Геропротекторы на основе нуклеопротеиновых комплексов в профилактике возрастной патологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.53, доктор медицинских наук Рыжак, Галина Анатольевна

• Рыжак, Галина Анатольевна
• доктор медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Рыжак, Галина Анатольевна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Структурно-функциональные изменения в организме при старении.

1.2. Профилактика возрастной патологии.

1.3. Геропротекторы.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1. Технология выделения нуклеопротеиновых комплексов.

2.2.Физико-химические методы.

2.3. Методы изучения антиоксидантных и геропротекторных свойств.

2.4. Методы изучения тканегпецифических свойств.

2.5. Методы изучения эмбриотоксических и тератогенных свойств.

2.6. Методы изучения безопасности цитаминов в отношении прионных белков, вирусов и протоонкогенов.

2.8. Клинические методы исследования.

2.9. Статистические методы обработки результатов исследования.

Глава 3. Характеристика геропротекторов на основе нуклеопротеиновых комплексов - цитаминов.

3.1. Физико-химические свойства.

3.2. Состав цитаминов.

3.3. Антиоксидантные и геропротекторные свойства.

3.4. Тканеспецифичные свойства.

Глава 4. Изучение безопасности применения цитаминов.

4.1. Эмбриотоксические и тератогенные свойства.

4.2. Безопасность в отношении прионных белков.

4.3. Безопасность в отношении вирусов и протооонкогенов.

4 "J ''' * 1 й'л- X

Глава 5. Применение цитаминов для профилактики дисциркуляторной энцефалопатии.

5.1. Характеристика больных.

5.2. Исследование эффективности применения церебрамина.

Глава 6. Применение цитаминов для профилактики ишемической болезни сердца.

6.1. Характеристика больных.

6.2. Исследование эффективности применения корамина.

Глава 7. Применение цитаминов для профилактики климактерического синдрома.

7.1. Характеристика больных.

7.2. Исследование эффективности применения эпифамина.

Глава 8. Комплексное применение цитаминов для профилактики возрастной патологии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Геропротекторы на основе нуклеопротеиновых комплексов в профилактике возрастной патологии»

Актуальность проблемы

Средняя продолжительность жизни (ПЖ) древних римлян равнялась 22 годам. К концу 19 века, т.е. примерно за 2 тысячелетия, эта цифра возросла на 20-30 лет. За последние 100 лет в развитых странах произошло увеличение средней ПЖ еще на 20-30 лет, что означает почти 30-кратное увеличение скорости роста ПЖ за одно столетие.

В начале 20 века основной причиной смерти людей считали инфекционные заболевания. Это были болезни дыхательных путей, туберкулез и желудочные инфекции (заболевания перечислены в порядке значимости). Таким инфекционным заболеваниям человек был подвержен в любом возрасте [Рахманова А.Г. и соавт., 1995]. С открытием антибиотиков и появлением других достижеиий медицинской науки эти болезни стали более или менее контролируемыми, особенно в развитых странах. Это привело к значительному увеличению средней продолжительности жизни человека -от 40 до 70 лет. В последние десятилетия основными причинами смерти людей в развитых странах являются заболевания сердечно-сосудистой системы, рак и сосудистые заболевания мозга [Войтенко В.П., 1987]. Эти болезни, по-видимому, имеют внутренние причины и называются «болезни старческого возраста». В настоящее время инфекционные болезни практически не влияют на среднюю продолжительность жизни людей в развитых странах, где имеется доступное для всех медицинское обслуживание [Медик В.А., 2003]. Подсчитано, что если полностью ликвидировать все инфекционные заболевания, то средняя продолжительность жизни человека может увеличиться на 0,2 года. Однако если исчезнут сердечно-сосудистые заболевания, то средняя продолжительность жизни возрастет примерно на 10 лет [Канунго М., 1982]. Быстрое и успешное развитие биологических и медицинских наук позволяет надеяться, что человек достигнет своей максимальной продолжительности жизни - 100-110 лет [Лэмб М., 1980].

Старение населения является характерным демографическим показателем всех экономически развитых стран. В России доля лиц в возрасте 60 лет и старше за период 1970-2000 гг. увеличилась с 12,0% до 18,5%, а доля лиц 75 лет и старше - с 2,5% до 4,1% населения страны [Сафарова Г.Л., 1997, 2002; Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., 2002]. По прогнозам демографов, из числа родившихся в 90-е годы 20 века половина доживет до 82 лет, что создаст серьезные проблемы экономического и социального характера. В связи с этим ООН уделяет особое внимание решению проблем старения в рамках принятой программы исследолвания старения в XXI веке [Сидоренко А., Эндрюс Г., 2000].

Чем старше возрастная группа, тем больше в ее составе женщин и меньше мужчин, что связано с различием повозрастной смертности, особенно в трудоспособном возрасте. В 1993 г. смертность мужчин в России в трудоспособном возрасте составляла 12 на тысячу, женщин - 2,8 на тысячу [Практическая гериатрия: Руководство для врачей, 1995]. Таким образом, постарение сопровождается феминизацией общества. В городах и сельской местности отмечаются различные темпы постарения, что зависит от различных уровней рождаемости и миграции. В условиях постарения населения приоритетной задачей геронтологии является увеличение периода активного долголетия и повышение качества жизни пожилых людей [Фроль-кис В.В., Мурадян Х.К., 1988; Безруков В.В. и соавт., 1999; Арьев A.J1., 2001].

Стремительное увеличение продолжительности жизни за последнее столетие послужило основанием для многих оптимистических прогнозов. Так, в конце 60-х годов прошлого века американская научная корпорация «Rand» предсказывала увеличение ПЖ еще на 50 лет к 2020 г., a «Smith Kline and French Lab.» подобный рост предусматривала к середине 90-х годов 20 века. Эксперты обеих корпораций сходились в том, что к середине 21 века будут раскрыты основные механизмы старения и установлен над ними контроль с последующим значительным ростом ПЖ. Вместе с тем совершенно очевидно, что достигнутый к настоящему времени значительный рост ПЖ связан не с изменением скорости старения, не со сдвигами в видовой ПЖ, а с резким уменьшением детской смертности и ликвидацией ряда инфекционных заболеваний. В последние годы темп роста ПЖ в высокоразвитых странах резко замедлился, и, по мнению демографов, в последующем ожидается еще большее снижение этого показателя. Даже решение проблемы злокачественных новообразований и сердечнососудистой патологии, как ожидается, приведет к дальнейшему росту ПЖ не более чем на 8-10 лет [Физиологические механизмы старения, 1982].

Можно ожидать, что продление жизни увеличит число старых людей и ляжет тяжелым бременем на общество, на его экономику, приведет к конфликту поколений. Задачей ученых является поиск новых средств и методов, позволяющих существенно улучшить качество жизни, чтобы при увеличении ПЖ человека значительно продлился период его работоспособности, отодвинулись сроки наступления болезней, изменился ход кривой всей жизнедеятельности. Это плодотворно скажется на вкладе человека в развитие общества [Фролькис В.В., 1988]. Поэтому большое внимание исследователей уделяется вопросам трудовой активности лиц пожилого и старческого возраста: большинство считает, что продолжительность активной жизни человека должна увеличиваться так же, как и продолжительность фактической жизни.

Нельзя забывать, что общественное сознание, наука, медицина уже способствовали значительному увеличению ПЖ человека. Ведь животные в обычной среде обитания не доживают до верхнего видового предела ПЖ, и то, что компенсируется у человека в условиях сознательной общественной жизни (снижение мышечной силы, скорости реакций, остроты зрения и т.д.), становится у животных причиной гибели.

Основные заболевания человека, приводящие к смерти, - атеросклероз, ишемическая болезнь сердца и мозга, гипертоническая болезнь, рак, диабет - это болезни второй половины жизни. Это значит, что средства, обладающие способностью замедлять темп старения организма, могут стать наиболее радикальным методом профилактики основных заболеваний человека, связанных с возрастом, позволяя отодвинуть сроки их наступления. Поэтому такое внимание уделяется изменениям, наступающим в организме при действии специальных классов веществ, получивших название ге-ропротекторы, которые замедляют процесс старения. При этом выделяют три основных эффекта при применении геропротекторов: пролонгирующий - повышение ПЖ; профилактический - отдаление сроков возникновения возрастной патологии; ювенологический - замедление темпа старения, снижение биологического возраста человека. Таким образом, главное внимание при изучении действия геропротекторов уделяется качеству жизни.

Старение - процесс сложной перестройки и приспособления организма к изменяющимся во времени условиям его существования. Это создает предпосылки для научного поиска активного вмешательства в процесс старения, контроля за ходом возрастной эволюции организма: несмотря на снижение адаптационных возможностей организма в ходе старения, следует искать пути активного воздействия на организм с целью совершенствования его биологических возможностей [Анисимов В.Н., Соловьев М.В., 1999].

В настоящее время геронтология располагает рядом методов и средств, способствующих улучшению здоровья, психических и физических возможностей пожилых и старых людей [Лазебник Л.Б., 1996]. Наиболее изученными и действенными из них являются рациональный режим мышечной активности, сбалансированное питание отказ от употребления алкоголя и табака [Коркушко О.В. и соавт., 2002]. Важная роль отводится генетическим факторам [Бочков Н.П. и соавт., 1999, 2002]. По мере увеличения возраста происходят значительные морфофункциональные изменения в эндокринной и иммунной системах, которые возникают на уровне клетки и выражаются снижением энергетического мембранного потенциала, сдвигами в проницаемости мембран, нарушениями взаимосвязи между органоидами клетки, ослаблением окислительных процессов. Изменение трофики тканей, приводящее к ослаблению их адаптационных возможностей, требует направленного воздействия средств, способных осуществлять коррекцию нарушений клеточного метаболизма, нормализацию ней-роэндокринной регуляции, иммунитета, восстанавливать компенсаторные механизмы организма [Петров Р.В., Хаитов P.M., 1975; Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., 2001].

Специальными клинико-экспериментальными исследованиями, выполненными в Институте геронтологии АМН СССР, установлено, что применение гериатрических средств (комплекса витаминов, новокаина, тканевых препаратов, антиретикулярной цитотоксической сыворотки и др.) способствует повышению функциональной пластичности всех звеньев сложных систем стареющего организма и замедлению темпа старения [Чеботарев Д.Ф., 1968; Руководство по гериатрии, 1982]. Применение гериатрических средств стимуляции стареющего организма научно обосновано современными представлениями о механизмах старения [Западнюк В.И. и соавт., 1979; Чеботарев Д.Ф. и соавт., 1998].

Развитие экспериментальной и клинической геронтологии, новые данные о физиологии стареющего организма находят отражение и в таком новом разделе медицины, как гериатрическая фармакология и фармакотерапия, свидетельствующем об активных поисках учеными новых методов и средств воздействия на характер и темп старения. Этой проблеме посвящена и настоящая работа.

Цель исследования: разработка нового класса геропротекторов на основе природных нуклеопротеиновых комплексов (НПК) и изучение эффективности их применения для профилактики возрастной патологии.

Задачи исследования:

1. Научно обосновать разработку нового класса геропротекторных средств (цитаминов) на основе НПК, выделенных из органов и тканей животных.

2. Изучить состав, физико-химические, антиоксидантные, геропротек-торные и тканеспецифические свойства НПК.

3. Изучить безопасность применения цитаминов, в том числе в отношении прионных белков, вирусов и протоонкогенов.

4. Изучить эффективность применения цитаминов для профилактики возрастной патологии.

Научная новизна работы

В работе научно обоснованы т« хнологические аспекты создания нового класса геропротекторных средств на основе НПК, выделенных из органов и тканей животных.

Установлены структурно-функциональные особенности НПК, выделенных из различных органов и тканей молодых животных, позволяющие наметить новые аспекты в изучении механизмов действия комплексных препаратов животного происхождения.

В экспериментах на животных подтверждено геропротекторное действие НПК, обусловленное тканеспецифическими и антиоксидантными свойствами препаратов, способствующими восстановлению метаболизма в клетках тех органов, из которых они выделены.

Впервые показана безопасность применения природных препаратов животного происхождения, которая обеспечена технологическими приемами и подтверждена с помощью современных методов исследования прионных белков, вирусов и протоонкогенов.

Разработан новый подход к проблеме профилактики возрастной патологии, основанный на применении природных геропротекторных средств животного происхождения.

Практическая ценность работы

Разработана технология выделения НГЖ из различных органов и тканей молодых животных, позволившая создать на их основе новый класс геропротекторных средств, на которые получено 18 свидетельств на товарные знаки РФ. Разработанная нормативно-технологическая документация, утвержденная Минздравом РФ, позволила внедрить 17 препаратов нового класса в промышленное производство и практику здравоохранения.

Обоснована безопасность НПК животного происхождения, обеспеченная технологическими приемами и подтвержденная с помощью современных методов исследования прионных белков, вирусов и протоонкогенов. Показано геропротекторное и антиоксидантное действие НПК. Установлено, что НПК обладают тканеспецифическими свойствами и участвуют в регуляции метаболизма в клетках тех органов, из которых они выделены.

Разработан новый подход к проблеме профилактики возрастной патологии, основанный на комплексном патогенетическом применении природных НПК животного происхождения, обладающих тканеспецифическими свойствами и оказывающих органотропное действие на те ткани, из которых они выделены.

Результаты исследований используются в практической деятельности Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии, Санкт-Петербургской Государственной медицинской академии им. И.И. Мечни

Й •- , ^ "j у- Iff г

1 m s- - J

SlW, , .у \ й-N 11 л

- . 4 кова, Санкт-Петербургского Государственного медицинского университеi 1

I t \ та им. акад. И.П. Павлова, Института мозга человека, Саратовского Государственного медицинского университета, Белорусской академии последипломного образования, Уральского научно-исследовательского института травматологии и ортопедии, Центра Простатологии (г. Санкт-Петербург), Читинской Государственной медицинской академии.

Материалы диссертации реализованы в 2 монографиях и 5 методических рекомендациях.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Разработана технология выделения нуклеопротеиновых комплексов из органов и тканей животных, которая позволила создать новый класс препаратов, обладающих геропротекторным действием.

2. Геропротекторы на основе нуклеопротеиновых комплексов содержат в своем составе высоко- и низкомолекулярные группы белковых фракций, жиры, макро- и микроэлементы, витамины, обладают геропротекторными и антиоксидантными свойствами и не содержат функционально активных протоонкогенов, жизнеспособных вирусов, прионных белков, что гарантирует безопасность их применения.

3. В основе геропротекторных свойств нуклеопротеиновых комплексов лежит способность восстанавливать метаболизм в клетках тех органов, из которых они были выделены, обусловленная тканеспе-цифическим и антиоксидантным действием.

4. Геропротекторы на основе нуклеопротеиновых комплексов оказывают нормализующее действие на функциональное состояние различных органов и систем организма при их клиническом применении с целью профилактики возрастной патологии.

Апробация работы

Основные результаты исследований и положения диссертационной работы, выносимые на защиту, были представлены и доложены на следующих научных конференциях, симпозиумах, съездах и конгрессах: Международном симпозиуме «Геронтологические аспекты пептидной регуляции функций организма» (Санкт-Петербург, 1996); II-V Международных съездах «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения» (Санкт-Петербург, 1998-2001); I Российском съезде геронтологов и гериатров (Самара, 1999); Всероссийской конференции «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (Санкт-Петербург, 1999); Научно-практической конференции «Альтернативная медицина» (Москва, 1999); Научно-практической конференции «Биологически активные добавки к питанию и лекарственные препараты на натуральной основе в профилактике, лечении и реабилитации. Российский национальный регистр лечебно-профилактических средств на натуральной основе» (Москва, 2000); V Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 2000); IV Международном симпозиуме «Биологически активные добавки к пище: XXI век» (Санкт-Петербург, 2000); заседании Санкт-Петербургского общества терапевтов им. С.П. Боткина (Санкт-Петербург, 2000); Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы косметологии» (Санкт-Петербург, 2000); Научно-практической конференции «Современные проблемы питания населения и военнослужащих» (Санкт-Петербург, 2000); Научно-практической конференции «Профилактика и лечение сердечнососудистых заболеваний» (Санкт-Петербург, 2000); 2-ой Объединенной Всероссийской и Всеармейской научной конференции «Санкт-Петербург -Гастро-2000» (Санкт-Петербург, 2000); I Международном конгрессе «Новые медицинские технологии» (Санкт-Петербург, 2001); I Международной конференции «Клинические исследования лекарственных ственных средств» (Москва, 2001); IVth Congress of the Clinical Section, European Region, International Association of Gerontology (Helsinki, 1998); IVth European Congress of Gerontology (Berlin, 1999); 2nd European Congress on Biogerontology (St.Petersburg, 2000); International Congress of Nutrition (Vienna, 2001); VIth European Congress of Clinical Gerontology (Moscow, 2002).

Заключение диссертации по теме «Геронтология и гериатрия», Рыжак, Галина Анатольевна

ВЫВОДЫ

1. Разработана технология выделения НПК из органов и тканей животных, основанная на щелочном гидролизе животного сырья с последующим уксуснокислым осаждением активных фракций и многоступенчатой очисткой их от балластных веществ. Это позволило выделить из клеток тканей биологически активные вещества, обладающие геропротектор-ными свойствами, и создать на их основе новый класс парафармацевтиче-ских препаратов геропротекторного действия - цитамины.

2. Исследование цитаминов с помощью методов, рекомендованных ВОЗ, позволило установить, что геропротекторы на основе НПК животного происхождения не содержат функционально активных протоонкогенов, жизнеспособных вирусов, прионных белков, не обладают эмбриотоксиче-ским и тератогенным действием, безопасны для клинического применения.

3. При изучении состава НПК показано, что они содержат только естественные компоненты тканей молодых животных: высоко- и низкомолекулярные фракции белков, жиры, макро- и микроэлементы, витамины, практически не содержат углеводов, являются низкокалорийными продуктами.

4. Изучение геропротекторных свойств НПК позволило установить, что препараты увеличивают среднюю продолжительность жизни животных. Исследование препаратов показало, что они обладают выраженным антиоксидантным действием.

5. Изучение влияния НПК на развитие эксплантатов тканей периферической и центральной нервной системы, а также тканей глаза в органо-типических культурах показало, что только церебрамин оказывает стимулирующее действие на рост эксплантатов центральной и периферической нервной системы, а офталамин - на рост эксплантатов тканей глаза. Анализ результатов электрофореза в полиакриламидном геле НПК, выделенных из различных органов и тканей животных, подтвердил наличие индивидуальных характеристик для каждого препарата в виде 1-2 реперных белков, содержание которых определяет тканеспецифическую принадлежность препарата. Это свидетельствует о том, что НПК обладают тканеспе-цифическим действием и участвуют в регуляции метаболизма в клетках тех органов, из которых они были выделены.

6. Применение церебрамина у больных дисциркуляторной энцефалопатией способствует нормализации функции головного мозга, что свидетельствует о целесообразности применения церебрамина для профилактики возрастной патологии центральной нервной системы.

7. Включение корамина в комплексное лечение больных ишемиче-ской болезнью сердца способствует улучшению показателей сердечной деятельности, что позволяет рекомендовать его применение для профилактики возрастной патологии сердечно-сосудистой системы.

8. Применение эпифамина при лечении больных с климактерическим синдромом позволяет нивелировать вазомоторные и психоэмоциональные расстройства, что дает основание для его применения в профилактике возрастной патологии эндокринной системы.

9. Комплексное применение цитаминов ускоряет восстановление функции пострадавших органов, способствует нормализации функционального состояния различных органов и систем организма лиц среднего и пожилого возраста и может быть рекомендовано для профилактики развития возрастной патологии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Создание новых геропротекторов на основе эндогенных биорегуляторов, способствующих восстановлению метаболизма в клетках тех тканей, из которых они выделены, замедляющих темп старения и не обладающих побочным действием, является актуальной проблемой.

Разработанная технология выделения нуклеопротеиновых комплексов из животного сырья позволила внедрить в промышленное производство и медицинскую практику новый класс геропротекторных средств - цитами-ны, содержащий 17 препаратов, выделенных из различных органов и тканей животных. Для этого проведено углубленное изучение состава и свойств НПК.

Известные способы получения кислых нуклеотидных белков имеют целью разделение нуклеиновых кислот и белкового компонента для выяснения их биохимических характеристик и функций и не предполагают практического использования полученных препаратов для коррекции нарушений функций органов, из которых они выделены. В то же время, было обнаружено, что возрастное снижение уровня кейлонов в ткани нарушает нормальную регуляцию пролиферации ткани и может быть важным фактором в механизме возрастного увеличения частоты новообразований [Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х., 1991].

Результаты проведенных исследований позволяют заключить, что ци-тамины представляют собой интерполимерные комплексы тканеспецифи-ческих белков с РНК и ДНК. Связь между компонентами в этих комплексах определяется системой электростатических взаимодействий между заряженными боковыми группами белков и нуклеиновых кислот. НПК включают в себя гистоны с молекулярной массой 14-22 кД, а также кислые белки - кейлоны с молекулярной массой 56-70 кД. Это позволяет отнести полученные вещества к ядерному материалу клетки. Как показывают рентгеноструктурные исследования, именно такие нуклеопротеиновые комплексы существуют в хроматине нормальной (здоровой) дифференцированной клетки, а ДНК-компоненты этих комплексов гомологичны для поврежденных ДНК определенной ткани человеческого организма, так как выделены из такой же, но здоровой ткани млекопитающих.

Известно, что митотическое равновесие в постоянно функционирующих органах, т.е. оптимальное соотношение между делящимися, функционирующими и отмирающими клетками, поддерживается тканеспецифиче-скими белками, ассоциированными в хроматине ядра. Эти белки являются специфическими регуляторами как деления клеток, так и последующей их дифференцировки [Bullough W.S., 1975].

Основные биохимические характеристики внутриклеточных белков и нуклеиновых кислот определяют условия проведения процессов выделения нуклеопротеиновых тканеспецифических комплексов из органов и тканей животных.

В литературе отмечалось, что в препаратах ядерных белков присутствуют только три фосфолипида - сфингомиелин, фосфатидилхолин и фос-фатидилэтаноламин в соотношении 50:10:40. Эти липиды входят в состав хроматина и образуют прочные комплексы с ДНК, что было впервые обнаружено при рентгеноструктурном анализе нуклеогистонов. По-видимому, липиды оказывают влияние на матричную активность хроматина путем изменения связи ДНК с гистонами и кислыми белками. По этой причине липидные фракции цитаминов нельзя считать балластными примесями, напротив, их роль в регуляции биосинтеза и репарации ДНК является одним из звеньев механизма действия препаратов.

По составу выделенные из различных органов и тканей внутриклеточные белки являются сравнительно термостабильными гликопротеинами с молекулярной массой 50-70 кДа, что и определяет их тканевую специфичность, так как рецепторы селективного межклеточного взаимодействия, как правило, включают углеводные фрагменты с концевой сиаловой кислотой. Второй компонент тканеспецифических нуклеопротеиновых комплексов представляет собой комплементарные к белку фрагменты нуклеиновых кислот, в том числе ДНК. Участие ДНК в структуре интерполимерного комплекса защищает ее от расщепления клеточными нуклеазами, а белок, в свою очередь, защищен от действия гидролаз [Балаж А., Бла-жек И., 1982; Баренбойм Г.М., Маленков А.Г., 1986; Кабанов В.А., 1994; Кабанов А.В., Кабанов В.А., 1994].

При анализе препаратов методом электрофореза в ПААГ было показано, что для каждого НПК, выделенного из различных тканей, на электро-фореграммах можно определить белковые зоны, характерные только для данного НПК и указывающие на его тканевую принадлежность. Эксперименты, проведенные в культуре ткани, свидетельствуют о тканеспецифических свойствах НПК: нейритстимулирующим действием, вызывающим рост эксплантантов спинномозговых ганглиев и фрагментов коры головного мозга, обладал только церебрамин, а увеличение зоны роста эксплан-танта ткани глаза куриного эмбриона наблюдалось только в присутствии офталамина.

Изучение геропротекторных свойств НПК показало, что при включении в суточный рацион животных эпифамина, церебрамина и тимусамина средняя продолжительность жизни мышей увеличивалась в среднем на 15%. При определении антиоксидантной активности НПК оказалось, что все цитамины обладают антиоксидантными свойствами, при этом АОА эпифамина соответствовала активности стандартного антиоксиданта ионо-ла. Таким образом, НПК обладают тканеспецифическими, антиоксидантными и геропротекторными свойствами, что является основанием для использования их в качестве препаратов, замедляющих темп старения и способствующих восстановлению метаболизма в клетках тех органов и тканей, из которых они выделены.

Широкое применение в медицинской практике биорегуляторов животного происхождения требует внимательного подхода к проблеме безопасности препаратов. Эксперименты, проведенные в культурах до- и постим-плантационных зародышей мышей, содержащих в качестве питательной среды сыворотку крови животных, которым вводили различные НПК, показали отсутствие эмбриотоксических и тератогенных свойств исследуемых препаратов.

Экспертиза технологии получения цитаминов показала, что метод выделения активной субстанции препаратов, а также использование в производстве только отечественных животных - телят и свиней не старше 12-месячного возраста гарантируют отсутствие в них инфекционных агентов.

Оценка возможности контаминации препаратов вирусами и функционально активными протоонкогенами методом фенольно-детергентной экстракции нуклеиновых кислот из препарата с последующим электрофорезом в 1% геле агарозы показала, что фрагменты нуклеиновых кислот, содержащиеся в НПК, представляют собой продукты глубокой деградации ДНК и РНК, которые не могут иметь матричной или инфекционной активности. Это подтверждает, что технология получения цитаминов исключает возможность контаминации препаратов жизнесопсобными вирусами или функционально активными протоонкогенами.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Рыжак, Галина Анатольевна, 2003 год

1. Алешин Б.В. Современные проблемы патогенеза тиреотоксикоза/ Б.В. Алешин, Э.Н. Иванов, В.В. Натаров // Арх. пат. 1978. - № 4. -С. 3-11

2. Артамонова В.Г. Актуальные проблемы промышленной экологии и профилактики профессиональных заболеваний/ В.Г. Артамонова // Вестник Рос. акад. мед. наук. 1998. - № 1. - С. 38-42.

3. Артамонова В.Г. Профессиональные болезни: Учебник. 3-е изд. до-полн. перераб./ В.Г. Артамонова, Н.Н. Шабалов М.: Медицина, 1996.-432 с.

4. Аль-Шукри С.Х. Введение в биорегулирующую терапию при урологических болезнях/ Под ред. Смирнова B.C./ С.Х. Аль-Шукри, А.Г. Горбачев, И.В. Кузьмин, В.Х. Хавинсон СПб.: Наука, 1996. - 93 с.

5. Анисимов В.Н. Физиологические функции эпифиза (геронтологиче-ский аспект)/ В.Н. Анисимов // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1998. - Т. 83, № 8. - С. 1-10.

6. Анисимов В.Н. Средства профилактики ускоренного старения (геро-протекторы)/ В.Н Анисимов // Успехи геронтол. 2000. - Вып. 4. -С. 55-74.

7. Анисимов В.Н. Увеличение продолжительности жизни и снижение частоты опухолей у мышей СЗН/Sn под влиянием полипептидныхфакторов тимуса и эпифиза/ В.Н. Анисимов, В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон // Докл. АН СССР. 1982. - Т. 263, № 3. - С. 742-745

8. Анисимов В.Н. Влияние мелатонина и эпиталамина на продолжительность жизни и перекисное окисление липидов у Drosophila melanogaster/ В.Н. Анисимов, С.В. Мыльников, Т.Н. Опарина, В.Х. Хавинсон // Докл. АН СССР. 1997. - Т. 352, № 5. - С. 704-707.

9. Анисимов В.Н. Эволюция концепций в геронтологии/ В.Н. Аниси-моз, М.В. Соловьев СПб.: Эскулап, 1999. - 130 с.

10. Анисимов В.Н. Влияние полипептидного препарата эпифиза на продолжительность жизни и частоту спонтанных опухолей у старых самок крыс/ В.Н. Анисимов, В.Х. Хавинсон // Докл. АН СССР. 1991. -Т. 319, №4-6.-С. 131-142.

11. Анисимов В.Н. Роль пептидов эпифиза в регуляции гомеостаза: двадцатилетний опыт исследования/ В.Н. Анисимов, В.Х. Хавинсон,

12. B.Г. Морозов // Успехи соврем, биологии. 1993. - Т. 113, вып. 6.1. C. 752-762.

13. Арупонян А.В. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма/ А.В. Арутюнян, Е.Е. Дубинина, Н.Н. Зыбина // Методические рекомендации. СПб.: ИКФ «Фолиант», 2000. - 104 с.

14. Арьев A.J1. Состояние и пути развития геронтологии (гериатрии) / Сб. научн. трудов СПб. МАЛО / Под ред. А.Л. Арьева СПб.: МА-ПО, 2001.-С. 25-34.

15. Ашмарин И.П. Регуляторные пептиды, происхождение и иерархия/ И.П. Ашмарин // Журн. эволюц. биохимии и физиологии. 1982.-Т. 18, № 1.-С. 3-10.

16. Ашмарин И.П. Перспективы практического применения и некоторые фундаментальные исследования малых регуляторных пептидов/ И.П. Ашмарин // Вопр. мед. химии. 1984. - Т. 30, вып. 3. - С. 2-7.

17. Ашмарин И.П. Регуляторные пептиды сильного и быстрого действия/ И.П. Ашмарин // Патол. физиология и эксперим. терапия. -1988. Вып. 3.-С. 3-8.

18. Ашмарин И.П. Регуляторные пептиды, функционально-непрерывная совокупность/ И.П. Ашмарин, М.Ф. Обухова // Биохимия. 1986. -Т. 51, № 4. - С.531-545.

19. Бабаян Э.А. Основные положения апробации лекарственных средств в СССР и зарубежных странах/ Э.А. Бабаян, О.Б. Уткин М.: Медицина, 1982.- 188 с.

20. Бабенко Г.А. Применение микроэлементов в медицине/ Г.А. Бабен-ко, Л.П. Решеткина Киев: Здоров'я, 1971. - 290 с.

21. Бала Ю.М. Микроэлементы в гематологии и кардиологии/ Ю.М. Бала, В.М. Лифшиц Воронеж, 1965. - 220 с.

22. Балаболкин М.И. Сахарный диабет. Эндокринные болезни. Диагностика и лечение внутренних болезней: Руководство для врачей/ Под ред. Ф.И. Комарова/ М.И. Балаболкин М.: Медицина, 1991.-Т. 2.-С. 465-492.

23. Балаж А. Эндогенные ингибиторы клеточной пролиферации/ А. Ба-лаж, И. Блажек М.: Мир, 1982. - 302 с.

24. Баренбойм Г.М. Биологически активные вещества. Новые принципы поиска/ Г.М. Баренбойм, А.Г. Маленков М.: Наука, 1986. - 368 с.

25. Батрак С.П. О некоторых лечебных свойствах эмбрионального экстракта/ С.П. Батрак // Врач. дело. 1974. - № 11. - С. 141-143.

26. Безруков В.В. Тенденции геронтологических исследований в мире/ В.В. Безруков, Ю.К. Дупленко, С.Г. Бурчинский // Клин. мед. 1999. -№3.-С. 3-12.

27. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия: Руководство для врачей/ Ю.Б. Белоусов, B.C. Моисеев, В.К. Лепахин -М.: Универсум, 1993. 398 с.

28. Биология старения. Руководство по физиологии / Под ред. В.В. Фролькиса. Л.: Наука, 1982. - 616 с.

29. Богомолец А.А. Продление жизни/ А.А. Богомолец Киев, 1938. -92 с.

30. Бодяжина В.И. Неоперативная гинекология: Руководство для врачей/ В.И. Бодяжина, В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович М.: Медицина, 1990. - 544 с.

31. Бочков Н.П. Генетика медицине XXI века/ Н.П. Бочков // Вестник Рос. Военно-мед. академии. - 1999. - № 1. - с. 44-47.

32. Бочков Н.П. Роль молекулярно-генетической диагностики в прогнозировании и профилактике возрастной патологии/ Н.П. Бочков, Д.В. Соловьева, Д.Л. Стрекалов, В.Х. Хавинсон // Клин. мед. 2002.2. С. 4-8.

33. Бременер С.М. Витамины/ С.М. Бременер М.: Медицина, 1966. -282 с.

34. Брехман И.И. Человек и биологически активные вещества. 2-е изд./ И.И. Брехман М.: Наука, 1980. - 120 с.

35. Бурчинский С.Г. Анализ современного состояния и перспектив развития геронтологических исследований (по результатам международной экспертизы)/ С.Г. Бурчинский, Ю.К. Дупленко // Пробл. старения и долголетия. 1994. - Т. 4. - С. 275-283.s- '.1. Wh{\'- 191

36. Бутенко Г.М. Проблема оценки иммунного статуса человека и возрастные изменения иммунитета/ Г.М. Бутенко // Иммунология. -1993.-№4.-С 4-6.

37. Ванюшин Б.Ф. Молекулярно-генетические механизмы старения/ Б.Ф. Ванюшин, Г.Д. Бердышев М.: Наука, 1977. - 300 с.

38. Венчиков А.И. Учение о микроэлементах в медицине/ А.И. Венчиков // Клин. мед. 1972. - Т. 50, № 9. - С. 11-14.

39. Вихляева Е.М. Постменопаузальный синдром и стратегия заместительной терапии/ Е.М. Вихляева // Акушерство и гинекология. -1999.-№5.-С. 51-56.

40. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в живых системах/ Ю.А. Владимиров, О.А. Азизова, А.И. Деев и др. Биофизика. (Итоги науки и техники ВИНИТИ АН СССР). - 1991. - Т. 29. - 252 с.

41. Внутренние болезни/ Под ред. А.С. Сметнева, В.Г. Кукеса. М.: Медицина, 1982. - 496 с.

42. Войтенко В.П. Факторы смертности и продолжительности жизни/ В.П. Войтенко Киев, 1987. - 144 с.

43. Воронов С.А. Омолаживание пересадкой половых желез/ С.А. Воронов-Л., 1924.-86 с.

44. Вуртман Р.Дж. Питательные вещества, влияющие на функции мозга/ Р. Дж. Вуртман // В мире науки. 1983. - № 2. - С. 69-80.

45. Гаврилов Л.А. Биология продолжительности жизни/ Л.А. Гаврилов, Н.С. Гаврилова М., 1986. - 167 с.

46. Газиев А.И. Диетические антиоксиданты увеличивают продолжительность жизни мышей, снижают частоту мутаций и увеличивают экспрессию защитных генов/ А.И. Газиев, Т.Е. Ушакова, А.Я. Под-луцкий и др. // Успехи геронтол. 1997. - Вып. 1. - С. 80-84.

47. Гаккель Л.Б. Изменения высшей нервной деятельности у людей в возрасте свыше 60 лет/ Л.Б. Гаккель, Н.В. Зимина // Физиол. журн. СССР. 1953. - Т. 39, № 5. - С. 533-539.

48. Гаккель Л.Б. Об изменении высшей нервной деятельности при физиологической и патологической старости / В кн.: Вопросы геронтологии и гериатрии/ Л.Б. Гаккель, И.А. Молотков, А.Г. Усов Л.: Госмедиздат, 1962. - С. 71-77.

49. Генис Е.Д. Влияние функциональных нарушений коры головного мозга на развитие преждевременного старения/ Е.Д. Генис Киев, 1957.-56 с.

50. Гигиенические требования безопасности и пищевой ценности пищевых продуктов. СанПиН 2.3.2.1078-01. М.: Минздрав России, 2002. -168 с.

51. Гомазков О.А. Функциональная биохимия регуляторных пептидов/ О.А. Гомазков М.: Наука, 1992. -160 с.

52. Гомазков О.А. Фундаментальные и прикладные проблемы современного исследования регуляторных пептидов/ О.А. Гомазков // Вестник РАМН. 1995. - № 2. - С. 10-12.

53. Гомеостаз / Под ред. П.Д. Горизонтова. М.: Медицина, 1981. -576 с.

54. Гормоны и сосудистые заболевания: Пер. с англ./ Под ред. P.M. Гринхалга. М.: Медицина, 1984. - 344 с.

55. Григоров Ю.Г. Роль особенностей питания в проблеме долголетия/ Ю.Г. Григоров, С.Г. Козловская, Б.Я. Медовар // Вопр. геронтологии. 1996. - Вып. 6. - С. 79-85.

56. Гриневич Ю.А. Современные представления о взаимодействии эндокринной и иммунной систем организма/ Ю.А. Гриневич, Т.В. Ель-чиц // Физиол. журн. 1981. - № 2. - С. 228-236.

57. Гриневич Ю.А. Иммунобиология гормонов тимуса/ Ю.А. Гриневич, Д.Ф. Чеботарев Киев, 1989. - 152 с.

58. Грищенко В.И. Роль эпифиза в физиологии и патологии женской половой системы/ В.И. Грищенко Харьков: Изд-во Харьк. ун-та, 1979.-248 с.

59. Гусев В.А. Современные концепции свободнорадикальной теории старения/ В.А. Гусев, Л.Ф. Панченко // Нейрохимия. 1997. - Т. 14. -С. 14-29.

60. Даниличев В.Ф. Лечение периферической пигментной тапеторети-нальной абиотрофии/ В.Ф. Даниличев, В.Х. Хавинсон, Л.А. Васильева // Офтальмологический журнал. 1992. - № 3. - С. 174-178.

61. Двойрин В.А. Методика контролируемых клинических испытаний/ В.А. Двойрин, А.А. Клименков М.: Медицина, 1982. - 142 с.

62. Джалиашвили Т.А. Механизм модулирующего действия пептидов/ Т.А. Джалиашвили Тбилиси: Мецниереба, 1989. - 224 с.

63. Дильман В.М. Четыре модели медицины/ В.М. Дильман М., 1987. -288 с.

64. Дранник Г.Н. Иммунотропные препараты/ Г.Н. Дранник, Ю.А. Гриневич, Г.М. Дизик Киев: Здоров'я, 1994. - 288 с.

65. Евсюкова Е.В. Эффективность лечения эпиталамином аспириновой бронхиальной астмы/ Е.В. Евсюкова, В.Х. Хавинсон, В.И. Трофимов // Пульмонология. 1999. - № 2. - С. 38-42.

66. Евсюкова Е.В. Лечение аспириновой бронхиальной астмы препаратами эпифиза эпиталамином и эпифамином. Методические рекомендации/ Е.В. Евсюкова, В.В. Малинин - СПб., 1999. - 12 с.

67. Ефремов В.В. Витамины и старение/ В.В. Ефремов, Е.М. Масленникова, А.Н. Тихомирова Вестн. АМН СССР. - 1960. - № 10. - С. 3341.f

68. Залезинская Г.А. Биохимические аспекты влияния витаминов наf ~1 процессы старения/ Г.А. Залезинская, Н.А. Никитин, А.Е. Пленин 1. Минск, 1979.-128 с.

69. Замотаев И.П. Особенности гериатрической фармакотерапии/ И.П. Замотаев // Советская медицина. 1990. - № 2. - С. 19-23.

70. Замятнин А.А. Общие функциональные особенности эндогенных регуляторных олигопептидов/ А.А. Замятнин // Физиологический журнал. 1992. - Т. 78, № 39. - С. 39-51.

71. Западнюк В.И. Гериатрическая фармакология/ В.И. Западнюк Киев: Здоров'я, 1977. - 167 с.

72. Зуев В.А. Прионные болезни человека и животных/ В.А. Зуев, И.А. Завалишин, В.М. Ройхель М.: Медицина, 1999. - 192 с.

73. Жирмунская Е.А. Клиническая электроэнцефалография/ Е.А. Жирмунская М.: МЭЙБИ, 1991. - 76 с.

74. Йорданов Д. Фитотерапия/ Д. Йорданов, П. Нихолов, А. Бойчинов -София: Медицина и физкультура, 1972. 346 с.

75. Кабанов А. В. Интерполимерные комплексы как средство доставки генетического материала в клетку/ А.В. Кабанов, В.А. Кабанов // Высокомолек. соед. 1994. - Т. 36, вып. 2. - С. 198-211.

76. Кабанов В. А. Физико-химические основы и перспективы применения растворимых интерполимерных комплексов/ В.А. Кабанов // Высокомолек. соед. 1994. - Т. 36, вып. 2. - С. 187-197.

77. Казначеев В.П. Современные аспекты адаптации/ В.П. Казначеев -Новосибирск: Наука, 1980. 191 с.

78. Канунго М. Биохимия старения: Пер. с англ./ М. Канунго М.: Медицина, 1982. - 296 с.

79. Карпов Р.С. Использование эпиталамина для лечения больных с ди-зовариальными миокардиопатиями/ Р.С. Карпов, В.Д. Слепушкин, В.Ф. Мордовии // Бюлл. СО АМН СССР. 1982. - № 6. - С. 20-23.

80. Карпов Р.С. Использование препаратов эпифиза в клинической практике/ Р.С. Карпов, В.Д. Слепушкин, В.Ф. Мордовии и др. -Томск: Изд-во Том. ун-та, 1985. 152 с.

81. Киселев О.И. Прионы и инфекции, вызываемые ими у человека и животных/ О.И. Киселев, П.А. Некрасов, О.Ю. Решетникова, А.А. Воробьев // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1998. - № 1. - С. 4-9.

82. Клебанов Г.И. Оценка антиокислительной активности плазмы крови/ Г.И. Клебанов, И.В, Бабенкова, Ю.О. Теселкин и др. Лабораторное дело. - 1988. - № 5. - С. 59-62.

83. Клиническая оценка лабораторных тестов/ Под ред. Н.У. Гица. М., 1986.-478 с.

84. Ковалев Г.В. Ноотропные средства/ Г.В. Ковалев Волгоград: Ниж.-Волж. кн. изд-во, 1990. - 368 с.

85. Комаров Ф.И. Перспективы использования пептидных биорегуляторов (цитомсдинов) в клинической медицине/ Ф.И. Комаров // Материалы симпозиума «Пептидные биорегуляторы цитомедины». -СПб., 1992.-С. 3-4.

86. Комаров Ф.И. Применение пептидных биорегуляторов в клинической медицине/ Ф.И. Комаров / Матер. Междунар. Симпоз. «Герон-тологические аспекты пептидной регуляции функций организма». -СПб.: Наука, 1996.-С. 48.

87. Комаров Ф.И. Применение эпиталамина при климактерической мио-кардиопатии/ Ф.И. Комаров, В.Х. Хавинсон, В.А. Симоненкова, Г.А. Меркурьева // Клин, медиц. 1995. - Т. 73, № 4. - С. 40-42.

88. Конышев В.А. Питание и регулирующие системы организма/ В.А. Конышев М.: Медицина, 1985. - 224 с.

89. Коркушко О.В. Сердечно-сосудистая система и возраст/ О.В. Коркушко М.: Медицина, 1983. - 176 с.

90. Коркушко О.В. Лечение взвесью плаценты в профилактике преждевременного старения человека / В кн.: «Тканевая терапия по Филатову»/ О.В. Коркушко, Е.Г. Калиновская, С.В. Литовченко, Н.В. Кочубей-Одесса, 1977.-С. 127-129.

91. Коркушко О.В. Преждевременное старение человека/ О.В. Коркушко, Е.Г. Калиновская, В.И. Молотков Киев, 1979. - 192 с.

92. Коркушко О.В. Пептидные препараты тимуса и эпифиза в профилактике ускоренного старения/ О.В. Коркушко, В.Х. Хавинсон, Г.М. Бутенко, В.Б. Шатило СПб.: Наука, 2002. - 202 с.

93. Коркушко О.В. Возрастные изменения вегетативной регуляции сердечного ритма у здоровых пожилых и старых людей/ О.В. Коркушко,

94. B.Б. Шатило, Г.М. Бутенко // Физиол. журн. 1988. - Вып. 34, № 1.1. C. 12-17.

95. Корнева Е.А. Нейрогуморальное обеспечение иммунного гомеоста-за/ Е.А. Корнева, В.М. Клименко, Э.К. Шхинек Л.: Наука, 1978. -256 с.

96. Корнева Е.А. Гормоны и иммунная система/ Е.А. Корнева, Э.К. Шхинек Л,: Наука, 1988. - 248 с.

97. Котельников Г.П. Геронтология и гериатрия (учебник)/ Г.П. Котельников, О.Г. Яковлев, Н.О. Захарова М., Самара: Самар. Дом печати, 1997.-800 с.

98. Кузник Б.И. Цитомедины и их роль в регуляции физиологических функций/ Б.И. Кузник, В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон // Успехи совр. биологии. 1995. - Т. 115, вып. 3. - С. 353-367.

99. Кузник Б.И. Цитомедины. 25-летний опыт экспериментальных и клинических исследований/ Б.И. Кузник, В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон СПб.: Наука, 1998. - 310 с.

100. Ю2.Кукес В.Г. Клиническая фармакология/ В.Г. Кукес М., 1991. -456 с.

101. Лабунец И.Ф. Влияние биологически активных факторов эпифиза на функциональное состояние тимуса и иммунной системы у стареющих животных/ И.Ф. Лабунец, Г.М. Бутенко // Проблемы старения и долголетия. 1992. - Т. 2, № 3. - С. 280-285.

102. Лагутина Н.И. Изменение высшей нервной деятельности собак при старении/ Н.И. Лагутина, М.А. Водопьянова // Журн. высш. нерв, де-ят. 1960. - № 10. - С. 561-568.

103. Лазебник Л.Б. «Новая» специальность врач-гериатр/ Л.Б. Лазебник, Ю.В. Конев // Клин, геронтол. 1996. - № 4. - С. 64-69.

104. Лапин И.П. Плацебо и терапия. Серия «Мир медицины»/ И.П. Лапин СПб.: Издательство «Лань», 2000. - 224 с.

105. Ю7.Ленинджер А. Биохимия: Пер. с англ./ А. Ленинджер М.: Мир, 1974.-957 с.

106. Литовченко С.В. Особенности нарушения высшей нервной деятельности при церебральном атеросклерозе по данным темпа сенсо-моторных реакций / В кн.: Сердце, сосуды и возраст/ С.В. Литовчен-ко-Киев, 1969.-С. 505-513.

107. Литовченко С.В. К характеристике активности психической деятельности при старении, церебральном атеросклерозе и артериальной гипертензии / В кн.: Атеросклероз сосудов головного мозга и возраст/ С.В. Литовченко Киев, 1971. - С. 292-297.

108. Ю.Литовченко С.В. Особенности мнестической деятельности у лиц старших возрастных групп с явлениями начальной атеросклеротиче-ской энцефалопатии / В кн.: Атеросклероз сосудов головного мозга и возраст/ С.В. Литовченко, Ю.А. Машек-Киев, 1971. С. 303-311.

109. Лоренс Д.Р. Клиническая фармакология. В 2-х т.: Пер. с англ./ Д.Р. Лоренс, П.Н. Бенитт-М.: Медицина, 1991.

110. Лэмб М. Биология старения: Пер. с англ./ М. Лэмб М.: Мир, 1980. -206 с.

111. ИЗ.Мазин А. В. Методы молекулярной генетики и генной инженерии/ А.В. Мазин и др. М.: Наука, 1990. - 234 с.

112. Н.Маниатис Т. Молекулярное клонирование/ Т. Маниатис и др. М.: Мир, 1984.-С. 98.

113. Маньковский Н.Б. Долгожители/ Н.Б. Маиьковский, А.Я. Минц, С.М. Кузнецова, Р.П. Белоног Л., 1985.-160 с.

114. Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей. В 2 томах/ М.Д. Машковский Харьков: "Торсинг", 1997.

115. Медик В.А. Заболеваемость населения: история, современное состояние и методология изучения/ В.А. Медик М.: Медицина, 2003. -512 с.

116. Метелица В.И. Справочник кардиолога по клинической фармакологии/ В.И. Метелица М.: Медицина, 1980. - 304 с.

117. Методические указания по патогистологической диагностике при-онных инфекций. Минсельхозпрод РФ, Департамент ветеринарии, № 13-7-/929 от 06.05.97 г.

118. Мечников И.И. Отношение между долголетием и длиною толстых кишок/ И.И. Мечников // Природа. 1915. - № 12. - С. 1497-1504.

119. Митропольский А.К. Техника статистических вычислений/ А.К. Митропольский М., 1971. - 576 с.

120. Молотков В.И. К вопросу о влиянии витаминокомплекса «ундевит» на состояние сократительной способности миокарда у людей пожилого возраста / В кн.: Вопросы экспериментальной и клинической геронтологии/ В.И. Молотков, В.В. Галака Киев, 1968. - С. 87-88.

121. Морозов В.Г. Выделение из костного мозга, лимфоцитов и тимуса полипептидов, регулирующих процессы межклеточной кооперации в системе иммунитета/ В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон // Докл. АН СССР. -1981. Т. 261, № 1. - С. 235-239.

122. Морозов В.Г. Новый класс биологических регуляторов многоклеточных систем цитомсдины/ В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон // Успехи соврем, биологии. - 1983. - Т. 96, вып. 3. - С. 339 - 352.

123. Морозов В.Г. Пептидные биорегуляторы (25-летний опыт экспериментального и клинического изучения)/ В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон СПб.: Наука, 1996. - 74 с.

124. Морозов В.Г. Пептидные биорегуляторы в профилактике и лечении возрастной патологии/ В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон // Успехи ге-ронтол. 1997. - Вып. 1. - С. 74-79.

125. Морозов В. Г., Хавинсон В. X. Способ получения белковой пищевой добавки: Пат. 2075944 РФ от 27.03.1997. Б. И. 1997, № 9.

126. Морозов В.Г. Характеристика и изучение механизма действия фактора тимуса/ В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон // Докл. АН СССР. 1978. - Т. 240, № 4. - С. 1004-1007.

127. Насонова В.А. Клиническая ревматология: Руководство для врачей/ В.А. Насонова, М.Г. Астапенко М.: Медицина, 1989. - 592 с.

128. Никитин В.Н. Экспериментальные подходы к продлению жизни/ В.Н. Никитин // Проблемы старения и долголетия. 1991. - Т. 1, № 1.-С. 5-10.

129. Никифорович Г.В. Конформации пептидных биорегуляторов/ Г.В. Никифорович, С.Г. Галактионов, Г.И. Чипенс М.: Медицина, 1983. -192 с.

130. Новиков B.C. Иммунофизиология экстремальных состояний/ B.C. Новиков, B.C. Смирнов СПб.: Наука, 1995.- 172 с.

131. Остерман Л.А. Хроматография белков и нуклеиновых кислот/ Л.А. Остерман М.: Наука, 1985. - 536 с.

132. Павлов И.П. Полное собрание сочинений/ И.П. Павлов М.-Л.: Изд-во АН СССР, 1951. - Т. 3, кн. 2.145 .Павлов И.П. 20-летний опыт изучения высшей нервной деятельности/ И.П. Павлов. М., Л., 1938. - 620 с.

133. Нб.Палеев Н.Р. Хронические неспецифические заболевания легких/ Н.Р. Палеев, Л.Н. Царькова, А.И. Ворохов М.: Медицина, 1985. -240 с.

134. Петров Р.В. Иммунология/ Р.В. Петров М.: Медицина, 1982. -368 с.

135. Петров Р.В. Иммунный ответ и старение/ Р.В. Петров, P.M. Хаитов // Успехи соврем, биологии. 1975. - Т. 79, вып. 1. - С. 111-127.

136. Петрова М.К. О роли функционально ослабленной коры головного мозга в возникновении различных патологических процессов в организме/ М.К. Петрова М.: Медицина, 1955. - 68 с.

137. Пирузян Л.А. Концепция рецепторной сорбции как основа для разработки нетрадиционных методов терапии, профилактики и диагностики патологических состояний/ Л.А. Пирузян, Е.М.Михайловский // Изв. АН. Сер. биол. 1993. - № 5. - С. 670-683.

138. Подкопаев Н.А. К характеристике высшей нервной деятельности собаки в старческом возрасте/ Н.А. Подкопаев // Физиол. журн. СССР. 1938. - Т. 24, № 1-2. - С. 308-333.

139. Подымова С.Д. Болезни печени/ С.Д. Подымова М.: Медицина, 1984.-480 с.

140. Покровский А.А. К вопросу о принципах алиментарной профилактики нарушений липидного обмена/ А.А. Покровский, Ю.М. Неме-нова/ В кн.: Образ жизни и старение человека. Киев: Здоров'я, 1966.-С. 94-100.

141. Покровский А.А. Роль питания в профилактике болезней, связанных с нарушением обмена веществ/ А.А. Покровский // Терапевт, арх. 1974. - № 1.-С. 36-39.

142. Покровский В.И. Прионы и прионные болезни/ В.И. Покровский, О.И. Киселев, Б.Л. Черкасский СПб., 1998. - 95 с.

143. Попов В.Б. Культивирование вне организма постимплантационных зародышей млекопитающих/ В.Б. Попов // Онтогенез. 1976. - Т. 7, № 5. - С. 439-449.

144. Попов В.Б. Олеорезинкапсикум в газовом оружии изучение некоторых отдаленных последствий/ В.Б. Попов, Г.А. Протасова, Е.А. Могученок и др. // Токсикологический вестник. - 1996. - № 3. -С. 16-20

145. Практическая гериатрия: Руководство для врачей. Самара, 1995. -614 с.

146. Проблемы здравоохранения, связанные со спонгиоформными энце-фалопатиями человека и животных: Меморандум совещания ВОЗ. -Бюллетень ВОЗ. 1992. - Т. 70, № 2. - С. 24-31.

147. Пьерпаоли В. Чудо мелатонина: Пер. с англ./ В. Пьерпаоли, У. Ре-гельсон М.: Восточная книжная компания, 1997. - 256 с.

148. Руководство по гериатрии / Под. ред. Д.Ф. Чеботарева, Н.Б. Мань-ковского. М.: Медицина, 1982. - 544 с.

149. Руководство по геронтологии / Под ред. Д.Ф. Чеботарева, Н.Б. Маньковского, В.В. Фролькиса. М.: Медицина, 1978. - 503 с.

150. Рунион Р. Справочник по непараметрической статистике: современный подход: Пер. с англ./ Р. Рунион М.: Финансы и статистика, 1982.- 198 с.

151. Рыбников В.Ю. Автоматизированная система «Оперативный контроль состояния» («ОКС»)/ В.Ю. Рыбников, Д.А. Завалишин СПб., 1995.-35 с.

152. Рыжак Г.А. Кортексин и регуляция функций головного мозга/ Г.А. Рыжак, В.В. Малинин, Т.Н. Платонова СПб.: ИКФ «Фолиант», 2003. - 200 с.

153. Рысс С.М. Витамины/ С.М. Рысс Л.: Гос. изд-во мед. лит., 1963. -320 с.

154. Сафарова Г.JI. Демографические аспекты старения населения России/ Г.Л. Сафарова // Успехи геронтологии. 1997. - Вып. 1. - С. 2024.

155. Сафарова Г.Л. Демографические закономерности старения населения: Автореф. дис. . д-ра биол. наук/ Г.Л. Сафарова СПб, 2002. -42 с.

156. Сергиенко В.И. Математическая статистика в клинических исследованиях/ В.И. Сергиенко, И.Б. Бондарева М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001.-256 с.

157. Сидоренко А.В. ООН возглавляет программу исследований старения в XXI столетии/ А.В. Сидоренко, Г.Р. Эндрюс // Успехи герон-тол. 2000. - Вып. 4. - С. 7-13.

158. Скоромец А.А. Топическая диагностика заболеваний нервной системы: Руководство для врачей. 2-е издание/ А.А. Скоромец, Т.А. Скоромец СПб.: Политехника, 1996. - 320 с.

159. Слепушкин В.Д. Эпифиз, иммунитет и рак/ В.Д. Слепушкин, В.Н. Анисимов, В.Х. Хавинсон и др. Томск: Изд-во Том. ун-та, 1990. -148 с.

160. Слепушкин В.Д. Влияние препарата из эпифиза эпиталамина на го-надотропную функцию гипофиза/ В.Д. Слепушкин, В.Ф. Мордовии, Г.К. Золоев и др. // Проблемы эндокринологии, 1983. - Т. 29. -С. 51-54.

161. Слепушкин В.Д. Эпифиз и адаптация организма/ В.Д. Слепушкин, В.Г. Пашинский Томск, 1982. - 210 с.

162. Сметник В.П. Принципы заместительной гормонопрофилактики и терапии климактерических расстройств/ В.П. Сметник // Материалы симпоз. «Проблемы пери- и постменопаузального периода». М., 1997.-С. 72-75.

163. Сметник В.П. Климактерический синдром/ В.П. Сметник, Н.М. Ткаченко, Г.А. Глезер, Н.П. Москаленко М.: Медицина, 1988. -285 с.

164. Смирнов B.C. Коррекция радиационных иммунодефицитов/ B.C. Смирнов, В.Х. Хавинсон, Г.М. Яковлев, B.C. Новиков СПб.: Наука, 1992.-32 с.

165. Соловейчик Д.И. Нарушение высшей нервной деятельности при начинающейся старости/ Д.И. Соловейчик // Труды физиол. лабор. им. И.П. Павлова. 1938. - Т. 8. - С. 427-444.

166. Соловьева Д.В. Применение тималина и эпиталамина для коррекции возрастных нарушений гомеостаза у женщин/ Д.В. Соловьева,

167. B.Х. Хавинсон // Клинич. геронтология. 2000. - Т. 6, № 7-8.1. C. 106.

168. Сосудистые заболевания нервной системы/ Под ред. Акад. АМН СССР Е.В. Шмидта/ Г.А. Максудов М., 1975. - 586 с.

169. Старение мозга / Под общ. ред. В.В. Фролькиса. JL, 1991. - 277 с.

170. Теппермен Дж. Физиология обмена веществ и эндокринной системы: Пер. с англ./ Дж. Теппермен, X. Теппермен М.: Мир, 1989. -656 с.

171. Тихомирова А.А. Потребность человека в витаминах и показатели для ее изучения/ А.А. Тихомирова, В.В. Ефремов, Е.М. Масленникова и др. // Вестн. АМН СССР. 1964. - № 5. - С. 31-39.

172. Тутельян В.А. Биологически активные добавки к пище в современной медицине/ В. А. Тутельян // Матер. II Между нар. Съезда «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения», Санкт-Петербург, 1998. С. 38-47.

173. Тутельян В.А. Физиологическая роль коротких пептидов в питании/

174. B.А. Тутельян, В.Х. Хавинсон, В.В. Малинин // Бюлл. экспер. биол. и мед.-2003.- Т. 135, № 1.-С. 4-10.

175. Уголев A.M. Гормоны пищеварительной системы/ A.M. Уголев, О.С. Радбиль М.: Наука, 1995. - 283 с.

176. Усов А.Г. К вопросу об инертности нервных процессов при физиологической и патологической старости/ А.Г. Усов / В кн.: Вопросы геронтологии и гериатрии. Т. 2. Киев: Госмедиздат УССР, 1962.1. C. 20-26.

177. Феннер Ф. Биология вирусов животных. В двух томах/ Ф. Феннер -М.: Мир, 1977.-Т. 1.-С. 75-77.

178. Физиологические механизмы старения. JL: Наука, 1982. - 228 с.

179. Филатов В.П. Основные теоретические вопросы тканевой терапии/ В.П. Филатов. В кн.: Тканевая терапия. Киев: изд-во АН УССР, 1953.-С. 5-21.

180. Фролькис В.В. Геронтология: прогнозы и гипотезы/ В.В. Фролысис // Вест. НАН Украины. 1999. - № 7. - С. 28-40.

181. Фролькис В.В. Регулирование, приспособление и старение/ В.В. Фролысис JL, 1970. - 432 с.

182. Фролькис В.В. Старение. Нейрогуморальные механизмы/ В.В. Фролысис Киев: Наукова думка, 1981. - 320 с.

183. Фролькис В.В. Старение и увеличение продолжительности жизни/ В .В. Фролысис Л.: Наука, 1988. - 239 с.

184. Фролькис В.В. Экспериментальные пути продления жизни/ В.В. Фролысис, Х.К. Мурадян Л.: Наука, 1988. - 248 с.

185. Хавинсон В.Х. Увеличение продолжительности жизни с помощью пептидных биорегуляторов/ В.Х. Хавинсон // Клинич. геронтология. -2000.-Т.6,№7-8.-С. 107.

186. Хавинсон В.Х. Пептидная регуляция старения/ В.Х. Хавинсон // Веста. РАМН. 2001. - № 12. - С. 16-20.

187. Хавинсон В. Старение эпифиза/ В.Х. Хавинсон, А.Г. Голубев // Успехи геронтол. 2002. - Вып. 9. - С. 67-72.

188. Хавинсон В.Х. Влияние пептидных биорегуляторов на морфологию паренхиматозных органов/ В.Х. Хавинсон, А.А. Горбунов, Г.А. Ры-жак- СПб.: ИКФ «Фолиант», 2000. 80 с.

189. Хавинсон В.Х. Применение пептидов тимуса в качестве геропро-текторных средств/ В.Х. Хавинсон, В.Г. Морозов // Пробл. старения и долголетия. -1991. Т. 1, № 2. - С. 123-128.

190. Хавинсон В.Х. Препараты эпифиза и тимуса в геронтологии/ В.Х. Хавинсон, В.Г. Морозов СПб., 1992. - 50 с.

191. Хавинсон В.Х. Пептиды эпифиза и тимуса в регуляции старения/

192. B.Х. Хавинсон, В.Г. Морозов СПб.: ИКФ «Фолиант», 2001. - 160 с.

193. Хавинсон В.Х. Пептидная регуляция гомеостаза при старении/ В.Х. Хавинсон, В.Г. Морозов // Успехи геронтол. 2000а. - Вып. 4.1. C. 75-79.

194. Хавинсон В.Х. Результаты и перспективы применения пептидных биорегуляторов в геронтологии/ В.Х. Хавинсон, В.Г. Морозов // Клинич. медицина. 20006. - № 8. - С. 81-84.

195. Хавинсон В.Х. Геропротекторная эффективность тималина и эпита-ламина/ В.Х. Хавинсон, В.Г. Морозов // Успехи геронтол. 2002. -Вып. 10.-С. 74-84.

196. Хавинсон В.Х. Влияние пептидов головного мозга на клетки нервной ткани in vitro/ В.Х. Хавинсон, В.Г. Морозов, Н.И. Чалисова, В.Б. Окулов // Цитология. 1997. - Т. 39, № 7. - С. 571-577.

197. Хелимский A.M. Эпифиз (шишковидная железа)/ A.M. Хелимский -М.: Медицина, 1969. 183 с.

198. Хирокава К. Тимус и старение/ К. Хирокава // В кн.: Иммунология и старение / Под ред. Т. Макинодана и Э. Юниса. М.: Мир, 1980. -С. 75-101.

199. Царькова JI.H. Хронические неспецифические заболевания легких. Диагностика и лечение внутренних болезней: Руководство для врачей/ Под ред. Ф.И. Комарова/ JI.H. Царькова, В.А. Ильченко М.: Медицина, 1991. - Т. 2. - С. 106-250.

200. Чазов Е.И. Эпифиз: место и роль в системе нейроэндокринной регуляции/ Е.И. Чазов, В.А. Исаченков М.: Наука, 1974. - 238 с.

201. Чалисова Н.И. Стимулирующее влияние пролактина на рост нейритов чувствительных нейронов в органической культуре/ Н.И. Чалисова, В.Ф. Мелькишев, Г.Н. Акоев и др. // Цитология. 1991. - Т. 33, №2.-С. 29-31.

202. Чеботарев Д.Ф. Витамины и новокаин в гериатрической практике/ Д.Ф. Чеботарев/ В кн.: Борьба с преждевременным старением. Киев, 1968.-С. 66-77.

203. Чеботарев Д.Ф. Влияние двигательного режима на некоторые функции организма пожилых, старых людей/ Д.Ф. Чеботарев, О.В. Коркушко, Е.Г. Калиновская/ В кн.: Двигательная активность и старение. Киев, 1969. - С. 213-226.

204. Чернова И.А. Вопросы медицинской химии/ И.А. Чернова и др. -1987. Т. 33, вып. 3.-С. 53.

205. Чипенс Г.И. Возникновение и эволюция пептидно-белковых биорегуляторов/ Г.И. Чипенс, И.С. Фрейдлин, С.Н. Скляров // Журн. эво-люц. биохимии и физиологии. 1987. - Т. 23, № 3. - С. 361-372.

206. Шатаева JI.K. Пептидная саморегуляция живых систем (факты и гипотезы)/ JI.K. Шатаева, В.Х. Хавинсон, И.Ю. Ряднова СПб: Наука, 2003. - 222 с.

207. Шрейбер В. Патофизиология желез внутренней секреции/ В. Шрей-бер Прага: Авиценум. Медицинское издательство, 1987. - 493 с.

208. Эмануэль Н.М. Антиоксиданты в пролонгировании жизни/ Н.М. Эмануэль // В кн.: Биология старения / Отв. ред. В.В. Фролькис. Л.: Наука, 1982. - С. 569-585.

209. Яковлев Г.М. Современные представления о цитомединах и проблемы биорегулирующей терапии/ Г.М. Яковлев, В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон // Воен.-мед. журн. 1987. - № 6. - С. 37-40.

210. Яковлев Г.М. Резистентность, стресс, регуляция/ Г.М. Яковлев, B.C. Новиков, В.Х. Хавинсон Л.: Наука, 1990. - 237 с.

211. Яковлев Г.М. Перспективы биорегулирующей терапии/ Г.М. Яковлев, В.Х. Хавинсон, В.Г. Морозов, B.C. Новиков // Клинич. медицина. 1991. - Т. 69, № 5. - С. 19-23.

212. Ames B.N. Oxidants, antioxidants and the degenerative diseases of aging/ B.N. Ames, M.K. Shigenaga, T.M. Hogen // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1993. - Vol. 90. - P. 7915-7921.

213. Anisimov V.N. Effect of pineal peptide preparation Epithalamin on free-radical processes in humans and animals/ V.N. Anisimov, A.V. Arutjun-yan, V.Kh. Khavinson // Neuroendocrinology Lett. 2001. - Vol. 22. -P. 9-18.

214. Arking R. Biology of aging. Observations and principles. 2 nd edit./R. Arking Sunderland: Sinauer, 1998. - 486 p.

215. Asdel S.A. The effect of sex steroid hormones on the longevity of rats/ S.A. Asdel, H. Doornenball, S.R. Joshi, G.A. Sperling // J. Reprod. Fert. -1967.-Vol. 14.-P. 113-120.

216. Asok B.T. The aging paradox: free radical theory of aging/ B.T. Asok, R. Ali // Exp. Gerontol. 1999. - Vol. 34. - P. 293-303.

217. Axelrod J. Neural control of indoleamine metabolism in the pineal/ J. Axelrod In: The pineal gland. - Edinburg, 1971. - P. 35-47.

218. Babizhayev M.A. Antioxidant activity of L-carnosin, a natural histidine-containing dipeptide in crystalline lens/ M.A. Babizhayev // Biochemica and Biophysica Acta. 1989. - Vol. 1004. - P. 363-371.1. Sit1. X t

219. Barbit B. Purification of the chick eye ciliary neurotrophic factor/ B. Barbit, M. Manthorphe, S. Varon // J. Neurochem. 1984. - Vol. 43. - P. 1468-1478.

220. Barde Y. Sensory neurons in culture. Changing requirements for survival factors during embryonic development/ Y. Barde, D. Edgar, H. Thoenen // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1980. - Vol. 77. - P. 1159-1203.

221. Bartke A. Growth hormone and aging/ A. Bartke // Endocrine. 1998. -Vol. 8.-P. 103-108.

222. Benson B. Current status of pineal peptides/ B. Benson // Neuroendocrinology. 1977. - Vol. 24. - P. 241-258.

223. Borson S. NGF-like immunoreactivity in pituitary of developing masa-ques/ S. Borson, G. Schatterman, P. Claude // Soc. Neurosci. Abstr. -1991.-Vol. 17.-P. 19.

224. Bullough W. S. Mitotic control in adult mammalian tissues/ W. S. Bul-lough // Biol. Revue. 1975. - Vol. 50. - P. 99-127.

225. Casson P.R. Oral dehydroepiandrosterone in physoiological doses modulated immune function in postmenopausal women/ P.R. Casson, R.H. Andersen, H.G. H errod // Amer. J. Obstet. Gynec. 1993. - Vol. 169. -P.1536-1539.

226. Cristofalo V.J. Stimulation of DNA synthesis by hydrocortisone during aging of human diploid cells in culture/ V.J.Cristofalo, B. Sharf // 10th Intern. Congr. Gerontol., Jerusalem, Israel, 1975. Abstr. Jerusalem, 1975. -Vol. 2.-P. 11.

227. Cotzias G.C. Prolongation of life-span in mice adapted to large amount of L-Dopa/ G.C. Cotzias, S.T. Miller, A.R. Nicholson et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1974. - Vol. 71. - P. 2466-2469.

228. Cutler R. Human longevity and aging: possible role of reactive oxygen species/ R. Cutler // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1991. - Vol. 621. - P. 1 -28.

229. Cutler R. Oxidative stress: its potential relevance to human disease and longevity determinants/ R. Cutler // Age. 1995. - Vol. 18. - P. 91-96.

230. De Robertis E., Pellegrino de Iraldi A. Plurivesicular secretory processes and nerve endings in the pineal gland of the rat/ E. De Robertis, A. Pellegrino de Iraldi // J. Biophys., Biochem., Cytol. 1961. - Vol. 10. - P. 361-372.

231. Ebendal T. Function and evolution in the NGF family and its receptors/ T. Ebendal // J. Neurosci. Res. 1992. - Vol. 32. - P. 461-470.

232. Elde R. Prominent expression of acidic fibroblast growth factor in motor and sensor neurons/ R. Elde, Y. Cao, A. Cintra // Neuron. 1991. - Vol. 7. - P. 349-364.

233. Feinstein J. Affinity Chromatography of Biological Macromolecules/ J. Feinstein Naturwissenschaften, 1971. - Ed. 58. - P. 389-396.

234. Gajdusek D.C. Infectious Amyloids/ D.C. Gajdusek // Fields Virology, Philadelfia.- 1996.-Ch. 91.-P. 2851-2900.

235. Guistina A. Growth hormone treatment in aging: state of the art and perspectives/ A. Giustina, P. Desenzani, S. Bossoni, P. Perini // Aging Clin. Exp. Res. 1997. - Vol. 9 (Suppl. No. 4). - P. 73-74.

236. Hamilton J.B. Duration of life and causes of death in domestic cats: influence of sex, gonadectomy and inbreeding/ J.B. Hamilton, R.S. Hamilton, G.E. Mestler // J. Gerontol. 1969. - Vol. 24. - P. 427-437.

237. Harley C.A. The telomere hypothesis of cellular aging/ C.A.Harley, H. Vaziri, C.M. Counter, R.C. Allsopp // Exp. Gerontol. 1992. - Vol. 27. -P. 375-382.

238. Harman D. Role of free radicals in aging and disease/ D. Harman // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1992. - Vol. 673. - P. 126-141.

239. Harman D. Free-radical theory of aging: invereasing the functional life span/D. Harman//Ann. N.Y.Acad. Sci.-1994.-Vol. 717.-P. 1-15.

240. Harman D. Aging: Phenomena and Theories/ D. Harman // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1998. - Vol. 854. - P. 1-7.

241. Hochschild R. Effect of membrane stabilizing drugs on mortality in Dro-sophila melanogaster/ R. Hochschild // Exp. Gerontol. 1971. - Vol. 6. -P. 133-151.

242. Khavinson V.Kh. Role of peptide bioregulators in the mechanisms of aging/ V.Kh. Khavinson // 2nd European Congress on Biogerontology, St.Petersburg, 25-28 August 2000: Abstr. Advances on Biogerontology. -2000.-Vol. 5.-P. 23.

243. Khavinson V.Kh. Epithalamin and its application in geriatric practice/ V.Kh. Khavinson, V.G. Morozov // Abstr. of the International Conference on Biomedical Aspects of Aging Research. Venice, Italy, 19976. -Vol. 4.-P. 65.

244. Khavinson V.Kh. Mechanism of action of pineal gland and thymus peptide bioregulators in the ageing process/ V.Kh. Khavinson, V.G. Morozov, V.V. Malinin // Abstr. of the 1st European Congress of Biogerontol-ogy. Helsingor, Denmaik, 1998. - P. 61.

245. Khavinson V.Kh. New approache to the prophylaxis and treatment of age-related pathology/ V.Kh. Khavinson, D.V. Solovyova // Romanian J. of Gerontology and Geriatrics. 1998. - Vol. 20, N 1. - P. 28-34.

246. Levi-Montalchini R. Developmental neurobiology and the natural history of NGF/ R. Levi-Montalchini // Ann. Rev. Neutosci. 1982. - Vol. 5. -P. 341-356.

247. Macieiro-Coelho A. The decline of RNA synthesis during the life-span of fibroblasts in vitro/ A. Macieiro-Coelho // 10th Intern. Congr. Gerontol., Jerusalem, Israel, 1975. Abstr. Jerusalem, 1975. - Vol. 1. - P. 6061.

248. Marek M. Heart rate variability: Standards of measurement, physiological interpretation and clinical use/ M. Marek // Eur. Heart. J. 1996. -Vol. 17.-P. 354-381.

249. McCall M.R. Can antioxidant vitamins reduce oxidative damage in human?/ M.R. McCall, B. Frei // Free radical Biol. med. 1999. - Vol. 26. -P. 1034-1053.

250. Milofsky A. The fine structure of the pineal in the rat with special reference to parenchyma/ A. Milofsky // Anat. Rec. 1957. - Vol. 127. - P. 435-436.

251. Pierpaoli W. Pineal control of aging: effect of melatonin and pineal grafting on aging mice/ W. Pierpaoli, W. Regelson // Proc. Nat. Acad. Sci., USA. 1994. - Vol. 91. - P. 787-791.

252. Prusiner S.B. Prion diseases/ S.B. Prusiner // Seminars in Virology. -1996.-Vol. 7.-P. 157-167.

253. Ross M.N. Dietary behavior and longevity/ M.N. Ross // Nutr. Rev. -1977.-Vol. 35.-P. 257-265.

254. Ross M.N. Body weight, dietary practices and tumor susceptibility in the rat/ M.N. Ross, E.D. Lustbader, G. Bras //J. Natl. Cancer Inst. 1983. -Vol. 71.-P. 1041-1046.

255. Roth G.S. Slowing ageing by caloric restriction/ G.S. Roth, D.K. Ingram, M.A. Lane//Nature Medicine.- 1995.-Vol. 1.-P. 414-415.

256. Roth G.S. Biological effects of caloric restriction in primates/ G.S. Roth, D.K. Ingram, R.G. Cutler, M.A. Lane // Успехи геронтол. 1999. -Вып. 3. - С. 116-120.

257. Rudman D. Effect of human growth hormone in men over 60 years old/ D. Rudman, A.G. Feller, H.S. Nagraj et al. // New Engl. J. Med. 1990. -Vol. 323.-P. 1-6.

258. Sacher G.A. Life table modification and life prolongation/ G.A. Sacher // Handbook of biology of aging. New York, 1977. - P. 582-638.

259. Segall P. Aging and CNS monoamines/ P. Segall // Proc. 10th Intern. Congr. Gerontol. Jerusalem, 1975. Jerusalem, 1975. - P. 48.

260. Seguin M.C. Coupling product obtained from hystamine and an amino acid. PCT/FR94/00189. Filed on 21 February 1994 (международный патент)/ M.C. Seguin, M. Babizhayev.

261. Selye H. Stress in health and disease/ H. Selye Boston, London, 1976. -185 p.

262. Shinohara T. Effects of some immune parameters on the survival rates and causes of death/ T. Shinohara, H. Suglyama // 12th Intern. Congr. Gerontol. Hamburg, 1981. Abstr. Hamburg, 1981. - Vol. 2. - P. 201.

263. Shroeder H.A. Relation between mortality from cardiovascular disease and treated water supplies/ H.A. Shroeder // J. Amer. Med. Assoc. 1960. -Vol. 172.-P. 1902-1908.

264. Shroeder H.A. Chromium, lead, cadmium, nickel and titanum in mice: effect on mortality, tumors and tissues levels/ H.A. Shroeder, J.J. Balassa, W.H. Vinton // J. Nutr. 1964. - Vol. 83. - P. 239-250.

265. Shroeder H.A. Scandium, chromium (VI), gallium, uttrium, rhodium, palladium, indium in mice: effect of growth and life span/ H.A. Shroeder, M. Mitchener // J. Nutr. 1971. - Vol. 101.-P. 1431-1438.

266. Shroeder H.A. Life-term effects of nickel in rats: survival, tumors, interaction with trace elements and tissue levels/ H.A. Shroeder, M. Mitch-ener, A.P. Nason // J. Nutr. 1974. - Vol. 104. - P. 239-243.

267. Sohal R.S. Oxidative stress, caloric restriction and aging/ R.S. Sohal, R. Weindruch // Science. 1996. - Vol. 273. - P. 59-63.

268. Sternberg S. Memory-scanning: mental processes revealed by reaction-time experiments/ S. Sternberg // American Scientist. 1969. - Vol. 57 (4).-P. 421-457.

269. Quantification and purification of neurotrophic molecules/ H. Thoenen, S. К orshing, Y. В arde, D. E dgar // С old S pring H arbor S ymp. Q uant. Biol. 1983. - Vol. 48. - P. 679-684.

270. Weindruch R. Caloric intake and aging/R. Weindruch, R.S. Sohal // New Engl. J. Med. 1997. - Vol. 337. - P. 986-994.

271. Weindruch R. The retardation of Aging and Disease by Dietary Restriction/ R. Weindruch, R. Walford Springiefeld, III.: C.C. Thomas, 1988. -310 p.

272. Weisman Ch. Molecular biology of transmissible spongiform enceopha-litie/ Ch. Weisman // FEBS Lett. 1996. - Vol. 389. - P. 3-11.

273. Yu B.P. Modulation of Aging Processes by Dietary Restriction/ B.P. Yu Boca Raton, Fl.: CRC Press, 1994. - 264 p.

274. Yunis E.J. Immunopathology of aging/ E.J. Yunis, L.J. Greenberg // Fed. Proc. 1974. - Vol. 33. - P. 2017-2019.