Гигиеническая оценка комбинированного действия компонентов бинарной смеси на примере препарата, состоящего из полигексаметиленгуанидина и алкилдиметилбензиламмоний хлорида. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.02.01, кандидат медицинских наук Мамонов, Роман Александрович

• Мамонов, Роман Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мамонов, Роман Александрович

Обозначения и сокращения.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Современное состояние проблемы изучения комбинированного действия химических веществ.■.

1.2 Токсикологическая и санитарно-гигиеническая характеристика четвертичных аммониевых соединений.

1.3 Токсикологическая и санитарно-гигиеническая характеристика гуанидиновых соединений.

1.4 Токсикологическая и санитарно-гигиеническая характеристика гексаметиленимина.

ГЛАВА 2. ОБЪЕМ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ ТОКСИЧНОСТИ И ОПАСНОСТИ БИНАРНОГО ПРЕПАРАТА «ДЕЗАВИД».

3.1. Изучение влияния препарата «Дезавид» на органолептические свойства воды.

3.2. Изучение влияния препарата «Дезавид» на процессы самоочищения водных объектов.

3.3. Изучение смертельных эффектов препарата «Дезавид» при однократном воздействии на организм белых крыс.

3.4. Изучение местного раздражающего действия и сенсибилизирующих свойств препарата «Дезавид» в эксперименте на лабораторных животных.

3.5. Изучение иммунотоксического действия препарата

Дезавид» на организм лабораторных животных.

3.6. Исследование токсичности и опасности препарата «Дезавид» в условиях хронического эксперимента.

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ ТОКСИЧНОСТИ И ОПАСНОСТИ ГЕКСАМЕТИЛЕНИМИНА ПРИ ЭНТЕРАЛЬНОМ ПОСТУПЛЕНИИ В ОРГАНИЗМ.

4.1. Изучение смертельных эффектов гексаметиленимина при однократном воздействии на организм белых крыс.

4.2. Исследование токсичности и опасности гексаметиленимина в условиях хронического эксперимента.

4.3. Изучение мутагенной активности гексаметиленимина при внутрижелудочном поступлении в организм лабораторных животных.

ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ ХАРАКТЕРА КОМБИНИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ КОМПОНЕНТОВ БИНАРНОГО ПРЕПАРАТА «ДЕЗАВИД» В ЗАВИСИМОСТИ ОТ УРОВНЯ И ОБЪЕКТА

ВОЗДЕЙСТВИЯ.

5.1. Сравнительная биоцидная активность компонентов препарата

Дезавид» при изолированном и комбинированном действии.

5.2. Сравнительная токсичность компонентов препарата «Дезавид» при изолированном и комбинированном действии на организм.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гигиеническая оценка комбинированного действия компонентов бинарной смеси на примере препарата, состоящего из полигексаметиленгуанидина и алкилдиметилбензиламмоний хлорида.»

Комбинированное действие химических веществ представляет одну из наиболее сложных проблем гигиены. До настоящего времени комбинированное действие химических веществ изучалось в двух планах: для оценки характера токсического действия смесей веществ в концентрациях, близких к ПДК [12, 27, 26], и комбинированное действие веществ при различных соотношениях доз, близких к смертельным [15, 30, 57, 102].

Предлагаемые в различных отечественных [15, 27, 33, 41, 53, 57, 80] и зарубежных [142, 149] работах и нормативных документах подходы к оценке комбинированного действия химических веществ представляют собой различные варианты формулы Фини-Аверьянова и направлены на оценку опасности уже существующих в окружающей среде концентраций по отношению к величинам ПДК отдельных веществ.

Наряду с этим существует целый ряд препаратов, представляющих собой смеси постоянного состава (пестициды, дезинфицирующие, парфюмерно-косметические, моющие средства и д.р.), для которых методика оценки комбинированного действия недостаточно разработана. Именно эти препараты могут служить моделью для оценки комбинированного действия в зависимости от дозы и концентрации.

Определение опасности смесей постоянного состава в воде обсуждалась в работе Федоренко В.И., Жолдаковой З.И., Красовского Г.Н. и Штабского Б.М. [106]. Было предложено оценивать смесь как единое целое, по комплексу критериев выделять ведущий компонент и, с учетом его содержания, обосновывать ПДК смеси. Однако при этом не учитывалось возможное изменение характера комбинированного действия компонентов смеси при разных уровнях загрязнения воды.

В последние годы повышенное внимание уделяется бинарным препаратам, представляющими собой смеси постоянного состава на основе полигексаметиленгуанидина гидрохлорида (ПГМГ-ГХ) и алкилдиметилбензиламмоний хлорида (Катамин АБ). Совместное применение этих веществ в качестве дезинфицирующих средств обосновывается представлением о синергизме их действия в отношении микроорганизмов [2, 140]. Одним из таких средств, предлагаемых для обеззараживания воды, является препарат «Дезавид», представляющий собой водный раствор ПГМГ-ГХ и Катамина АБ в соотношении 6:1. Токсичность и опасность ПГМГ-ГХ и Катамина АБ при изолированном воздействии на организм теплокровных животных достаточно хорошо изучены [34, 50]. Однако характер их комбинированного действия, который может отличаться от простого аддитивного, не изучен, а безопасные для человека концентрации до настоящего времени не установлены. Это является препятствием к применению препарата «Дезавид» для обеззараживания воды [83].

Другими критериями безопасного применения средств обеззараживания воды, представляющих собой полиэлектролиты, являются максимальные допустимые концентрации содержания примесей в конечном продукте, которые определяются исходя из их ПДК в воде [87]. В работах Жолдаковой З.И., Синицыной О.О. и соавт. [20, 22], Одинцова Е.Е. [60] показано, что в составе ПГМГ-ГХ в качестве побочного продукта синтеза может присутствовать гексаметиленимин (ГМИ), токсичность и опасность которого при длительном воздействии на организм до настоящего времени не изучены. Обоснованный ранее экспресс-экспериментальным методом ориентировочный допустимый уровень ГМИ в воде [84] не является надёжным для расчёта его допустимого содержания в продукте.

Исходя из вышеизложенного, целью настоящих исследований являлась гигиеническая оценка комбинированного действия компонентов бинарного препарата «Дезавид» на микроорганизмы и млекопитающих.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Изучить токсичность и опасность бинарного препарата «Дезавид»

2. Оценить опасность гексаметиленимина, входящего в состав примесей ПГМГ-ГХ.

3. Дать сравнительную оценку токсичности и опасности компонентов бинарного препарата «Дезавид» и определить характер их комбинированного действия в зависимости от уровня и объекта воздействия.

4. Обосновать гигиенические нормативы содержания в воде препарата «Дезавид» и гексаметиленимина.

Научная новизна работы.

Впервые обосновано, что препарат «Дезавид», содержащий ПГМГ-ГХ и Катамин АБ в соотношении 6:1, обладает выраженным цитотоксическим действием с преимущественным влиянием на печень.

Впервые установлена зависимость характера комбинированного действия компонентов бинарного препарата «Дезавид» от объекта, дозы и длительности воздействия. Степень потенцирования при действии на микроорганизмы уменьшается со снижением концентрации, а при действии на млекопитающих - повышается с уменьшением дозы и увеличением длительности воздействия.

Обоснована необходимость изучать характер комбинированного действия смесей постоянного состава в хронических экспериментах в дозах на уровне МНД и ниже их компонентов.

Практическая значимость.

Научно обоснована ПДК дезинфицирующего средства «Дезавид» в воде водных объектов на уровне 0,03 мг/л (по ПГМГ-ГХ), лимитирующий показатель вредности — санитарно-токсикологический, 2 класс опасности (справка № ФК 15/1-228 от 20.05.2010).

Научно обоснован пересмотр ОДУ гексаметиленимина в воде водных объектов - 0,02 мг/л, лимитирующий показатель вредности — санитарно-токсикологический, 2 класс опасности (справка № ФК 15/1-223 от 14.05.2010)

Разработана методика выполнения измерений массовой концентрации гексаметиленимина в полимерах на основе полигексаметиленгуанидина методом газовой хроматографии-масс-спектрометрии №ММГУ-08-2007 (Свидетельство об аттестации № 242/10-2007).

Материалы диссертационной работы использованы при подготовке проекта Методических указаний «Санитарно-эпидемиологические испытания (исследования) материалов, реагентов и оборудования, используемых в системах водоснабжения» (справка № ФК 15/1-222 от 14.05.2010) и проекта Методических указаний «Санитарно-эпидемиологическая экспертиза средств дезинфекции воды» (справка № 11-5/279 от 12.05.2009).

Работа выполнена в лаборатории эколого-гигиенической оценки и прогнозирования токсичности веществ НИИ ЭЧ и ГОС им. А.Н.Сысина РАМН в рамках плановых научных тем № г/р 02200900946 и НИР № 096.

Апробация материалов диссертации.

Результаты исследований по теме диссертации доложены и обсуждены на II Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Окружающая среда и здоровье» (Рязань, 2007), Втором Санкт-Петербургском международном экологическом форуме «ЭкоФорум-2008» (Санкт-Петербург, 2008), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы теории и практике дезинфектологии», посвященной 75-летию НИИ дезинфектологии, (Москва, 2008), III Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Окружающая среда и здоровье» (Москва, 2009).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Характеристика токсичности и опасности бинарного препарата «Дезавид» и гекаметиленимина.

2. Зависимость характера комбинированного действия компонентов бинарного препарата «Дезавид» от объекта воздействия.

3. Зависимость степени выраженности потенцирования токсического действия компонентов бинарного препарата «Дезавид» от дозы и длительности воздействия.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 2 в центральной печати.

Заключение диссертации по теме «Гигиена», Мамонов, Роман Александрович

ВЫВОДЫ:

1. Препарат «Дезавид», состоящий из ПГМГ-ГХ и Катамина АБ в соотношении 6:1, вызывает изменение органолептических свойств воды (пенообразование) в концентрациях >0,5 мг/л, оказывает тормозящее влияние на процессы естественного самоочищения водных объектов в концентрациях >0,03 мг/л. Его максимальная недействующая концентрация по санитарно-токсикологическому показателю вредности составляет 0,08 мг/л. ПДК установлена на уровне 0,03 мг/л (по ПГМГ-ГХ), лимитирующий показатель вредности - санитарно-токсикологический, 2 класс опасности.

2. При длительном воздействии на организм животных в дозах 0,2; 0,02; 0,002 мг/кг в рамках зависимости «доза-эффект» препарат «Дезавид» вызывает структурно-функциональные изменения печени и активацию АЛТ в сыворотке крови, что свидетельствует о выраженном гепатотоксическом действии препарата.

3. В исследованиях по уточнению норматива гексаметиленимина в воде, являющегося примесью ПГМГ-ГХ установлено, что пороговая концентрация по органолептическому показателю вредности составляет 10 мг/л, по общесанитарному - 3 мг/л, максимальная недействующая концентрация по санитарно-токсикологическому показателю вредности - 0,02 мг/л. Научно обоснован ОДУ на уровне 0,02 мг/л, лимитирующий показатель вредности -санитарно-токсикологический, 2 класс опасности. Допустимое содержание гексаметиленимина в препарате «Дезавид» - не более 0,7 г/л.

4. При действии компонентов препарата «Дезавид» на микроорганизмы в минимальной эффективной концентрации (0,135 мг/л) выявлено незначительное потенцирование (коэффициент аддитивности равен 2), тогда как в более высоких концентрациях (0,15 г/л), потенцирование выражено в значительно большей мере (коэффициент аддитивности равен 7).

5. При действии препарата «Дезавид» на млекопитающих наблюдается обратная зависимость выраженности комбинированного действия по

129 сравнению с микроорганизмами. Различия в величинах ДЦ50 препарата (340 мг/кг) и ПГМГ-ГХ (630 мг/кг) не превышают 2 раз (коэффициент аддитивности равен 1,6), что с учетом допустимой внутрилабораторной ошибки может быть охарактеризовано как отсутствие потенцирования. В низких дозах на уровне и ниже МНД коэффициент аддитивности равен 16 и 20, свидетельствует о высокой степени потенцирования. Представление, что на уровне ПДК веществ и ниже наблюдается простая суммация доз не всегда справедливо.

6. При изучении смесей постоянного состава, в которые целенаправленно введены вещества, усиливающие эффект, необходимо изучать характер комбинированного действия на уровне МНД отдельных компонентов и ниже в хронических экспериментах.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мамонов, Роман Александрович, 2010 год

1. Адо А.Д. Общая аллергология. М., 1978. 464 с.

2. Альберт Э. Избирательная токсичность. Перевод с английского. М.: Мир ,1971.432 С.

3. Асатиани А.С.Ферментные методы анализа. М., 1969. - С. 596 -600.

4. Базарова Л. А. Токсикологическая характеристика общего и специфического действия пиперидина и гексаметиленимина. Автореф. дисс. канд. мед. наук, М., 1970 26 С.

5. Баркова Н.П.Результаты исследований перспективных солей полигексаметиленгуанидина с целью внедрения в народное хозяйство и медицину. Ангарск, 1992.

6. Баркова Н.П. Закономерности биологического действия и квантово-механические характеристики перспективных антисептических препаратов как основа новых принципов их выбора. Авторефер. диссертации доктора мед. наук Иркутск, 1997. - 41 с.

7. Беляева H.H. Клеточная восстановительная регенерация как биомаркер вредного действия при гигиенической оценке факторов окружающей среды. Автореферат доктора биологических наук. М., 1997.-47 с.

8. Беляева H.H., Кумпан Н.Б. Использование количественных морфологических методов в гигиенических исследованиях.//131

9. Структурно-функциональные и биохимические механизмы влияния факторов окружающей среды на организм человека и экспериментальных животных: Сборник научных трудов НИИ ЭЧ и ГОС им.А.Н.Сысина РАМН. М., 1986. - С.27-30.

10. Биохимические методы исследования в клинике./ Под ред. А.А.Покровского. -М.: Медицина, 1969. С. 111-180

11. Бонашевская Т.И., Беляева H.H., Кумпан Н.Б., Панасюк JI.B. Морфофункциональные исследования в гигиене. М.: Медицина, 1984. -100 е.;

12. Вода. Санитарные правила, нормы и методы безопасного водопользования населения. Сборник документов. //Составители Ю.А.Рахманин, З.И.Жолдакова, Г.Н.Красовский М.: «ИнтерСЭН», 2004-768 с.

13. Гембицкий П.А., Воинцева И.И. Полимерный биоцидный препарат полигексаметиленгуанидин.- Запорожье, Полиграф, 1998.- 42 с.

14. Гжегоцкий М.Р., Федоренко В.И., Штабский Б.М. Очерки профилактической медицины. /Под ред. Б.М.Штабского Львов, 2008 -400с

15. Гигиеническая оценка материалов, реагентов, оборудования, технологий, используемых в системах водоснабжения: Методические указания МУ 2.1.4.783-99. М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора МЗ РФ, 1999-35 с.

16. Гигиенические требования к охране поверхностных вод: Санитарные правила и нормы СанПиН 2.1.5.890-00. М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2000. - 24 с.

17. Голиков С.Н., Саноцкий И.В., Тиунов JI.A. Общие механизмы токсического действия/ АМН СССР Л.:Медиина, 1986 - 280.С.

18. Жолдакова З.И., Беляева H.H., Синицына О.О., Зайцев H.A., Тульская Е.А., Авсеевич Н.И. Сравнительное значение резорбтивного и местного токсического действия веществ.//Гигиена и санитария. 2002 -№4. - С. 47-49.

19. Жолдакова З.И., Одинцов Е.Е., Харчевникова Н.В. и соавт. Новые сведения о токсичности и опасности химических и биологических веществ: гуанидин гидрохлорид (ГГХ).// Токсикологический вестник. -2004. №6. - С.34-35.

20. Жолдакова З.И., Синицына О.О. Единые подходы к оценке токсичности и опасности химических веществ, поступающих в организм с воздухом, водой и пищей. Российский химический журнал. Том XLVIII. - 2004. - №2. - С.25-33.

21. Жолдакова З.И., Синицына О.О., Одинцов Е.Е. Принципы и критерии гигиенического нормирования химических средств обеззараживания воды в плавательных бассейнах // Гигиена и санитария.- 2007. № 5. С. 76-80.

22. Жолдакова З.И., Синицына О.О., Тульская Е.А. Оценка санитарно-эпидемиологической безопасности флокулянтов, используемых для очистки питьевой воды.// Гигиена и санитария. -2006. -№5.-С.42-44.

23. Каган Ю.С. Общая токсикология пестицидов. К.: Здоровье, 1981.176 с.

24. Каган Ю.С. Способ количественной оценки комбинированного и комплексного действия на организм химических и физических факторов внешней среды.//Гигиена и санитария,- 1973. № 12 - С. 89-91

25. Каган Ю.С., Штабский Б.М. Проблема изучения и оценки комбинированного действия ксенобиотиков.//Токсикологический вестник 1996. №5 - С. 2-9

26. Каримов Х.Я., Дадажанов Ш.Н., Гильдиева М.С. Репродуктивные клетки крыс как биологические индикаторы влияния факторов окружающей среды.//Морфология, -2003. Т.123 - № 1,- С.69-71.

27. Катепсин Б / Биохимические методы исследования /Комаров Ф.И., Коровкин Б.Ф., Меньшиков В.В., -М., 1976 - С.76-77.

28. Кацнельсон Б.А. Некоторые закономерности и методы экспериментальной оценки комбинированного действия аэрозолей металлов./Профессиональные болезни пылевой этилогии: Сб. науч. Трудов М, 1990. - С. 29-43.

29. Кацнельсон Б.А. Комбинированное действие химических веществ.//Общая токсикология/ Под.ред. Б.А. Курляндского, В.А.Филова -М.: Медицина, 2002. С. 497-520.

30. Кацнельсон Б.А. Проблема комбинированного действия токсических веществ при их нормировании в воздухе рабочей зоны.//Токсикологический вестник. 1993 - №2 - С. 15-20.

31. Кацнельсон Б. А., Новиков С.М. Методические подходы к изучению комбинированного действия промышленных вредных веществ.// Гигиена и санитария 1986 № 5 - с 59-62.

32. Кондратов В.А. Гигиеническая оценка нового полимерного флоккулянта полигексаметиленгуанидина//Гигиена и санитария 1992.-С.11-13.

33. Красовский Г.Н., Рахманин Ю.А., Егорова H.A. Экстраполяция токсикологических данных с животных на человека. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2009. - 208 с.

34. Кундиев Ю.И., Трахтенберг И.М., Поруцкий Г.В. и др. Гигиена смазачно-охлаждающих жидкостей К.: Здоровье, 1982. - 120 с.

35. Кустов В.В., Обухова М.П., Остапенко О.Ф. Токсикология синтетических смазочных материалов М.: Медицина, 1977 -192 с.

36. Кустов В.В., Тиунов Л.А., Васильев Г.А. Комбинированное воздействие промышленных ядов М.: Медицина. —-1975 —228 с

37. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник/ Меньшиков В.В., Делекторская Л.Н., Золотницкая Р.П. и др.; Под ред. В.В.Меньшикова. -М.: Медицина 1987. 368 с.

38. Лазарев Н.В. Основы промышленной токсикологии: Л.:Медгиз. - 1938.-388 с.

39. Левина Э.Н. Комбинированное действие промышленных ядов // Руководство по гигиене труда М. - Л : Медгиз. - 1963. — С. 154-164.

40. Левчук H.H., Пантелеева Л.Г., Федорова Л.С., Панкратова Г.П., Сукиасян А.Н. Инструкция по применению средства дезинфицирующего «Дезавид», ООО «Адекватные технологии», Россия. Москва 2006. - 11 с.

41. Лепешкин И.В. Влияние компонентов препаративных форм на токсичность и токсикокинетику синтетического пиретроида дельтаметрина и фосфорорганического инсектицида бензофосфата : Дис. канд. мед. наук:—К., 1996 — 140 с.

42. Лурье Ю.Ю. Унифицированные методы анализа качества вод. -М.: Химия, 1971. -С.85-90.

43. Машковский. М.Д. Лекарственные средства. 1997. - с. 402

44. Меркурьева Р.В., Судаков К.В., Бонашевская Т.И., Журков B.C. Медико-биологические исследования в гигиене/ АМН СССР М.: Медицина, 1986 - 272 с.

45. Методические рекомендации по планированию и оценке эффекта комбинированного действия химических веществ при многократном воздействии. Киев, 1977

46. Методические указания по изучению гонадотоксического действия химических веществ при гигиеническом нормировании в воде водоемов // НИИОКГ им. А.Н.Сысина АМН СССР. Сост. Г.Н.Красовский, В.С.Журков и др. М., 1986. - 23 с.

47. Методические указания по изучению мутагенной активности химических веществ при обосновании их ПДК в воде. МУ №4110-86// НИИОиКГ им. А.Н.Сысина АМН СССР. Сост. Г.Н.Красовский, В.С.Журков и др. М., 1986. - 23 с.

48. Методические указания по применению средства «Катамин АБ» для целей дезинфекции Федорова Л.С., Цвирова И.М., Белова A.C., Панкратова Г.П. www.infodez.ru.

49. Нагорный П.А. Комбинированное действие химических веществ и методы его гигиенического изучения М., 1984. - 184 с.

50. Обоснование гигиенических нормативов химических веществ в воде водных объектов хозяйственно-питьевого и культурно-бытового водопользовавния: Методические указания. МУ 2.1.5.720-98. М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава РФ, 1999. - 55 с.

51. Общая токсикология./ Под ред. Б.А. Курляндского, В.А. Филова. М.: Медицина, 2002. - 608 с.

52. Одинцов Е.Е. Гигиеническая оценка химических средств обеззараживания воды плавательных бассейнов (на примере полиалкилгуанидинов). Автореф. дисс. кандидата мед. наук.; М; 2007 -26 с.

53. Ориентировочные безопасные уровни воздействия (ОБУВ) вредных веществ в воздухе рабочей зоны» ГН 2.2.5.1314-03 М.: Российский регистр потенциально опасных химических и биологических веществ Минзрава РФ 2003 - 68 с.

54. Ориентировочные допустимые уровни (ОДУ) химических веществ в воде водных объектов хозяйственно-питьевого и культурно-бытового водопользования ГН 2.1.5.2307-07. М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2008. - 48 с

55. Остренок Л.И. Разработка аллерговакцины на основе аллергенов пыльцы полыни и полиионного иммуностимулятора полиоксидония // Дисс. канд. мед. наук. -М., 1998. 112 с.

56. Оценка мутагенной активности факторов окружающей среды в клетках разных органов млекопитающих микроядерным методом. Методические рекомендации. М., 2001. 21 с.

57. Патент 0 003 999 ЕПВ (1980)

58. Патент 1 152 244 Англии (1969)

59. Патент 2 325 586 США (1940)68. Патент 234 782 ГДР (1977)

60. Патент 24 37 844 ФРГ (1975)

61. Патент 26 47 915 ФРГ (1977)

62. Патент 32 37 074 ФРГ (1985)

63. Патент 4 587 266 США (1986)

64. Патент 417 569 Швеции (1981)

65. Патент 60-23 643 Японии (1984)

66. Патент. 26 11 967 ФРГ (1977)

67. Патент. 35 37 627 ФРГ (1986)

68. Пинигин М.А., Красовский Г.Н. Проблема пороговости при гигиенической оценке факторов окружающей среды.// Проблема пороговости в токсикологии (сборник научных трудов НИИ ОиКГ им. А.Н.Сысина АМН СССР/ Под ред. проф. Г.Н.Красовского М., 1979. -С.7-10.

69. Писько Г.Т., Гудзь О.В.//Фармакол и токсикол. 1980. - Т. 43. -С. 628

70. Предельно допустимые конецентрации (ПДК) вредных веществ в воздухе рабочей зоны ГН 2.2.5.1313-03 М.: Российский регистр потенциально опасных химических и биологических веществ Минзрава РФ 2003 -268 с.

71. Предельно допустимые концентрации (ПДК) химических веществ в воде водных объектов хозяйственно-питьевого и культурно-бытового водопользования Дополнения и изменения № 1 к ГН 2.1.5.1315-03. Гигиенические нормативы ГН 2.1.5.2280-07- М.:139

72. Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2008 — 11с.

73. Проблема нормы в токсикологии (современные представления и методические основы, основные параметры и константы)/ Под ред. И.М.Трахтенберга. М.: Медицина, 1991. - 208 с.

74. Санитарно-гигиеническое обоснование ОБУВ (ОДУ) гексаметиленимина в воде водных объектов Крятов И.А., Цапкова H.H. и соавт., М.: НИОиКГ им. А.Н.Сысина АМН СССР 1989 - 13 с.

75. Санитарно-микробиологический анализ питьевой воды. Методические указания МУК 4.2.1018-01 М.: Федеральный центра Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2001 - 42 с.

76. Санитарно-микробиологический и санитарно-паразитологический анализ воды поверхностных водных объектов. Методические указания МУК 4.2.1884-04 М.: Центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора., 2004 - 75 с.

77. Санитарно-эпидемиологический надзор за использованием синтетических полиэлектролитов в практике питьевого водоснабжения: Методические указания МУ 2.1.4.1060-01 М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2001 .-39 с.

78. Саноцкий И.В. Современное состояние вопроса о комбинированном действии газов, паров и аэрозолей./Токсикологияновых промышленных химических веществ. М.: Медицина, 1969. — Вып. 11 — С.6-13.

79. СанПиН 2.1.4.1074-01 Питьевая вода. Гигиенические требования к качеству воды централизованных систем питьевого водоснабжения. Контроль качества М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора 2008. - 95 с.

80. Синицына О.О, Красовский Г.Н., Жолдакова З.И. Критерии порогового действия химических веществ, загрязняющих различные объекты окружающей среды.// Вестник РАМН 2003. - № 3. - С. 17-23

81. Сова P.E. Использование математической теории эксперимента при оценке комбинированного действия химических веществ. // Гигиена и санитария 1984. - № 1. - С 39-31

82. Сова P.E. Многофакторный эксперимент в гигиене применения пестицидов.// Гигиена применения, токсикология пестицидов и клиника отравлений М: - 1981 - Вып. 12 - С. 52-53

83. Сова P.E. Принципы и методические основы интегральной гигиенической оценки опасности пестицидов. Дисс. докт. мед. наук. Киев., 1965.-184 с.

84. Сова P.E., Каган Ю.С., Раевский В. А. Исследования комбинированного действия некоторых химических веществ, применяемых в тепличных комбинатах.//Гигиена труда и профзаболевания -1987 9- С Деп. в ВИНИТИ 26.03.86. 3 207-В

85. Сова P.E., Цапко В.Г., Гохман. B.JI. Анализ силы влияния факторов среды при многократном комбинированном воздействии.//Гигиена труда. 1974. - № 2. - С. 46-48.

86. Современные методы в биохимии. / Под ред. Ореховича В.Н. М. - 1977. - С.132-136.

87. Сычева Л.П. Научное обоснование и разработка системы оценки мутагенного эффекта химических загрязнений окружающей среды у млекопитающих in vivo с учетом органной специфичности. //Автореф. д.б.н. М.;-2002. - 46 с.

88. Тимофиевская JI.A., Меньшикова H.H. К вопросу об оценке комплексного действия химических соединений. // Гигиена и санитария. -1980.-N8. -С 50

89. Токсикометрия химических веществ, загрязняющих окружающую среду./ Под редакцией Каспарова А.П., Саноцкого И.В. -Центр международных проектов ГКНТ СССР, М., - 1986, - 426 с.

90. Трахтенберг И.М., Нифтель В.О., Сова P.E. Проблема биологической нормы в экспериментальных исследованиях в гигиене. // Гигиена и санитария 1976. - №7. - С. 91-95.

91. Трахтенберг И.М., Иванова З.К., Иванов Д.С. К вопросу о количественной оценке смесей паров и газов относительно постоянного состава. Гигиена и санитария 1975- №7 - .64

92. Трахтенберг И.М., Сова P.E., Шефтель В.О., Оникиенко Ф.А. Показатели нормы у лабораторных животных в токсикологическом эксперименте М.: Медицина, 1978. - С.176.

93. Тульская Е.А. Сравнительная гигиеническая оценка полиэлектролитов, применяемых в практике водоснабжения населения. Автореферат диссер. кандидата биол. наук. М.; 2004. - 22 с.

94. Федоренко В.И. Методика оценки комбинированного действия вредных веществ в токсиколого-гигиенических исследованиях.// Гигиена и санитария. 1987. - № 10. - С.56 - 58

95. Федоренко В.И., Жолдакова З.И., Красовский Г.Н., Штабский Б.М. О методических подходах к гигиеническому нормированию смесей вредных веществ в воде водоёмов. //Гигиена и санитария — 1993 №4 -С. 79-81

96. Федорова Л.С., Пантелеева Л.Г., Панкратова Г.П., Сукиасян А.Н., Носик Д.Н. Инструкция №9392-001-36748375-2002/1 по применению средства дезинфицирующего «Биор-1» ООО «Биор», (Россия) для целей дезинфекции. -М., 2006

97. Федосеева В.Н., Порядин Г.В., Ковальчук Л.В. и др. Руководство по иммунологическим и аллергологическим методам в гигиенических исследованиях. М., 1992. - 320 с.

98. Фриндлянд С.А. Комбинированное действие ртути и свинца при их пероральном поступлении в организм.// Гигиена и санитария 1965 -№5 - С.20-25.

99. Хэм А., Кормак Д. Гистология. 1983. -т.4. - С. 137-152.

100. Шестаков В.А. с соавт. Хемилюминесценция плазмы крови в присутствии перекиси водорода // Вопросы мед. химии. 1979. - №2. -С. 132-137.

101. Aebi Н.// Katalose Ju "Methoden der enzimatischen analysen". -1970. № 2. - P.636-640.

102. Beisinger K.E. Stokes G.N.// J. Water Pollut. Contr. Fed. 1968. -V.58. - P.207.

103. Birnbaum, L; De Vito, M. (1995) Use of toxicity equivalency factors for risk assessment fordioxins and r elated compounds.//Toxicology. 1995. -Vol.105. -№ 2-3. - P. 391-401

104. Boethling R., Lynch G. Quaternary ammonium surfactants. In: The handbook of environmental chemistry. V.3- Part F. - Antropogenic compounds. Detergents. - P. 144-177.

105. Chaplin C.E.// Can. J. Bot. 1951. - Y.29. - P.37

106. Cooper J.C. Ecotoxicol. Environ. Saf. 1988. - V.16. - P.65.

107. DuPont Co. (1974). Unpublished Data, Haskell Laboratory Report No. 328-74

108. Ellis M. K. et al.// Toxicol. Appl. Pharmacol. 1998. - Vol 151 - P22-23.

109. Feron, V.J.; Groten, J.P.; Jonker. D; Cassess, F.R.; van Bladeren, P.J. Toxicology of chemical mixtures: challenges for today and the future.// Toxicology 1995. - Vol. 105. - P.415-427

110. Finey D.J. Probit analysis. 3-d ed. London; Cambridge, 1971 333p.

111. Genong W.F.//Lenrbuch der Med. Phys. Aufl. Springer Berlin, 1965. -S. 674-739.

112. Gutman I., Bergmeyer H.H. Methoden der enzymatischen Analyse, Aufl., Bd.II Verlag Chemie, Winheim, 1974 S 1842 - 1845

113. Jonker D, Woutersen R.A., van Bladeren P.J., Til H.P., Feron V.J. Subacute (4-wk) oral toxicity of a combination of four nephrotoxins in rats:144comparison with the toxicity of the individual compounds.//Food Chem Toxicol 1993. - Vol. 31. - P. 125-136

114. Kiyoshi S., Shinicki M.//Nippon Noyaku Gakkashi. 1984. - N 9. - p. 39.

115. Klotz I.M.// Sei. Monthly. 1950. - V.70. - P.24.

116. Knezovich J.P., Lawton M.P. et al. //Bull. Environ. Contam. Toxicol. -1989.-V.42. -P.87

117. Knox W.E., Auerbach V.H. et al. J. Bacteriol. 1949. - V.58. -P.443

118. Kortenkamp A., Faust M., Scholze M., Backhaus T. Low-Level Exposure to Multiple Chemicals: Reason for Human Health Concerns?// Environ. Health Perspect. 2007.- Vol. 115(suppl 1). - P. 106-114.

119. Kupfer W. //Tens. Deterg. 1982. - V.19. - P.164.,

120. Larson R.J., Vashon R.D. WDev. Indust. Microbiol. 1983. - V.24. -P.425.

121. Lawrence C.A. In: Jungermann E. (Ed.) Cationic surfactants. New York: Marcel Dekker. - 1970. - P.491

122. Lewis M.A., Wee V.T. //Enviton. Toxicol.Chem. 1983. - V.2.-P.105.

123. Lewis R.J., Sax's Dangerous Properties of Industrial Materials. 9th ed. Volumes 1-3. New York, NY: Van Nostrand Reinhold, 1996. - P. 1791

124. May A., Neufahrt A. //Tens. Deterg. 1976. -V.13. - P.65.

125. Mueller H., Krempl E.// Fette Seif. Anstrich. 1963. - V.65. - P.532

126. May O.W. Polymeri antimicrobial agents. Disinfection, sterilization and preservation fourth edition Philadelphia, London 1991. P. 322-326

127. Pirkle J., Kaufmann R., Brody D. et al. Exposure of the U.S. population the lead, 1991-1994// Env.Health Perspective 1998. - Vol.106 -11.-P. 745-750.

128. Pitter P.// Sb. Vysoke Skoly Chem. Technol. Praze, Technol. Vody. -1961.-V.5.-P.25.

129. Reed A.H. et al. //Clin hem 1972. - Vol.18. - P. 57-66.

130. Rohm and Haas (1985). Report No. 85R 0051 (cited in TSCA fiche OTS0540608)

131. Saitoh H., Kobayashi M. et al. // Biochimica et Biophysica Acta. -1992.-V.1112.-P.153

132. Saitoh H., Saitch N. et al. //J. Pharm, and Pharmacol. 1991. -V. 10. -P.736

133. Supplementary Guidance for Conducting Health Risk Assessment of Chemical Mixtures// Risk Assessment Forum U.S. Environmental Protection Agency. Washington, DC 20460, EPA/630/R-00/002. 2000.

134. The Pesticide Book. Freeman and Co., San-Francisco, 1978. p. 104

135. Thomas L. Labor und Diagnose, Die Medizinische Verlagsgesellschaft, Marburg/Lahn 1984

136. Ullmans Encyklopadie. 4 Aufl. 12. Weinheim, 1976

137. Van Beneden G.,// Bull. CEBEDEAU. -1970. N17 , p.159.,

138. Ventullo R.M., Larson R.J.// Appl. Environ. Microbiol. 1986. -V.51. -P.356.

139. Weigle W.O., Cochrane G., Dixon F.L.// J. Immune. 1960. - V. - 95. -P. 5

140. Woltering D.M., Larson R.J. et al. // Tens. Deterg. 1987. - V.24. -P.286.

141. World Health Organization Technical Report Series 662. Health effects of combined exposures in the work environment In: Report of WHO Expert Committee. - Geneva: WHO, 1981. - 76 p.