Роль фенотипической экспрессии в стратификации риска жизнеугрожающих аритмий и оптимизация терапии у детей с различными молекулярно-генетическими вариантами синдрома удлиненного интервала QT у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Ильдарова, Рукижат Абдул-Гафуровна

• Ильдарова, Рукижат Абдул-Гафуровна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Ильдарова, Рукижат Абдул-Гафуровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ

ПРОЯВЛЕНИЙ СИНДРОМА УДЛИНЕННОГО ИНТЕРВАЛА ОТ И ЕГО ГЕНЕТИЧЕСКУЮ ГЕТЕРОГЕННОСТЬ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

ГЛАВА 2 ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика больных

2.2 Клинические методы исследования

2.3 Методы электрофизиологического обследования 38 сердечно-сосудистой системы (электрокардиография, 24-часовое холтеровское мониторирование ЭКГ, стресс-тест,

поверхностное ЭКГ-картирование)

2.5 Ультразвуковое исследование сердца

2.9 Молекулярно-генетическое исследование

2.10 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3 КЛИНИКО-ЭЛЕКТРОКАРДИОГРАФИЧЕСКИЕ,

ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ДЕТЕЙ С СУИСЗТ

3.1. Характеристика синкопальных состояний у детей 48 с различными молекулярно-генетическими вариантами СУИС>Т

3.2. Электрокардиографические маркеры основных 53 молекулярно-генетических вариантов СУИСУГ

3.3. Особенности динамики процесса реполяризации 57 миокарда желудочков на пробе с физической нагрузкой при I и II молекулярно-генетических вариантах СУИС>Т

3.4. Соотношения механической и электрической 61 активности сердца у больных с СУИС>Т

3.5. Алгоритм неинвазивной диагностики 65 молекулярно-генетических вариантом синдрома

3.6. Клинико-электрофизиологические 69 характеристики, пациентов с редкими вариантами синдрома и комбинированными мутациями

3.7. Оценка влияния молекулярно-генетического 75 варианта и локализации мутации на течение заболевания

ГЛАВА 4 РАЗРАБОТКА ПОКАЗАНИЙ К

АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ И ИМПЛАНТАЦИИ АНТИАРИТМИЧЕСКИХ УСТРОЙСТВ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОГО ВАРИАНТА СУИ(}Т

4.1. Шкала риска рецидивов синкопе и мониторинг

факторов риска у детей с СУИС^Т

4.2. Эффективность антиаритмической терапии бета- 88 адреноблокаторам у детей с I, II и III вариантами синдрома

4.3. Анализ эффективности препаратов 1С класса при 94 СУИС>Т

4.4 Роль устройств длительного ЭКГ-

мониторирования (Ревил) у пациентов с СУИС>Т в расширении показаний к имплантации кардиовертеров-дефибрилляторов

4.5. Оценка эффективности ИКД-терапии у детей с 101 CYHQT и разработка показаний к имплантации кардиовертов-дефибрилляторов

4.6. Результаты левосторонней симпатэктомии у 109 детей с CYHQT

4.7. Принцип трехступенчатой терапии при CYHQT

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

ПРИЛОЖЕНИЕ 2

Список принятых в тексте сокращений

ЬС)Т1 - первый молекулярно-генетический вариант синдрома удлиненного интервала С>Т

ЬС)Т2 - второй молекулярно-генетический вариант синдрома удлиненного интервала ОТ

ЬС)ТЗ - третий молекулярно-генетический вариант синдрома удлиненного интервала

ЬС)Т5 - пятый молекулярно-генетический вариант синдрома удлиненного

интервала (^Т

ББ - бета-адреноблокаторы

ВИР - время изоволюметрического сокращения

ВОК - внезапная остановка кровообращения

ВСС - внезапная сердечная смерть

ИР - индивидуальный риск

ИКД - имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор

КМ - комбинированные мутации

ЛСЭ - левосторонняя симпатэктомия

ПК - поверхностное ЭКГ картирование

ПСД - продольная систолическая деформация

СУИС>Т - синдрома удлиненного интервала ОТ

ХМ - холтеровское мониторирование ЭКГ

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭМД - электро-механическая диссоциация

ЭхоКГ - эхокардиография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль фенотипической экспрессии в стратификации риска жизнеугрожающих аритмий и оптимизация терапии у детей с различными молекулярно-генетическими вариантами синдрома удлиненного интервала QT у детей»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Одной из наиболее важных нерешенных проблем современной кардиологии является проблема внезапной сердечной смерти (ВСС) у лиц молодого возраста [3, 9, 27] В возрасте до 35 лет частота ВСС составляет около 1:100000, при этом у лиц, занимающихся спортом высоких достижений, риск повышается более чем в 2 раза [118]. Согласно данным C.Antzelevich на долю ВСС приходится 19% от всех случаев внезапной смерти у детей в возрасте от 1 до 13 лет и более 30% - у детей старшего возраста [38]. При этом 10% случаев ВСС в молодом возрасте развивается у лиц, не имеющих структурных изменений со стороны сердца [31, 118]. Согласно современным данным большинство случаев внезапной смерти в молодом возрасте обусловлено злокачественными желудочковыми аритмиями, в качестве причины которых все чаще диагностируются первичные электрические заболевания сердца, в том числе врожденный синдром удлиненного интервала QT.

Синдром удлиненного интервала QT (CYMQT) является наследственным заболеванием с высоким риском ВСС, характеризующимся удлинением интервала QT на ЭКГ, приступами потери сознания на фоне эпизодов жизнеугрожающих желудочковых аритмий, наиболее часто -желудочковой тахикардией типа «пируэт». В ряде случаев, первым проявлением синдрома может служить ВСС. Частота синдрома по разным данным составляет от 1:2000 до 1:3000 [138, 155]. Тяжесть этой наследственной патологии обусловлена жизнеугрожающими аритмиями и высокой летальностью, которая в отсутствие лечения достигает 40-70% в течение первого года после клинической манифестации [133].

Клинически выявляют два основных варианта синдрома: наиболее распространенный в популяции синдром Романо-Уорда с аутосомно-доминантным типом наследования и синдром Джервелла-Ланге-Нильсена с аутосомно-рецессивным. С момента первого исследования, доказавшего

генетическую природу синдрома в 1997 году, выявлено более 400 мутаций в 10 генах, ответственных за развитие синдрома, проявляющихся нарушением функции сердечных ионных каналов. При этом до настоящего времени в большинстве стран мутации в известных генах выявляются только у 50-75% пробандов [55], что диктует необходимость дальнейшего изучения генетических механизмов заболевания.

Установлено, что клинические проявления заболевания и эффективность лечения больных зависят от конкретного молекулярно-генетического варианта синдрома [53, 123]. До 80% случаев СУИС^Т обусловлены тремя основными молекулярно-генетическими вариантами, клинико-электрофизиологическая диагностика которых до настоящего времени недостаточно разработана. Степень поражения ионных каналов, а, следовательно, выраженность нарушения функции сердечных ионных каналов зависит от вида и локализации мутации и обусловливает тяжесть заболевания [103].

Несмотря на успехи, достигнутые в понимании патофизиологических механизмов развития синдрома, его клинической интерпретации, до настоящего времени не решены проблемы ранней диагностики, недостаточно изучены факторы и маркеры риска ВСС при различных молекулярно-генетических вариантах синдрома, необходима разработка более эффективных методов лечения и профилактики ВСС. Наиболее остро эти проблемы затрагивают пациентов детского возраста, так как имеются лишь единичные специальные исследования синдрома удлиненного интервала С>Т у детей [27, 76].

Актуальными являются исследования по идентификации новых генов и мутаций, ответственных за развитие синдрома удлиненного интервала (уг, выявление корреляций между молекулярно-генетическими вариантами и характером течения заболевания в детском возрасте. Для повышения эффективности первичной и вторичной профилактики ВСС у детей необходимо совершенствование системы мониторинга детей с синдромом

удлиненного интервала С>Т на основании динамического контроля установленных и вновь выявленных факторов и маркеров риска ВСС.

Общепринятый подход к лечению синдрома удлиненного интервала С)Т [102] в настоящее время недостаточно эффективен и заключается в назначении бета-адреноблокаторов (ББ). Необходимо на основании анализа эффективности применения новых медицинских технологий, включая имплантацию антиаритмических устройств у детей с СУИС^Т, разработать дифференцированную тактику медикаментозного и немедикаментозного (интервенционного и хирургического) лечения различных молекулярно-генетических вариантов синдрома с учетом специфических для каждого варианта электрофизиологических механизмов развития злокачественных желудочковых аритмий.

Цель исследования

Разработать систему стратификации риска внезапной сердечной смерти, динамического контроля факторов риска и дифференцированную тактику антиаритмического и интервенционного лечения детей с различными молекулярно-генетическими вариантами врожденного синдрома удлиненного интервала С>Т.

Задачи исследования:

1. Установить распространенность врожденного синдрома удлиненного интервала С)Т среди детей с нарушениями ритма сердца и оценить зависимость его клинических проявлений от возраста и пола.

2. Разработать алгоритм неинвазивной диагностики молекулярно-генетических вариантов врожденного синдрома удлиненного интервала С^Т у детей и усовершенствовать план клинико-инструментального обследования больных с целью выявления факторов риска внезапной сердечной смерти.

3. Установить особенности сократительной функции миокарда желудочков, специфические для больных с врожденным синдромом удлиненного интервала С)Т и их взаимосвязь с тяжестью течения заболевания.

4. Усовершенствовать систему мониторинга больных с врожденным синдромом удлиненного интервала с динамическим контролем индивидуальных факторов и маркеров риска развития синкопальных состояний.

5. Разработать дифференцированную тактику ведения и оценить эффективность медикаментозных и немедикаментозных методов терапии у детей с различными молекулярно-генетическими вариантами синдрома удлиненного интервала (^Т.

Научная новизна

Впервые определена распространенность врожденного синдрома удлиненного интервала С>Т среди детей с нарушениями ритма сердца и установлена лидирующая роль данного синдрома среди показаний к имплантации кардиовертера-дефибриллятора у детей. Установлена зависимость клинического течения врожденного синдрома удлиненного интервала С)Т у детей от возраста.

Установлена фенотипическая экспрессия клинико-

электрокардиографических проявлений синдрома удлиненного интервала С)Т при различных молекулярно-генетических вариантах синдрома. Характерные особенности электрической нестабильности миокарда, включая трансмуральную дисперсию реполяризации, а также различие в адаптации электрической систолы желудочков к физической нагрузке отражают специфику нарушения функции ионных каналов.

Патофизиологические механизмы синдрома удлиненного интервала С)Т включают аномалию электро-механического сопряжения в миокарде

желудочков, степень которой достоверно ассоциируется с неблагоприятным прогнозом.

Впервые установлено, что наиболее значимыми маркерами риска рецидивов синкопе у детей с синдромом удлиненного интервала С>Т являются: ранняя до 6-летнего возраста манифестация синкопе, рецидивирующие синкопальные состояния в анамнезе, увеличенная трансмуральная дисперсия реполяризации и выраженное удлинение С>Тс по данным автоматического анализа 24-часового ЭКГ мониторирования.

Показано, что выраженность клинико-электрокардиографических проявлений синдрома зависит от количества мутаций, что позволяет считать наличие комбинированных мутаций дополнительным немодифицируемым фактором риска синкопе и внезапной сердечной смерти у детей с синдромом удлиненного интервала (^Т.

Разработана и научно обоснована трехэтапная схема терапии больных с различными молекулярно-генетическими вариантами синдрома удлиненного интервала С)Т, позволяющая снизить летальность с 12% до 1,5%, включающая медикаментозные и немедикаментозные методы, целесообразность применения которых обусловлена индивидуальным профилем риска больного с данным заболеванием.

Показано, что ИКД-терапия у детей с врожденным синдромом удлиненного интервала С>Т является безопасным и эффективным методом лечения, позволяющим предотвратить развитие ВСС у 43% детей из группы высокого риска в течение 5 лет после имплантации.

Практическая значимость.

Разработан алгоритм неинвазивной диагностики основных генетических вариантов СУИС)Т, основанный на их специфической фенотипической экспрессии и включающий оценку геноспецифических триггеров, морфологии зубца Т на ЭКГ, динамики реполяризации (С)Тс и С)Трс) при физической нагрузке, особенностей де- и реполяризации миокарда

желудочков по данным поверхностного картирования. Точность диагностики с применением данного алгоритма достигает 92%.

Разработан протокол эхокардиографического обследования сердца у больных с СУИС)Т, включающий определение соотношения электрической и механической систол желудочков, времени изоволюметрического расслабления и анализ сегментарной деформации миокарда.

Разработана шкала индивидуального риска синкопе, включающая оценку характерных клинических симптомов и семейного анамнеза, модифицируемых электрокардиографических и эхокардиографических маркеров риска, позволяющая выявить группы низкого, умеренного и высокого риска синкопе и определить тактику мониторинга больных.

Для определения показаний к имплантации кардиовертера-дефибриллятора усовершенствована и модифицирована для детского возраста шкала экстремального риска внезапной сердечной смерти, позволяющая прогнозировать риск развития фибрилляции желудочков у больных с СУИС>Т.

и

ГЛАВА!

Современные взгляды на особенности клинических проявлений синдрома удлиненного интервала QT и его генетическую гетерогенность

(обзор литературы).

Врожденный, или первичный, синдром удлиненного интервала QT это наследственное заболевание, характеризующееся удлинением интервала QT на стандартной ЭКГ покоя, желудочковой тахикардией типа «пируэт» и синкопальными состояниями [2, 107]. Заболевание кодируется по МКБ 10 в разделе IX - 145.8. В основе патогенеза CYHQT лежит нарушение функции ионспецифических каналов сердечных клеток и структуры белков, регулирующих их функционирование. Эти нарушения приводят к патологическому изменению скорости ионных токов и увеличению продолжительности потенциала действия, что на электрокардиограмме отражается удлинением интервала QT.

История открытия и эпидемиология синдрома удлиненного интервала QT

В 1957 году A. Jervell и F. Länge-Nielsen описали вариант наследственного синдрома, впоследствии названный их именами, с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующийся выраженным удлинением интервала QT, врожденной глухотой и высокой концентрацией случаев внезапной сердечной смерти в семье [84, 132]. В 1963-64 гг. итальянский педиатр С. Romano с соавторами и ирландский педиатр О. С. Ward независимо друг от друга опубликовали сообщения о схожем заболевании, которое наследовалось аутосомно-доминантно и отличалось отсутствием у больного нарушения слуха [127, 176].

Первоначально CYMQT относился к очень редким врожденным заболеваниям. В Соединенных штатах и Европе, основываясь преимущественно на ретроспективных исследованиях, предполагали, что распространенность синдрома в популяции не превышает от 1:5000 до

1:20000 [51, 98, 112]. В 2007 году этот показатель был пересмотрен группой исследователей на основании популяционного ЭКГ скрининга новорожденных с последующим генетическим анализом. Благодаря этому исследованию удалось впервые установить, что распространенность CYHQT практически в 10 раз выше, чем предполагалось ранее: синдром встречается у 1 из 2500-3000 новорожденных [155]. По-видимому, и эти цифры не отражают реальную картину распространенности синдрома, так как уже известно о высоком проценте «немых» мутаций, не сопровождающихся явными клиническими проявлениями и удлинением интервала QT, среди больных с данным синдромом [120, 121, 141].

Концепции патогенеза синдрома удлиненного интервала QT

Суть наследственной природы заболевания длительное время оставалась невыясненной. Была предложена теория симпатического дисбаланса, приводящего к удлинению интервала QT вследствие усиления левосторонней симпатической иннервации сердца [125, 134, 190]. Однако, в отсутствие в то время данных о молекулярно-генетических механизмах заболевания, это лишь частично объясняло удлинение интервала QT на ЭКГ, связь синкопе с эмоциональным или физическим стрессом, и, следовательно, эффективность антиадренергической терапии. В многочисленных экспериментах на животных было продемонстрировано удлинение интервала QT и снижение порога желудочковой тахиаритмии при стимуляции левого звездчатого ганглия.

Одновременно было отмечено, что прием некоторых лекарственных средств, влияющих на ионные токи, приводит к изменениям на ЭКГ патогномоничным для врожденного CYHQT. Было высказано предположение, что причиной синдрома может являться врожденное нарушение ионных механизмов процесса реполяризации. Эта гипотеза легла в основу молекулярно-генетических исследований, в ходе которых у больных с CYHQT были клонированы гены, кодирующие альфа- и бета-субъединицы ионных каналов мембраны кардиомиоцитов, а также специфические белки,

13

осуществляющие внутриклеточную регуляцию ионных токов (табл. 1). Среди генотипированных больных в мутации в известных гена выявляют в 50-75% случаев [55, 126].

Таблица 1.

Молекулярно-генетические варианты синдрома удлиненного интервала ОТ [14, 19,58, 88,95, 153, 175, 182].

Ген Белок* Канал** Изменение ионного тока Вариант***

KCNQ1 KVLQT1 Медленный калиевый Iks 1 LQT1

KCNH2 HERG Быстрый калиевый 1кг i LQT2

SCN5A Nävi.5 Потенциал-зависимый натриевый Itta î LQT3

ANKB Ankyrin-B Белок адаптер W к 1 LQT4

KCNE1 MinK Медленный калиевый IksI LQT5

KCNE2 MiRPl Быстрый калиевый 1кг i LQT6

KCNJ2 Kir2.1 Входящий калиевый IkiI LQT7

CACNA1C Cavl.2 Кальциевый IcaL î LQT8

CAV3 Caveoline 3 - ÏNa î LQT9

SCN4B Nav4 Натриевый iNa î LQT10

АКАР9 - Медленный калиевый IksI LQT11

STNA1 - Потенциал-зависимый натриевый ÏNa î LQT12

Примечание: * - белок, структура которого нарушается вследствие мутации в соответствующем гене; ** - канал, функция которого страдает при мутации в данном гене;

*** - аббревиатура обозначает международное название вариантов СУИС)Т, а цифра -генетический вариант; 1к.5 - медленный калиевый ток задержанного выпрямления; 1кг -быстрый калиевый ток задержанного выпрямления; 1к1 - входящий калиевый ток; 1ыа -натриевый ток; 1ыа, к - натриево-калиевый ток; 1саь - медленный кальциевый ток.

Патофизиологические механизмы развития стойкого удлинения интервала ОТ зависят от степени нарушения функции того или иного канала. Так основным проаритмогенным фактором при СУИС>Т является увеличение продолжительности потенциала действия (ПД) в кардиомиоцитах желудочков. ПД формируется вследствие последовательной активации и инактивации ионспецифических каналов [1, 8]. Деполяризация мембраны кардиомиоцита осуществляется быстро и происходит, когда активируются потенциал-зависимые натриевые каналы, проводящие быстрый входящий

натриевый ток - фаза О ПД (рис. 1). После быстрой частичной реполяризации (фаза 1 ПД), когда ионы калия покидают клетку, наступает фаза плато (фаза 2 ПД), отражающая баланс между входящим кальциевым током через потенциал-зависимые кальциевые каналы исходящим калиевым током. Трансмембранный потенциал клетки в эту фазу практически не изменяется. Завершается реполяризация конечной быстрой фазой, во время которой происходит восстановление исходного потенциала клеточной мембраны (фаза 3 ПД). В эту фазу максимален исходящий калиевый ток на фоне инактивации кальциевых каналов. Продолжительность и форма ПД отличаются в разных отделах миокарда, так в эндо- и эпикардиальных отделах ПД короче, чем в центральных кардиомиоцитах (М клетках) или волокнах Пуркинье [15].

Рисунок 1. Потенциал действия кардиомиоцита и ионные токи, формирующие его [66]. Iks - медленный калиевый ток задержанного выпрямления; 1кг - быстрый калиевый ток задержанного выпрямления; Iri - входящий калиевый ток; 1ыа - натриевый ток; Inü, к -натриево-калиевый ток; 1са - медленный кальциевый ток.

Врожденные мутации способствуют либо полной потере функции пораженного канала, либо ее снижению. Чаще всего удлинение ПД происходит вследствие нарушения калиевого тока, который состоит из двух компонентов (медленного и быстрого) и играет существенную роль в реполяризации мембраны кардиомиоцитов. Медленный калиевый ток отвечает за адаптацию продолжительности ПД к частоте сердечных

сокращений. При СУИС>Т под влиянием бета-адренергической стимуляции скорость калиевого реполяризующего тока в измененном канале снижается тем значительнее, чем выше ЧСС. Снижение скорости быстрого калиевого тока ведет к повышению дисперсии ПД в различных отделах миокарда, что находит отражение на ЭКГ в виде двугорбого зубца Т. При поражении натриевого и кальциевого каналов нарушается их инактивация и соответственно баланс де- и реполяризующих токов, что приводит к замедлению реполяризации и увеличению продолжительности ПД [43, 51].

Удлинение ПД способствует возникновению подпороговых колебаний потенциалов в фазе 2 или 3, так называемой, ранней постдеполяризации, которая является триггерным фактором для возникновения жизнеугрожающей полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Тахикардия типа «пируэт» наиболее часто является причиной внезапной смерти у больных с СУИС^Т.

Ионспецифические каналы имеют схожую структуру. Так калиевые каналы, проводящие медленный и быстрый реполяризующие токи, состоят из двух субъединиц (рис. 2). Основной порообразующей является а-субъединица, которая состоит из 6 трансмембранных сегментов, при этом трансмембранную пору формируют 4 а-субъединицы. Значительно меньшая по размеру р-субъединица образует единственный трансмембранный сегмент.

Натриевый канал относится к группе потенциал-зависимых, проводит деполяризующий натриевый ток. Он также состоит из двух частей, а-субъединицу образуют 4 гомологичных домена, каждый из которых имеет 6 трансмембранных сегментов, которые в свою очередь связаны внутри- и внеклеточными белковыми петлями. Связь сегментов 85-86 обеспечивает ионная селективность, а сегмент 84 - потенциалчувствительность. Во время деполярзации сегменты 84 каждого из доменов двигаются синхронно от центра поры и канал активируется, р-субъединица канала - это

гликопротеид, состоящий из трансмембранного сегмента, маленькой внутриклеточной части и большого внеклеточного домена [43].

А Н ЕМС

ооо-

Рисунок 2. Строение ионспецифического канала мембраны кардиомиоцита на примере калиевого канала [54]. А - порообразующая а-субъединица канала и В -дополнительная |3-субъединица.

Классификация синдрома удлиненного интервала ()Т

Классификация синдрома основывается на анализе молекулярно-генетических и клинических особенностях заболевания и в настоящее время включает 12 молекулярно-генетических вариантов. Диагностика этих вариантов имеет основополагающее значение для определения прогноза и выбора метода лечения. Распространенность молекулярно-генетических вариантов среди генотипированных больных варьирует. Наиболее представлены мутации в генах КСКС>1 (более 50%), КСЫН2 (от 35 до 40%») и 8С№А (от 10 до 15%) [26, 38, 55]. ЬС>Т5 и ЬС>Т6, обусловленные мутациями в дополнительных (З-субъединицах калиевых каналов диагностируют менее, чем в 5% случаев [55, 118]. Мутации в других генах, ответственных за развитие Ь(^Т4, а также ЬС)Т9-12, были выявлены в единичных семьях.

Синдром Андерсена-Товила (LQT7) и синдром Тимоти (LQT8) не соответствуют классическим фенотипам, описанным Романо и Уордом, а также Джервеллом и Ланге-Нильсеном. Вследствие экспрессии этих генов в различных тканях, клиническая картина этих вариантов CyHQT отличается выраженным полиморфизмом [7, 14, 29, 117].

Клиническая классификация является более обобщенной, основывается на особенностях течения синдрома, и позволяет выделить четыре основных клинических варианта [16, 20, 23, 25]: синкопе в сочетании с удлинением интервала QT на ЭКГ; удлинение интервала QT в отсутствие синкопе; синкопе в отсутствие удлинения интервала QT и скрытая форма ("form frust"), когда наряду с отсутствием клинических проявлений отсутствуют патологические изменения на ЭКГ. Выявление пациентов со скрытой формой, которые также относятся к группе риска по развитию ВС, представляет наибольшую сложность.

Диагностика синдрома удлиненного интервала QT Несмотря на разработанные критерии, диагностика CyHQT остается трудной задачей, особенно в отношении спорных субклинических и немых форм заболевания. Для большинства случаев сохранили свою актуальность критерии (табл. 2), предложенные P. Schwartz в 1993 году и усовершенствованные в 2001 году [135, 138].

Таблица 2.

Диагностические критерии синдрома удлиненного интервала QT.

ЭКГ данные Балл

QTc Более 480 мс 3

(по формуле Базетта) 460-470 мс 2

450-459 мс 1

Тахикардия Torsade de Pointes 2

Альтернация зубца Т 1

Двугорбый зубец Т в 3-х отведениях 1

Брадикардия 0,5

Продолжение таблицы 2

Клинические данные

Синкопе На нагрузке Вне нагрузки 2 1

Врожденная глухота 0,5

Семейный анамнез

Наличие в семье СУИС>Т 1

ВСС до 30 лет ближайшего родственника 0,5

< 1 балл - низкая вероятность СУИС)Т >1 до 3 баллов - средняя вероятность СУИ(ЗТ >3,5 баллов высокая вероятность СУИС>Т

Фенотип больного с СУИ(^)Т включает клиническую симптоматику в виде синкопальных и предсинкопальных состояний и характерных электрокардиографических изменений.

Характеристика синкопальных состояний у больных синдромом удлиненного интервала ()Т

Синкопальные состояния могут манифестировать в любом возрасте. Согласно данным Международного Регистра СУИС)Т около 50% пробандов развили первое синкопальное состояние в возрасте до 12 лет, а среди пациентов, достигших 40 летнего возраста, уже 90% перенесли синкопальные состояния [100, 101]. При этом, прогностически неблагоприятным является возраст манифестации первого синкопе ранее 6 лет [23, 28, 123].

Риск развития жизнеугрожающих событий, таких как синкопе, внезапная остановка кровообращения (ВОК) и ВСС, в большой степени зависит от возраста и пола. Так в 1998 году Ьосай с соавторами показали, что для лиц мужского пола риск развития первого синкопе выше в детском возрасте и снижается после подросткового периода [92]. Тогда же, в работе ЯазЬЬа и соавторов было продемонстрировано, что у женщин наибольшая вероятность развития первого синкопе существует в послеродовом периоде; до 10% пробандов перенесли первый приступ желудочковой тахикардии в этом периоде [124]. Основываясь на данных Международного регистра, в

2003 году было установлено, что мальчики с LQT1 имеют значительно больший риск развития синкопе, чем девочки [121]. Однако по мере накопления данных стало очевидным, что мужской пол является независимым от генотипа фактором риска развития желудочковой тахикардии [131].

Возраст развития первого синкопального состояния зависит также от молекулярно-генетического варианта синдрома [138, 184]. Так для пациентов с LQT1 свойственно более раннее появление симптомов заболевания: 60% из них развивают первый синкопе или ВС в возрасте до 15 лет, а 86% - до 20 лет. Напротив, при LQT3 только у 10% пациентов синкопальное состояние развилось в возрасте до 15 лет и у 18% - до 40 лет. В то же время возраст манифестации клинических проявлений не всегда ассоциируется с тяжестью клинического течения. Так риск ВСС вследствие желудочковой тахикардии у больных с диагностированным LQT3 выше и достигает 20%, тогда как при LQT1 и LQT2 - 4%.

В подавляющем большинстве случаев синкопальные состояния развиваются на фоне стрессовых ситуаций (физической нагрузки, эмоционального возбуждения) [90, 138, 146, 168]. Установлено, что триггеры синкопе являются геноспецифическими и с высокой степенью достоверности позволяют предположить молекулярно-генетический вариант синдрома. Так потеря сознания во время плавания или ныряния ассоциируется только для LQT1 [138, 107]. Возникновение синкопе во сне или в покое характерно при LQT3, а индуцированное резким звуком - типично для больных с LQT2 [138, 178, 179]. Физическая нагрузка, провоцирует синкопе у пациентов с LQT1 и реже - LQT2. Так как на эти два варианта приходится до 90% случаев синдрома, становиться понятной высокая распространенность данного триггера у пациентов с CYHQT [55, 118]. У 65% больных все синкопе индуцируются однотипными триггерными факторами, однако, нельзя исключить наличие у одного пациента двух и более провоцирующих факторов [138]. Непосредственно потеря сознания продолжается в основном

1-2 минуты, редко длится до 20 минут [20]. Иногда обморок сопровождается судорогами и непроизвольным мочеиспусканием, что вероятнее всего обусловлено гипоксией мозга. Сочетание синкопе с судорогами зачастую вводит специалистов в заблуждение и приводит к неправильной оценке причин синкопального состояния. В этом случае больной может длительное время наблюдаться с диагнозом эпилепсия, без эффекта получать лечение антиконвульсантами и оставаться в группе высокого риска ВС.

Электрокардиографические характеристики синдрома удлиненного интервала ОТ

Стандартная ЭКГ в 12 отведениях позволяет выявить удлинение интервала С>Т различной степени выраженности, оценить дисперсию интервала (^Т и изменения морфологии зубца Т. Интервал С>Т измеряется от начала комплекса до окончания зубца Т в отведении, в котором он

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ильдарова, Рукижат Абдул-Гафуровна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аритмии сердца. Механизмы, диагностика, лечение: в 3-х томах // Под редакцией В. Дж. Мандела. М.: Медицина, 1996. - С. 1456.

2. Белозеров Ю.М., Лаан М.И. Синдром удлиненного интервала Q-T-фактор риска внезапной смерти у детей //Педиатрия. 1987. - №12. - С. 8-13.

3. Бокерия Л. А., Бокерия О. Л., Мусаева М. Э. Врожденный синдром удлиненного интервала Q-T // Анналы аритмологии. 2010. Т. 7. № 3. С. 42-47.

4. Бокерия Л. А., Бокерия О. Л., Мусаева М. Э. Синдром удлиненного интервала Q-T и методы лечения // Анналы аритмологии. 2010. Т. 7. № 3. С. 56-61.

5. Бокерия Л.А., Голухова Е.З., Полякова И.П. Электрофизиологическая негомогенность миокарда у больных с желудочковыми аритмиями различного генеза//Кардиология. 1997; 2: 22-26.

6. Бокерия Л. А., Махалдиани 3. Б., Ахобеков А. А. и соавт. Результаты торакоскопической левосторонней десимпатизации сердца для лечения врожденного синдрома удлиненного интервала Q-T (экспериментальное исследование) // Анналы аритмологии. 2011. Т. 8. № 1. С. 34-39.

7. Бокерия Л. А., Ревишвили А. Ш., Проничева И. В. Синдром удлиненного интервала QT - клиника, диагностика и лечение // Анналы аритмологии. 2005. Т. 2. №4. С. 7-17.

8. Болезни органов кровообращения: Руководство для врачей // Под редакцией Е. И. Чазова. М.: Медицина, 1997. - С. 832.

9. Внезапная сердечная смерть // Бокерия Л.А., Ревишвили А.Ш., Неминущий Н.М. М. ГЭОТАР-Медиа, 2011. - С.272.

Ю.Калинин Л.А. Неинвазивная топическая диагностика желудочковых нарушений ритма сердца у детей: автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.09 / Калинин Леонид Алексеевич. - М., 2005. - С. 35.

П.Калинин Л.А., Макаров Л.М., Чупрова С. Н., и соавт. Диагностические возможности тестов с физической нагрузкой при синдроме удлиненного интервала ()Т // Вестник аритмологии. 2001. - №23. - С. 28-31.

12.Калинин Л. А., Полякова И.П., Школьникова М.А. Особенности электрофизиологических свойств миокарда у детей с синдромом удлиненного интервала С>Т по данным поверхностного ЭКГ картирования // Вестник аритмологии. 2006. - №42. - С. 50-56.

13.Капущак О.В., Макаров Л.М., Школьникова М.А. Дисперсия интервала (^Т у детей 7-16 лет по данным стандартной электрокардиографии // Вестник аритмологии. 1999. - №12. - С. 39-42.

14.Крупянко С. М., Какучая Т. Т. Синдром Андерсена // Анналы аритмологии. 2005. Т. 2. № 4. С. 35-41.

15.Кутаковский М.С. Аритмии сердца // М. Фолиант, 2010. - С.672.

16.Лаан М.И. Характеристика предикторов внезапной смерти у детей с синдромом удлиненного интервала С)Т и тактика их лечения: автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.09 / Лаан Мари Ильмаровна. - М., 1989. -С. 18.

17.Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств. М.: Бином; СПб.: Нев. диалект, 2002. - С. 925.

18.Нормативные параметры ЭКГ у детей и подростков. // Под редакцией Школьниковой М.А., Миклашевич И.М., Калинин Л.А. Москва, 2010 - С. 232.

19.Ревишвили А.Ш., Проничева И.В., Заклязьминская Е.В., и соавт. Опыт применения методов ДНК-диагностики в лечении больных с синдромом удлиненного интервала (^Т // Вестник аритмологии. 2006. - №25. - С. 3541.

20.Синдром удлиненного интервала С)Т // Под ред. проф. М. А. Школьниковой. М.: Медпрактика, 2001. - С. 128.

21.Соколов С.Ф., Алиханов Г.Н., Голицын С.П., Джахангиров Ф.Н. Действие аллапинина при однократном внутривенном введении у больных с хронической желудочковой экстрасистолией // Кардиология. 1988 - №2 -С. 46-51.

22.Соколов С.Ф., Голицин С.П., Малахов В.И. и др. Влияние аллапинина на функцию предсердно-желудочковой проводящей системы сердца // Кардиология. 1988 - №11 - С. 90-95.

23.Чупрова С.Н. Клинико-генетический полиморфизм синдрома удлиненного интервала ОТ у детей и дифференцированная тактика их лечения: автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.09 / Чупрова Светлана Николаевна. - М., 2007. - С. 35.

24.Чупрова С.Н., Макаров Л.М., Школьникова М.А. Роль Холтеровского мониторирования в оценке эффективности терапии у больных с синдромом удлиненного интервала ОТ // Вестник аритмологии. 2004. Материалы конференций - №35. - С. 98.

25.Школьникова М. А., Макаров Л. М., Березницкая В. В., Калинин Л.А. Жизнеугрожающие аритмии и внезапная сердечная смерть у детей // Вестник аритмологии. 2000. -№18. - С. 57-58.

26.Школьникова М.А. Первичные электрические заболевания сердца как причина внезапной смерти // Доктор.ги. 2008 - № 3 - С. 25-32.

27.Школьникова М.А. Прогнозирование риска развития жизнеугрожающих состояний и внезапной смерти при нарушениях сердечного ритма у детей, принципы профилактики: Автореферат дисс. ... д-ра мед. наук: 14.00.09 / Школьникова Мария Александровна. - М. 1993. - С. 106.

28.Школьникова М.А., Березницкая В.В., Макаров Л.М. и др. Клинический и генетический полиморфизм врожденного синдрома удлиненного интервала ОТ, факторы риска синкопе и внезапной смерти // Практикующий врач. 2001 - №20 - С. 19-25.

29.Школьникова М.А., Романцова З.О., Термосесов С.А., и соавт. Сочетание удлиненного интервала (^Т, атриовентрикулярной блокады и синдактилии

как проявление редкого наследственного заболевания с высоким риском внезапной сердечной смерти // Вестник аритмологии. 2008. - №51. - С. 52-57.

30.Школьникова М.А., Чупрова С.Н., Березницкая В.В. и др. Синдром удлиненного интервала QT // Рос. вестн. перинатол. педиатрии. - 2002 -№1 - С. 46-52.

31. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for management of patients with Ventricular Arrhythmias and the prevention of Sudden Cardiac Death // Circulation 2006; 114: e385-e484.

32.ACC/AHA/HRS 2008 Guidelines for Device-Based Therapy of Cardiac Rhythm Abnormalities: Executive Summary. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the ACC/AHA/NASPE 2002 Guideline Update for Implantation of Cardiac Pacemakers and Antiarrhythmia Devices): Developed in Collaboration With the American Association for Thoracic Surgery and Society of Thoracic Surgeons // Circulation. 2008; 117: 2820-2840

33.Ackerman M.J., Khositseth A., Tester D.J., et al. Epinephrine-induced QT interval prolongation: a gene-specific paradoxical response in congenital long QT syndrome // Mayo Clin Proc. 2002; 77: 413-421.

34.AHA/ACCF/HRS Recommendations for the Standardization and Interpretation of the Electrocardiogram Part IV: The ST Segment, T and U Waves, and the QT Interval A Scientific Statement. From the American Heart Association Electrocardiography and Arrhythmias Committee, Council on Clinical Cardiology; the American College of Cardiology Foundation; and the Heart Rhythm Society Endorsed by the International Society for Computerized Electrocardiology. Rautaharju P. M., MD, PhD; Surawicz В., MD, FAHA, FACC; Gettes L. S., MD, FAHA, FACC // J. Am. Coll. Cardiol, published online Feb 19, 2009.

35.Aizawa Y., Ueda K., Scornik F., et al. Novel Mutation in KCNQ1 Associated with a Potent Dominant Negative Effect as the Basis for the LQT1 Form of the Long QT Syndrome // J Cardiovasc Electrophysiol. 2007; 18(9): 972-977.

36.An R.H., Wang X.L., Kerem B., et al. Novel LQT-3 mutation affects Na+ channel activity through interactions between a- and pl-subunits. Circ Res. 1998; 83: 141-146.

37.Antzelevitch C. Cellular basis for the repolarozation waves of the ECG. In: Malik, M; Camm A.J. editors. Dynamic Electrocardiography. Ney York, NY: Futura; 2004: 291-300.

38.Antzelevitch C. Molecular genetics of arrhythmias and cardiovascular conditions associated with arrhythmias // J Cardiovasc Electrophysiol 2003; 14: 1259.

39.Antzelevitch C. The role of Spatial Dispersion of repolarization in inherited and acquired sudden cardiac death syndromes // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2007. Vol. 293(4). P. H2024-H2038.

40.Antzelevitch C. The role of spatial dispersion of repolarization in inherited and acquired sudden cardiac death syndromes // Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007; 293(4): H2024-H2038.

41.Bankston J.R., Kass R.S. Molecular determinants of local anesthetic action of beta-blocking drugs: implications for therapeutic management of long QT syndrome variant 3 // J Mol Cell Cardiol 2010;48:246-53.

42.Barsheshet A., Goldenberg I., O-Uchi J., et al. Mutations in cytoplasmic loops of the KCNQ1 channel and the risk of life-threatening events: implications for mutation-specific response to beta-blocker therapy in type 1 long-QT syndrome // Circulation 2012;125:1988-96.

43.Basis and treatment of cardiac arrhythmias. Edited by Robert S. Kass and Colleen E. Clancy // Springer, 2007.

44.Bazett H.C. An analysis of the time-relations of electrocardiograms. Heart 1920; 7: 353-70.

45.Berul C.I. Congenital long QT syndromes: who's at the risk for sudden cardiac death? // Circulation. 2008. Vol. 117. P. 2178-2180.

46.Berul C.I., Sweeten T.L., Hill S.L., et al. Provocative testing in children with suspect congenital long QT syndrome // Ann Noninvasive Electrocardiol. 1998; 3:3-11.

47.Berul C.I., Van Hare G., Kertesz N.J., et al. Results of a multicenter retrospective implantable cardioverter defibrillator registry of pediatric and congenital heart disease patients // J Am Coll Cardiol. 2008; 51: 1685-1691.

48.Besana A., Wang D.W., George A.L., et al. Nadolol block of Navl.5 does not explain its efficacy in the long QT syndrome // J Cardiovasc Pharmacol 2012; 59: 249-53.

49.Bos J.M., Bos K.M., Johnson J.N., et al. Left Cardiac Sympathetic Denervation in Long QT Syndrome: Analysis of Therapeutic Non-Responders // CIRCEP. 112.000102 Published online before print May 31, 2013.

50.Chatrath R., Bell C.M., Ackerman M.J. Beta-blocker therapy failures in symptomatic probands with genotyped long-QT syndrome // Pediatr Cardiol 2004; 25: 459-65.

51.Chiang C.E., Roden D.M. The long QT syndromes: genetic basis and clinical implication // J Am Coll Cardiol. 2000. Vol. 36. P. 1-12.

52.Chinushi M., Restivo M., Caref E.B., et al. Electrophysiological basis of arrhythmogenicity of QT/T alternans in the long QT syndrome, tridimensional analysis of the kinetics of cardiac repolarization // Circ Res. 1998; 83: 614-628.

53.Chockalingam P., Girardengo G., Johnson J.N., et al. Not All Beta-Blockers Are Equal in the Management of Long QT Syndrome Types 1 and 2: Higher Recurrence of Events Under Metoprolol // J Am Coll Cardiol 2012; 60: 20922099.

54.Clancy C.E., Kass R.S. Inherited and acquired vulnerability to ventricular arrhythmias: cardiac Na+ and K+ channels // Physiol Rev 2005; 85: 33-47.

55.Crotti L., Celano G., Dagradi F., et al. Congenital long QT syndrome // Orphanet Journal of Rare Diseases. 2008. Vol. 3. P. 18.

56.Crotti L., Spazzolini C., De Ferrari G.M., et al. Is the implantable defibrillator appropriately used in the long QT syndrome? Data from the European Registry. Heart Rhythm. 2004; 1: S82.

57.Crotti L., Spazzolini C., Schwartz P.J., et al. The common Long QT Syndrome mutation KCNQ1/A341V causes unusually severe clinical manifestations in patients with different ethnic backgrounds: toward a mutation-specific risk stratification// Circulation 2007, 116:2366-2375.

58.Curran M.E., Splawski I., Timothy K.W., et al. A molecular basis for cardiac arrhythmia: HERG mutations cause long QT syndrome // Cell 1995, 80:795803.

59.Day C.P., McComb J.M., Campbell R.W. QT dispersion: an indication of arrhythmia risk in patients with long QT intervals // Br Heart J. 1990; 63: 342344.

60.De Ambroggi L., Bertoni T., Locati E., et al. Mapping of body surface potentials in patients with the idiopathic long QT syndrome // Circulation 1986;74:1334-45.

61.De Ferrari G.M., Nador F., Beria G., et al. Effect of calcium channel block on the wall motion abnormality of the idiopathic long QT syndrome // Circulation 1994;89:2126-2132.

62.De Ferrari G.M., Viola M.C., D'Amato E., et al. Distinct patterns of calcium transients during early and delayed afterdepolarizations induced by isoproterenol in ventricular myocytes// Circulation. 1995; 91: 2510-2515.

63.Dessertene F. La tachycardie ventricularie a deux foyer opposes variables // Arch Mai Cooeur 1966; 59: 263-272.

64.Donger C., Denjoy I., Berthet M., et al. KVLQT1 C-terminal missense mutation causes a forme fruste long-QT syndrome // Circulation 1997, 96:2778-2781.

65.Edkardt L., Brugada P., Morgan J., et al. Ventricular tachycardia. In: Camm A.J., Luscher T.F., Serruys P.W. eds. The ESC Textbook of Cardiovascular Medicine. Oxford: Blackwell Publishing Ltd; 2006. H 949-972.

66.Ehrlich J.R., Biliczki P., Hohnloser S.H., et al. Atrial-Selective Approaches for the Treatment of Atrial Fibrillation // J Am Coll Cardiol. 2008; 51(8): 787-792.

67.E1-Sherif N., Caref E.B., Yin H., et al. The electrohysiological mechanism of ventricular arrhythmia in the long QT syndrome. Tridimensional mapping of activation and recovery patterns // Circ Res 1996; 79: 474-492.

68.E1-Sherif N., Turitto G. The long QT syndrome and Torsade de Pointes // Pacing Clin Electrophysiol 1999; 22: 91-110.

69.ElYaman M.M., Tester D.J., Domingo A.M., et al. Abstract 3091: The Clinical and Electrocardiographic Phenotype of Unrelated Patients with Genotype-Negative Long QT Syndrome // Circulation. 2008. Vol. 118. S. 813.

70.Etheridge S.P., Sanatani S., Cohen M.I., et al. Long QT syndrome in children in the era of implantable defibrillators // J Am Coll Cardiol 2007, 50: 1335-1340.

71 .Expert consensus document on ß-adrenergic receptor blockers. The Task Force on Beta-Blockers of the European Society of Cardiology // European Heart Journal. 2004. Vol. 25. P. 1341-1362.

72.Garson A., Dick M., Fournier A., et al. The long QT syndrome. An international study of 287 patients // Circulation. 1993; 87: 1866-1872.

73.Goel A.K., Berger S., Pelech A., et al. Implantable cardioverter defibrillator therapy in children with long QT syndrome // Pediatr Cardiol. 2004; 25: 370378.

74.Goldenberg I., Bradley J., Moss A.J., et al. Beta-blocker efficacy in high-risk patients with the congenital long-QT syndrome types 1 and 2: implications for patient management // J Cardiovasc Electrophysiol 2010; 21: 893-901.

75.Goldenberg I., Moss A.J. Long QT syndrome // J Am Coll Cardiol. 2008; 17 (51): 2291-2300.

76.Goldenberg I., Moss A.J., Peterson D.R., et al. Risk Factors for Aborted Cardiac Arrest and Sudden Cardiac Death in Children With the Congenital Long-QT Syndrome // Circulation. 2008; 117: 2184-2191.

77. Goldenberg I., Thottathil P., Lopes C. M., et al. Trigger-specific ion-channel mechanisms, risk factors, and response to therapy in type 1 long QT syndrome // Heart Rhythm. 2012; 9(1): 49-56.

78.Groh W.J., Silka M.J., Oliver R.P., et al. Use of implantable cardioverter-defibrillators in the congenital long QT syndrome // Am J Cardiol. 1996; 78: 703-706.

79.Haugaa K.H., Edvardsen T., Leren T.P., et al. Left ventricular mechanical dispersion by tissue Doppler imaging: a novel approach for identifying high-risk individuals with long QT syndrome // Eur Heart J. 2009; 30(3): 330-337.

80.Hii J. T., Wyse D. G., Gillis A. M., et al. Precardial QT interval dispersion as a marker of torsade de pointes. Disparate effects of class la antiarrhythmic drugs and amiodarone // Circulation. 1992; 86: 1376-1382.

81.Hobbs J.B., Peterson D.R., Moss A.J., et al. Risk of aborted cardiac arrest or sudden cardiac death during adolescence in the long-QT syndrome // JAMA. 2006; 296: 1249-1254.

82.Hunt D.P., Tang K. Long QT syndrome presenting as epileptic seizures in an adult // Emerg Med J 2005; 22: 600-601.

83.January C.T., Gong Q., Zhou Z. Long-QT syndrome: cellular basis and arrhythmia mechanism in LQT2 // J Cardiovasc Electrophysiol. 2000; 11: 1413-1418.

84.Jervell A., Länge-Nielsen F. Congenital deaf-mutism, functional heart disease with prolongation of the Q-T interval, and sudden death // Am Heart J 1957; 54: 59-68.

85.Johnson J.N., Hofman N., Haglund C.M., et al. Identification of a possible pathogenic link between congenital long QT syndrome and epilepsy // Neurology. 2009; 72(3): 224-231.

86.Kanters J.K., Haarmark C., Vedel-Larsen E., et al. TpeakTend interval in long QT syndrome // Journal of Electrocardiology 41 (2008) 603-608.

87.Kaufman E.S., Priori S.G., Napolitano C., et al. Electrocardiographic prediction of abnormal genotype in congenital long QT syndrome: experience in 101 related family members // J Cardiovasc Electrophysiol. 2001; 12: 455-461.

88.Keating M., Atkinson D., Dunn C., et al. Linkage of a cardiac arrhythmia, the long QT syndrome, and the Harvey ras-1 gene // Science. 1991. Vol. 252. P. 704-706.

89.Khouzam S.N., Khouzam R.N. Long QT syndrome misdiagnosed and mistreated as a seizure disorder for eight years // Can J Cardiol. 2009; 25(3): 166.

90.Kim J.A., Lopes C.M., Moss A.J., et al. Trigger-specific risk factors and response to therapy in long QT syndrome type 2 // Heart Rhythm 2010; 7(12): 1797-1805.

91.Linker N.J., Colonna P., Kekwick C.A., et al. Assessment of QT dispersion in symptomatic patients with congenital long QT syndromes // Am J Cardiol. 1992; 69(6): 634-638.

92.Locati E.H., Zareba W., Moss A.J., et al. Age- and sex-related differences in clinical manifestation in patients with congenital long QT syndrome: findings from International LQTS Registry // Circulation. 1998. Vol. 97. P. 2237-2244.

93.Locati E.H., Zareba W., Moss A.J., et al. Torsades de Pointes in patients with congenital long QT syndrome: spontaneous sequence of onset and offset from ECG recordings // Pacing Clin Electrophysiol 1999; 22: 731.

94.Miller M.D., Porter C., Ackerman M.J. Diagnostic accuracy of screening electrocardiograms in long QT syndrome I // Pediatrics. 2001; 108: 8-12.

95.Möhler P.J., Schott J.J., Gramolini A.O., et al. Ankyrin-B mutation causes type 4 long-QT cardiac arrhythmia and sudden cardiac death // Nature 2003, 421: 634-639.

96.Monnig G., Kobe J., Loher A., et al. Implantable cardioverter-defibrillator therapy in patients with congenital long-QT syndrome: a long-term follow-up // Heart Rhythm. 2005; 2: 497-504.

97.Moss A.J., McDonald J. Unilateral cervicothoracic ganglionectomy for the treatment of long QT interval syndrome // N. Engl. J. Med. 1971. Vol.285. P. 903-904.

98.Moss A.J., Robinson J.L. The long QT syndrome // Circulation. 2002; 105: 784-786.

99. Moss A.J., Schwartz P.J. Sudden death and idiopathic long QT syndrome // Am. J. Med. 1979; 66: 6.

100. Moss A.J., Schwartz P.J., Crampton R.S., et al. The long QT syndrome: a prospective international study // Circulation. 1985; 71:17-21.

101. Moss A.J., Schwartz P.J., Crampton R.S., et al. The long QT syndrome. Prospective longitudinal study of 328 families // Circulation. 1991; 84: 11361144.

102. Moss A. J., Zareba W., Hall W.J., et al. Effectiveness and limitations of beta-blocker therapy in congenital long QT syndrome // Circulation. 2000; 101: 616-623.

103. Moss A.J., Goldenberg I. Importance of knowing the genotype and the specific mutation when managing patients with long QT syndrome // Circ Arrhythm Electrophysiol 2008; 1: 219-226.

104. Moss A.J., Shimizu W., Wilde A.A., et al. Clinical aspects of type-1 long-QT syndrome by location, coding type, and biophysical function of mutations involving the KCNQ1 gene // Circulation 2007, 115:2481-2489.

105. Moss A.J., Zareba W., Benhorin J., et al. ECG T-wave patterns in genetically distinct forms of the hereditary long QT syndrome // Circulation 1995; 92: 2929.

106. Moss A.J., Zareba W., Kaufman E.S., et al. Increased risk of arrhythmic events in long-QT syndrome with mutations in the pore region of the human ether-a-gogo- related gene potassium channel // Circulation 2002, 105: 794799.

107. Moss A.J., Robinson J.L. The long QT syndrome // Circulation 2002, 105: 784-786.

108. Moss A.J., Schwartz P.J. 25th anniversary of the International Long-QT Syndrome Registry: an ongoing quest to uncover the secrets of long-QT syndrome // Circulation 2005; 111: 1199-1201.

109. Nador F., Beria G., De Ferrari G.M., et al. Unsuspected echocardiographic abnormality in the long QT syndrome. Diagnostic, prognostic, and pathogenetic implications//Circulation 1991; 84:1530-1542.

110. Nakayama K., Yamanari H., Otsuka F., et al. Dispersion of regional wall motion abnormality in patients with long QT syndrome // Heart 1998; 80: 245250.

111. Narayan S.M., Smith J.M. Exploiting rate hysteresis in repolarization alternans to optimize the sensitivity and specificity for ventricular tachycardia // J Am Coll Cardiol. 2000; 35: 1485-1492.

112. Nemec J., Hejilik J.B., Shen W.K., et al. Cathecolamineinduced T-wave lability in congenital long QT syndrome: a novel phenomenon associated with syncope and cardiac arrest // Mayo Clin Proc. 2003; 78: 40-50.

113. Noda T., Shimizu M., Satomi K., et al. Classification and mechanism of Torsades de Pointes initiation in patients with congenital long QT syndrome // Eur Heart J. 2004; 25: 2149-2154.

114. Paavonen K.J., Swan H., Piippo K., et al. Response of the QT interval to mental and physical stress in types LQT1 and LQT2 of the long QT syndrome // Heart. 2001; 86(1): 39-44.

115. Pastore J.M., Girouard S.D., Laurita K.R., et al. Mechanism linking T-wave alternans to the genesis of cardiac fibrillation // Circulation. 1999; 99: 1385-1394.

116. Piippo K., Swan H., Pasternack M., et al. A founder mutation of the potassium channel KCNQ1 in long QT syndrome: implications for estimation of disease prevalence and molecular diagnostics // J Am Coll Cardiol 2001; 37: 562-568.

117. Plaster N.M., Tawil R., Tristani-Firouzi M., et al. Mutations in Kir2.1 cause the developmental and episodic electrical phenotypes of Andersen's syndrome // Cell. 2001;105:511-519.

118. Priori S.G., Antzelevitch C. Inherited arrhythmogenic diseases. In Sudden Cardiac Death. Edited by Silvia G. Priori, Douglas P. Zipes // Wiley, 2005.

119. Priori S.G., Bloise R., Crotti L. The long QT syndrome // Europace. 2001; 3: 16-27.

120. Priori S.G., Napolitano C., Schwartz P.J. Low penetrance in the long QT syndrome: clinical impact//Circulation. 1999; 99: 529-533.

121. Priori S.G., Schwartz P.J., Napolitano C., et al. Risk stratification in the long QT syndrome //N. Engl. J. Med. 2003; 348: 1866-1874.

122. Priori S.G., Napolitano C., Diehl L., Schwartz PJ. Dispersion of the QT interval: a marker of therapeutic efficacy in the idiopathic long QT syndrome // Circulation 1994; 89: 1681-9.

123. Priori S.G., Napolitano C., Schwartz P.J., et al. Association of long QT syndrome loci and cardiac events among patients treated with Beta blockers // JAMA 2004; 292: 1341-1344.

124. Rashba E.J., Zareba W., Moss A. J., et al. Influence of Pregnancy on the Risk for Cardiac Events in Patients With Hereditary Long QT Syndrome // Circulation. 1998; 97: 451-456.

125. Roden D.M., Lazzara R., Rosen M., et al. Multiple mechanisms in the Long-QT syndrome. Current knowledge, gaps and future direcrions // Circulation. 1996; 94: 1996-2012.

126. Roden D.M. Long QT syndrome // N Engl J Med. 2008; 358: 169-176.

127. Romano C., Gemme G., Pongiglione R. Aritmie cardiache rare dell'eta pediatrica // Clin Pediat 1963, 45: 656-683.

128. Rosenbaum D.S., Jackson L.E., Smith J.M., et al. Electrical alternans and vulnerability to ventricular arrhythmias // N Engl J Med. 1994; 330: 235-241.

129. Sarkozy A., Brugada P. Sudden cardiac death and inherited arrhythmias syndrome // J Cardiovasc Electrophysiol. 2005; 16(1): S8-S20.

130. Savoye C., Klug D., Denjoy I., et al. Tissue Doppler echocardiography in patients with long QT syndrome // Eur J Echocardiogr. 2003; 4:209-213

131. Sauer A.J., Moss A.J., McNitt S., et al. Long QT syndrome in adults // J Am Coll Cardiol 2007; 49(3): 329-37.

132. Schwartz P.J. , Spazzolini C., Crotti L., et al. The Jervell and Lange-Nielsen Syndrome. Natural history, molecular basis, and clinical outcome // Circulation. 2006; 113: 783-790.

133. Schwartz P.J. Idiopathic long QT syndrome: progress and questions // Am. Heart J. 1985; 109: 399-411.

134. Schwartz P.J., Locati E., Moss A., et al. Left cardiac sympathethic denervation in therapy of congenital long QT syndrome. A worldwide report // Circulation. 1991; 84: 503-511.

135. Schwartz P.J., Moss A.J., Vincent G.M., et al. Diagnostic criteria for the long QT syndrome. An update // Circulation. 1993; 88: 782-784.

136. Schwartz P.J., Priori S.G., Cerrone M., et al. Left cardiac sympathetic denervation in the management of high-risk patients affected by the long QT syndrome // Circulation. 2004; 109: 1826-1833.

137. Schwartz P.J. Pharmacological and Non-Pharmacological Management of the Congenital Long QT Syndrome: The Rationale // Pharmacol Ther. 2011; 131(1): 171-177.

138. Schwartz P.J., Priori S.G., Spazzolini C., et al. Genotype-phenotype correlation in the long-QT syndrome: gene-specific triggers for life-threatening arrhythmias//Circulation. 2001; 103: 89-95.

139. Schwartz P.J., Snebold N.G., Brown A.M. Effects of unilateral cardiac sympathetic denervation on the ventricular fibrillation threshold // Am. J. Cardiol. 1976; 37: 1034-1040.

140. Schwartz P.J., Verrier R.L., Lown B. Effects of stellectomy and vagotomy on ventricular refractoriness// Circ. Res. 1977: 40: 536-540.

141. Schwartz P.J. The congenital long QT syndromes from genotype to phenotype: clinical implications // J Intern Med. 2006; 259: 39-47.

142. Schwartz P.J., Malliani A. Electrical alterations of the T-wave: clinical and experimental evidence of its relationship with the sympathetic nervous system and with the long Q-T syndrome II Am Heart J. 1975; 89: 45-50.

143. Schwartz P.J., Moss A.J., Vincent G.M., et al. Diagnostic criteria for the long QT syndrome. An update // Circulation 1993, 88:782-784.

144. Schwartz P.J., Priori S.G., Locati E.H., et al. Long QT Syndrome Patients With Mutations of the SCN5A and HERG Genes Have Differential Responses to Na+ Channel Blockade and to Increases in Heart Rate // Circulation. 1995; 92:3381-3386.

145. Schwartz P.J., Spazzolini C., Priori S.G., et al. Who Are the Long-QT Syndrome Patients Who Receive an Implantable Cardioverter-Defibrillator and What Happens to Them? Data From the European Long-QT Syndrome Implantable Cardioverter-Defibrillator (LQTS ICD) Registry // Circulation. 2010; 122: 1272-1282.

146. Schwartz P.J., Zaza A., Locati E., et al Stress and sudden death: the case of the long QT syndrome // Circulation. 1991; 83 (suppl II): 11-71-80.

147. Shimizu M., Ino H., Okeie K., et al. T-peak to T-end interval may be a better predictor of high-risk patients with hypertrophic cardiomyopathy associated with a cardiac troponin I mutation than QT dispersion // Clin Cardiol. 2002; 25: 335-9.

148. Shimizu W., Antzelevitch C. Effects of a K(+) channel opener to reduce transmural dispersion of repolarization and prevent torsade de pointes in LQT1, LQT2, and LQT3 models of the long-QT syndrome // Circulation. 2000; 102(6): 706-712.

149. Shimizu W., Antzelevitch C. Sodium channel block with mexiletine is effective in reducing dispersion of repolarization and preventing torsade des pointes in LQT2 and LQT3 models of the long-QT syndrome // Circulation. 1997; 96: 2038-2047.

150. Shimizu W., Kamakura S., Ohe T., et al. Diagnostic value of recovery time measured by body surface mapping in patients with congenital long QT syndrome // Am J Cardiol. 1994; 74: 780-785.

151. Shimizu W., Nöda T., Takaki H., et al. Epinephrine unmasks latent mutation carriers with LQT1 form of congenital long-QT syndrome //J Am Coll Cardiol. 2003; 41: 633-642.

152. Smith J.M., Clancy E., Valeri C., et al. Electrical alternans and cardiac electrical instability//Circulation. 1988; 77: 110-121.

153. Splawski I., Shen J., Timothy K.W., et al. Spectrum of mutations in long-QT syndrome genes. KVLQT1, HERG, SCN5A, KCNE1, and KCNE2 // Circulation. 2000; 102(10): 1178-1185.

154. Splawski I., Timothy K.W., Sharpe L.M., et al. Cav 1.2 calcium channel dysfunction causes a multisystem disorder including arrhythmia and autism // Cell 2004, 119: 19-31.

155. Stramba-Badiale M., Crotti L., Goulene K., et al. Electrocardiographic and genetic screening for long QT syndrome: results from a prospective study on 44,596 neonates // Circulation 2007, 116(Abstr Suppl): II377.

156. Studenik C.R., Zhou Z., January C.T. Differences in action potential and early afterdepolarization properties in LQT2 and LQT3 models of long QT syndrome // Circulation 2000; 102: 706-712.

157. Surawicz B. Electrophysiologic substrate of torsade de pointes: dispersion of repolarization or early afterdepolarization? J Am Coll Cardiol 1989; 14: 17284.

158. Swan H., Saarinen K., Kontula K., et al. Evaluation of QT interval duration and dispersion and proposed clinical criteria in diagnosis of long QT syndrome in patients with a genetically uniform type of LQT1 // J Am Coll Cardiol. 1998; 32(2): 486-491.

159. Swan H., Toivonen L., Viitasalo M. Rate adaptation of QT intervals during and after exercise in children with congenital long QT syndrome // European Heart Journal. 1998; 19: 508-513.

160. Swan H., Viitasalo M., Piippo K., et al. Sinus node function and ventricular repolarization during exercise stress test in long QT syndrome patients with KvLQTl and HERG potassium channel defects // J Am Coll Cardiol, 1999; 34:823-829.

161. Takenaka K., Ai T., Shimizu W., et al. Exercise stress test amplifies genotype-phenotype correlation in the LQT1 and LQT2 forms of the long-QT syndrome // Circulation. 2003; 107(6): 838-44.

162. Tan H.L., Bardai A., Shimizu W., et al. Genotype-specific onset of arrhythmias in congenital long QT syndrome: possible therapy implication // Circulation. 2006; 114: 2096-2103.

163. Tester D.J., Ackerman M.J. Postmortem long QT syndrome genetic testing for sudden unexplained death in the young // J Am Coll Cardiol. 2007; 49(2): 240-246.

164. Tester D.J., Will M.L., Haglund C.M., et al. Compendium of cardiac channel mutations in 541 consecutive unrelated patients referred for long QT syndrome genetic testing // Heart Rhythm. 2005; 2: 507-517.

165. Topilski I., Rogowski O., Rosso R., et al. The morphology of the QT interval predicts torsade de pointes during acquired bradyarrhythmias // J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 320-328.

166. Towbin J.A., Keating M.T., Priori S.G., et al. Increased risk of arrhythmic events in long-QT syndrome with mutations in the pore region of the human ether-a-go-go-related gene potassium channel // Circulation. 2002; 105: 794 -799.

167. Viitasalo M., Oikarinen L., Swan H., et al. Ambulatory electrocardiographic evidence of transmural dispersion of repolarization in patients with long-QT syndrome type 1 and 2 // Circulation 2002; 106: 2473-2478.

168. Vincent G.M., Timothy K.W., Leppert M., et al. The spectrum of symptoms and QT intervals in carriers of the gene for the long-QT syndrome // N. Engl. J. Med. 1992; 327: 846-852.

169. Vincent G.M., Zhang L., Timothy K.W., et al. Long QT syndrome patients with normal to borderline prolonged QTc intervals are at risk for syncope, cardiac arrest and sudden death // Circulation 1999; 100: 1272-1282.

170. Vincent G.M., Fox J., Zhang L., et al. Beta-blockers markedly reduce risk and syncope in KVLQT1 long QT patients // Circulation 1996; 94(Suppl I): I-204.

171. Vincent G.M., Schwartz P.J., Denjoy I., et al. High efficacy of betablockers in long-QT syndrome type 1 : contribution of noncompliance and QT-prolonging drugs to the occurrence of beta-blocker treatment "failures" // Circulation. 2009; 119: 215-21.

172. Viskin S. Implantable cardioverter defibrillator in high-risk long QT syndrome patients // J Cardiovasc Electrophysiol. 2003; 14: 1130-1131.

173. Vyas H., Hejlik J., Ackerman M.J. Epinephrine QT stress testing in the evaluation of congenital long-QT syndrome: diagnostic accuracy of the paradoxical QT response // Circulation. 2006; 113: 1385-1392.

174. Walker M.L., Rosenbaum D.S. Repolarization alternans: implications for the mechanism and prevention of sudden cardiac death. Cardiovascular Research. 2003; 57: 599-614.

175. Wang Q., Shen J., Splawski I., et al. SCN5A mutations associated with an inherited cardiac arrhythmia, long QT syndrome. Cell 1995, 80:805-811.

176. Ward O.C. A new familial cardiac syndrome in children // J Ir Med Assoc. 1964;54:103-106.

177. Watanabe N., Kobayashi Y., Tanno K., et al. Transmural dispersion of repolarization and ventricular tachyarrhythmias // J Electrocardiol. 2004; 37: 191-200.

178. Wehrens X.H., Vos M.A., Doevendans P.A., et al. Novel insights in the congenital long QT syndrome // Ann. Intern. Med. 2002; 137: 981-992.

179. Wehrens X.H., Abriel H., Cabo C., et al. Arrhythmogenic mechanism of an LQT-3 mutation of the human heart Na(+) channel a-subunit: a computational analysis // Circulation. 2000; 102: 584 -590.

180. Wu. L., Ma J., Li H. et al. Late sodium current contributes to the reverse rate-dependent effect of Ikj inhibition on ventricular repolarization. Circulation. 2011; 123(16): 1713-20.

181. Yamaguchi M., Shimizu M., Ino H., et al. T wave peak-to-end interval and QT dispersion in acquired long QT syndrome: a new index for arrhythmogenicity // Clin Sci (Lond) 2003; 105: 671-676.

182. Ye B., Tester D.J., Vatta M., et al. Molecular and functional characterization of novel C A V3-encoded caveolin-3 mutations in congenital long QT syndrome // Heart Rhythm 2006, 3(May Suppl): S1.

183. Zareba W. Genotype-specific ECG patterns in long QT syndrome // J Electrocardiol. 2006; 39(4 Suppl): SI01-106.

184. Zareba W., Moss A. J., Schwartz P. J., et al. Influence of genotype on the clinical course of the long-QT syndrome. International Long-QT Syndrome Registry Research Group //N. Engl. J. Med. 1998; 339: 960-5.

185. Zareba W., Moss A.J., Cessie S., et al. T wave alternans in idiopathic long QT syndrome // J Am Coll Cardiol. 1994; 23(7): 1541-1546.

186. Zareba W., Moss A.J., Daubert J.P., et al. Implantable cardioverter defibrillator in high-risk long QT syndrome patients. J Cardiovasc Electrophysiol. 2003; 1: 337-341.

187. Zareba W., Moss A.J., Locati E.H., et al. International LQTS Registry. Modulating effects of age and gender on the clinical course of long QT syndrome by genotype // J Am Coll Cardiol. 2003; 42: 103-109.

188. Zhang L., Timothy K.W., Vincent G.M., et al. Spectrum of ST-T-Wave Patterns and Repolarization Parameters in Congenital Long-QT Syndrome: ECG Findings Identify Genotypes // Circulation. 2000; 102: 2849-2855

189. Zhang L., Benson D.W., Tristani-Firouzi M., et al. Electrocardiographic features in Andersen-Tawil syndrome patients with KCNJ2 mutations:

150

characteristic T-U-wave patterns predict the KCNJ2 genotype // Circulation 2005, 111:2720-2726. 190. Zipes D. P. The long QT interval syndrome. A Rosetta stone for sympathetic related ventricular tachyarrhythmias // Circulation. 1991; 84: 1414-1419.

ПРИЛОЖЕНИЕ 1 Структура мутация, выявленных у генотипированных больных.

гоы мутации IDN мутации

РСА001 КСИСН А344У БСА044 КСЫС^ С3148

РСА002 КСЫС^ А344У РСА045 КСИС^ в 1798

РСА003 КСЫ01 1274И РСА046 КСЫ(21 д357Н

БСА004 КСЫ01 1274Ы БСА047 ксыс^ дз57н

РСА005 КС^ 1274Ы РСА048 КСИС^ А341У

БСАООб КСК(}1 И243С БСА049 КС^1 А341У

РСА007 КСК(}1 И243С РСА050 КСЫ01 А341У

БСА008 КСИС^ 11243 С РСА051 ксыд1 взобя

БСА009 ксыд1 Я174Н РСА052 ксад Ы43+Ю1Х

БСАОЮ КСЫС^ Я174Н РСА053 ксис^ Ы43+Ю1Х

БСАОП КСЫС^ Ь239Р РСА054 КСЫр1 1567Ь

БСА012 ксыд1 Я555С БСА055 КСИС^ 1567Ь

РСА013 КСИСН Я555С РСА056 КСИС^ 1У81а08(477)+Ю/А

БСАОМ КС^ Я555С РСА057 КС^ 1У81а08(477)+Ш/А

РСА015 КСЫр1 Р197Ь БСА058 КСЫр11У81а08(477)+Ю/А

РСА016 КСКд1-339ёеШ РСА059 КС^ А341У

РСА017 КСЫд1-339ае1Е РСА060 КСЫ01 А341У

БС АО 18 ксыс^ взобя РСА061 КСЫд1 А341У

РСА019 КСЫС>1 вЗОбЯ РСА062 КСЫ01 А341У

РСА020 КСЫ01 Я243Н РСА063 КСЫ(}1 А344У

РСА021 КС^ Я243Н БСА064 КСЫС^ 1У82+Ш/А

РСА022 КСЫ01 Ь251Р РСА065 КСЫС^ 1У82+Ш/А

БСА023 КС^ Я231С РСА066 КСЫ01 С348Б

РСА024 КСЫр1 Ы231С РСА067 КСЫ01 03148

РСА025 кс^ Я231С БСА068 КСЫ01 0252Б

БСА026 КСК01 вЗОбЯ РСА069 КСЫС^ Ь282Я

РСА027 КСЫ01 вЗОбЯ РСА070 ксыд1 АЗ 44

РСА028 ксыс^ взобя РСА071 КС^ А341У

РСА029 КСЫС^ С3148 РСА072 КСЫС^ А341У

БСАОЗО кс^ взиБ РСА073 КС^ А341У

БСАОЗ1 КС^1 1У81аВ8+Ю/А РСА074 КСЫ(}1 У315Н

БСА032 КСИС^ 1У81а08+Ю/А РСА075 КСИ01 0269Я

РСАОЗЗ КСЫС^ \V248R РСА076 ксыд1 в269Я

РСА034 КСК01 W248R РСА077 КСЫ01 С174С

РСА035 ксид1 АЗ 44 А БСА078 ксыд1 А344У

РСА036 КСЫр1 С589Б РСА079 КСИС^ У254М

РСА037 КСЫ01 С589Б РСА080 КСЫ01 Т322М

РСА038 КСЫО! Я365\У РСА081 КСЫ01 ОЮ32А

FCA039 KCNQ1 A341V FCA082

FCA040 KCNQ1 E261X FCA083 KCNH2 IVS7DS-2A>G

IDN мутация IDN мутация

FCA041 KCNQ1 E261X FCA084 KCNH2 IVS7DS-2A>G

FCA042 KCNQ1 G314S FCA085 KCNH2 IVS7DS-2A>G

FCA043 KCNQ1 G314S FCA086 KCNH2 A614V

FCA087 KCNH2 L1045F

FCA088 KCNH2 T474I

FCA089 KCNH2 G601S

FCA090 KCNH2 G601S

FCA091 KCNH2 G601S

FCA092 KCNH2 P334L

FCA093 KCNH2 P334L

FCA094 KCNH2-S641F

FCA095 KCNH2-S641F

FCA096 KCNH2 L586M

FCA097 KCNH2 L586M

FCA098 KCNH2-G604S

FCA099 KCNH2-P596L

FCA100 KCNH2 IVS3+1G/C

FCA101 KCNH2 S660L

FCA102 KCNH2 D501Y

FCA103 KCNH2 D501Y

FCA104 KCNH2 D501Y

FCA105 KCNH2 P596T

FCA106 KCNH2 P596T

FCA107 KCNH2 P986+130X

FCA108 SCN5A E1784K

FCA109 SCN5AE1784K

FCA110 SCN5A E1784K

FCA111 SCN5A E1784K

FCA112 SCN5AE1784K

FCA113 SCN5A 1505 1507AKPQ

FCA114 SCN5AE1784K

FCA115 SCN5AE1784K

FCA116 SCN5A Q1033R

ПРИЛОЖЕНИЕ 2 Трехэтапная схема терапии больных с СУИ(^Т в зависимости от молекулярно-генетического варианта.

Примечание: ИР - суммарный балл по шкале индивидуального риска; ЭР - суммарный балл по шкале экстремального риска.