Генетические основы нарушений сердечного ритма тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, доктор медицинских наук Заклязьминская, Елена Валерьевна

• Заклязьминская, Елена Валерьевна
• доктор медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Заклязьминская, Елена Валерьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА J. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

П. Генетические основы кардиологических заболевайнй

1.2. Моногенннс заболевания, характеризующиеся первичными 16 элсктрофизиологнчсскнмн нарушениями

1.3. Механизмы аритмогенеза ири наследственных изменениях 19 сердечных ночных каналов

1.3.1. Нарушения электрической активности клеток

1.3 2 Нарушен и я распространения импульса.

1.4. Моногенные желудочковые аритмии

1.4.1. Синдром удлиненного интервала QT 3 7 1.4-2. Синдром удлиненного интервала QT. вызванного приемом 40 лекарственных препаратов.

1.4.2. Синдром короткого интервала QT

1.4 J. Синдром Бругада

1.5. Разработка подходов к гено-епецифнческой терапии первичных 44 аритмий

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИСС ЛЕДОВ А НИЯ

2.1- Общая характеристика выборки больных н контрольной группы.

2.2. Клнннко-инструмснтальное обследование

2.3. Молекулярно-генетичсекое исследование 52 2,3.1. Выделение геномной ДНК 52 23.2. Полимеразиая ценная реакция 53 2-3.3. SSCP-аналнз н прямое секвенированне 53 2-3-4. Реетрнкционный анализ 55 2.3-5. Средства анализа мол екулярно-генетическнх лай них 55 2,3.6. Последовательность молекулярно-генетического обследования в 55 семьях больных.

2.4. Статистический анализ

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

ГЛАВА 3.1. РАЗРАБОТКА ПРЯМОЙ ДНК-ДИАГНОСТИКИ И 59 АНАЛИЗ СПЕКТРА МУТАЦИЙ В ГЕНАХ KCNQ1, КСЫИ2, SCH5A, логе/, и ксыл, ответственных за развитие

СИНДРОМА УДЛИНЕННОГО интервала QT

3.1.1 Мадеауллрно-гскетннескнй анализ синдрома удлиненного 60 интервала QT, тин 1 (Ml М;* 192500)

3.1.2. Молекулярно-гсиетичсский анализ синдрома удлиненного 75 интервала QT. тин 2 (MIM:' 151427) 1.3 Молекулярно-генетн зескнЛ анализ .-' H'-'v. :мн:|с.go иктерюла QT. run 3 (MlM:4603530)

3 .1.4. Молекулярно-генстический akajmj овдфодб улп ккентгого иетервала()Т. тнн5(М1М:*176Ш)

3-1.5. Молекулярно-генстичесянй акали* синдрома удлиненного интервала QT, тип б (М1М:*603796)

3.3.6. Мслекулярно-генстичесннй анализ синдрома удлиненно™ 87 интервала QT, т»л 7 (МШ:0170390)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генетические основы нарушений сердечного ритма»

Наследственные заболевания, сопровождающиеся высоким риском кардиогелной внезапной смерти, являются важной проблемой современной медицины. Только в США ежегодно умирают 300-400 тысяч лнц молодого трудоспособно™ возраста с диагнозом внезапная сердечная смерть. Строгих эпидемиологических исследований этой проблемы в России до сих пор не проводилось. В цепом ряде стран, включая Россию, у значительной части таких больных диагноз устанавливается поздно» после перенесенных эпизодов остановки сердца или посмертно, зачастую в семьях, в которых несколько кровных родственников уже погибли при сходных обстоятельствах. Причиной смерти в значительной части случаев являются нарушения сердечного ритма, которые в отсутствие значимых структурных нарушений в миокарде трактуются как «ндионаткческие». К их числу относятся синдромы удлиненного интервала QT (1.QTS), короткого интервала QT (SQTS), Бругада, Лсви-Ленегра, идиоматической желудочковой тахикардии, синдром детской внезапной смерти, семейные формы фибрилляции предсердий и синдрома слабости синусного узла.

Большинетво указанных заболеваний наследуются по аутосомно-домннаишому типу, что заставляет ожидать высокой частоты случаев болезни среди кровных родственников пробанда. Однако выраженный внутрисемейный полиморфизм заболевания зачастую не позволяет точно выяснить статус членов семьи больного, что приводит к задержкам в постановке диагноза, начале лечения, а при ряде состояний - накоплению случаев внезапной смерти в семье.

Современные подходы к диагностике этих заболеваний, оценке риска внезапной смерти у таких пациентов и выбору тактики лечения в значительной степени базируются на информации о молскулярно-геиеткческой природе заболевания. Однако следует признать, что единая система генетического обследования и консультирования таких больных в

России практически отсутствует. В настоящее время допускается "значительная гнноднагносткка наследственных "заболеваний, связанных с высоким риском кардиогенной внезапной смерти. Это связана как с недостаточной информированностью широкого круга врачей различных специальностей, так как большинство указанных синдромов были описаны и последние 2-3 десятилетия, так и с отсутствием развитой программы как кардиологического, так и генетического скрининга этих заболеваний.

Все это предопределило актуальность данного исследования.

Цель и задачи исследования.

Целью настоящей работы является изучение молекулярно-гскетическнх основ и клинического полиморфизма генетически детерминированных изолированных нарушений сердечного ритма.

В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи:

1. Разработка прямой ДНК-днагностнкн основных генетических форм синдрома удлиненного интервала QT (LQTI, LQT2, LQT3, LQTS, LQT6 и LQT7) в российской выборке больных и оценка эффективности разработанной диагностической системы,

2. Анализ клнннко-генетического полиморфизма синдрома удлиненного интервала QT.

3. Анализ модскулярно-генстнчсских основ и клинического полиморфизма синдрома Бругада.

4. Анализ генетического и клинического разнообразия аллелъных форм заболеваний, вызванных мутациями л генах сердечных ионных каналов.

5. Разработка подходов к медико-генетическому консультированию и ДНК-диагностике при изолированных нарушениях сердечного ритма.

Научная новизна.

Впервые в России разработана методика ДНК-дн агностики синдрома удлиненного интервала QT и оценена ее диагностическая эффективность. На материалах российской выборки больных проведен молекулярно-гснетнческнй анализ синдрома удлиненного интервала QT. Изучен спектр мутаций в генах KCNQI, KCNH2, SCNSA, KCNEt, KCNE2 и KCNJ2 в российской группе больных с синдромом удлиненного интервала QT, оценена эффективность предложенной диагностической системы.

Предложены принципы оценки полученных данных, позволяющие наиболее корректно осуществлять интерпретацию результатов молекулярко-I слетического исследования и использование их как в клинической практике врана-кардиолога, так и при медико-генетическом консультировании. Проведен анализ клинических проявлений различных мутаций, механизмов их реализации и клиннко-генегического полиморфизма заболевания.

Впервые в России проведен молекулярно-генетических основ синдрома Бругада, его клинических проявлений и возможных механизмов реализации мутаций. Разработаны рекомендации по проведению меднко-гагетнческого консультирования больных с синдромом Бругада.

Впервые проведен анализ возможных механизмов формирования аллсльных серий заболеваний, развивающихся в результате различных мутапнЙ в генах сердечных ионных каналов. Показано клиническое разнообразие форм, возникающих в результате мутаций в одном гене.

Впервые изучены факторы, влияющие на отношение больных с первичными нарушениями сердечного ритма к возможности проведения ДНК-днагностнкн, Разработан список показаний для проведения ДНК-диагностики первичных каналонатий.

Впервые разработаны подробные алгоритмы меднко-генетн ческого консультирования при первичном и вторичном синдромах удлиненного интервала QT.

Практическая значимость.

В первые в России разработано новое направление в молекулярное генетической диагностике моногенных заболеваний - ДНК-диагностика изолированных нарушений сердечного ритма.

Разработанная методика проведения ДНК-диагностики может быть использована для углубленного специализированного обследования лиц с наиболее частыми генетически детерминированным н нарушениями сердечного ритма: синдрома удлиненного интервала QT, синдрома Бругада. ДНК-диагностика может использоваться для подтверждающей, дифференциальной, пресимптоматической и пренатальной диагностики более редких заболеваний, для которых недостаточно четко определены клинические н инструментальные диагностические критерии (синдрома короткого интервала QT, нднонатической желудочковой тахикардии). Разработанная ДНК-диагностика может быть использована для дифференциальной диагностики первичных аритмий и установлении причины смерти в случаях внезапной смерти лиц (не зависимо от возраста), не имеющих значимых структурных нарушений миокарда, у которых результаты патоморфологнческого исследования не позволяют выявить причину смерти,

Разработанные показания для проведения молекулярно-генеткческого исследования могут использоваться в практической работе медико-генетичсскнх консультаций н лаборатории ДНК-диагностики.

Предложенные подробные алгоритмы медико-генетического консультирования больных первичными НРС могут быть использованы в работе медико-генетических консультаций.

Разработанные принципы использования результатов молекулярно-генетнческого исследования могут быть иепользованы в практической работе специализированных кардиологических и карднохнрургнческнх центров и отделений при оценке риска КВС, выбора тактики лечении, назначении геноспецифической антцаритми ческой терапии, формировании системы мероприятия, направленных на первичную и вторичную профилактику кардногенной внезапной смерти у лиц с первичными НРС.

Ноложення, выносимые на защиту,

J. Мутации, приводящие к преждевременному появлению стоп-кодона в гене KCNQ1. в гетерозиготном состоянии характеризуются умеренными клиническими проявлениями. Характер генетического изменения в гене KCNQJ оказывает большее влияние на выраженность клинических проявлений, чем эффект положения мутации в гене.

2. В российской выборке из 84 семей с синдромом удлиненного интервала QT при молекулярно-генетнческом исследовании генов KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1, KCNE2 и KCNJ2 мутации были выявлены 39 мутаций в 52 неродственных семьях. Двадцать семь из обнаруженных мутаций были имяад^ш впервые. Наиболее частым в российской выборке больных явился синдром удлиненного интервала QT, тип К вызываемый мутациями а гене KCNQL Доля цробандов с этой формой заболевания составила 43% обследованной выборки.

3. Электрокардиографические и анамнестические особенности течения синдрома удлиненного интервала QT в значительной степени зависят от гена, в котором произошла мутация. Показателями, наиболее связанными с генетической формой заболевания, являются морфология зубца Т и структура факторов, провоцирующих синкопе.

4. В российской выборке из 14 неродственных семей с направляющим диагнозом синдромом Бругада, постановка диагноза соответствовала строгим диагностическим критериям в 9 случаях (63%). В группе больных, у которых диагноз не вызывал сомнений, были выявлены три мутации в гене SCN5A, что составило 33%. Все выявленные мутации являются новыми.

5. Различные механизмы реализации мутаций в генах сердечных ионных каналов приводят к тому, что разные мутации в одном гене не ограничивают свое проявление одной нозологической формой. Для изучения генетических основ редких форм, необходимо проводить анализ максимально доступного количества генов.

6. Разработана тактика проведения медико- генетического консультирования и мо леку лярко-генетического обследования при первичных нарушениях сердечного ритма. Предложены подробные алгоритмы консультировании больных с первичной и вторичной формой синдрома удлиненного интервала QT

Внедрение в практику.

Результата работы внедрены в практику Научно-поликлинического отделения ГУ Медико-генетического научного центра РАМН, лаборатории ДНК-диагностики ГУ Медико-генетического научного центра РАМН, отделения хирургического лечения тахнаритмий Научного центра сердечнососудистой хирургии РАМН им. Бакулева, Материалы диссертации используются в преподавании на кафедре медицинской генетики ГОУ ДНО Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава.

Апробации работы и публикации.

Материалы диссертации изложены и обсуждены на Ежегодных конференциях Европейского общества генетики человека (ESIIG) в 2001 {г. Вена, Австрия), 2002 (г. Страсбург, Франция), 2003 (г. Бирмингем, Великобритания), 2004 {г, Мюнхен, Германия), 2005 (г. Прага, Чехия), 2006 (г, Амстердам. Нидерланды); Ежегодной конференции общества изучения генома человека (HHGO) 2002 (г, Шанхай, Китай), конференции Европейского общества кардиологов 2003 (г. Вена, Австрия); третьей международной школы-семннарз по судебной медицине и молекулярной диагностике наследственных болезней 2003 (г. Загреб, Хорватия); Втором (Четвертом) Российском съезде медицинских генетиков 2000 (г. Курск); Пятом (V) съезде Российского общества медицинских генетиков (г, Уфа); Российском национальном конгрессе кардиологов (г. Москва); Всероссийском конгрессе "Современные технологии в педиатрии н детской хирургии" 2003 (г, Москва); Всероссийских конгрессах КАРДИОСТИМ-2004, КАРДИОСТИМ-2006 (г. Санкт-Пегербург); Первом всероссийском конгрессе аритмологов 2005 (г. Москва); 11 международном конгрессе по холтеровскому момнторированию и неннвазнвной кардиологии 2005 (г. Гданьск, Польша); Конференции по молскулярно-генстичсскнм методам диагностики наследственных болезней 2006 (г, Москва). По теме диссертации опубликовано 40 печатных работ, Объем и структура диссертации.

Диссертация представляет собой рукопись на русском языке объемом 221 машинописную страницу и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, пяти глав собственных результатов н их обсуждения, выводов, приложений и указателя литературы, который содержит 5 отечественных и 122 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 50 рисунками н 51 таблицей.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Заклязьминская, Елена Валерьевна

ВЫВОДЫ

1. В российской выборке больных с синдромом удлиненного интервала QT использование разработанной схемы диагностики позволяет установить молскулярно-генетическнй вариант заболевания у 63% пробандов. Наиболее частыми являются формы заболевания, вызываемые мутациями б генах KCNQt (43% обследованных пробандов). KCNH2 (9,5%) и SCNSA (8.3%) Не менее чем у 6% пробандов выявляются более t мутации в заинтересованных генах, Мажорных мутаций в изученных генах в российской ныборке больных не выявлено,

2. Тип мутации в гене KCNQ1 в большей степени оказывает влияние на выраженность клинических проявлений заболевания, чем эффект положения мутации в гене. Мутации, приводящие к появлению преждевременного стон-кодона, и, вероятно, реализующиеся по механизму гаилоиедостаточности вследствие деградации мутантной мРНК, в гетерозиготном состоянии характеризуются мягким клиническим проявлением, а в гомозиготном - приводят к чрезвычайно тяжелому течению заболевания.

3. Мутация A341V в гене KCNQt, являющаяся относительно частой в российской выборке больных, приводит к стабильно тяжелому течению заболевания, недостаточной эффективности антнарнтмической терапии и высокому риску внезапной смерти. Выявление зтой мутации у больного требует решения вопроса об импдантации кардноиертера-дефибриллятора

4. Клинические проявления синдрома удлиненного интервала QT в значительной степени носят гсно-спсцнфнческий характер. Наиболее значимыми показателями, позволяющими предположить молекулярно-генстическую форму заболевания, являются морфология зубца Т на ЭКГ и факторы, провоцирующие еннкопальные состояния (главным образом, физическая нагрузка), Показатели дисперсии QT (QTd и

QTcd), напротив, отражают не характеристики различных молекулярно~генетичсскнх типов заболевания, л прогностическое значение конкретной мутации.

5. При использовании четких диагностических критериев в российской выборке больных с синдромом Бругада выявляемость мутаций в гене SCN5A составила 33%. Все мутации выявлены впервые.

6. Различные мутации в одном гене, кодирующем белкн сердечных ионных каналов, приводят к развитию клинически разных заболеваний. Вероятнее всего, появление аллепьных серий заболеваний обусловлено различными механизмами реализации конкретных мутаций. Для редких и пограничных состояний при молекулярно-гснетической диагностике первичных аритмий, необходимо проводить анализ максимально доступного количества генов,

7. Отношение больных с первичными аритмиями к медико-генетическому коисульлфоааиню и молекулярно-генетическому обследованию а значительной степени определяется семейным или индивидуальным травматическим опытом внезапной смерти н/нли имплантации антизрнтмнческнх устройств. Для снижения уровня стресса таким пациентам необходимы консультации не только кардиологов и генетиков, но н психологов, специализирующихся на работе с травматическими переживаниями.

8. Характер рекомендаций при первичных нарушениях сердечного ритма зависит от молекулярно-гснетической формы заболевания. Предложенный алгоритм консультирования и ДНК-диагнослпси позволяет поэтапно проводить профилактику кардиогенной внезапной смерти в отягощенных семьях.

Важной частью работы врача-гснетика является проспективное консультирование. Возможность проведения ранней диагностики заболевания, в том чнеле пренатальной, помогает пациентам в планировании деторождения. Пренатальная ДНК-диагностика важна не только для тех супружеских пар, которые ориентированы на рождение только здорового ребенка. В ряде случаев наследственные аритмии манифестируют внезапно развивающимися жиэиеугрожающнми НРС на ранних этапах развития и являются причиной внутриутробной гибели морфологически нормальных плодов /6/. Пренаталыюе выявление таких заболеваний у плода может помочь в формировании оптимальной тактики ведения беременности и родов, ЭКГ мониторинга плода, а в ряде случаев, назначения антиаритмнческой терапии. ЗАКЛЮЧЕНИЕ:

Основными источниками трудностей в ДНК-диагностике генетически детерминированных НРС являются выраженная клиническая И генетическая гетерогенность заболеваний, большой размер заинтересованных генов, отсутствие мажорных мутаций, длительность и высокая себестоимость необходимых исследований. Разработка оптимальной стратегии поиска мутаннй, оценка нх функциональной значимости и наиболее полное использование молскулярно-генетическнх данных в лечении больных с первичными НРС возможна только в тесном контакте врачей клинических специальностей и лабораторной диагностики. Медико-генетическое консультирование семей с первичными нарушениями сердечного ритма должно проводиться по единой схеме. Рекомендации должны носить конкретный характер, учитывающий клиническое проявление заболевания у пробанда, кровных родственников и характер молекулярно-генетичеекого дефекта. Для накопления и обобщения информации, касающейся клинических особенностей, рисков. подходов к терапии и их эффективности, а также дли совершенствования медицинской помощи больным с первичными нарушениями сердечного ритма необходимо создание единого регистра наследственных аритмий

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Заклязьминская, Елена Валерьевна, 2007 год

1. Бокерия Л.А., Ревишвили А.Ш., Проничева И.В.: Синдром удлиненного интервала QT клиника, диагностика н лечение,// Анналы аритмояогии. Кч 4. 2005. Стр. 7-17

2. Гланц С. Медико-биологическая статнстика//М., «Практика», 1999, 456 стр.

3. Кушаковекнй М. С. Аритмии сердца. // С.-Пб, «Фолиант», 2001, 638

4. Синдром удлиненного интервала QT. Под ред. проф. М. А. Школьннковой. М,, Мед практика, 2001,127 стр.

5. Школьникова М. А. Макаров Л. М., Лаан М. И. и др.: Критерии диагностики и дифференциальной диагностики наследственного синдрома удлиненного интервала QT, варианты клиинко-генетнческого полиморфизма-// М., 2006, Методические рекомендации (J&6), 21 стр.

6. Abbott G.W., Sesti F„ Splawski I. et al,: MiRPl forms IKt potassium channels with HERG and is associated with cardiac arrhythmia.// Cell. 1999 Apr 16;97(2J: 175-87

7. Abriel H., Cabo C-, Wehrens X. H. et al. Novel arrhythmogenic mechanismrevealed by a long-QT syndrome mutation in ihe cardiac Na* chanr»cl-//Cr>c1. Res 2001; 88:740-5

8. Abriel H-, Schlapfcr F., Keller D, et aL: Molecular and clinical determinants of drug-induced long QT syndrome: an iatrogenic channelopathy. // Swiss Med WKL Y 2004: 134,685-694

9. ACC/AHA/FSC PRACTICE GUIDELINE. АСС/AHA/ESC 2006 Guidelines

10. Alings M, Dekker L, Sad со Л, Wilde A. Quinidine induced electrocardiographic normalization in two patients with Brugada syndrome Л PACE 2001;24:1420-2

11. Anlzelevitch C., Brugada P., Brugada J. ct Brugada R : Brugada Syndrome; from Cell to bedside JtCarr. Probl Cardiol. 2005 30 (I): 9-54

12. Anlzelevitch C, Francis J.: Congenital Short QT syndrome, Ind Pacing and Electroph J. 4(2), 46-49,2004

13. Anlzelevitch, С.; Brugada, P.; Brugada, J.; Brugada, R.; Nadcmanec, K,;

14. Tow bin, J A. The Brugada Syndrome.// Futura Publishing Company, Inc.;1. Armonk, NY; 1999. p, 1

15. Araki T, Konno T, Itoh H, Ino H, Shimtzu M. Brugada syndrome with ventricular tachycardia and fibrillation related to hypokalemia.// Circ. J. 2003; 67:93-5

16. Aydin A., Bahring S., Dahm S. etal.: Single nucleotide polymorphism map of five long-QT genes. tU, Mot Med 2005 Feb;83(2): 159-65

17. Babaliaros VC, Hurst JW. Tricyclic antidepressants and the Brugada syndrome: an example of Brugada waves appearing after the administration ofdesipramine-// Clin Cardiol 2002; 25: 395-398

18. Baroudi G, Acharfi S, Larouche C, Chahine M, Expression and intracellular localization of an SCN5A double mutant R1232W/T1620M implicated in Brugada Syndrome. HCirc Res 2002;90:EI 1-HI6

19. Belhassen B, Viskin S, Antzelevrtch C. The Brugada Syndrome: is ICD the only therapeutic option?^CE 2002:25:1634-40

20. Be/zina C- R-, Wilde A. A. M.T Roden D. M. The molecular genetics of arrhythmias.// Cardtovasc Res. 67 (2005)343-346

21. Bezzina C.t Verkerkk A,, Busjahn A. el al.: A comtnom polymorphism in KCNH2 (HERO) hastens cardiacrepoIarisationJlCardtovasc. Res 59 (2003) 27-36

22. Brugada i, Brugada R. Brugada P. Determinants of sudden cardiac death in individuals with the electrocardiographic pattern of Brugada syndrome and no previous cardiac arrest.// Circulation 2003;108:3092-6

23. Brugada P., Sarcozy A.: Are there low risk patients in Brugada syndrome?// Lecture 2006, www.scd-symposium.ore

24. Carboni M., Garson A. Long QT syndrome.// from Deal В, Wolff G. Gel band feds-) Current Concept in Diagnostics of Arrhythmias (Arrhythmias in Childhood) 241-260

25. Chen Y.-H,, S.-J, Xu, S Bendahhou ct al.: KCNQI gain-of function mutation in Familial Atrial Fibrillation. Science 299,251 299,2003

26. Cordeiro J. M., Brugada R., Wu Y. S. et al.: Modification of Ik, inactivalion by mutation N588K in KCNH2: a link to arrhythmogenesis in short QT syndrome,// Cardiovasc Res, 67 (2005) 498-509

27. Corrado D, Basso C, Buja G, Nava A, Rossi L, Thicne G. Right bundle branch block, right precordial ST-segment elevation, and sudden death in young peop.cJfCircnlalion 2001;103:710-7

28. Cuccure$e M., Russo G., Russo A. et al.: Alternative splicing and nonsense-mediated mRNA decay regulate mammalian ribosomal gene expression//AW Ac. Res , 2005, Vol. 33, No. 18 5965-5977

29. Frocn JF, Arneslad M, Frey K, et al. Risk factors for sudden intrauterine unexplained death: epidemiologic characteristics of singleton cases in Oslo, Norway, 1986-1995 Am J Obstet G}vecol. 2001; 184: 694-70

30. Gecten J.: Molecular genetics of inherited long QT syndrome.//Ear Hear J (1998) 19; 1427-1433

31. Gouas L., Nicaud V., Berthet M., et al,: Association of KCNQI, KCNEl,

32. KCNH2 and SCNSA polymorphisms with QTc interval length in a healthypopulation^/ Eur J Hum Genet 2005 Nov; 13(11): 1213-22

33. Grocwegen W. A., Bezztna C. R„ van Tintelen J, P. et al. A novel LQT3 mutation implicates the human cardiac channel domain IVS6 in inactivation kinetics. UCardiovasc. Res 2003; 57:1072*9

34. Gussak I., Brugada P., Brugada J. et al.: Idiopathic short QT interval: a new clinical syndrome? //Cardiology, 2000, 94; 99-102

35. Herfst L. J,, Rook M. В., Jongsma H. J., Trafficking and functional expression of cardiac Na+ channels,//./ Mot and Cell, Card. 36 (2004) 185193

36. Holbrook J, A, Neu-Yilik G,, Hentze M. W, ct at,: Nonsense-mediated decay approaches the clmic/iWafure Genetics. V, 36, N, 8. Aug. 2004, 801-8

37. J. A. Towbin. M. Vatta: Molceular Biology and the prolonged QT syndromes. Am. J Med 1 10, 385-398, Apr 2001

38. Jongbbed RJ.E., Wilde A.A.M., Geelen J.L.MC. etaL Novel KCNQ1 and HERG Misscnse Mutations in Dutch Long-QT Families, //Human Mutation 1999. 13:301-310

39. Kaab S., Schulze-Bahr Ё .//Susceptibility genes and modifiers for cardiac arrhythmias.// Cardiovasc. Res. 67(2005) 397-413

40. KSab S., Schulze-Bahr. Susceptibility genes and modifiers for cardiac arrhythmias.// Cardiovasc. Res. 67 (2005), p.397-413

41. Khajavi M-, Jnoue K., Lupski J.R. Nonsense-mediated mRNA decay modulates clinical outcome of genetic disease,// Human Genetics advance online publication, 7 June 2006; doi:t0.1038/sj,ejhg.520l649,

42. Kirchhof P, Breithardt G, Eckardt L.: Primary prevention of sudden cardiac death,// Heart. 2006 Dec; 92(12): 1873-8

43. Kontula K-, Laitinen P. J., Lehtonen A. et al.: Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia: recent mechanictic insights. // Cardiovasc, Res. 67 (2005), p, 379-387

44. Lupoglazoff J. M-, Denjoy L, Guicheney P.: Value of genetic testing in the management of the congenital long QT syndrome. IIArch. Mai Coeur Vaiss. 2003 May; 96(5): 539-17

45. Miller T, E-, Estrella E,T Myerburg R. J. et al.: Recurrent Third-Trimester Felal Loss and Maternal Mosaicism for Long-QT SyndromcMCirculation. 2004; 109: 3029-3034

46. Mohler PJ, Bennett V. Ankyrin-based cardiac atThythmias: a new class of channelopathies due to loss of cellular targeting //Сит. Opin, Cardiol. 2005; 20:189-193

47. Molecular basis of cardiovascular disease, A Companion to Brawnwald's HEART DISEASE. 2nd Ed., ediied by K. R. Chien. SALFNDERS, USA, 2004, 713 pages

48. Morita H. Takenaka-Morita S, Fukushima-Kusano K, et al. Risk stratification for asymptomatic patients with Brugada syndromcV/Circ J. 2003;67:312-316

49. Moss A.J., Schwartz P.J, 25th anniversary of the International Long-QT Syndrome Registry: an ongoing quest to uncover the secrets of long-QT syndrome.// Circulation, 2005 Mar 8; 111 (9): 1199-201

50. Neyroud N.n Tesson F., Dcnjoy I. et aj. A novel mutation in the potassium channel gene KvLQTl causes the Jcrvcll and Langc-Nielsen cardioauditory syndrome- //Nat. Gen -1997-VoL 15? P. 186-189

51. Pas!or A. Nunez A, Cantale C, Cosio FG. Asymptomatic brugada syndrome case unmasked duringdimeflhydrinate infusion.// J Cardiovasc. Elecirophysiol 200 Ц12:1192-4.

52. Paulussen A., Gilissen R,, Armstrong M, et al.: Genetic variations of KCNQ1. KCNH2. SCN5A. KCNEI and KCNE2 in drug-induced long QT syndrome patients. // J. Mot Med (2004)82: 182-188

53. Piippo K-, Swan H., Pasternack M. A founder mutation of the potassium channel KCNQ1 in long QT syndrome: implications for estimation of disease prevalence and molecular diagnostics.// J Am. Coll Cardial. 2001 Feb;37(2)562-8

54. Priori S. G„ Aliot E., Blomstrom-Lundqvist C. et al.: Task Force on Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology. Eur Heart J, 22, 2001, 1374-1450

55. Priori SG, Rivolta I. Napolitano C. Genetics of long QT, Brugada and other channelopathies. In: Zipcs DP, Jalife J, eds, Cardiac eleclropfiy$iolog^> From Cell to Bedside. 4th ed. Philadelphia, Pa. Elsevier; 2004

56. Priory S. G. Napolitano C. Genetics of cardiac arrhythmias and sudden cardiac deaihV/Ляя N Y Acad. 5W 1015:96-110 (2004)

57. Priory S. Inherited Arrhythmogenic Diseases. The Complexity Beyond Monogenic Disorders. tlCirc Res 94(2), 140-145; 2004

58. Priory S,, Napolitano C.: LQTS 3 variant and Brugada syndrome. Arc they similar or the same? // Lecture httpMqts-svm posium .org

59. Priory S,, Schwartz, p., Napolitano C. et al,: Risk Stratification in the Long-QT Syndrome //New Engl. J. Med. (2003) 348: 1866-1874

60. Probst V., Kyndt F., Potet F. et al. Haploinsufficiency in combination with aging causes SCN5A-!inked hereditary Lencgrc discz&eJ/J. Am Colt. Cardiol- 2003 Feb 19;41 (4) 643-52

61. Riera A, P, R. Proposal of classification of Type I Brugada ECG pattern,// Lecture 2006, www.scd-syfflPostum.org

62. Ricra A. P. R. Schapachntk E., Dubner S.: Ankyrin-B Syndrome and Ankyrin-G Brugada Syndrome: Two Arrhythmogenic Fatal Cardiac Arrhythmic En llti es Л Lector* 2006, www.sed-svmposium.org

63. Ricra A. R. P., Schapachnik E., Dubner S.: Ankyrin-B Syndrome and Ankyrin-G Brugada Syndrome; Two Arrhythmogenic Fatal Cardiac Arrhythmic Entiticsi/2006, Lecture, www-scd-svtnnostum.org

64. Schimpf R„ Wolpcrt C-, Gaita F- ct al,: Short QT syndrome.// Cardtovasc Res 67(2005)357-366

65. Schwartz P. J. The congenital long QT syndromes from genotype to phenoeype: clinical implications. HI Intern. Med2006: 259: 39-47

66. Schwartz P. J„ Priory S. G., Napolitano C- How really rare are rare diseases? The intriguing case of independent compound mutations in the long QT syndrome, J. Cardiovasc. ElectrophysioL Vol. 14 pp. 1120-1121 October 2003

67. Schwartz P J.: Stillbirths, Sudden Infant Deaths, and Long-QT Syndrome JfCirculation. 2004; 109: 2930-2932

68. Scsti F-, Abbott G.W., Wei J. et al.: A common polymorphism associated with antibiotic-induced cardiac arrhythm iiJ/Proc. Natl. Acad Sci. USA. 2000 Sep 12;97(19):106I3-10618

69. Shimizu W. The long QT syndrome: Therapeutic implication of a genetic diagnosis. //Cardiovasc. Res. 67 (2005), p J47-356

70. Tan H.L., Bardai A., Shimizu W. et al.: Genotype-specific onset of aiThythmias in congenital long-QT syndrome: possible therapy implications//Circulation 2006 Nov 14; I I4(20):2096-t03

71. Tanaka H,, Kinoshita O,, Ucikawa Sh, ct at Successful prevention of recurrent ventricular fibrillation by intravenous isoproterenol in a patient with Brugada syndrome.// Pace, 2001; 24: 1293-1294

72. Tesson F-, Donger C., Denjoy I. et al.: Exclusion of KCNEI (IsK) as a candidate gene for Jcrvcll and Lange-Nielsen syndrome. UJ. МЫ. Celt-Cardiol 1996 Sep;28(9): 2051 -5

73. Tester D. J., Ackerman M. J.; Sudden infant death syndrome: How significant are the cardiac channelopathy? // Cardiovasc. Res. 67 (2005): 388-396

74. Towbin J- A, Genetic and acquired causes of sudden death // Lecture 2006. www,scd-symposium.org

75. Towbin J. A., Vatta M Molecular biology and the prolonged QT syndromes, Am. J Med 2001; 110 385-398

76. Viitasalo M, Oikarinen L, Swan H, et al.: Effects of beta-blockcr therapy on ventricular repolarization documented by 24-h electrocardiography in patients with type 1 long-QT syndrome.//./ Am Coll Cardiol 2006 Aug l5;4S(4):747-53. Epub 2006 Jul 25

77. Vincent G.M, Timothy K.W., Lcppcrt M. et al. The spectrum of symptoms and QT intervals En carries of the gene for the long QT syndrome.// N Engl J Med 1992; 327,846-52

78. Vincent G-M, The molecular genetics of long QT syndrome; genes causing fainting and sudden death-// Ann. Rev Med. 1998.49: 263-74

79. Viskin S., Zeltser D., Ish-Shalom M, et al.: Is idiopathic ventricular fibrillation a short QT syndrome? Comparison of QT intervals of patients with idiopathic ventricular fibrillation and healthy connoteJ/ffeart Rhythm. 2004 Nov; 1(5): 587-91

80. Wan X, Chen S, Sadeghpour A. Wang Q, Kirsch GE. Accelerated inactivation in a mutant Na(+) channel associated with idiopathic ventricular fibrillation,// Am. J. Physiol Heart Circ Physiol 200I;280:H354-H360

81. Wang Q, Shen J, Splawski I, Atkinson D, Li Z. Robinson JL. Moss AJ. Towbin JA, Keating MT. SCN5A mutations associated with an inherited cardiac arrhythmia, long QT syndrome.//Cell 1995; 80: 805-811

82. Web site («Splice Prediction using Consensus Sequences» (WebGene)): http://www.itba.mtjnr.it/webfecne

83. Web site (Gene Connection for the Heart): http;/pc4. fsm.il:81 /cardmoc/PRQJECTSUMMAR Y.htm

84. Web site (OMIM Online Mendelian Inheritance in Men): http://www.ncbi .ntm,nih.aov/entrez/query.fcei?db=QMrM

85. N3. Wei J., Fish F., Myerburg R. el al.: Novel KCNQI mutations associated with recessive and dominant congenital long QT syndromes: evidence for variable hearing phenotype associated with R5I8X. И Hum Mul. Mutation in Brief #317 (2000) Online

86. Van GX, Antzclevitch C. Cellular basis for the Brugada Syndrome andother mechanisms of anhythmogenesis associated with ST segment elevation.

87. Circulation 1999; 100:1660-6.

88. Yudkin PL, Wood l, Redman CW.: Risk of unexplained stillbirth at different gestational ages.// Lancet. 1987 May 23; 1(8543): 1192-4

89. Kanters J.K., Graff C,, Andersen M.P. et al.: Long QT syndrome gen о typing by electrocardiography: fact, fiction, or something in between?// J, Electrocardioi 2006 Oct; 39 (4 Suppl):S 119-22

90. Kobbs J.B., Peterson D.R., Moss A.J. et al.: Risk of aborted cardiac arrest or sudden cardiac death during adolescence in the lortg-QT syndrome J/J AM A. 2006 Sep 13;296({0): 1249-54

91. Struijk JJ., Kanters J.K., Andersen M.P. et a.; Classification of the long-QT syndrome based on discriminant analysis of T-wave morphology.//Л/ет/ Biol Eng Comput 2006 JuI;44(7):543-9.

92. Siebrands C.C.t Binder S., Eckhoff Ш/ Long QT \ mutation KCNQ1A344V increases local anesthetic sensitivity of the slowly activating delayed rectifier potassium current. Anesthesiology'. 2006 Sep; 105(3 );5 II -20

93. Zarcba W,; Genotype-specific ECG paticms in long QT syndrome.// J Electrocardioi 2006 Oct;39 (4 Suppl): 101-106

94. Zhang L., Timothy K. W.t Vincent G. M. et al.: Spectrum of ST-T-wave patterns and repolarization parameters in congenital long-QT syndrome: ECG findings identify genotypes.// Circulation. 2000 Dec 5;102(23):2849-S5

95. Gilbert-Barness E., Barness L.A,: Pathogenesis of cardiac conduction disorders in children genetic and histopathologic aspects //Am J Med Genet A.2006Oct I; 140(19); 1993-2006

96. Zipes D. P. Wei lens H,; Sudden Cardiac Death. //Circulation. 1998; 98,2334-2351