Молекулярно-генетические маркеры иммунного ответа при скрытом сифилисе и серологической резистентности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Минасян, Милана Михайловна

• Минасян, Милана Михайловна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Минасян, Милана Михайловна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИИ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ИММУНОПАТОЛОГИЯ СИФИЛИСА, СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ

1.1. Этиопатогенез скрытого сифилиса и серорезистентности

1.2. Факторы и механизмы иммунного ответа при сифилисе

1.3. Характеристика иммунного статуса у больных сифилисом

1.4. Роль полиморфизмов генов иммунного ответа в развитии сифилиса

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ИММУНОГЕНЕТИКА СКРЫТОГО СИФИЛИСА И СЕРОРЕЗИСТЕНТНОСТИ

3.1 Эпидемиологические особенности сифилиса в общей популяции Ставропольского края за период 2006-2016 гг

3.2 Клиническая характеристика пациентов со скрытым сифилисом и серорезистентностью

3.3 Иммунофенотипирование клеток крови и определение сывороточных иммуноглобулинов у пациентов со скрытым сифилисом и серорезистентностью

3.4 Ассоциация полиморфизма генов рецепторов врожденного иммунитета с развитием скрытых форм сифилиса и серорезистентности

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ИППП - инфекции, передаваемые половым путем ИФА - иммуноферментный анализ мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота МРТ - магнитно-резонансная томография НТТ - нетрепонемные тесты

НСТ-тест -- тест восстановления нитросинего тетрозолия ПЦР - полимеразная цепная реакция

РИФц - реакция иммунофлюоресценции с цельным ликвором

РМП - реакция микропреципитации

РПГА - реакция пассивной гемагглютинации

ТЕА - трис-ацетатный буфер

ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота

ЦНС - центральная нервная система

CD - кластер дифференцировки - единая система номенклатуры антигенных маркеров (мембранных белков) клеток иммунной системы IL1,4,8,10,11,17,18,22,1 р- интерлейкин- 1,4,8,10,11,21,22.10

NK - натуральные киллеры

PAMP - патогенассоциированные молекулярные паттерны, образы патогенности (Pathogen-associated molecular patterns)

SNP - Single Nucleotide Polymorphism, полиморфизм одиночных нуклеотидов

TIR-домен - Толл/ИЛ-1 рецепторный домен

Th1 - хелперы 1 типа

Th2 - хелперы 2 типа

TLRs - Толл-подобные рецепторы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические маркеры иммунного ответа при скрытом сифилисе и серологической резистентности»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Заболеваемость сифилисом в Российской Федерации продолжает оставаться высокой, значительно превышая показатели развитых стран Европы [3, 2, 73, 42, 21]. Особенности сифилитической инфекции на современном этапе определяются структурным перераспределением клинических форм с распространением скрытых ранних и поздних форм сифилиса, развитием висцеральной и неврологической патологии, увеличением частоты случаев серорезистентности, а также сложностями диагностики ввиду широкого использования антибактериальных средств, способствующих формированию иммунной компрометированности и изменяющих течение сифилитического процесса [1, 5 27, 30, 39, 51, 62, 65].

Согласно принятому в РФ определению, под серологической резистентностью понимают стойкое сохранение положительных нетрепонемных тестов без тенденции к снижению титров антител в течение 12 месяцев после окончания специфической терапии по поводу ранних форм сифилиса (серологическая резистентность) [57]. Вместе с тем значительный интерес представляют также случаи отсутствия негативации серологических реакций у лиц, перенесших поздние формы сифилиса и их возможная причина.

Большое клиническое значение сегодня имеют исследования структуры генома человека с идентификацией общих полиморфизмов, ассоциированных с заболеванием [131].

Перспективными для изучения при сифилисе являются рецепторы врожденного иммунитета (TLR), реализующие свое действие на начальных этапах иммунного ответа [194, 174, 211, 146].

Ключевое значение среди полиморфизмов, влияющих на функции TLR,

имеют однонуклеотидные единичные замены в генах, ответственных за

внутренний и внешний домены рецепторов, трансформация структуры и

функции которых обуславливает дефекты проведения сигнала от

активированого TLR внутрь клетки [146, 151, 58]. Формирующиеся различия

4

сигнальных каскадов TLR сопровождаются снижением продукции цитокинов и других эффекторных молекул, лежащих в основе реализации клинических проявлений инфекции [58, 49].

Полиморфизмы генов, определяющих интенсивность иммунного ответа, детерминируются наследованием, не изменяются в течение жизни и могут выступать в качестве маркеров потенциального риска развития заболевания и реализации его клинических фенотипов [34].

Показано, что генный полиморфизм TLR2 явдяется фактором риска развития многих инфекций [202], ассоциирован с туберкулезом [182, 200], инфекционным эндокардитом [203], сепсисом [191], стафилококковой [134] и респираторно-синцитиальной инфекциями [217]. Установлены ассоциации между отдельными вариантами генов иммунного ответа и чувствительностью к развитию нейросифилиса [205]. Однако исследования генного полиморфизма TLR при скрытых формах сифилиса и серологической резистентности ранее не проводились.

Цель исследования: определить клинико-патогенетическое значение генного полиморфизма рецепторов врожденного иммунитета (ТЬЯб) в развитии скрытых форм сифилиса и формировании серорезистентности.

Задачи исследования:

1. Оценить динамику заболеваемости сифилисом в общей популяции Ставропольского края за период 2007-2016 гг.

2. Изучить структуру клинических форм сифилитической инфекции в общей популяции Ставропольского края за период 2007-2016 гг.

3. Изучить ассоциацию полиморфизмов генов врожденного иммунитета ТЬЯ2 (Л^75301п), ТЬЯб (Бег249Рго) с развитием скрытых форм сифилиса и серорезистентности у пациентов русской национальности Юга России.

4. Выявить возможные молекулярно-генетические маркеры повышенного риска развития скрытых форм сифилиса и серорезистентности путем изучения полиморфизма генов ТЬЯ2 (Arg753Gln) и ТЬЯб (8вг249Рго).

5. Изучить особенности состава иммунокомпетентных клеток у больных ранним и поздним скрытым сифилисом и серорезистентностью в зависимости от вариантов генотипов TLR2 (Arg753Gln) и TLR6 (Ser249Pro).

Научная новизна исследования

Впервые у пациентов русской национальности, проживающих на Юге России, установлено важное патогенетическое значение генного полиморфизма рецепторов врожденного иммунитета TLR2 Arg753Gln (rs5743708), TLR6 Ser249Pro (rs5743810) в развитии сифилиса.

Впервые установлено, что генотипические варианты TLR2-753 Gln/Gln, TLR2-753 Arg/Gln, TLR6-249 Ser/Ser и носительство аллеля Gln/753 могут рассматриваться в качестве маркера потенциального риска развития сифилитической инфекции у русских пациентов Юга России.

Впервые получены данные о генотипах Toll-like рецептора 2 (753 Arg/Gln и 753 Gln/Gln), предрасполагающих к развитию серорезистентности.

Впервые показано, что уменьшение количества иммунокомпетентных клеток (CD4+, CD16+CD56+) у больных сифилисом ассоциировано с генотипами TLR2-753 Gln/Gln и TLR6-249 Ser/Ser.

Впервые обоснована необходимость и важность исследования однонуклеотидных полиморфизмов TLR2 Arg753Gln (rs5743708) и TLR6 Ser249Pro (rs5743810) для прогнозирования клинического течения сифилиса, развития серорезистентности и определения тактики персонализированной терапии.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Результаты диссертационного исследования имеют значение для формирования современных представлений о молекулярно-генетических основах развития сифилитической инфекции и открывают дополнительные возможности в прогнозировании течения заболевания. Полученные данные могут быть использованы в качестве предикторов развития сифилиса и открывают дополнительные возможности в прогнозировании течения заболевания. Полученные результаты, представленные в диссертации,

свидетельствуют о необходимости проведения дальнейших исследований по изучению полиморфизма генов, участвующих в реализации иммунного ответа при сифилисе, что позволит сформировать группы высокого риска по формированию серорезистентности и определить тактику персонализированной терапии.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа выполнена в дизайне проспективного когортного открытого исследования с применением эпидемиологических, клинических, иммунологических и статистических методов.

Набор материала для исследования проводился на базе ГБУЗ СК «Краевой клинический кожно-венерологический диспансер» (заведующий отделением к.м.н. Одинец А.В.). Исследование иммунного статуса выполнялось в отделении лабораторной диагностики АНМО «СККДЦ» (заведующая к.м.н. Бондарева В.П.). Иммуногенетические исследования осуществлялись на базе лабораторий Федерального казенного учреждения здравоохранения «Ставропольский противочумный институт Роспотребнадзора» (старший научный сотрудник лаборатории сибирской язвы, к.м.н. Л.Ю. Аксенова).

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. В структуре клинических форм сифилитической инфекции в Ставропольском крае отмечается высокий уровень заболеваемости ранней скрытой формой сифилиса и увеличение доли поздней скрытой формы сифилиса в общей структуре заболеваемости сифилисом.

2. Предикторами высокого риска развития скрытых форм сифилиса и серорезистентности являются генотипические варианты TLR2-753 Gln/Gln, TLR2-753 Arg/Gln, TLR6-249 Ser/Ser и аллель Gln/753. Протективными свойствами, снижающими риск развития скрытых форм сифилиса и сифилиса с серорезистентностью обладают гомозиготные генотипы TLR2-753 Arg/Arg, TLR6 -249 Pro/Pro и аллель Pro/249.

3. Молекулярно-генетическими маркерами риска развития серорезистентности при сифилисе является аллель Gln/753 и генотипы 753 Arg/Gln и 753 Gln/Gln.

4. Дефицит Т-хелперов у больных со скрытым сифилисом и серорезистентностью ассоциирован с генотипами TLR2-753 Gln/Gln и TLR6-249 Ser/Ser, а натуральных киллеров - c генотипом TLR2-753 Gln/Gln.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность результатов диссертационного исследования обоснована базовыми теоретическими знаниями в рамках изучаемой проблемы, достаточным количеством пациентов в контрольной и опытных группах, использованием регламентированных диагностических методов, применением сертифицированных тест-систем для серологического обследования, достаточным объемом клинического материала, результатами лабораторного обследования (иммунофенотипирование лимфоцитов, молекулярно-генетические исследования), использованием лицензионных программ и адекватных методов статистической обработки полученных данных. Представленные в диссертационном исследовании данные согласуются с результатами проведенных ранее исследований, опубликованных в отечественной и зарубежной научной литературе.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 14-неделе Медицины Ставрополья (Ставрополь, 2010 г.), на X Юбилейной всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2011), VII Научно-практической конференции «Aplikovane vedecke novinky - 2011» (Прага, 2011 г.), Международной научно-практической конференции «Теория и практика актуальных исследований» (Краснодар, 2012 г.), на II Международной научно-практической конференции «Социальные науки и общественное здоровье: теоретические подходы, эмпирические исследования, практические решения» (Пенза-Москва-Витебск, 2012 г.), на заседаниях кафедры иммунологии с курсом ДПО и

дерматовенерологии и косметологии с курсом ДПО ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» (2018 г.). По материалам диссертации опубликовано 13 работ, 4 из них опубликованы в журналах, входящих в перечень ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Внедрение результатов работы. Результаты работы внедрены в практику лечебной работы отделений ГБУЗ СК «Краевой клинический кожно-венерологический диспансер».

Результаты диссертационного исследования включены в лекционный курс образовательной программы подготовки кадров высшей квалификации циклов повышения квалификации и профессиональной переподготовки по специальностям «Дерматовенерология» и «Аллергология-иммунология» ИПДО ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет». Результаты настоящего исследования используются в учебном процессе на кафедрах иммунологии с курсом ДПО, дерматовенерологии и косметологии с курсом ДПО СтГМУ, в лекционных курсах и на практических занятиях со студентами лечебного и педиатрического факультетов.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы описания материалов и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 21 таблицей, 19 рисунками. Список литературы содержит 218 источников, в том числе отечественных - 75, иностранных - 143.

Работа выполнена в соответствии с планом НИР ГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (номер государственной регистрации - АААА-А17-117041910082-6). Тема диссертации утверждена Ученым советом при Ставропольском государственной медицинской академии, протокол № 9 от 26 мая 2016 г.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ИММУНОПАТОЛОГИЯ СИФИЛИСА, СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ

1.1 Этиопатогенез скрытого сифилиса и серорезистентности

В период с 1991 г. заболеваемость сифилисом в России ежегодно возрастала в 1,5-2 раза, достигнув максимальных значений - 250 o/oooo в 1997 г. В последующие годы отмечалось прогрессивное снижение заболеваемости. В период с 2005 г. по 2015 г. по данным министерства здравоохранения заболеваемость сифилисом в Российской Федерации уменьшилась с 69,0 до 23,5 случаев на 100 тыс. населения, однако в 2014-2015 гг. темпы снижения заболеваемости уменьшились вдвое [21, 42, 48]. При этом в отдельных регионах России наблюдалась тенденция к увеличению заболеваемости с возрастанием доли поздних форм, нейросифилиса, поражения висцеральных органов на фоне существенного преобладания латентных форм сифилитической инфекции [21, 70, 60].

Сценарий и закономерности сифилитической инфекции определяются взаимодействием T. pallidum и иммунной системы больного [143, 28, 62] и зависят от состояния здоровья инфицированного. Особенности локальных и системных воспалительных реакций лежат в основе клинической характеристики отдельных сифилидов и обусловливают многообразие клинических проявлений заболевания [28].

Течение классического сифилиса имеет четыре периода: инкубационный, первичный, вторичный и третичный.

Бледная трепонема передается половым путем через микротрещины в слизистых оболочках и коже и быстро попадает в кровоток [129, 5, 28, 143, 62]. Риск заражения у контактных лиц колеблется от 10 до 80%, в среднем составляя 30% [129]. Ранее было показано, что внутрикожная инфицирующая доза (ИД50) составляет всего 57 микроорганизмов [143].

После внедрения возбудителя в организм при классическом течении заболевания начинается стадийное развитие инфекции [143, 28, 5, 59].

Несколько протеинов T. pallidum, включая TP0155, TP0483, TP0136 и TP0751, опосредуют проникновение микроорганизма в месте входных ворот инфекции, взаимодействуя с матричным фибронектином, ламинином и фибриногеном [214, 164].

Бледная трепонема реплицируется в месте проникновения с интервалом деления 30-33 часа, вызывая локальный воспалительный ответ и формирование безболезненного шанкра через 3-6 недель после инфицирования [214, 164].

При патоморфологическом исследовании в инфильтрате определяются пролиферирующие трепонемы, окруженные иммунными клетками -макрофагами, плазмоцитами и лимфоцитами с фенотипом CD4+ -, CD8+ [214, 164, 143]. Увеличение продукции IL2 и IFt указывает на развитие реакции гиперчувствительности замедленного типа и преобладание функциональной активности Th1 [143, 98].

Спустя 2-4 часа после заражения возбудитель попадает в лимфатические сосуды и регионарные лимфатические узлы. В последующем бледная трепонема способна диссеминировать гематогенно и нейрогенно [28]. К концу первых суток инфекция становится генерализованной [143, 28].

Бледная трепонема обладает способностью проникать между эндотелиальными клетками, накапливаясь в периваскулярных пространствах. Показана ее способность индуцировать продукцию металлопротеиназ, облегчающих выход в кровоток и системное распространение [99, 214].

Несмотря на структурное сходство с классическими грамотрицательными бактериями, T. pallidum не содержит токсических белков и липополисахаридов, обладающих мощным провоспалительным потенциалом, поэтому большинство клинических симптомов, связанных с сифилисом, обусловлены активацией воспалительных и иммунных реакций хозяина [143, 214].

Тканевой некроз и изъязвление происходят благодаря провоспалительной активности иммунокомпетентных клеток, инфильтрирующих ткани и способствующих развитию васкулита [28].

Мембранные компоненты T. pallidum и ее липопротеина TpN47 способны индуцировать экспрессию молекул адгезии ICAM1, VCAM1 и E-селектина, что необходимо для прилипания иммунных клеток к сосудистому эндотелию и их активной миграции в ткани [209, 143].

Повышение уровня цитокинов в сыворотке и ликворе оказывает влияние на стенку сосудов, в первую очередь, церебральных, что ведет к сужению их просвета, определяя развитие сифилитического артериита [209, 36].

Локализуясь периваскулярно, инфильтрат вызывает сдавление сосудов, нарушая трофику эпителиальных слоев кожи или слизистой оболочки, что сопровождается пролиферацией эндотелия и приводит к сужению просвета сосудов [28].

Клинически процесс становится заметным через 3-6 недель, когда в области входных ворот инфекции возникает пятно, папула, а в последующем эрозивный или язвенный дефект (первичная сифилома) [28, 5].

В течение нескольких дней после формирования первичного аффекта возникает увеличение регионарных лимфатических узлов, являющихся спутниками первичного сифилиса [5, 28].

В течение 3-8 недель твердый шанкр заживает, что свидетельствует о формировании иммунных механизмов и локальной санации ткани от T. pallidum [5, 28, 143]. Однако к этому времени T. pallidum диссеминирует, создавая предпосылки для развития вторичного сифилиса [143, 28].

Сроки первичного сифилиса составляют в среднем 6-8 недель, однако возможно их сокращение до 4-5 или удлинение до 9-12 недель [5, 28].

Наиболее распространенным клиническим проявлением вторичного периода сифилиса является диссеминированная макулопапулезная сыпь [160, 5, 39], однако также встречаются астено-вегетативные нарушения, потеря в весе, мышечные боли, генерализованная лимфаденопатия, алопеция,

менингит, энантема слизистых оболочек полости рта и половых органов, гепатит и желудочно-кишечные расстройства, что отражает распространение бледной трепонемы в различные ткани с их последующей инфильтрацией иммунокомпетентными клетками [160].

Инвазия нервной системы бледной трепонемой возможна в течение нескольких дней или недель после заражения [94, 69]. T. pallidum способна инфицировать менингеальные оболочки, ствол и вещество головного мозга, спинной мозг, церебральные сосуды [94, 69].

В большинстве случаев иммунная система контролирует размножение T. pallidum в ЦНС и/или осуществляет ее бактериальный клиренс, однако у части пациентов развивается клинически бессимптомная или манифестная нейроинфекция [143].

Примерно 1/3 инфицированных пациентов имеет патологические изменения спинномозговой жидкости, однако клинические проявления формируются редко [94].

В современных исследованиях показано, что нейросифилис чаще развивается у иммунокомпрометированных или у ВИЧ-инфицированных лиц при уровне CD4+ - клеток ниже 350/мкл [145, 152, 153]. В качестве предиктора установлен также высокий титр антитрепонемных антител (быстрых плазменных реагинов RPR) 1:32 и выше [143].

По характеру клинико-морфологических изменений в тканях, вовлеченных в инфекционный процесс, клиническому течению и исходам выделяют ранние и поздние формы нейросифилиса [45, 69].

Ранние (мезодермальные) формы формируются в стадию первичного или вторичного сифилиса и включают острый лихорадочный сифилитический менингит (менингоэнцефалит, менингорадикулит, менингомиелит), сосудистый сифилис спинного и головного мозга, невриты зрительного и слухового нервов, а также бессимптомный менингит, протекающий только с изменениями ликвора [45, 69, 48, 35, 50].

Поздние (паренхиматозные) формы развиваются спустя 3-6 лет в третичный период заболевания у не леченных пациентов или больных, не получивших полного курса лечения, в виде сухотки спинного мозга, прогрессивного паралича и амиотрофического сифилиса [45, 69, 48, 35, 50].

В этот период могут выявляться сифилитический базальный или конвекситальный менингит, менингомиелит, церебральный эндартериит, гуммы спинного и головного мозга [69].

В исследовании Zhang H.L. et al (2013) установлено, что в современной структуре нейросифилиса у 16,8% пациентов диагностируется бессимптомная форма, у 15,4% - сифилитический менингит, у 24,2% - менинговаскулярный нейросифилис, у 38,9% - прогрессивный паралич, у 4% - спинная сухотка, у 0,7% - гуммозный нейросифилис [106]. При этом частота ошибочных первичных диагнозов составляет 84,6% [106].

В работах российских исследователей показано, что у 29,4% больных нейросифилисом отмечается малосимптомное течение заболевания. В 59,9% клинически манифестных вариантов диагностируются менинговаскулярные формы, в 21,2% - васкулярные, у 4,7% больных - спинная сухотка, у 2,4% -сифилитический менингит [45, 26].

В последние годы отмечается перераспределение клинических форм сифилиса с увеличением ранних и поздних скрытых форм сифилиса [14, 66, 70]. В структуре приобретенных форм удельный вес раннего скрытого сифилиса составляет 23-53% [14, 66, 70].

Внимание специалистов к раннему скрытому сифилису определяется его эпидемиологической опасностью, трудностями диагностики, возможным переходом в поздние формы и частым развитием серорезистентности, даже при полноценном лечении. Не менее, чем у 52,5% больных с серорезистентностью в дебюте заболевания диагностирован ранний скрытый сифилис [14, 66, 70].

Причины бессимптомного течения сифилиса дискутируются. Существует мнение, что длительное скрытое течение сифилиса (lues latens

seropozitiva, lues ignorato) может быть обусловлено образованием в организме зараженных L-форм бледной трепонемы, которые обладают иммуногенными свойствами и способствуют синтезу специфических анатител, что сопровождается серопозитивностью в отсутствии клинических проявлений [24].

В отечественной литературе существует мнение о развитии эндоцитобиоза у больных сифилисом, когда трепонемы в фагоцитирующих клетках заключаются в полимембранные фагосомы, защищенные от антител и анибактериальных средств. Пребывая в нерепликативной форме, T. pallidum при этом не распространяется, процесс не прогрессирует. Зыбкое равновесие может существовать годами, обусловливая латентное течение сифилиса [47].

По современным представлениям, важным патогенетическим фактором, контролирующим репликацию T. pallidum на уровне доклинических проявлений, является генетически детерминированный интенсивный иммунный ответ [143, 214, 28].

Третичный сифилис на современном этапе регистрируется редко, сопровождается появлением деструктивных поражений кожи, слизистых оболочек и костной системы [1, 6, 28, 59]. У части пациентов в процесс вовлекаются внутренние органы и нервная система. Формирование третичных сифилидов приводит к развитию серьезных морфологических и функциональных нарушений [1, 16, 59].

У 3-5% пациентов третичный период формируется после вторичного в течении 3-4 лет после заражения, у 95-97% между вторичным и третичным периодами наблюдается латентный этап, длительность которого варьирует от нескольких лет до десятилетий [1].

Решающее значение в развитии третичного периода имеет отсутствие лечения сифилитического процесса, однако и при отсутствии такового третичный сифилис развивается только у 1/3 больных [59, 37].

В современную эпоху широкого применения антибиотиков третичный период сифилиса наблюдается редко, в том числе из-за непреднамеренного

лечения сифилиса противомикробными средствами, назначаемыми для лечения других инфекций [143].

Несмотря на достижения современной венерологии в вопросах диагностики и терапии сифилиса, у 2-20% пациентов после лечения результаты серологических реакций остаются положительными [51, 61, 10, 9, 11, 63, 64, 65]. С каждым годом появляются все новые исследования, посвященные формированию резистентности T. pallidum к традиционным антибактериальным средствам: пенициллину и макролидам [175].

Серологическая резистентность устанавливается, если в течение 12-ти месяцев у пациентов, получивших полный курс специфического лечения по поводу ранних форм сифилиса, комплекс серологических реакций остается стойко положительным без существенной тенденции к уменьшению титров.

При установлении серологической резистентности подчеркивается факт полноценного лечения. Ранее было показано, что серорезистентность поддерживается существованием в организме мало- и авирулентных цист, а также скрытых очагов T. pallidum, осумковавшихся глубоко в тканях и недоступных действию антибактериальных средств [51, 9]. Изучение морфологии бледной трепонемы позволило установить возможность ее трансформации в L-формы и длительную персистенцию в полимембранных фагосомах [9, 47]. При развитии серологической резистентности T. pallidum проникают в ткани с низкой васкуляризацией и малой доступностью для иммунокомпетентных клеток [51].

Ключевая роль в формировании серорезистентности отводится иммунологическим механизмам. Бактериальный клиренс и санация ткани зависят от интенсивности реакций ГЗТ [187]. Оба механизма адаптивного иммунитета, как клеточно-опосредованный, так и гуморальный развиваются в ответ на размножение T. pallidum. На всех стадиях инфекции формируются локальные клеточные инфильтраты, состоящие из лимфоцитов, макрофагов и плазматических клеток [209, 127] с преобладанием Т-хелперов и макрофагов

в первичном шанкре, Т-цитотоксических лимфоцитов при вторичном периоде сифилиса [127].

Определенная часть бледных спирохет может оставаться живыми и реплицироваться в местах, подверженных иммунологической атаке, даже у пациентов с быстрым развитием иммунного ответа и бессимптомным сценарием заболевания [118]. С одной стороны, это связано с биологическими особенностями T. pallidum - медленной репликацией, дефицитом поверхностных иммуногенных белков, антигенной изменчивостью и формированием субпопуляций микроорганизмов, не связывающих опсонизирующие антитела [162, 100, 162]. С другой стороны, обусловлено дефектом иммунного распознавания и реализации Th1 -иммунного ответа, что предрасполагает к продолжительной персистенции [187].

У больных поздним скрытым сифилисом после многих лет латенции Thl-лимфоциты продуцируют высокие уровни оксида азота и IL12 вместо IL2 и IFt [118].

Существует мнение, что одной из причин формирования серорезистентности является продукция антиидиотипических антител [175], или антител к фосфолипидам (антифосфолипидный синдром) [4].

Серорезистентность формируется и при отсутствии иммунной компрометированности, однако наиболее часто регистрируется у больных с иммуносупрессией и ВИЧ-инфекцией [118].

В исследованиях отечественных авторов показано, что в развитии серологической резистентности имеют значение фоновые заболевания желудочно-кишечного тракта, персистирующие инфекции такие, как туберкулез, лептоспироз, лепра [11], а также сочетанные уретральные инфекции, передающиеся половым путем - хламидийная, микоплазменная, трихомоназная, генитальный герпес [51, 9, 55]. Ложноположительные реакции на сифилис могут регистрироваться у больных с острыми и хроническими вирусными гепатитами [13].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Минасян, Милана Михайловна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аковбян, В. А. Инфекции, передаваемые половым путем /В. А. Аковбян, В. И. Прохоренков, Е. В. Соколовский. - Москва: Медиа Сфера, 2007. - С. 183-329.

2. Актуальные аспекты первичной заболеваемости сифилисом в республике Бошкортастан на основе динамики многолетних показателей / А. Б. Латыпов, Н. Х. Шарафутдинова, Т. С. Староверова, М. В. Павлова // Журн. науч. статей Здоровье и образование в XXI веке. - 2016. - Т. 18, №2 12. - С. 102106.

3. Анализ заболеваемости сифилисом в Ленинградской области и Санкт-Петербурге на современном этапе / Р. А. Агаев, О. В. Гайворонская, И. А. Горланов [и др.] // Журн. инфектологии. - 2011. - Т. 3, № 2. - С. 40-46.

4. Антитела к кардиолипину и бета2-гликопротеину I при скрытом сифилисе и хронических ложноположительных реакциях на сифилис / О. М. Лесняк, Н. М. Герасимова, Е. Е. Калинина [и др.] // Рос. журн. кож. и венерич. болезней. - 2005. - № 4. - С. 23-27.

5. Асхаков, М. С. Первичный период сифилиса (SYPHILIS PRIMARIA) / М. С. Асхаков, В. В. Чеботарев // Вестн. молодого ученого. - 2016. - № 1. -С. 49-56.

6. Асхаков, М. С. Третичный период сифилиса (SYPHILIS TERTIARIA) / М. С. Асхаков, В. В. Чеботарев // Вестн. молодого ученого. -2016. - № 3. - С. 37-42.

7. Атабаев, Б. С. Изменение иммунного статуса и серотестов у больных серорезистентным сифилисом под влиянием сеансов лечебного плазмафереза: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Б. С. Атабаев. - Бишкек, 2008. - 20 с.

8. Баткаев, Э. А. Удельный вес серорезистентности при лечении сифилиса ретарпеном и экстенциллином / Э. А. Баткаев, М. В. Шапаренко, Л. С. Арутюнян // Вестн. последиплом. образования. - 2000. - № 1. - С. 6-7.

9. Баткаева, Н. В. Серорезистентность при сифилисе (обзор литературы) / Н. В. Баткаева // Рос. журн. кож. и венерич. болезней. - 2008. -№ 6. - С. 45-52.

10. Баткаева, Н. В. Совершенствование регламентированных методов диагностики, лечения и профилактики серорезистентности при сифилисе: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Н. В. Баткаева. - Москва, 2008. - 26 с.

11. Баткаева, Н. В. Эпидемиологические особенности сифилитической инфекции в настоящее время / Н. В. Баткаева // Дерматовенерология. - 2009. -№ 5. - С. 84-93.

12. Бикбова, Е. А. Сравнительная характеристика отдаленных результатов лечения сифилиса: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е. А. Бикбова. - Ташкент, 2010. - 23 с.

13. Буеверов, А. О. Гепатиты как причина серорезистентности при сифилисе / А. О. Буеверов, В. А. Молочков, А. В. Афонин // Рос. журн. кож. и венерич. болезней. - 2003. - № 2. - С. 48-50.

14. Быстрицкая, Е. А. Сравнительная оценка эффективности различных антибиотиков при лечении раннего сифилиса скрытого под контролем современных серологических тестов (РПР, РПГА, ИФА): автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е. А. Быстрицкая. - Москва, 2007. - 24 с.

15. Вислобоков, А. В. Медико-социальные проблемы сифилиса у жителей сельской местности (на примере Орловской области) : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / А. В. Вислобоков. - Москва, 2006. - 39 с.

16. Ганковская, О. А. Молекулярно-генетические механизмы врожденного иммунитета на уровне слизистых оболочек при патологии инфекционного генеза: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / О. А. Ганковская. -Москва, 2010. - 48 с.

17. Гималова Г.Ф. Молекулярно-генетические аспекты дерматита / Г. Ф. Гималова, А. С., Карунас, Э. К. Хуснутдинова // Мед. генетика. - 2012. - №2 12. - С. 18-26.

18. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланс ; пер. с англ.

- Москва : Практика, 1998. - 459 с.

19. Дрождина, М. Б. Клинико-иммуногенетическая характеристика больных с замедленной серонегативацией после лечения сифилитической инфекции: автореф. ... дис. к. м. н. / М. Б. Дрождина. - Москва, 2009. - 19 с.

20. Елахи, А. Р. Лечение серорезистентности и замедленной негативации серологических реакций при сифилисе с помощью низкоинтенсивного лазерного облучения: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Москва, 2006. - 25 с.

21. Заболеваемость сифилисом в Российской Федерации за период 20042014т гг. / А. А. Кубанова, Л. Е. Мелехина, А. А. Кубанов, Е. В. Богданова // Вестн. дерматологии и венерологии. - 2014. - № 5. - С. 24-31.

22. К проблеме серорезистентности: теория и практика / А. Д. Юцковкий, А. Я. Юцковская, Е. В. Миловидова, В. В. Ковтун // Проблемы дерматовенерологии и косметологии на рубеже 21 века. - Владивосток, 2001.

- С. 97-101.

23. Казиев, А. Х. Комплексная диагностика и терапия нейросифилиса (нейрофизиологические и иммунологические аспекты): автореф. дис. ... д-ра мед. наук / А. Х. Казиев. - Москва, 2010. - 44 с.

24. Катунин, Г. Л. Анализ заболеваемости и качества лабораторной диагностики нейросифилиса в Российской Федерации / Г. Л. Катунин, Н. В. Фриго, С. В. Ротанов // Вестн. дерматологии и венерологии. - 2011. - № 3. -С. 18-26.

25. Клинические рекомендации по ведению больных инфекциями, передаваемыми половым путем и урогенитальными инфекциями. - Москва: Изд. дом Деловой Экспресс, 2012. - 112 с.

26. Колоколова, А. М. Нейросифилис: совершенствование клинической диагностики и прогнозирование развития у больных с латентным течением сифилитической инфекции / А. М. Колоколова. - Саратов, 2013. - 32 с.

27. Кондрашева, Е. М. Особенности поражения ЛОР-органов при различных стадиях сифилитического процесса / Е. М. Кондрашева // Рос. оториноларингология. - 2014. - № 1. - С. 116-119.

28. Красносельских, Т. В. Патогенез и современные особенности клинической картины приобретенного сифилиса (часть I) / Т. В. Красносельских, Е. В. Соколовский // Соврем. проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачеб. косметологии. - 2010. - № 2. - С. 73-76.

29. Крохалева, Ю.А. Генетический полиморфизм Ы1-рецепторов у больных ишемическим инсультом в Забайкальском крае / Ю. А. Крохалева, Н. Н. Страмбовская, А. Е. Алферова // Забайкал. мед. вестн. - 2014. - № 4. - С. 62-67.

30. Кытманова, Л. Ю. Сравнительный анализ динамики эпидемического процесса при сифилисе, ВИЧ-инфекции и гепатитах В и С / Л. Ю. Кытманова, М. Г. Москвичева, М. В. Радзиховская // Южно-Урал. мед. журн. - 2014. - № 3. - С. 7-11.

31. Лосева, О. К. Скрытый сифилис и серорезистентность / О. К. Лосева, Г. Л. Катунин // Вестн. дерматологии и венерологии. - 2004. - № 5. - С. 42-43.

32. Мажников, А. Т. Иммуногенетические аспекты раннего, позднего и серорезистентного сифилиса: автореф. дис. ... канд. мед. наук / А. Т. Мажников. - Москва, 1993. - 24 с.

33. Максимова, М. В. Клинико-диагностическое обследование и лечение больных серорезистентным сифилисом: автореф. дис. ... канд. мед. наук / М. В. Максимова. - Москва, 2007. - 20 с.

34. Мирошниченко, И. И. Бомаркеры в современной медико-биологической практике / И. И. Мирошниченко, С. Н. Птицына // Биомед. Химия. - 2009. - Т. 55, вып. 4. - С. 425-440.

35. Нейросифилис. Аналитическое обозрение и собственное наблюдение / Т. В. Мироненко, И. В. Хубетова, И. О. Мироненко, Г. А. Погорелова // Междунар. невролог. журн. - 2014. - № 4. - С. 163-169.

36. Новгородова, Т. И. Особенности цитокинового профиля и функционального состояния эндотелия у больных нейросифилисом: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Т. И. Новгородова. - 2013. - 24 с.

37. Обусловленные сифилисом поражения головного и спинного мозга /

A. С. Шишов, Н. М. Саврасова, Т. А. Титова [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2014. - № 3. - С. 14-23.

38. Обухов, А. П. Иммуногенетика сифилиса / А. П. Обухов, В. И. Прохоренков // Актуал. вопр. сифилидологии. - 2009. - С. 69-77.

39. Одинец, А. В. Вторичный период сифилиса (SYPHILIS SECUNDARIA) / А. В. Одинец, М. С. Асхаков, В. В. Чеботарев // Вестн. молодого ученого. - 2016. - № 2. - С. 34-40.

40. Оценка иммунологической реактивности у больных сифилисом / П. Г. Богуш, Л. Б. Важбин, Ю. Ю. Чуксина [и др.] // Рус. мед. журн. - 2000. - № 2. - С. 12-16.

41. Первый опыт молекулярного типирования и определения антибиотикорезистентности штаммов возбудителя сифилиса Treponema pallidum в Российской Федерации / А. А. Кубанова, А. А. Кубанов, Н. В. Фриго [и др.] // Вестн. дерматологии и венерологии. -2013. - № 3. - С. 34-46.

42. Полякова, Н. В. Сифилитическая инфекция у детей: эпидемиологические, социально-дерматологические и клинико-лабораторные аспекты: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Н. В. Полякова. - Свердловск, 2017. - 25 с.

43. Прохоренков, В. И. Современные представления об иммунных изменениях при сифилисе / В. И. Прохоренков, А. С. Максимов, А. П. Обухов // Сиб. обозрение. - 2014. - № 4. - С. 20-27.

44. Пунченко, О. Е. Значение серологических тестов в постановке диагноза сифилиса и оценке эффективности его лечения / О. Е. Пунченко, С.

B. Рищук // Terra medica. - 2014. - № 2. - С. 19-26.

45. Ранний и поздний нейросифилис: история вопроса и современный взгляд на проблему / О. В. Колоколов, А. Л. Бакулев, И. И. Шоломов [и др.] // Невролог. журн. - 2011. - Т. 16, № 6. - С. 13-16.

46. Ресурсы и деятельность медицинских организаций дерматовенерологического профиля в Российской Федерации в 2013 г. / А. А. Кубанова, Л. Е. Мелехина, А. А. Кубанов, Е. В. Богданова // Вестн. дерматологии и венерологии. - 2014. - № 3. - С. 16-37.

47. Родиков, М. В. Нейросифилис / М. В. Родиков // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2009. - № 2. - С. 78-81.

48. Родиков, М. В. Нейросифилис: от диагноза к лечению. Часть I. Эпидемиология, патогенез, клиника / М. В. Родиков // Вестн. дерматологии и венерологии. - 2010. - № 1. - С. 28-34.

49. Симбирцев, А. С. Функциональный полиморфизм генов регуляторных молекул воспаления / А. С. Симбирцев, А. Ю. Громова // Цитокины и воспаление. - 2005. - № 1. - С. 3-10.

50. Случай прогрессивного паралича как проявление позднего нейросифилиса / А. Н. Белова, П. В. Городничев, С. Е. Хрулев [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии. - 2013. - Т. 113, № 3. - С. 80-84.

51. Современные представления о серологической резистентности при сифилисе (обзор литературы) / Г. М. Бондаренко, А. А. Безрученко, И. Н. Никитенко [и др.] // Дерматолопя та венеролопя. - 2015. - № 4. - С. 5-16.

52. Современные представления об иммунных изменениях при сифилисе / В. И. Прохоренков, А. С. Максимов, А. П. Обухова, Т. Е. Гимодеева // Сиб. мед. обозрение. - 2014. - № 4. - С. 20-27.

53. Спиридонов, В. Е. Особенности эпидемиологической ситуации по сифилису в Витебской области / В. Е. Спиридонов, А. М. Майстренок // Рос. журн. кож. и вен. болезней. - 2017. - С. 122-123.

54. Суколин, Г. И. Многообразие проявлений сифилиса / Г. И. Суколин // Рос. журн. кож. и венерич. болезней. - 2006. - № 1. - С. 46-49.

55. Фадеев, А. А. Серорезистентный сифилис (иммуногенез, диагностика, клинические особенности, лечение полиаминовым иммуномодулятором): автореф. дис. ... канд. мед. наук / А. А. Фадеев. -Москва, 2002. - 26 с.

56. Фаст, М. В. Клинико-иммунологическая оценка эффективности применения бестима при вторичном сифилисе кожи и слизистых оболочек с давностью заболевания более 6 месяцев: автореф. дис. ... канд. мед. наук / М. В. Фаст. - Челябинск, 2006. - 22 с.

57. Федеральные клинические рекомендации. Дерматовенерология 2015: Болезни кожи. Инфекции, передаваемые половым путем. - 5-е. изд. перераб. и доп. - Москва: Изд. дом Деловой Экспресс. - 2016. - 768 с.

58. Хорева, М. В. Комплексный анализ системы толл-подобных рецепторов при различных патологических состояниях человека: автореф. дис. ... д-ра мед.наук / М. В. Хорева. - Москва, 2012. - 72 с.

59. Цинзерлинг, В. А. Инфекционные поражения нервной системы: вопросы этиологии, патогенеза и диагностики: рук. для врачей / В. А. Цинзерлинг, М. Л. Чухловина. - Санкт-Петербург: ЭЛБИ-СПб, 2011. - 584 с.

60. Чеботарев, В. В. Актуальна ли проблема сифилиса сегодня? / В. В. Чеботарев, Н. В. Чеботарева // Вестн. дерматологии и венерологии. - 2015. -№ 3. - С. 52-56.

61. Чеботарев, В. В. Последствия эпидемии сифилиса в России и пути ее решения / В. В. Чеботарев, Н. В. Чеботарева // Клинич. дерматология и венерология. - 2010. - № 5. - С. 5-10.

62. Чеботарев, В. В. Превентивное лечение лиц, контактных с больными заразной формой сифилиса / В. В. Чеботарев, Н. А. Амирджахан // Рос. журн. кож. и венерич. болезней. - 2012. - № 2. - С. 60-63.

63. Чеботарев, В. В. Серорезистентность: «явление» при сифилисе? / В. В. Чеботарев, Л. В. Павлик, Н. В. Чеботарева // Рос. журн. кож. и венерич. болезней. - 2006. - №. 2. - С. 30-33.

64. Чеботарев, В. В. Серорезистентный сифилис - современная актуальная проблема / В. В. Чеботарев, И. В. Павлик, Н. В. Чеботарева // Клинич. дерматология и венерология. - 2003. - № 3. - С. 20-22.

65. Чеботарев, В. В. Сифилис: была ли предсказуема ситуация? / В. В. Чеботарев, Н. В. Чеботарева, М. С. Асхаков // Medicus. - 2015. - № 1. - С. 1214.

66. Чеботарев, В. В. Фармакокинетические профили пенициллина в сыворотке крови при лечении больных сифилисом различными препаратами пенициллинового ряда / В. В. Чеботарев, О. П. Иванисова, Н. В. Чеботарева // Вестн. дерматологии и венерологии. - 2003. - № 3. - С. 58-61.

67. Чермных, Т. В. Характер распределения антигенов HLA класса II у больных сифилисом с выраженными клиническими проявлениями / Т. В. Чермных, С. В. Кошкин, Г. А. Зайцева // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2012. - № 2. - С. 62-65.

68. Чумаков, Е. М. Психические расстройства и личностные особенности у ВИЧ-инфицированных больных с ранним сифилисом: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - Санкт-Петербург, 2016. - 30 с.

69. Чухловина, М. Л. Иммунологические аспекты нейросифилиса / М. Л. Чухловина, Е. А. Бичун // Инфекция и иммунитет. - 2015. - Т. 5, № 2. - С. 131136.

70. Шардакова, А. А. Динамика заболеваемости сифилисом в России в течение последних 20 лет (обзор литературы) [Электронный ресурс] / А. А. Шардакова // Междунар. студ. науч. вестн.: электрон. науч. журн. - 2016. - № 6. - Режим доступа: URL: https://www.eduherald.ru/ru/article/view?id= 16667. -11.08.2017.

71. Шульгина, И. Г. Профилактика в группе больных сифилисом с повышенным риском серорезистентности: автореф. дис. ... канд. мед. наук / И. Г. Шульгина. - Москва, 2005. - 20 с.

72. Шушеначева, Е. Е. Совершенствование методов лечения серорезистентного сифилиса путем применения дифференцированной

иммунокоррегирующей терапии, чрескожного лазерного облучения крови и КВЧ-терапии: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е. Е. Шушеначева. -Новосибирск, 2006. - 19 с.

73. Эпидемиология сифилиса в современных условиях / Н. Н. Потекаев, Н. В. Фриго, А. А. Алмазова, Г. А. Лебедева // Клинич. дерматология и венерология. - 2015. - № 1. - С. 22-34.

74. Эффективность экстенциллина в лечении раннего скрытого сифилиса / Ю. К. Скрипкин, Г. В. Аковбян, Г. Е. Шамина, Л. А. Петренко // Вестн. дерматологии и венерологии. - 1998. - № 1. - С. 32-34.

75. Ярилин, А. А. Иммунология: учеб. / А. А. Ярилин. - Москва: ГЭОТАР-медиа, 2010. - 752 с.

76. A novel polymorphism in the toll-like receptor 2 gene and its potential association with staphylococcal infection / E. Lorenz, J. P. Mira, K. L. Cornish [et al.] // Infection and Immunity. - 2000. - Vol. 68. - P. 6398-6401.

77. Activation of human monocytes by live Borrelia burgdorferi generates TLR2-dependent and -independent responses which include induction of IFN-beta / J. C. Salazar, S. Duhnam-Ems, C. J. LaVake [et al.] // PLoS Pathog. - 2009. - Vol. 5. - e1000444. doi: 10.1371/journal.ppat.1000444.

78. Activation of human monocytic cells by Borrelia burgdorferi and Treponema pallidum is facilitated by CD14 and correlates with surface exposure of spirochetal lipoproteins / T. J. Sellati, D. A. Bouis, M. J. Caimano [et al.] // J. Immunol. - 1999. - Vol. 163. - P. 2049-2056.

79. Akira, S. Toll-like receptors: critical proteins linking innate and acquired immunity / S. Akira, K. Takeda, T. Kaisho // Nat. Immunol. - 2001. - Vol. 2. - P. 675-680.

80. Antibody responses elicited against the Treponema pallidum repeat proteins differ during infection with different isolates of Treponema pallidum subsp. pallidum / B. T. Leader, K. Hevner, B. J. Molini [et al.] // Infect. Immun. - 2003. -Vol. 71, № 10. - P. 6054-6057.

81. Arg753Gln polymorphism inhibits Toll-like Receptor (TLR) 2 tyrosine phosphorylation, dimerization with TLR6 and myeloid differentiation primary response protein 88 recruitment / Y. Xiong, C. Song, G. A. Snyder [et al.] // J. Biol. Chem. - 2012. - Vol. 287. - P. 38327-38337.

82. Arg753Gln polymorphism of the human Toll-like receptor 2 gene from infection to disease in pediatric tuberculosis / N. Dalgic, D. Tekin, Z. Kayaalti [et al.] // Hum. Immunol. - 2011. - Vol. 72. - P. 440-445.

83. Association Between TLR4 and TLR9 Gene Polymorphisms with Development of Pulmonary Tuberculosis in Zahedan, Southeastern Iran / D. Jahantigh, S. Salimi, R. Alavi-Naini [et al.] // The Scientific World J. - 2013. - Vol. 2013. - P. 1-7.

84. Association of Human TLR1 and TLR6 Deficiency with Altered Immune Responses to BCG Vaccination in South African Infants / A. K. Randhawa, M. S. Shey, A. Keyser [et al.] // PLOS Pathog. - 2011. - Vol. 7. - e1002174.

85. Association of Interleukin-10 promoter polymorphisms with neurosyphilis / M. Pastuszczak, B. Jakiela, A. K. Jaworek [et al.] // Hum. Immunol.

- 2015. - Vol. 76, № 7. - P. 469-472. doi: 10.1016/j.humimm.2015.06.010.

86. Association of KIR genotypes and haplotypes with syphilis in a Chinese Han population / Y. L. Zhuang, Y. Song, C. Zhu [et al.] // Scand. J. of Immunology.

- 2012. - Vol. 75, № 3. - P. 361-367.

87. Association of KIR2DS4 and its variant KIR1D with syphilis in a Chinese Han population / Y. L. Zhuang, C. F. Zhu, Y. Zhang [et al.] // Int. J. of Immunogenet.

- 2012. - Vol. 39, № 2. - P. 114-118. doi: 10.1111/j.1744-313X.2011.01063.x.

88. Association of the HLA-DRB1 locus with syphilis in a Chinese population / H. W. Jiang, H. Q. Tian, H. Liu [et al.] // Int. J. Infect. Dis. - 2011. - Vol. 15, № 5. - P. 342-345.

89. Associations between SNPs in toll-like receptors and related intracellular signaling molecules and immune responses to measles vaccine: preliminary results / N. Dhiman, I. G. Ovsyannikova, R. A. Vierkant [et al.] // Vaccine. - 2008. - Vol. 26. - P. 1731-1736.

90. Baker-Zander, S. A histopathologic and immunologic study of the course of syphilis in the experimentally infected rabbit. Demonstration of long-lasting cellular immunity / S. Baker-Zander, S. Sell // Am. J. Pathol. - 1980. - Vol. 101. -P. 387-413.

91. Bao, T. Y. Detection of the levels of IL-12, IL-10 in the serum among serofast patients with syphilis / T. Y. Bao, N. S. Yu, K. Zeng // Chin. J. Misdiagn. -2008. - Vol. 8, № 36. - P. 8845-8846.

92. Baughn, R. E. Secondary syphilitic lesions / R. E. Baughn, D. M. Musher // Clin. Microbiol. Rev. - 2005. - Vol. 18. - P. 205-216.

93. Belkaid, Y. Regulatory T cells and infection: a dangerous necessity / Y. Belkaid // Nat. Rev. Immunol. - 2007. - Vol. 7, № 11. - P. 875-888.

94. Berger, J. R. Neurosyphilis / J. R. Berger, D. Dean // Handb. Clin. Neurol.

- 2014. - Vol. 121. - P. 1461-1472.

95. Blaser, Martin J. The equilibria that allow bacterial persistence in human hosts / Martin J. Blaser, Denise Kirschner // Nature. - 2007. - Vol. 449. - P. 843849. doi:10.1038/nature06198

96. Cameron, C. E. The T. pallidum outer membrane and outer membrane proteins / C. E. Cameron // Pathogenic Treponema: Molecular and Cellular Biology / ed. : J. D. Radolf, S. A. Lukehart, - Norwich, UK: Caister Academic Press, 2006.

- P. 237-266.

97. Causes and correlative factors of serum-resistance of syphilis / J. L. Liu, B. Hu, Z. L. Zhao [et al.] // Anhui Medical and Pharmaceutical J. - 2010. - Vol. 14, № 6. - P. 658-659.

98. CD4+ Lymphocytes and gamma interferon predominate in local immune responses in early experimental syphilis / B. T. Leader, C. Godornes, W. C. Van Voorhis, S. A. Lukehart // Infect. Immun. - 2007. - Vol. 75, № 6. - P. 3021-3026.

99. Cell and tissue interactions of Treponema pallidum in primary and secondary syphilitic skin lesions: an ultrastructural study of serial sections / N. Juanpere-Rodero, G. Martin-Ezquerra, A. Fernandez-Casado [et al.] // Ultrastruct. Pathol. - 2013. - Vol. 37, №1. - P. 36-42. doi:10.3109/01913123.2011.584498.

100. Cellular architecture of Treponema pallidum: novel flagellum, periplasmic cone, and cell envelope as revealed by cryo electron tomography / Jun Liu, Jerrilyn K. Howell/Sherille D. Bradley [et al.] // J. Mol. Biol. - 2010. - Vol. 403, № 4. - P. 546-561.

101. Cellular immunity in patients with seroresistance of syphilis / T. Y. Bao, N. S. Yu, K. Zeng [et al.] // Practical Preventive Medicine (China). - 2006. - Vol. 13, № 2. - P. 254-256.

102. Characterization and serologic analysis of the Treponema pallidum proteome / M. A. McGill, D. G. Edmondson, J. A. Carroll [et al.] // Infect. Immun.

- 2010. - Vol. 78, № 6. - P. 2631-2643.

103. Christodoulides, A. Spirochetal Lipoproteins and Immune Evasion / A. Christodoulides, A. Boyadjian, T. Kelesidis // Front Immunol. - 2017. - Vol. 29, № 8. - P. 364.

104. Clinical analysis and study of immunological function in syphilis patients with seroresistance / J. Li, L. N. Wang, Y. G. Zuo [et al.] // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 2009. - Vol. 89, № 12. - P. 813-816.

105. Clinical analysis of cellular immunity of 54 seroresistance syphilis patients / Yang Guan, Fan Yang, Yan-shi Mo [et al.] // China tropical medicine.

- 2013. - Vol. 13, № 10. - P. 1266-1268.

106. Clinical spectrum of neurosyphilis among HIV-negative patients in the modern era / H. L. Zhang, L. R. Lin, G. L. Liu [et al.] // Dermatol. - 2013. - Vol. 226, № 2. - P. 148-156. doi: 10.1159/000347109.

107. Comparative analysis of immunohistochemistry, polymerase chain reaction and focus-floating microscopy for the detection of Treponema pallidum in mucocutaneous lesions of primary, secondary and tertiary syphilis / H. Muller, K. Eisendle, W. Brauninger [et al.] // Br. J. Dermatol. - 2011. - Vol. 165. - P. 50-60. doi: 10.1111/j.1365-2133.2011.10314.x.

108. Comparative study of immunological function in syphilis patients with serum-fixation and in patients with negative conversion after treatment / J. H. Liu,

J. D. Han, M. K. Chen [et al.] // Chin. J. AIDS STD. - 2008. - Vol. 14, № 4. - P. 385-386.

109. Comparative study on peripheral blood lymphocyte subsets between untreated and serofast patients with syphilis / R. D. Yang, C. C. Cai, G. N. Tian [et al.] // Chin. J. Dermato Venereol. Integ. Trad. W Med. - 2005. - Vol. 4, № 1. - P. 15-17.

110. Cutting edge: A common polymorphism impairs cell surface trafficking and functional responses of TLR1 but protects against leprosy / C. M. Johnson, E. A. Lyle, K. O. Omueti [et al.] // J. Immunol. -2007. - Vol. 178, № 12. - P. 75207524.

111. Defining the interaction of the Treponema pallidum adhesin Tp0751 with laminin / C. E. Cameron, N. L. Brouwer, L. M. Tisch, J. M. Kuroiwa // Infect. Immun. - 2005. - Vol. 73. - P. 7485-7494.

112. Dendritic cells phagocytose and are activated by Treponema pallidum / D. A. Bouis, T. G. Popova, A. Takashima, M. V. Norgard // Infect. Immun. - 2001.

- Vol. 69, № 1. - P. 518-528.

113. Determination of Peripheral Blood Lymphocyte Subsets in Syphilitics of Serofast and Nerosyphilis and its Significance / X. Ling, R. Q. Liu, X. Shi // Chin. J. Derm. Venereol. - 2010. - Vol. 24, № 5. - P. 418-420.

114. Different patterns of Toll-like receptor 2 polymorphisms in populations of various ethnic and geographic origins / M. Ioana, B. Ferwerda, Plantinga T. S. [et al.] // Infect. Immun. - 2012. - Vol. 80, № 5. - P. 1917-1922.

115. Dobson, Simon R. Syphilis / Simon R. Dobson, Pablo J. Sánchez // Feigin and Cherry's Textbook of Pediatric Infectious Diseases. - 2014. - Chap. 143.

- P. 1761-1782.

116. Effects of BCG-PSN on the T lymphocyte subsets in peripheral blood of patients with seroresistance of syphilis / J. Huang, W. Z. Lai, H. X. Han [et al.] // Hainan Medicine. - 2007. - Vol. 18, № 7. - P. 17-18.

117. Eisenstein, E. M. The T(reg)/Th17 cell balance: A new paradigm for autoimmunity / E. M. Eisenstein, C. B. Williams // Pediatr Res. - 2009. - Vol. 65. -P. 26-31.

118. Emily, L. Ho. Lukehart Syphilis: using modern approaches to understand an old disease / L. Ho Emily, A. Sheila // J. Clin. Invest. - 2011. - Vol. 121, № 12. - p. 4584-4592.

119. Enhanced molecular typing of treponema pallidum: geographical distribution of strain types and association with neurosyphilis / C. M. Marra, S. K. Sahi, L. C. Tantalo [et al.] // J. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 202, № 9. - P. 1380-1388.

120. Equilibrium of Treg/Th17 cells of peripheral blood in syphilitic patients with sero-resistance / Jianbin Zhao, Jie Ma, Xiaoyan Zhang [et al.] // Exp. Ther. Med. - 2016. - Vol. 11, № 6. - P. 2300-2304. doi:10.3892/etm.2016.3178.

121. Exploration of the relationship between the levels of IFN-r, IL-10 and the seroresistant form of syphilis / O. G. Liu, Q. S. Huang, Y. Chen [et al.] // Chin. J. Derm. Venereol. - 2007. - Vol. 21, № 7. - P. 416-417.

122. Global estimates of syphilis in pregnancy and associated adverse outcomes: analysis of multinational antenatal surveillance data / L. Newman, M. Kamb, S. Hawkes [et al.] // PLoS Med. - 2013. - Vol. 10, № 2. - e1001396.

123. Global HIV/AIDS response: Epidemic update and health sector progress towards Universal Access / World Health Organization. - Geneva: Progress report, 2011.

124. High frequency of polymorphism Arg753Gln of the Toll-like receptor-2 gene detected by a novel allele-specific PCR / N. W. Schroder, C. Hermann, L. Hamann [et al.] // J. Mol. Med. - 2003. - Vol. 81, № 6. - P. 368-372.

125. HLA antigen frequencies in paralytic dementia / C. Whitsett, W. J. Turner, T. D. Lee, B. Dupont // J. Neurol. Sci. - 1976. - Vol. 30, № 2-3. - P. 417420.

126. Homozygosity for the toll-like receptor 2 R753Q single-nucleotide polymorphism is a risk factor for cytomegalovirus disease after liver transplantation

/ S. H. Kang, R. C. Abdel-Massih, R. A. Brown [et al.] // J. Infect. Dis. - 2012. -Vol. 205. - P. 639-646.

127. Host defense mechanisms in secondary syphilitic lesions: a role for IFN-gamma-/IL-17-producing CD8+ T cells? / G. Stary, I. Klein, M. C. Brüggen [et al.] // Am. J. Pathol. - 2010. - Vol. 177, № 5. - P. 2421-2432.

128. Host defense mechanisms triggered by microbial lipoproteins through toll-like receptors / H. D. Brightbill, , D. H. Libraty, S. R. Krutzik [et al.] // Science. - 1999. - Vol. 285. - P. 732-736.

129. How infectious is syphilis? / P. C. Schober, G. Gabriel, P. White [et al.] // Br. J. Vener. Dis. - 1983. - Vol. 59, № 4. - P. 217-219.

130. Huang, J. Detection of peripheral blood lymphocyte subsets in early seroresistance syphilis / J. Huang // Chin. J. Derm. Venereol. - 2008. - Vol. 22, № 9. - P. 546-547.

131. Human genetic susceptibility to intracellular pathogens / F. O. Vannberg, S. J. Chapman, A. V. Hill [et al.] // Immunological Reviews. - 2011. - Vol. 240, Is. 1. - P. 105-116.

132. Human leukocyte antigen-C and killer cell immunoglobulin-like receptor gene polymorphisms among patients with syphilis in a Chinese Han population / Y. L. Zhuang, G. J. Ren, K. L. Tian [et al.] //APMIS. - 2012. - Vol. 120, № 10. - P. 828-835.

133. Human NK cells positively regulate y5 T cells in response to Mycobacterium tuberculosis / R. Zhang, X. Zheng, B. Li [et al.] // J. Immunol. -2006. - Vol. 176. - P. 2610-2616.

134. Immune evasion and recognition of the syphilis spirochete in blood and skin of secondary syphilis patients: two immunologically distinct compartments / A. R. Cruz, L. G. Ramirez, A. V. Zuluaga [et al.] // PLoS Negl. Trop. Dis. - 2012. -Vol. 6, № 7. - e1717. doi: 10.1371/journal.pntd.0001717

135. Increased frequencies of Th17 and Th22 cells in the peripheral blood of patients with secondary syphilis / A. Zhu, H. Han, H. Zhao [et al.] // FEMS Immunol.

Med. Microbiol. - 2012. - Vol. 66. - P. 299-306. doi: 10.1111/j.1574-695X.2012.01007.x.

136. Kang, T. J. Detection of Toll-like receptor 2 (TLR2) mutation in the lepromatous leprosy patients / T. J. Kang, G. T. Chae // FEMS Immunol. Med. Microbiol. - 2001. - Vol. 31, № 1. - P. 53-58.

137. Kollmann, Tobias R. Syphilis / Tobias R. Kollmann, Simon R. M. Dobson // Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant / Remington and Klein's. - Philadelphia, 2016. - P. 512-543.

138. Lack of association Between Toll-like receptor 4 gene Asp299Gly and Thr399Ile polymorphisms and tuberculosis susceptibility: A meta-analysis / T. Tian, S. Jin, J. Dong [et al.] // Infect., Genetics and Evolution. - 2013. - Vol. 14, № 1. -P. 156-160.

139. Lafond, Rebecca E. Biological Basis for Syphilis / Rebecca E. Lafond, Sheila A. Lukehart // Clin. Microbiol. Rev. - 2006. - Vol. 19, № 1. - P. 29-49.

140. Li, Jun. Characteristics of Patients with Primary and Late Latent Syphilis Patients Who Were Initially Non-Reactive to the Rapid Plasma Reagin Test / Jun Li, He-Yi. Zheng // Jpn. J. Infect. Dis. - 2013. - Vol. 66. - P. 36-40.

141. Lin, Y. T. Toll-Like receptors and human disease: lessons from single nucleotide polymorphisms / Lin, Yi-Tzu, A. Verma, C. P. Hodgkinson // Curr Genomics. - 2012. - Vol. 13, № 8. - P. 633-645.

142. Lukehart, S. A. A subpopulation of Treponema pallidum is resistant to phagocytosis: possible mechanisms of persistence / S. A. Lukehart, J. M. Shaffer, S. A. Baker-Zander // J. Infect. Dis. - 1992. - Vol. 166. - P. 1449-1453.

143. Lukehart, S. A. Syphilis / S. A. Lukehart // Harrison's Principles of Internal Medicine / ed. : E. Brauwald, A. S. Faucci, S. L. Hauser [et al.]. - New York : McGraw Hill, 2004. - P. 977-985.

144. Lukehart, S. Biology of treponemes / S. Lukehart // Sexually transmitted diseases / ed. : K. K. Holmes, P. F. Sparling, W. E. Stamm [et al.]. - 4-th ed. - New York : McGraw Hill, 2008. - P. 647-659.

145. Marra, C. M. Deja vu all over again: when to perform a lumbar puncture in HIV-infected patients with syphilis / C. M. Marra // Sex. Transm. Dis. - 2007. -Vol. 34, № 3. - P. 145-146.

146. Medvedev, A. E. Toll-like receptor polymorphisms, inflammatory and infectious diseases, allergies, and cance / A. E. Medvedev // J. Interferon Cytokine Res. - 2013. - Vol. 33, № 9. - P. 467-484. doi: 10.1089/jir.2012.0140.

147. Misch, E. A. Toll-like receptor polymorphisms and susceptibility to human disease / E. A. Misch, T. R. Hawn // Clinical Science. - 2008. - Vol. 114. -P. 347-360.

148. Molecular Typing of Treponema pallidum: A Systematic Review and Meta-Analysis / Peng Rui-Rui, Alberta L. Wang, Jing Li, Joseph D. Tucker [et al.] // PLoS Negl. Trop. Dis. - 2011. - Vol. 5, № 11. - e1273. doi: 10.1371/journal.pntd.0001273.

149. Morgan, C. A. Protection against syphilis correlates with specificity of antibodies to the variable regions of Treponema pallidum repeat protein K / C. A. Morgan, S. A. Lukehart, W. C. Van Voorhis // Infect Immun. - 2003. - Vol. 71, № 10. - P. 5605-5612.

150. Nasopharyngeal bacterial colonization and gene polymorphisms of mannose-binding lectin and toll-like receptors 2 and 4 in infants / J. Vuononvirta, L. Toivonen, K. Grondahl-Yli-Hannuksela [et al.] // PLoS One. - 2011. - Vol. 6. -e26198.

151. Netea, M. G. Genetic variation in Toll-like receptors and disease susceptibility / M. G. Netea, C. Wijmenga, L. A. O'Neill // Nat. Immunol. - 2012. -Vol. 13. - P. 535-542.

152. Neurosyphilis in a clinical cohort of HIV-1-infected patients / K. G. Ghanem, R. D. Moore, A. M. Rompalo [et al.] // AIDS. - 2008. - Vol. 22, № 10. -P. 1145-1151.

153. Neurosyphilis in HIV-infected patients: clinical manifestations, serum venereal disease research laboratory titers, and associated factors to symptomatic

neurosyphilis / R. Poliseli, J. E. Vidal, A. C. Penalva De Oliveira, A.V. Hernandez // Sex. Transm. Dis. - 2008. - Vol. 35, № 5. - P. 425-429.

154. Palm, N. W. Pattern recognition receptors and control of adaptive immunity / N. W. Palm, R. Medzhitov // Immunol. Rev. - 2009. - Vol. 227, № 1. -P. 221-233.

155. Phagocytosis of Borrelia burgdorferi and Treponema pallidum Potentiates Innate Immune Activation and Induces Gamma Interferon Production / M. W. Moore, A. R. Cruz, C. J. LaVake [et al.] // Infect Immun. - 2007. - Vol. 75. - P. 2046-2062.

156. Phagosomal signaling by Borrelia burgdorferi in human monocytes involves Toll-like receptor (TLR) 2 and TLR8 cooperativity and TLR8-mediated induction of IFN-ß / J. L. Cervantes, S. M. Dunham-Ems, C. J. La Vake [et al.] // PNAS. - 2011. - Vol. 108, № 9. - P. 3683-3688.

157. Polymorphisms in IL-1beta, vitamin D receptor Fok1, and Toll-like receptor 2 are associated with extrapulmonary tuberculosis / A. A. Motsinger-Reif, P. R. Antas, N. O. Oki [et al.] // BMC Med. Genet. - 2010. - Vol. 11. - P. 37.

158. Potential Predictors for Serofast State after Treatment among HIVNegative Persons with Syphilis in China: A Systematic Review and Meta-Analysis / Jiabi Qin, Tubao Yang, Hua Wang [et al.] // Iran. J. Public. Health. - 2015. - Vol. 44, № 2. - P. 155-169.

159. Predictors of Serological Cure and Serofast State After Treatment in HIV-Negative Persons With Early Syphilis / Arlene C. Sena, Mark Wolff, David H. Martin [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2011. - Vol. 53, № 11. - P. 1092-1099.

160. Primary and secondary syphilis, 20 years' experience. 2. Clinical features / A. Mindel, S. J. Tovey, D. J. Timmins, P. Williams // Genitourin Med. -1989. - Vol. 65, № 1. - P. 1-3.

161. Protective efficacy of a Treponema pallidum GpdDNA vaccine vectored by chitosan nanoparticles and fused with interleukin-2 / F. Zhao, S. Wang, X. Zhang [et al.] // Can. J. Microbiol. - 2012. - Vol. 58, № 2. - P. 117-123. doi: 10.1139/w11-115.

162. Radolf, J. D. Edmund C. Tramont and Juan C. Salazar. Mandell, Douglas, and Bennett's. Syphilis (Treponema pallidum) Principles and Practice of Infectious Diseases, Updated Edition. - 2015. - Vol. 239. - P. 2684-2709

163. Radolf, J. D. Immunology of syphilis / J. D. Radolf, S. A. Lukehart // Pathogenic Treponemes: Cellular and Molecular Biology / ed. : J. D. Radolf, S. A. Lukehart. - Norfolk, UK : Caister Academic Press, 2006. - P. 285-322.

164. Radolf, J. D. Pathogenesis of Syphilis / J. D. Radolf, K. R. O. Hazlett, S. A. Lukehart // Pathogenic Treponemes: Cellular and Molecular Biology / ed. : J. D. Radolf, S. A. Lukehart. - Norfolk, UK : Caister Academic Press, 2006. - P. 197236.

165. Reaudit of laboratory diagnostic methods for syphilis 2011 / R. De Nobrega, R. J. Manuel, A. K. Amin [et al.] // Sex. Transm. Infect. - 2014. - Vol. 90, № 1. - P. 63-64.

166. Redford, P. S. The role of IL-10 in immune regulation during M. tuberculosis infection / P. S. Redford, P. J. Murray, A. O'Garra // Mucosal. Immunol. - 2011. - Vol. 4, № 3. - P. 261-270. doi: 10.1038/mi.2011.7.

167. Regulatory T cells in peripheral blood and cerebrospinal fluid of syphilis patients with and without neurological involvement / K. Li, C. Wang, H. Lu [et al.] // PLoS Negl. Trop. Dis. - 2013. - Vol. 7, № 11. - e2528. doi: 10.1371/journal.pntd.0002528.

168. Relationship between regulatory T Cellsthe Levels of IFN-y, IL-10 and the sero-resistant syphilis / Y. J. Lin, M. E. Lin, D. C. Zheng [et al.] // Chin. J. of Human Sexuality. - 2013. - Vol. 22, № 7. - P. 30-36.

169. Robust pro-inflammatory immune response is associated with serological cure in patients with syphilis: an observational study / M. Pastuszczak, A. Gozdzialska, B. Jakiela [et al.] // Sex. Transm. Infect. - 2017. - Vol. 93, № 1. -P. 11-14. doi: 10.1136/sextrans-2016-052681.

170. Saiga, H. Innate immune effectors in mycobacterial infection / H. Saiga, Y. Shimada, K. Takeda // Clin. Dev. Immunol. - 2011. - Vol. 2011. - P. 1-13. doi: 10.1155/2011/347594.

171. Schmid, G. World Health Organization (WHO) 2005 global estimates of the incidence and prevalence of sexually transmitted infections (STIs). 2009. WHO/CDC symposium: congenital syphilis and the 2005 WHO estimates of STI incidence and prevalence: using the second to help eliminate the first. 18th International Society for Sexually Transmitted Disease Research conference (ISSTDR), London, United Kingdom. Ref Type: Conference Proceeding

172. Secondary syphilis in cali, Colombia: new concepts in disease pathogenesis / A. R. Cruz, A. Pillay, A. V. Zuluaga [et al.] // PLoS Negl. Trop. Dis. - 2010. - Vol. 4. - e690. doi: 10.1371/journal.pntd.0000690.

173. Seña, A. C. Novel Treponema pallidum Serologic Tests: A Paradigm Shift in Syphilis Screening for the 21st Century / A. C. Seña, B. L. White, P. F. Sparling // Clin. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 51, Is. 6. - P. 700-708. doi: org/10.1086/655832.

174. Single nucleotide polymorphisms of Toll-like receptors and susceptibility to infectious diseases / C. Skevaki, M. Pararas, K. Kostelidou [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 2015. - Vol. 180, № 2. - P. 165-177.

175. Stamm, L. V. Syphilis: antibiotic treatment and resistance / L. V. Stamm // Epidemiol. Infect. - 2015. - Vol. 143, № 8. - P. 1567-1574. doi: 10.1017/S0950268814002830.

176. Stokes, J. H. Modern clinical syphilology: diagnosis, treatment, case study / J. H. Stokes, H. Beerman, N. R. Ingraham. - Philadelphia : WB Saunders, 1944.

177. Sun, S. B. Expression and clinical significance of CD4+CD25+ regulatory T cells and interleukin-17 in peripheral blood of patients with seroresistance of syphilis / S. B. Sun, J. M. Ou, C. M. Zhuang // J. Diagn. Ther. Dermato Venereol. - 2012. - Vol. 19, № 1. - P. 19-21.

178. Surface immunolabeling and consensus computational framework to identify candidate rare outer membrane proteins of Treponema pallidum / D. L. Cox, A. Luthra, S. Dunham-Ems [et al.] // Infect. Immun. - 2010. - Vol. 78. - P. 51785194.

179. Syphilis in the Modern Era RSS Download PDF / Stephanie E. Cohen, Jeffrey D. Klausner, Joseph Engelman, Susan Philip // Infect. Dis. Clin. of North. Am. - 2013. - Vol. 27, Is. 4. - P. 705-722.

180. Syphilis: a reemerging infection / Peter L. Mattei, Thomas M. Deachkofsky, Robert T. Gilson, Oliver J. Wisco // Am. Family Physician. - 2012. -Vol. 86, № 5. - P. 433-440.

181. Takeuchi, O. Pattern recognition receptors and inflammation / O. Takeuchi, S. Akira // Cell. - 2010. - Vol. 140, № 6. - P. 805-820.

182. The Arg753GLn polymorphism of the human toll-like receptor 2 gene in tuberculosis disease / A. C. Ogus, B. Yoldas, T. Ozdemir [et al.] // Eur. Respir. J. -2004. - Vol. 23, № 2. - P. 219-223.

183. The detection of cellular immunity of seroresistance syphilis patients / H. L. Xie, J. Zhao, W. Li [et al.] // Chin. J. Derm. Venereol. - 2013. - Vol. 27, № 1. - P. 49-51.

184. The detection of interleukins levels in peripheral blood of serofast syphilis patients / H. L. Xie, J. Zhao, W. Li [et al.] // Chin. J. Derm. Venereol. -2013. - Vol. 27, № 5. - P. 485-501.

185. The effects of Treponema pallidum on human dendritic cells / J. L. Shin, K. Y. Chung, J. M. Kang [et al.] // Yonsei. Med. J. - 2004. - Vol. 45, № 3. - P. 515522.

186. The immunological response to syphilis differs by HIV status; a prospective observational cohort study / Chris Kenyon, Kara Krista Osbak, Tania Crucitti, Luc Kestens // BMC Infect. Dis. - 2017. - Vol. 17. - P. 111.

187. The immunopathobiology of syphilis: the manifestations and course of syphilis are determined by the level of delayed-type hypersensitivity / J. A. Carlson, G. Dabiri, B. Cribier, S. Sell // Am. J. Dermatopathol. - 2011. - Vol. 33, № 5. - P. 433-460.

188. The Importance of Toll-Like Receptor 2 Polymorphisms in Severe Infections / J. Texereau, J. Chiche, W. Taylor [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2005. -Vol. 41. - P. 408-415.

189. The molecular basis for recognition of bacterial ligands at equine TLR2, TLR1 and TLR6 / K. L. Irvine, L. J. Hopkins, M. Gangloff, C. E. Bryant // Vet Res. - 2013. - Vol. 44. - P. 50.

190. The pattern and level of cytokines secreted by Th1 and Th2 lymphocytes of syphilitic patients correlate to the progression of the disease FEMS / J. Podwinska, M. Lusiak, R. Zaba, J. Bowszyc // Immunol. Med. Microbiol. - 2000. - Vol. 28, № 1. - P. 1-14.

191. The presence of functionally relevant toll-like receptor polymorphisms does not significantly correlate with development or outcome of sepsis / P. Ahmad-Nejad, C. Denz, W. Zimmer [et al.] // Genet Test Mol. Biomarkers. - 2011. - Vol. 15. - P. 645-651.

192. TLR1 and TLR6 polymorphisms are associated with susceptibility to invasive aspergillosis after allogeneic stem cell transplantation / S. Kesh, N. Y. Mensah, P. Peterlongo [et al.] // Ann. NY Acad. Sci. - 2005. - Vol. 1062. - P. 95103.

193. TLR1/TLR2 heterodimers play an important role in the recognition of Borrelia spirochetes / M. Oosting, H. Ter Hofstede, P. Sturm [et al.] // PloS one. -2011. - Vol. 6, № 10. - e25998.

194. TLR2 and TLR4 mediated host immune responses in major infectious diseases: a review / Suprabhat Mukherjee, Subhajit Karmakar, Santi Prasad, Sinha Babu // Braz. J. Infect. Dis. - 2016. - Vol. 20, № 2. - P. 193-204.

195. TLR2 Arg677Trp polymorphism in leprosy: revisited / D. Malhotra, V. Relhan, B. S. Reddy, R. Bamezai // Hum Genet. - 2005. - Vol. 116, № 5. - P. 413415.

196. TLR2 polymorphisms, Arg753Gln and Arg677Trp, are not associated with increased burden of tuberculosis in Indian patients / D. Biswas, S. K. Gupta, G. Sindhwani, A. Patras // BMC Res. Notes. - 2009. - Vol. 2. - P. 162.

197. TLR4 polymorphisms, infectious diseases, and evolutionary pressure during migration of modern humans/ B. Ferwerda, M. B. McCall, S. Alonso [et al.]

// Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2007. - Vol. 104. - P. 1664516650.

198. Toll-like receptor -1, -2, and -6 polymorphisms and pulmonary tuberculosis susceptibility: a systematic review and meta-analysis / Y. Zhang, T. Jiang, X. Yang [et al.] // PLoS one. - 2013. - Vol. 8, №. 5 - e63357. doi: 10.1371/journal.pone.0063357.

199. Toll-like receptor 2 (P631H) mutant impairs membrane internalization and is a dominant negative allele / G. E. Etokebe, F. Skjeldal, N. Nilsen [et al.] // Scand. J. Immunol. - 2010. - Vol. 71. - P. 369-381.

200. Toll-like receptor 2 Arg677Trp polymorphism is associated with susceptibility to tuberculosis in Tunisian patients / M. Ben-Ali, M. R. Barbouche, S. Bousnina [et al.] // Clin. Diagn. Lab. Immunol. - 2004. - Vol. 11, № 3. - P. 625626.

201. Toll-like receptor 2 functions as a pattern recognition receptor for diverse bacterial products / E. Lien, T. J. Sellati, A. Yoshimura [et al.] // J. Biol. Chem. -1999. - Vol. 274, № 47. - P. 33419-33425.

202. Toll-like receptor 2 polymorphism and Gram-positive bacterial infections after liver transplantation / S. O. Lee, R. A. Brown, S. H. Kang [et al.] // Liver Transpl. - 2011. - Vol. 17. - P. 1081-1088.

203. Toll-like receptor 2 R753Q polymorphisms are associated with an increased risk of infective endocarditis / J. Bustamante, E. Tamayo, S. Florez [et al.] // Rev. Esp. Cardiol. - 2011. - Vol. 64, № 11. - P. 1056-1059.

204. Toll-like receptor 6 gene (TLR6): single-nucleotide polymorphism frequencies and preliminary association with the diagnosis of asthma / K. Tantisira, W. T. Klimecki, R. Lazarus [et al.] // Genes. Immun. - 2004. - Vol. 5, № 5. - P. 343-346.

205. Toll-like Receptor Polymorphisms Are Associated with Increased Neurosyphilis Risk / Christina M. Marra, Sharon K. Sahi, Lauren C. Tantalo [et al.] // Sex Transm. Dis. - 2014. - Vol. 41, № 7. - P. 440-446.

206. Toll-like receptors 2 and 4 gene polymorphisms in a southeastern Chinese population with tuberculosis / Y. Xue, Z. Q. Zhao, H. J. Wang [et al.] // Int. J. Immunogenet. - 2010. - Vol. 37. - P. 135-138.

207. Toll-Like Receptors' Pathway Disturbances are Associated with Increased Susceptibility to Infections in Humans / J. B. Frazäo, P. R. Errante, A. Condino-Neto [et al.] // Arch. Immunol. et therap. Experim. (Warsz). - 2013. - Vol. 61, Is. 6. - P. 427-443.

208. TP0326, a Treponema pallidum ß-barrel assembly machinery A (BamA) orthologue and rare outer membrane protein / D. C. Desrosiers, A. Anand, A. Luthra [et al.] // Mol. Microbiol. - 2011. - Vol. 80. - P. 1496-1515.

209. TpF1 from Treponema pallidum activates inflammasome and promotes the development of regulatory T cells / C. Babolin, A. Amedei, D. Ozolins [et al.] // J. Immunol. - 2011. - Vol. 187, № 3. - P. 1377. doi: 10.4049/jimmunol.1100615

210. TprC/D (Tp0117/131), a trimeric, pore-forming rare outer membrane protein of Treponema pallidum, has a bipartite domain structure / A. Anand, A. Luthra, S. Dunham-Ems [et al.] // J. Bacteriol. - 2012. - Vol. 194, № 9. - P. 23212333. doi: 10.1128/JB.00101-12.

211. Trejo-de la, O. A. Relevance of single-nucleotide polymorphisms in human TLR genes to infectious and inflammatory diseases and cancer / O. A. Trejo-de la, P. Hernandez-Sancén, C. Maldonado-Bernal // Genes. Immun. - 2014. - Vol. 15, № 4. - P. 199-209.

212. Treponema pallidum and Borrelia burgdorferi lipoproteins and synthetic lipopeptides activate monocytic cells via a CD14-dependent pathway distinct from that utilized by lipopolysaccharide / T. J. Sellati, D. A. Bouis, R. L. Kitchens [et al.] // J. Immunol. - 1998. - Vol. 160. - P. 5455-5464.

213. Treponema pallidum elicits innate and adaptive cellular immune responses in skin and blood during secondary syphilis: a flow-cytometric analysis / J. C. Salazar, A. R. Cruz, C. D. Pope [et al.] // J. Infect. Dis. - 2007. - Vol. 195, № 6. - P. 879-887.

214. Treponema pallidum, the syphilis spirochete: making a living as a stealth pathogen / Justin D. Radolf, Ranjit K. Deka, Arvind Anand [et al.] // Nat. Rev. Microbiol. - 2016. - Vol. 14, № 12. - P. 744-759.

215. Treponemal antibody in CSF and cellular immunity in peripheral blood of syphilitic patients with persisting positive rapid plasma regain / He Wei-Qiang, Wang Huan-Li, Zhong Dao-Qing [et al.] // Int. J. Clin. Exp. Pathol. - 2015. - Vol. 8, № 5. - P. 5775-5780.

216. Use of Treponema pallidum PCR in Testing of Ulcers for Diagnosis of Primary Syphilis (1.) / A. Gayet-Ageron, P. Sednaoui, S. Lautenschlager [et al.] // Emerg. Infect. Dis. - 2015. - Vol. 21, № 1. - P. 127-129. doi: 10.3201/eid2101.140790.

217. Yang, Seung-Ae. Association of TLR6 single nucleotide polymorphisms and clinical features of ischemic stroke in Korean population / Seung-Ae Yang // J. Exerc. Rehabil. - 2013. - Vol. 9, № 6. - P. 526-531.

218. Zhang, C. Y. Clinical analysis of serofast patients among syphilitic patients / C. Y. Zhang // Lab. Med. Clin. - 2013. - Vol. 10, № 7. - P. 887-88