, 1981. - 312 с.

117. Wright A.S., Crown R.S., Hathway D.E. The fate of 2,4,6-tri(3\5'-di-tert-butyl-4'-hydroxybenzyl)mesitylene (lonox 330) in the dog and rat. // Biochem. J. -1965. V. 95. -P. 98.

118. Wright A.S., Akintonwa D.A.A., Crown R.S., Hathway D.E. The metabolism of 2,6-di-tert-butyl-4-hydroxymethylphenol (lonox 100) in the dog and rat. // Biochem. J. -1965. -V. 97. P. 303.

119. Daniel J.W., Gage J.C. The absorbtion and exretion of butylated hydroxytoluene (BHT) in the rat. // Food Cosm. Toxicol. 1965. - V. 3. - P. 405.

120. Conning D.M., Phillips J.C. Comparative metabolism of BHA, BHT and other phenolic antioxidants and its toxicological relevance. // Food Chem. Toxicol. -1986. V. 24, N 10/11. - P. 1145-1148.

121. Phenolic Compaunds in Food and Their Effects on Health. II.: Series 507. -Washigton, 1992. 425 p.

122. Бройтман А.Я., Гаврилова B.E. О вмешательстве синтетических антиоксидантов в системы ферментативного окисления. // Токсикология высокомолекулярных материалов и химического сырья для их синтеза. М.-Л., 1966. - С. 233.

123. Дегтярев И.А., Заиков Г.Е. Ионол: распределение в организме, метаболизм и биологическое действие. II. Биологическое действие ионола. // Хим.-фарм. журнал. 1985. - N 9. - С. 1160-1168.

124. Feuer G., Gaunt I.F., Golberg L. et al. Liver response test. IV. Application to a comparative study of food antioxidants and hepatotoxic agents. // Food Cosmet. Toxicol. -1965. V.3. - P. 457.

125. Kerr R., Lefevre A., Lane B. et al. Liver growth induced by butylated hydroxytoluene (BHT). // Clin. Res. -1966. V.14. - P. 299.

126. Lane B.P., Lieber C.S. Effects of butylated hydroxytoluene on the ultrastructure of rat hepatocytes. // Lab. Invest. 1967. - V. 16. - P. 342.

127. Staubli W., Hess R., Weibel E.R. Correlated morfometric and biochemical studies on the liver cell. II. Effects of of phenobarbital on rat hepatocytes. // J. Cell Biol. 1969. - V. 42. - P. 92-112.

128. Eisele T.A., Sinnhuber R.O., Nixon J.E. Dietary antioxidant effects on the hepatic mixed-function oxidase system of rainbow trout (Salmo Gairdneri). // Food. Chem. Toxicol.-1983. V.21. - P. 273.

129. Gilbert D. and Golberg L. Liver response tests. III. Liver enlargement and stimulation of microsomal processing ensyme activity. // Food Cosmet. Toxicol. -1965. V.3. - P. 417.

130. Попов K.H., Дегтярев И.А., Зайков Г.Е. //Эксперим. онкол. -1983. Т. 5. - N.1. -С. 35-37.

131. Nievell J.G. Effect of coumarin, BHT and phenobarbitone on protein synthesis in rat liver. // Food Cosmet. Toxicol. -1969. V.7. - P. 621.

132. Саприн A.H. Детоксикация ксенобиотиков в организме. // Итоги науки и техники. Общие проблемы физико-химической биологии. М., 1990. - Т. 22. - С. 31115.

133. Allen J.R., Engblom J.F. Ultrastructural and biochemical changes in the liver of monkeys given butylated hydroxytoluene and butylated hydroxyanysole. // Food Cosmet. Toxicol.-1972. V. 10. - P. 769.

134. Botham C.M., Comming D.M., Hayes J. et al. Effects of butylated hydroxytoluene on the enzyme activity and ultrastructure of rat hepatocytes. // Food Cosmet. Toxicol. -1970. V.8. - P. 1.

135. Harman D. Prolongation of life: Role of free radical reaction in aging. // J. Am. Geriatr.Soc. 1969. - V. 17. - P. 721.

136. Arany I., Rady P., Bojan F. et al. Effect of urethan, dimethylnitrosamine, paraquat and butylated hydroxytoluene on the activities of glycolytic key enzymes in mouse lung. // Environ. Res. -1981. V.26. - P. 335-339.

137. Sciorra L.J., Kaufmann B.N., Maier R. The effect of butylated hydroxytoluene on the cell cycle and chromosome morphology of phytohaemagglutin-stimulated leucocyte cultures. // Food Cosmet. Toxicol. -1974. V. 12. - P. 33.

138. Липчина Л.П., Шиятая O.K., Афанасьев Г.Г. и др. Подавление митоза в культуре раковых клеток человека путем ингибирования свободно-радикальных реакций. // Доклады АН СССР. Сер. биол. -1960. Т. 131. - С. 404.

139. Suzuki Н., Nakao Т., Hiraga К. Vitamin К deficiency in male rats fed diets containing butylated hydroxytoluene (BHT). //Toxicol, and Appl. Pharmacol. -1979. V.50. - P. 261.

140. Takahashi O., Hiraga K. Effects of low levels of butylated hydroxytoluene on the prothrombin index of male rats. // Food Cosmet. Toxicol. 1978. - V.16 .- P. 475.

141. Suzuki H., Nakao Т., Hiraga К. Vitamin К content of liver and faces from vitamin K-deficient and butylated hydroxytoluene (BHT)-treated male rats. // Toxicol, and Appl. Pharmacol. -1983. V.67. - P. 152.

142. Takahashi O., Hiraga K. Effects of dietary butylated hydroxytoluene on functional and biochemical properties of platelets and plasma preceeding the occurrence of gaemorrhage in rats. // Food Chem.Toxicology. -1984. V.22. - P. 97.

143. King M.M., McCay P.В., Kosanke S.D. Comparison of the effect of butylated hydroxytoluene on N-nitrosomethylurea and 7,12-dimethylbenza.anthracene-induced mammary tumors. //Cancer Lett. -1981. V.14, N 3. - P. 219-226.

144. Ford S.M., Hook J.В., Bond J.T. The effects of butylated hydroxyanysole and butylated hydroxytoluene on renal function in the rat. I. Effects on fluid and electrolyte excretion. // Food Cosm.Toxicol. -1980. V. 18. - P. 15.

145. Nakagawa Y., Hiraga K., Suga T. Effects of butylated hydroxytoluene (BHT) on the level of glutathione and the activity of glutathione-S-transferase in rat liver. // J. Pharm. Dyn. -1981. V. 4. - P. 823.

146. Kehrer J.P., Witschi H. Effects of drug metabolism inhibitors on butylated hydroxytoluene-induced pulmonary toxicity in mice. // Toxicol, and Appl. Pharmacol. -1980. V. 53. - P. 333.

147. Matsuo M., Minara K., Okuno M., Ohkawa H., Miyamoto J. Comparative metabolism of 3,5-di-tert-butyi-4-hydroxytolune (BHT) in mice and rats. // Food and Chemical Toxicology. -1984. V. 22. - P. 345-354.

148. Заугольников С.Д., Кочанов M.M., Лойт A.O., Ставчанский И.И. Экспрессные методы определения токсичности и опасности химических веществ. Л.: Медицина, 1978. - 184 с.

149. Шумская Н.И., Найденко Н.Ф. Токсические свойства 2-трет-бутил-п-крезола. // Токсикология новых промышленных химических веществ. М., 1971. - Вып. 12. - С. 124.

150. Секретарев В.И. Научно-гигиеническое обоснование мероприятий по оздоровлению условий труда в производстве фенольных стабилизаторов: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 1990. - 23 С.