Клинические варианты и молекулярная основа DIDMOAD-синдрома тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат медицинских наук Гришина, Дарья Павловна

• Гришина, Дарья Павловна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гришина, Дарья Павловна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость

Апробация работы

Публикации

Структура и объем диссертации

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Определение ОГОМОАО-синдрома

Распространенность ОГОМОАО-синдрома

Клиническая картина ОГОМОАО-синдрома

- Сахарный диабет

- Атрофия зрительного нерва

- Несахарный диабет

- Сенсоневральная тугоухость

- Другие поражения при ОГОМОАО-синдроме

Прогноз при ОГОМОАО-синдроме

Нетипичные клинические случаи ОГОМО АО-синдрома

История изучения ОГОМОАО-синдрома

Молекулярно-генетическая основа ОГОМОАО-синдрома

- Гено-фенотипические корреляции при ОГОМО АО-синдроме

- Фенотипическое разнообразие мутаций в гене

- Редкие генетические формы ОГОМОАО-синдрома

Дифференциальный диагноз ОГОМОАО-синдрома

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика обследованных больных

с фенотипом ОГОМОАО-синдрома

2.2. Методы исследования

- Общеклиническое обследование

- Лабораторные методы исследования

- Молекулярно-генетические методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клиническая характеристика больных

с фенотипом ОГОМОАО-синдрома

3.2. Клиническая характеристика обследованных больных с фенотипом 01ОМО АО-синдрома в зависимости

от количества составляющих

3.2.1. 1-я группа — «классическая» полная форма ОГОМОАО-синдрома

3.2.2. 2-я группа- «неполная» форма

с тремя составляющими ОГОМОАО-синдрома

3.2.3. 3-я группа - «неполная» форма

с двумя составляющими ОГОМОАО-синдрома

3.3. Исследование специфических аутоантител и НЬА-полиморфных маркеров

СД 1 типа в группах пациентов с различными

составляющими ОГОМОАО-синдрома

3.4. Специфические осложнения сахарного диабета в группах

с различными составляющими DIDMOAD-синдрома

3.5. Молекулярно-генетическое исследование гена WFS1

3.6. Поиск мутаций митохондриальной ДНК

у пациентов с DIDMOAD-синдромом

3.7. Наследственность

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Программа междисциплинарного диспансерного наблюдения

пациентов с DIDMOAD-синдромом

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЗН - атрофия зрительных нервов

AJIT -аланинаминотрансфераза ACT - аспартатаминотрансфераза

Аутоантитела к ICA - islet cell antibodies- аутоантитела к островковым клеткам Аутоантитела к IAA - insulin auto-antibodies - аутоантитела к инсулину Аутоантитела к GAD - аутоантитела к глутаматдекарбоксилазе Аутоантитела к IA2 - аутоантитела к протеинтирозинфосфотазе МВС - мочевыделительная система МАУ - микроальбуминурия

мтДНК- митохондриальная дезоксирибонуклеиновая кислота

ЛГ - лютеинизирующий гормон

МРТ - магнито-резонансная томография

НД - несахарный диабет

ПААГ - полиакриламидный гель

ПГД - предимплантационная генетическая диагностика

ПЦР-ПДРФ анализ (полимеразная цепная реакция — полиморфизм длины рестрикционных фрагментов) для выявления распространенных мутаций.

ПТГ - паратиреоидный гормон.

СТГ - соматотропный гормон

СНТ - сенсоневральная тугоухость

СД - сахарный диабет

тРНК - транспортная рибонуклеиновая кислота

ТТГ - тиреотропный гормон

УЗИ - ультразвуковое обследование

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ЦНС - центральная нервная система

ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение

ЭКГ - электрокардиография

ADOA - аутосомно-доминантная атрофия зрительных нервов DIDMOAD - Diabetes Insipidus, Diabetes Mellitus, Optic atrophy, Deafness ERIS - интермембранный small-белок эндоплазматического ретикулума Hb AI с — гликированный гемоглобин HLA - Human Leukocytes Antigens

LFSNHL - Non-syndromic low-frequency sensorineural hearing loss - аутосомно-доминантная несиндромная низкочастотная сенсоневральная тугоухость

MIDD - Maternally Inherited Diabetes and Deafness

MELAS - Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes — митохондриальная энцефаломиопатия, лактатацидоз, инсультоподобные эпизоды

MERRF - Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers - миоклоническая эпилепсия с рваными мышечными волокнами

WFS1 - ген Вольфрамина Wfsl - белок Вольфрамин

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические варианты и молекулярная основа DIDMOAD-синдрома»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования ЭЮМОАО—синдром (Синдром Вольфрама) - тяжелое дегенеративное наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования и прогрессирующим течением, которое включает в себя 4 составляющих: сахарный диабет (СД), несахарный диабет (НД), атрофию зрительных нервов (АЗН) и сенсоневральную тугоухость (СНТ). Заболевание впервые описано в 1938 г. Вольфрамом Д.Дж. [114]. Клиническая картина этого синдрома может быть довольно вариабельна, существует понятие «неполная форма» ОГОМОАО-синдрома, характеризующаяся только сахарным диабетом и атрофией зрительных нервов, и полная форма, включающая в себя все 4 составляющие синдрома. Сахарный диабет и атрофия зрительных нервов развиваются, как правило, на 1 -м десятилетии жизни, несахарный диабет и сенсоневральная тугоухость на 2-м десятилетии жизни. Считается, что необходимым и достаточным клиническим критерием для постановки диагноза ОГОМОАЕ)—синдрома является сочетание сахарного диабета и атрофии зрительного нерва, развившиеся до 16-летнего возраста [28, 29]. Необязательный, но часто встречаемый компонент синдрома -поражение мочевыделительной системы (атония мочевыделительной системы (МВС). Развивается, как правило, в более поздние сроки от начала заболевания (после 20-30 лет), и утяжеляет прогноз для жизни больного [94]. К более редким проявлениям синдрома относятся неврологические проявления, такие как стволовая атаксия, миоклональные судороги, тяжелые апноэ центрального генеза и слабоумие. Прогноз при БГОМОАО-синдроме неблагоприятный, из-за развития слепоты, тугоухости, тяжелых почечных и неврологических нарушений. Средняя продолжительность жизни составляет 30-40 лет.

В отечественной литературе также имеются описания данного синдрома. Впервые в России ВГОМОАО-синдром был описан в 1978г. Зефировой Г.С. на примере двух пациентов [11].

В отношении эпидемиологических данных имеется несколько сообщений. Распространенность DIDMOAD - синдрома в Великобритании и США составляет 1 на 770 ООО и 1 на 100 ООО населения соответственно. Распространенность DIDMOAD-синдрома в Европе составляет ~ 1:500 000, а распространенность среди пациентов с диабетом — 1:730 [81]. В России частота этого заболевания неизвестна.

В последнее десятилетие за рубежом активно начато изучение молекулярно-генетической основы DIDMOAD-синдрома. Ранее DIDMOAD-синдром относили к митохондриальным заболеваниям. В 1998г. Strom Т.М. картировал ядерный ген WFS1, который расположен на хромосоме 4р. 16.1 и состоит из 8 экзонов [104]. К настоящему времени в нем обнаружено уже более 170 мутаций [69]. Продуктом экспрессии гена WFS1 является трансмембранный гидрофобный гликопротеин — Вольфрамин. Он встроен в мембрану эндоплазматического ретикулума, относится к группе транспортных белков и играет роль в регуляции внутриклеточного кальциевого обмена в клетках поджелудочной железы и нервной системы [117]. В настоящее время активно изучается взаимосвязь фенотипических проявлений с генетическими мутациями [41,58,100,].

В данной работе впервые в России изучены молекулярно-генетические и клинические особенности DIDMOAD-синдрома в большой группе пациентов. Анализ выборки пациентов с фенотипом DIDMOAD-синдрома позволил выявить неполные и нетипичные формы течения заболевания, очертить круг возможных клинических симптомов, проанализировать связь между количеством составляющих синдрома и наличием мутаций в гене Вольфрамина (WFS1), локализацию мутаций в российской популяции, а также провести оценку выявленных мутаций по тяжести. Молекулярно-генетические методы исследования открывают новые возможности своевременной диагностики DIDMOAD-синдрома. Проведение ДНК-диагностики при подозрении на DIDMOAD-синдром позволяет устанавливать диагноз при наличии неполной клинической формы, а также на доклинических стадиях заболевания, проводить дифференциальную диагностику с другими заболеваниями со схожей

клинической картиной, предоставляет возможность проведения медико-генетического консультирования и пренатальной диагностики лицам из группы риска. Выявление гено-фенотипических корреляций позволит прогнозировать тяжесть течение заболевания и проводить соответствующие профилактические мероприятия. В России исследование гена \VFS1 у пациентов с БГОМОАО-синдромом ранее не проводилось.

Цель исследования

Целью исследования явилось изучение особенностей клинических проявлений и молекулярно-генетической основы ОГОМОАО-синдрома в российской популяции.

Задачи исследования

1. Изучить особенности клинических проявлений ОГОМО АО-синдрома, закономерности возраста манифестации и порядка формирования составляющих.

2. Провести молекулярно-генетическое исследование гена Вольфрамина (ЖРБ!) и митохондриальной ДНК (мтДНК), определить наличие наиболее распространенных мутаций у пациентов с различными клиническими проявлениями ОГОМО АО-синдрома в российской популяции.

3. Проанализировать гено-фенотипические корреляции у пациентов с ОГОМО АХ)- синдромом.

4. Разработать алгоритм обследования и ведения больных с разными формами ОГОМОАО-синдрома.

Научная новизна

Впервые в России проведено исследование гена \VFS1 у пациентов с ОГОМОАО-синдромом. Определена наиболее частая локализация мутаций в российской популяции, установлено, что у пациентов с полной формой синдрома мутации в гене \VFS1 выявляются в 100% случаев, при наличии трех

составляющих - в 25%, при различных комбинациях двух составляющих синдрома мутаций не обнаружено. Обнаружено девять ранее не описанных мутаций. У пациентов с ОГОМО АО-синдромом установлены гено-фенотипические корреляции в отношении более раннего развития поражений мочевыделительной и центральной нервной систем в зависимости от тяжести мутации, проявляющейся полной или частичной потери функции белка, что прогнозирует более тяжелое течение заболевания.

Теоретическая и практическая значимость

Проведенное исследование подтвердило роль мутаций в гене \VFS1 в формировании полной формы ОГОМОАО-синдрома, что позволило разработать алгоритм обследования больных с фенотипом ОГОМОАО-синдрома, а также прогнозировать развитие полной формы у больных, имеющих на момент обследования два или три составляющих ОГОМОАО-синдрома («неполная форма»). Обнаруженные гено-фенотипические ассоциации позволяют прогнозировать тяжесть течения ОГОМОАО-синдрома и проводить адекватные профилактические мероприятия. Выраженный клинический полиморфизм ОГОМОАО-синдрома, длительность периода манифестации составляющих предопределяет позднюю клиническую диагностику заболевания. На основании работы разработаны показания к проведению молекулярно-генетического исследования гена \YFS1 в случаях появления двух или трех составляющих ОГОМОАО-синдрома. Отсутствие мутаций в гене 1¥Е51 у большинства больных с неполной формой синдрома предполагает участие других генов и направляет на продолжение молекулярно-генетического исследования у больных с фенотипом ОГОМОАО-синдрома, не имеющих мутаций в гене ]¥Г81. Отсутствие точковых мутаций митохондриальной ДНК в положении А3242С и Т14709С у этих больных свидетельствует об их несущественной роли в формировании Вольфрамоподобного синдрома.

Апробация работы

Основные результаты по материалам диссертации доложены на VI Всероссийской научно-практической конференции «Задачи детской эндокринологии в реализации национального проекта «Здоровье» (3-4.06.2008г, Уфа), на Всероссийской научно-практической конференции молодых учёных и специалистов «Актуальные проблемы современной эндокринологии» (14.10.2008г., Москва), на Всероссийской научно-практической конференции «Достижения эндокринологии - здоровью детей» (6-7.06.2011г., Москва), на VI Всероссийском конгрессе эндокринологов (27.05.2012г., Москва), на межотделенческой научной конференции ФГБУ ЭНЦ (26.12.2012г., Москва).

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 6 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 150 страницах машинописного текста, иллюстрирована 23 таблицами и 12 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственного исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка цитируемой литературы, включающего 23 отечественных и 96 иностранных источников

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Гришина, Дарья Павловна

выводы

1. При «классическом варианте» DIDMOAD-синдрома, проявляющимся 4-мя основными составляющими (сахарный диабет, несахарный диабет, атрофия зрительных нервов, сенсоневральная тугоухость), в 100% случаев выявляется мутация в гене WFS1, при этом в 83% мутация расположена в 8 экзоне гена.

2. Проведенные молекулярно-генетические исследования позволили расширить спектр мутаций в гене WFS1. Выявлено 9 (53%) новых мутаций у 10 пациентов: 3 миссенс - c.461G>C, с.1009А>С, c.2104G>T; 1 нонсенс - с.2059 ОТ; 3 делеции - c.780delC, c.l0521055delACCT, c.2367delTCGC; 1 крупная перестройка - Del 3-4 exons on genomic DNA level; 1 вставка - c.261dupC.

Частых мутаций в гене не обнаружено.

3. Выявлен большой клинический полиморфизм по времени и порядку появления каждой из 4-х составляющих DIDMOAD-синдрома. Имеется взаимосвязь возраста появления и тяжести клинических проявлений от характера генетических нарушений, проявляющихся полной или частичной потерей функции белка. В группе пациентов с мутациями, приводящими к полной потери функции белка, возраст появления несахарного диабета, поражений мочевыделительной системы и центральной нервной системы сдвинут на более ранние годы по сравнению с группой пациентов с мутациями, приводящими к частичной потере функции белка - на 7,8 и 10 лет соответственно.

4. Поражение мочевыделительной системы (гидронефротическая трансформация почек, атония мочевого пузыря, хронический пиелонефрит, исход в ХПН) выявлено у 70% больных с классическими проявлениями DIDMOAD-синдрома. Поражение центральной нервной системы наблюдается у 61% пациентов при мутации в гене WFS1 и характеризуется наличием пирамидных нарушений (нарушение координации движений, спастическая атаксия,

5. В группе пациентов с тремя составляющими ОГОМО АО-синдрома мутации в гене 1¥Г81 выявляются в 25% случаев. Умеренное поражение мочевыделительной системы выявлено только у 1 пациента. Наличия пирамидных нарушений не наблюдалось. По всей видимости, часть пациентов данной группы имеют другой генез заболевания.

6. В группе пациентов с двумя составляющими ОГОМО АО-синдрома, включая сочетание сахарного диабета и атрофии зрительных нервов, мутаций в гене \YFS1 не выявлено, таким образом, данное сочетание не всегда является необходимым и достаточным для постановки клинического диагноза. Предположительно пациенты данной группы имеют другой генез заболевания или случайное сочетание сахарного диабета с другой патологией

7. Ранняя диагностика ОГОМОАО-синдрома с помощью молекулярно-генетических методов исследования позволяет выявлять данное заболевание на доклиническом этапе, что может предотвратить острую манифестацию проявлений синдрома, которые являются угрожающими для жизни пациента.

1. Проведение молекулярно-генетического исследования показано всем детям с «классическими» проявлениями БГОМОАО-синдрома для прогноза течения заболевания и назначения превентивных методов лечения.

2. Проведение молекулярно-генетического исследования показано: при наличии трех составляющих ОГОМОАО-синдрома и при появлении сахарного диабета и атрофии зрительных нервов до 16 лет для верификации диагноза, а также здоровым сибсам до 16 лет в семьях, имеющих больных данным синдромом, для проведения генетического консультирования.

3. Начинать молекулярно-генетическое исследование следует с 8 экзона гена ¡¥Р81, как наиболее частой локализации мутаций.

4. При установленном диагнозе ОГОМОАО-синдрома обследование и лечение пациента должно быть регулярным, комплексным и междисциплинарным. Показано наблюдение эндокринолога, офтальмолога, сурдолога, уролога/нефролога, невропатолога/нейропсихолога (психотерапевта, психиатра - по показаниям) 2-3 раза в год.

5. Обследование родственников пробанда для доклинической диагностики ОГОМОАО-синдрома:

• при выявлении мутации «+/+») - показано полное клиническое обследование родственника.

• При выявлении гетерозиготного состояния (носительство мутантного гена, «+/-») - рекомендовано обследование партнера при вступлении в брак для исключения возможного носительства генетического дефекта: при \YFS1 «-/-» у партнера рекомендована естественная беременность; при Ж/^У «+/-» у партнера рекомендовать ЭКО с ПГД. В случае наступления спонтанной беременности -пренатальная диагностика плода (биопсия хориона на 9-12 нед.

Патология Наблюдение специалиста Цель

Сахарный диабет эндокринолог Зр/год Компенсация углеводного обмена, обучение в школе-самоконтроля, своевременная коррекция терапии, скрининг осложнений.

Несахарный диабет эндокринолог 3 р/год Ранняя диагностика НД и своевременная терапия препаратами антидиуретического гормона, регулярная коррекция терапии.

Атрофия зрительного нерва офтальмолог 3 р/год Ранняя диагностика АЗН, назначение поддерживающей нейропротектерной терапии. Наблюдение в отделении коррекционной педагогики, своевременное обучение по системе Брайля.

Сенсоневральная тугоухость сурдолог (оториноларинголог) 2-3 р/год Ранняя диагностика СНТ, назначение поддерживающей нейропротектерной терапии. Своевременное проведение аппаратного или оперативного слухопротезирования. Наблюдение в отделении коррекционной педагогики.

Поражение МВС (гидронефроз, атония мочевого пузыря) уролог/нефролог 2-3 р/год УЗИ органов МВС 2-3 р/год, по необходимости дополнительное урологическое обследование, своевременная катетеризация мочевого пузыря.

Поражение ЦНС (пирамидные нарушения) невролог 2-3 р/год По показаниям нейропсихолог, психиатр МРТ головного мозга, симптоматическое неврологическое лечение.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гришина, Дарья Павловна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Андрианова, Е.А. Пути интенсификации лечения детей и подростков, больных сахарным диабетом 1 типа: дисс. ...канд. мед. наук: 14.00.03 / Андрианова Екатерина Андреевна. - М., 2006г. - 129 с.

2. Внотченко, C.JI. О сочетании сахарного диабета с атрофией зрительного нервов, нейросенсорной глухотой и несахарным диабетом / C.JI. Внотченко // Проблемы эндокринологии. - 1987. - №1. - с.35-37.

3. Гришина, Д.П. Молекулярно-генетический дефект гена WFS1 у пациентов с различными комбинациями составляющих синдрома Вольфрама / Д.П. Гришина, Л.И. Зильберман, Е.Ю. Захарова, П.Г. Цыганкова, Т.Д. Кураева, В.А. Петеркова // Материалы Первой научной конференции молодых ученых-медиков «Инновационные технологии в медицине XXI века», г. Москва. - 2012. - с.96-97.

4. Гришина, Д.П. Раннее поражение мочевыделительной системы у больной с DIDMOAD-синдромом / Д.П. Гришина, Л.И. Зильберман, Е.Ю. Захарова, П.Г. Цыганкова, И.Э. Волков, Т.Л. Кураева // Проблемы эндокринологии. - Выпуск 1. - №1. - 2013г. - с. 18-22.

5. Дедов, И.И. Сахарный диабет у детей и подростков: руководство для врачей / И.И. Дедов, Т.Л. Кураева, В.А. Петеркова, Л.Н. Щербачёва. -Москва: Универсум Паблишинг, 2002. - 391 с.

6. Дедов, И.И. Генетика сахарного диабета у детей и подростков: пособие для врачей / И.И. Дедов, Т.Л. Кураева, О.В. Ремизов, В.А. Петеркова, В.В. Носиков, Л.Н. Щербачева. - М. - 2003. - 71 с.

7. Дедов, И.И. Генетические аспекты наследования и профилактики сахарного диабета у детей и подростков: пособие для врачей / И.И. Дедов, Т.Л. Кураева, В.А. Петеркова, О.В. Ремизов, Е.В. Титович. - М. - 2004г. - 56

8. Дедов, И.И. Руководство по детской эндокринологии / И.И. Дедов,

B.А. Петеркова. - Москва: Универсум Паблишинг, 2006. - 595 с.

9. Дедов, И.И. Прогнозирование и профилактика сахарного диабета 1 типа в детском возрасте: пособие для врачей / И.И. Дедов, Т.Л. Кураева, Е.В. Титович, Л.И. Зильберман, С.А. Прокофьев, В.В. Носиков. - М. - 2009. - 52 с.

10. Дедов, И.И. Генетические и иммунологические технологии определения риска развития сахарного диабета 1 типа. Перспективы предупреждения болезни: пособие для врачей / И.И. Дедов, Т.Л. Кураева, Е.В. Титович, В.А. Петеркова, С.А. Прокофьев. - М. - 2011. - 24 с.

11. Зефирова, Г.С. Синдром атрофии зрительных нервов при сахарном и несахарном диабете / Г.С. Зефирова, Н.С. Казей, Г.Г. Мирзоянц // Клиническая медицина. - 1978. - №7. - с. 105-107.

12. Зильберман, Л.И. Молекулярно-генетический анализ ОГОМОАО-синдрома / Л.И. Зильберман, Д.П. Гришина, Е.Ю. Захарова, П.Г. Цыганкова, Т.Л. Кураева, В.А. Петеркова // Проблемы эндокринологии. -Выпуск 2. - №4. - 2012г. - с.23-24.

13. Кейзер Н.П. О синдроме Вольфрама / Н.П. Кейзер // Терапевтический архив. — 1980г. - №2. - с.97-99.

14. Коломойская, М.Б. О синдроме Вольфрама / М.Б. Коломойская,

C.Ф. Гараган, М.Я. Крым // Проблемы эндокринологии. - 1981. - №2. — с. 3941.

15. Кураева, Т.Л. Случай нетипичного течения БГОМО АО-синдрома / Т.Л. Кураева, Л. И. Зильберман // Сахарный диабет. - 2000. - №1. - с.43-45.

16. Кураева, Т.Л. Однотипность и полиморфизм ОГОМО АО-синдрома / Т.Л. Кураева, М.И. Балаболкин, Н.Б. Лебедев, В.П. Максимова,

17. Кураева, Т.Л. Популяционно-генетические и иммунногенетические аспекты риска развития инсулинозависимого сахарного диабета, дисс. ...д-ра мед. наук: 14.00.03 / Кураева Тамара Леонидовна. - М., 1997г. - 207 с.

18. Кураева, Т.Л. Разнообразие клинических проявлений и генетическая характеристика DIDMOAD-синдрома / Т.Л. Кураева, Е.Ю. Захарова, Д.П. Степина, П.Г. Цыганкова, Т.В. Никонова, И.Э. Волков, И.А. Каирова, Л.М. Султанова, И.А. Иванова, В.А. Петеркова // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Задачи детской эндокринологии в реализации национального проекта «Здоровье», г. Уфа. -2008. - с.60-66.

19. Кураева, Т.Л. Клиническая и молекулярно-генетическая диагностика синдрома DIDMOAD / Т.Л. Кураева, Е.Ю. Захарова, Т.В. Никонова, И.Э. Волков, И.А. Каирова, Л.М. Султанова, И.А. Иванова, Ю.Ю. Черняк, Д.П. Степина, П.Г. Цыганкова // Материалы IV Всероссийского диабетологического конгресса, г.Москва. - 2008г. — с. 254.

20. Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012.-936 с.

21. Петеркова, В. А. Молекулярная генетика и клинические особенности моногенных форм сахарного диабета / В.А. Петеркова, Т.Л. Кураева, С.А. Прокофьев, А.О. Емельянов, Е.Ю. Захарова, П.Г. Цыганкова, Д.П. Гришина // Вестник Российской Академии Медицинских Наук. -Выпуск 1.-2012.-с. 81-85.

22. Руденская, Г.Е. Генетическая эпидемиология наследственных болезней нервной системы / Г.Е. Руденская, B.C. Иноземцева, A.B.

Перепелов, А.Н. Петрин. - Саранск, 1996. - 112 с.

23. Табеева, К.И. DIDMOAD синдром. Клинический разбор / К.И. Табеева, Ж.Е. Белая, Д.Б. Арутюнян, Т.В. Никонова, О.М. Смирнова // Сахарный диабет. - 2004. - №2. - с. 60-64.

24. Allbutt, Т.С. On the Use of the Ophthalmoscope in Diseases of the Nervous System and of the Kidneys, Also in Certain other General Disorders. MacMillan & Co. London New York. - 1871.

25. Akinci, A. Thiamine-responsive megaloblastic anemia with diabetes mellitus and sensorineural deafness / Akinci A., Teziç T., Ertürk G., Tarim О., Dalva К. // Acta Paediatr. Jpn. - 1993. - Vol.35(3). -p.262-268.

26. Aloi, C. Wolfram Syndrome: New Mutations, Different Phenotype / Aloi C., Salina A., Pasquali L., Lugani F., Perri K., Russo C., Tallone R., Ghiggeri G.M., Lorini R., d'Annunzio G. // PLoS One. -2012. - №7(1). _ Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3251553/

27. Amr, S. A homozygous mutation in a novel zinc-finger protein, ERIS, is responsible for Wolfram syndrome 2 / Amr S., Heisey C., Zhang M., Xia X.J., Shows K.H., Ajlouni K., Pandya A., Satin L.S., El-Shanti H., Shiang R. // Am. J. Hum. Genet. - 2007. - Vol.81 (4). - p.673-683.

28. Barrett, T.G. Neurodegeneration and diabetes: UK nationwide study ofWolfram (DIDMOAD) syndrome/ Barrett T.G., Bundey S.E., MacleodA.F. // Lancet.- 1995,- Vol.346.- p.1458-1463.

29. Barrett T.G. Differential diagnosis of type 1 diabetes: which genetic syndromes need to be considered? / T.G. Barrett // Pediatric Diabetes . - 2007. -Vol.8 (Suppl. 6).-p. 15-23.

30. Bespalova, I.N. Mutations in the Wolfram syndrome 1 gene (WFS1) are a common cause of low frequency sensorineural hearing loss / Bespalova IN, Van Camp G, Bom SJ, Brown DJ, Cryns K, De Wan AT, Erson AE, Flothmann К, Kunst HP, Kurnool P, Sivakumaran TA, Cremers CW, Leal SM, Burmeister M,

Lesperance MM // Hum. Mol. Genet. - 2001. - Vol. 10(22). -p.2501-2508.

31. Borgna-Pignatti C. Thiamine-responsive anemia in DIDMOAD syndrome / Borgna-Pignatti C., Marradi P., Pinelli L., Monetti N., Patrini C // J.Pediatr. - 1989. - Vol.14. - p.405-410.

32. Blasi C. HLA antigens in Wolfram,s syndrome / Blasi C., Lulli P., Andreani D//Horm. Metabol .Res.- 1984,-Vol.16.-P.498.

33. Cano. A. Microvascular diabetes complications in Wolfram syndrome (diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy, and deafness [DIDMOAD]): an age- and duration-matched comparison with common type 1 diabetes / Cano A., Molines L., Valero R., Simonin G., Paquis-Flucklinger V., Vialettes B.; French Group of Wolfram Syndrome // Diabetes Care. - 2007. - Vol. 30. -p.2327-2330.

34. Cano, A. Identification of novel mutations in WFS1 and genotype-phenotype correlation in Wolfram syndrome / Cano,A., Rouzier C., Monnot S., Chabrol B. at all. // American Journal of Medical Genetics. - Part A - 2007 -p.1605-1612.

35. Chaussenot, A. Neurologic features and genotype-phenotype correlation in Wolfram syndrome / Chaussenot A., Bannwarth S, Rouzier C, Vialettes B, Mkadem SA, Chabrol B, Cano A, Labauge P, Paquis-Flucklinger V. // Ann. Neurol. - 2011. - Vol.69(3). - p.501-508.

36. Chiarelli, Ed.F. Diabetes in Childhood and Adolescence. Ed.F. Chiarelli, K.Dahl-Jorgensen, W.Kiess. Karger. Basel, Freiburg, Paris, London, New York, Bangalore, Bangkok, Singapore, Tokyo, Sydney. 2005, p.381.

37. Cremers, C.W. Juvenile diabetes mellitus, optic atrophy, hearing loss, diabetes insipidus, atonia of the urinary tract and bladder, and other abnormalities (Wolfram syndrome). A review of 88 cases from the literature with personal observations on 3 new patients / Cremers C.W., Wijdeveld P.G., Pinckers A.J. // Acta Paediatr. Scand. - 1977. - Vol.264, - p. 1-16.

38. Cryns, К. Mutational spectrum of the WFS1 gene in Wolfram syndrome, nonsyndromic hearing impairment, diabetes mellitus, and psychiatric disease / Cryns K., Sivakumaran T.A., Van den Ouweland J.M., Pennings R.J., Cremers C.W., Flothmann K., Young T.L., Smith R.J., Lesperance M.M., Van Camp G. // Hum. Mutat. - 2003. - Vol.22(4). -p.275-87.

39. Chacón-Camacho, О. Expansion of the Clinical Ocular Spectrum of Wolfram Syndrome in a Family Carrying a Novel WFS1 Gene Deletion / Chacón-Camacho O., Arce-Gonzalez R., Granillo-Alvarez M., Flores-Limas S., Ramirez M., Zenteno J.C. // Ophthalmic Genet. - 2013. - Режим доступа: http://informahealthcare.eom/doi/abs/l 0.3109/13816810.2012.755631

40. Deschumps, I. HLA-DR2 in two sibships with insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) / Deschumps I., Lestradet H., Schmid M. // J. Med. Genetics.- 1983.- Vol.20.- p.365-366.

41. De Heredia, M.L. Genotypic classification of patients with Wolfram syndrome: insights into the natural history of the disease and correlation with phenotype / De Heredia M.L., Cleries R., Nunes V. // Genet. Med. - 2013. -Режим доступа: http://www.nature.com/gim/journal/vaop/ncurrent/full/gim2012180a.html

42. De Lawter. Coexistence of diabetes insipidus and diabetes mellitus / De Lawter // Med. Ann. Dist. Columbia. - 1949. - Vol. 18(8). - p.398-400.

43. Donald R.Johns. Mitochondrial DNA and disease / Donald R.Johns // The New England Journal of Medicine.-1995.- Vol.7. - p.638-648.

44. Domenech, E. Wolfram/DIDMOAD syndrome, a heterogenic and molecularly complex neurodegenerative disease / Domenech E., Gomez-Zaera M., Nunes V. // Pediatr. Endocrinol. Rev.-2006. - Vol.3(3). -p.249-57.

45. Eiberg, H. Autosomal dominant optic atrophy associated with hearing impairment and impaired glucose regulation caused by a missense mutation in the WFS1 gene / Eiberg H., Hansen L., Kjer В., Hansen Т., Pedersen

O., Bille M., Rosenberg T., Tranebjaerg L. // J. Med. Genet. - 2006. - Vol.43(5). -p.435-40.

46. Elli, F.M. A new structural rearrangement associated to Wolfram syndrome in a child with a partial phenotype / Elli F.M., Ghirardello S., Giavoli C., Gangi S., Dioni L., Crippa M., Finelli P., Bergamaschi S., Mosca F., Spada A., Beck-Peccoz P. // Gene. - 2012. - Vol. 509(1). - p. 168-72.

47. El-Shanti, H. Homozygosity Mapping Identifies an Additional Locus for Wolfram Syndrome on Chromosome 4q / El-Shanti H., Lidral A. C., Jarrah N., Druhan L., Ajlouni K. // Am. J Hum. Genet. - 2000. - Vol.66(4). - p. 1229-1236.

48. Fabbri, L.P. Wolfram syndrome. How much could knowledge challenge the fate? A case report / Fabbri L.P., Nucera M., Grippo A., Menicucci A., De Feo M.L., Becchi C., A1 Malyan M. // Med. Sci. Monit.- 2005. - Vol.11(7). - p.40-44.

49. Fitzgerald, G. A. The syndrome of diabetes insipidus, diabetes mellitus and optic atrophy (DIDMOA) with diabetic cheiroarthropathy / Fitzgerald G. A., Greally J. F., Drury M. I. // Postgradiuate Medical Journal. - 1978. - Vol. 54. -p.815-817.

50. Fonseca, S.G. WFS1 is a novel component of the unfolded protein response and maintains homeostasis of the endoplasmic reticulum in pancreatic beta-cells / Fonseca S.G., Fukuma M., Lipson K.L., Nguyen L.X., Allen J.R., Oka Y., Urano F // J. Biol. Chem.- 2005. - Vol.280(47). -p.39609-15.

51. Fonseca, S.G. Wolfram syndrome 1 and adenylyl cyclase 8 interact at the plasma membrane to regulate insulin production and secretion / Fonseca SG, Urano F, Weir GC, Gromada J, Burcin M // Nat. Cell. Biol. - 2012. - Vol. 14(10). -p.l 105-12.

52. Garsia-Luna, P. Contrasting features of insulin dependent diabetes mellitus associated with neuroectodermal defects and classical insulin dependent diabetes mellitus / Garsia-Luna P., Villechenous E., Leal-Cerro A. et all.// Acta Paediatr. Scand.- 1988.- Vol.77.-p.4713-4718.

53. Gabreëls, B. The vasopressin precursor is not proces-sed in the hypothalamus of Wolfram syndrome patients with diabetes insipidus: evidence for the involvement of PC2 and 7B2 / Gabreëls B.A., Swaab D.F., de Kleijn D.P., Dean A., Seidah N.G., Van de Loo J.W., Van de Ven W.J., Martens G.J., Van Leeuwen F.W // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1998. - Vol.83. - p. 4026-4033.

54. Ganie, M.A. Presentation and clinical course of Wolfram (DIDMOAD) syndrome from North India / Ganie M.A., Laway B.A., Nisar S., Wani M.M., Khurana M.L., Ahmad F., Ahmed S., Gupta P., Ali I., Shabir I., Shadan A., Ahmed A., Tufail S. // Diabet. Med. - 2011. - Vol.28(l 1). - p. 1337-42.

55. Gasparin, M.R. Identification of novel mutations of the WFS1 gene in Brazilian patients with Wolfram syndrome / Gasparin M.R., Crispim F., Paula S.L., Freire M.B., Dalbosco I.S., Manna T.D., Salles J.E., Gasparin F., Guedes A., Marcantonio J.M., Gambini M., Salim C.P., Moisés R.S. // Eur. J. Endocrinol. -2009. - Vol. 160(2). — p.309-316.

56. Green, A. Incindence of childhood- oncet diabetes mellitus: the EURODIAB ACE Study / Green A., Gale E.A.M., Patterson C.C., the EURODIAB Subarea A Study Group // Lancet.- 1992.- Vol. 339, N 8848,- p. 905- 909.

57. Gudworth, A.G. Type I Diabetes Mellitus / Gudworth A.G // Diabetologia.- 1978,- Vol.14.- p.281-291.

58. Giuliano, F. Wolfram syndrome in French population: characterization of novel mutations and polymorphisms in the WFS1 gene / Giuliano F., Bannwarth S., Monnot S., Cano A., Chabrol B., Vialettes B., Delobel B., Paquis-Flucklinger V; French Group of WS // Hum. Mutat. - 2005. -Vol.25(l). - p.99-100.

59. Gômez-Zaera, M. Presence of a major WFS1 mutation in Spanish Wolfram syndrome pedigrees / Gômez-Zaera M., Strom T.M., Rodriguez B., Estivill X., Meitinger T., Nunes V. // Mol. Genet. Metab. - 2001. - Vol. 72(1). -

60. Hasan, М.А. Wolfram's (DIDMOAD) Syndrome and Chronic Renal Failure / Hasan M.A.,Hazza I., Najada A // Saudi Journal of Kidney Diseases and Transplantation. - 2000. - Vol.11(1). - p.53-58.

61. Harding, H.P., Ron D. Endoplasmic reticulum stress and the development of diabetes: a review / Harding H.P., Ron D. // J. Diabetes. - 2002. -Vol.51 p.455-461.

62. Haghighi, A. Identification of homozygous WFS1 mutations (p.Asp21 lAsn, p.Gln486*) causing severe Wolfram syndrome and first report of male fertility / Haghighi A, Setoodeh A, Saleh-Gohari N, Astuti D, Barrett TG. // Eur. J. Hum. Genet. -2013 - Vol.21 (3). -p.347-51.

63. Hattersley, A. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2006-2007. The diagnosis and management of monogenic diabetes in children / Hattersley A., Bruining J, Shield J. Njolstad P, Donaghue K. //Pediatr. Diabetes.-2006.- Vol.7, -p.352-360.

64. Marquardt, J.L. Diabetes mellitus and optic atrophy with associated findings of diabetes insipidus and neurosensory hearing loss in two siblings / Marquardt J.L., Loriaux D.L // Arch. Intern. Med.- 1974. - - Vol.l34(l). - p.32-37.

65. Hatanaka, M. Wolfram syndrome 1 gene (WFS1) product localizes to secretory granules and determines granule acidification in pancreatic beta-cells / Hatanaka M, Tanabe K, Yanai A, Ohta Y, Kondo M, Akiyama M, Shinoda K, Oka Y, Tanizawa Y. // Hum. Mol. Genet. - 2011. - Vol.20. - p. 1274-84.

66. Hershey, T. Early brain vulnerability in Wolfram syndrome / Hershey T, Lugar HM, Shimony JS, Rutlin J, Koller JM, Perantie DC, Paciorkowski AR, Eisenstein SA, Permutt MA; Washington University Wolfram Study Group // PLoS One.- 2012. - Vol.7(7). - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3394712/

67. Hofmann, S. Wolfram syndrome-associated mutations lead to instability and proteasomal degradation of wolframin / Hofmann S., Bauer M.F. // FEBS Lett. - 2006. - Vol.580(16). - p.4000-4.

68. Hilson, J.B. Wolfram syndrome: a clinicopathologic correlation / Hilson J.B., S.N. Merchant, J.C. Adams, J.T. Joseph // Ac.Neuropathologica. -2009.-Vol.118.-p.415-428.

69. Human Gene Mutation Database (HGMD) - Международная база данных по мутациям [электронный ресурс] / Режим доступа: http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php.

70. Ikkos, D.G. Association of juvenile diabetes mellitus, primary optic atrophy and perceptive hearing loss in three sibs, with additional idiopathic diabetes mellitus insipidus in one case / Ikkos DG, Fräser GR, Matsouki-Gavra E, Petrochilos M. // Acta Endocrinol (Copenh). - 1970. - Vol.65(l). - p.95-102.

71. Jackson M.J. Biochemical and molecular studies of mitochondrial function in diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy and deafness / M.J. Jackson, L.A. Bindoff, K.Weber et all.// Diabetes Care.- 1994.- Vol.17.-p.728-733.

72. Jarrah, N.S. A case of Wolfram syndrome in triplets: Some newly recognized features / Jarrah N.S., El-Shanti H., Shennak M.M., Ajlouni K.M. // J. Annals of Saudi Medicine.- 1999. - Vol.19.- p.132-136.

73. Kahn, Ed.C.R. Joslin,s Diabetes Mellitus / Kahn Ed.C.R, Weir G.C.//Waverly Company: Lea, Febiger, 1994,- 1068 p.

74. Kinsley, B.T. Morbidity and mortality in the Wolfram syndrome / Kinsley B.T., Swift M., Dumont R.H., Swift R.G. //J.Diabetes Care. -1995. -Vol.18, p.1566-1570.

75. Lieber, D.S. Atypical case of Wolfram syndrome revealed through targeted exome sequencing in a patient with suspected mitochondrial disease / Lieber D.S., Vafai S.B., Horton L.C., Slate N.G., Liu S., Borowsky M.L., Calvo

S., Jeremy D Schmahmann J.D., Mootha V.K. // BMC Med. Genet. - 2012. -Published online. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3281774/

76. Lombardo, F. Clinical picture, evolution and peculiar molecular findings in a very large pedigree with Wolfram syndrome / Lombardo F., Chiurazzi P., Hortnagel K., Arrigo Т., Valenzise M., Meitinger Т., Messina M.F., Salzano G., Barberi I., De Luca F.J // Pediatr. Endocrinol. Metab. - 2005. -Vol.l8(12). -p.1391-7.

77. Mathis, S. Wolfram's syndrome presenting as a cerebellar ataxia / Mathis S., Paquis V., Mesnage V., Balaboi" I., Gil R., Gilbert В., Neau J.P. // Rev. Neurol (Paris). - 2007. - Vol.163. - p.197-204.

78. Mathis, S. Neuropathy in Wolfram syndrome / Mathis S., Maisonobe Т., Neau J.P. // Eur. J. Med. Genet. - 2011. - Vol.54(1). -p.73-5.

79. Maassen, J.A. Maternally inherited diabetes and deafness: a new diabetes subtype / Maassen J.A., Kadowaki T. // Diabetelogia. - 1996. - p.375-382.

80. Michaelis, D. Epidemiology of insulin treated diabetes mellitus in the East-German population: differences in long-term trends between incidence and prevalence / Michaelis D., Jutzi E., Vogt L.//Diabetologia.- 1989.- Vol.32.-P.345-348.

81. Mohd, A. G. Current Developments in Wolfram Syndrome / Mohd A. G., Dilafroze В // Journal of Pediatric Endocrinology & Metabolism. - 2009. -Vol. 22.-p. 3-10

82. Monson, J.P. HLA type and islet cell antibody status in family with (diabetes insipidus, optic atrophy, and deafness) DIDMOAD syndrome / Monson J.P., Boucher J. //Lancet.- 1983. - I.- p. 1286-1287.

83. Medlej, R. Diabetes mellitus and optic atrophy: a study of Wolfram syndrome in the Lebanese population / Medlej R., Wasson J., Baz P., Azar S., Salti I., Loiselet J., Permutt A., Halaby G.J. // Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol.

84. Nagi, N.A. Diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy and deafness. A clinical and genetic study / Nagi N.A. // Postgrad.med.j. - 1979. -Vol. 55. -p.377-380.

85. Njolstad, P.R. In «Diabetes in Childhood and Adolescence» / Njolstad P.R., Ed. Chiarelli F., Dahl-Jogensen K., Kiess W. Karger. Molven A., SovikO. - 2005. - p.86-93.

86. Nickl-Jockschat, T. Psychiatric symptoms in a patient with Wolfram syndrome caused by a combination of thalamic deficit and endocrinological pathologies / Nickl-Jockschat T., Kunert H.J., Herpertz-Dahlmann B., Grözinger M. // Neurocase. - 2009. - Vol.15.- p.47-52.

87. Noormets, K. Sex differences in the development of diabetes in mice with deleted wolframin (Wfsl) gene / Noormets K., Koks S., Muldmaa M., Mauring L., Vasar E., Tillmann V. // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. - 2011. -Vol.119(5).-p.271-275.

88. Page, M.V. Recessive inheritance of diabetes: the syndrome of diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy and deafness / Page M.V., Asmal A.C, Edwarts C.R. // Quart.J.Med. - 1976. - Vol.45. - p.505-520.

89. Plantinga, R.F. Hearing impairment in genotyped Wolfram syndrome patients / Plantinga R.F., Pennings R.J., Huygen P.L., Bruno R. // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol.- 2008.- Vol.117. -p.494-500.

90. Polymouropoulos, M. Linkage of the gene for Wolfram syndrome to markers on the short arm of chromosome 4 / Polymouropoulos M., Swift R., Swift M. // Nature Genet.- 1994,- Vol.8. - p. 95-97.

91. Pitt, K. A single base-pair deletion in the WFS1 gene causes Wolfram syndrome / Pitt K., James C., Kochar I.S., Kapoor A., Jain S., Hussain K., Bennett K. // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol.24(5-6). - p.389-391.

92. Philbrook, C. Expressional and functional studies of Wolframin, the gene function deficient in Wolfram syndrome, in mice and patient cells / Philbrook C., Fritz E., Weiher H. // Exp. Gerontol. - 2005. - Vol.40(8-9). - p.671-8.

93. Rando, T. Wolfram syndrome: evidence of a diffuse neurodegenerative disease by magnetic resonanse imaging / Rando T., Horton J., LayserR.// Neurology.- 1992.- Vol.42.- p.1220-1224.

94. Raiti, S. Diabetes Mellitus and Insipidus in Two Sister / Raiti S., Plotkin S., Newns G.H. // Br. Med. J. - 1963. - Vol.2. - p.1625-1629.

95. Rigoli, L. Wolfram syndrome 1 and Wolfram syndrome 2 / Rigoli L., Di Bella C. // Current Opinion in Pediatrics. - 2012. - Vol. 4(24). - p. 512517.

96. Rendtorff, N.D. Identification of p.A684V missense mutation in the WFS1 gene as a frequent cause of autosomal dominant optic atrophy and hearing impairment / Rendtorff N.D., Lodahl M., Boulahbel H., Johansen I.R., Pandya A., Welch K.O., Norris V.W., Arnos K.S., Bitner-Glindzicz M., Emery S.B., Mets M.B., Fagerheim T., Eriksson K., Hansen L., Bruhn H., Möller C., Lindholm S., Ensgaard S., Lesperance M.M., Tranebjaerg L. // Am. J. Med. Genet. A. - 2011. -Vol.l55A(6). -p.1298-313.

97. Rose, F.C. The association of juvenile diabetes mellitus and optic atrophy: clinical and genetical aspects / Rose F.C., Fräser G.R., Friedmann A.I., Kohner E.M. // Q. J. Med.- 1966. - Vol.35. - p.385-405.

98. Rorsman, G. Optic atrophy and juvenile diabetes mellitus with familial occurrence / Rorsman G., Soderstrom N. // Optic Acta Med. Scand. -1967.-Vol.182.-p.419-425.

99. Rotig, A. Deletion of mitochondrial DNA in a case of early-onset diabetes mellitus, optic atrophy, and deaffness (Wolfram syndrome, MIM 222300) / Rotig A., Cormier V., Chaterlain P. et al. // J. Clin. Invest. - 1993. -Vol.91(3). -p.1095-8.

100. Rohayem, J. Diabetes and Neurodegeneration in Wolfram Syndrome. A multicenter study of phenotype and genotype / Rohayem J., Ehlers C., Wiedemann B., Holl R., Oexle K. // Diabetes Care. - 2011. - Vol. 34(7). -p.1503-1510.

101. Shaw, D.A. Optic atrophy and nerve deafness in diabetes mellitus / Shaw D.A., Duncan L.J.P. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1958. - Vol.21. -p.47-49.

102. Salih, M. Diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy and deafness (DIDMOAD syndrome): a clinical study in two Sudanese families / Salih M., Tuvemo T. // Acta Paediatr. Scand.- 1991. - Vol.80, -p.567-572.

103. Smith, C.J. Phenotype-genotype correlations in a series of wolfram syndrome families / Smith C.J., Crock P.A., King B.R., Meldrum C.J., Scott R.J. // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27(8). - p.2003-2009.

104. Strom, T.M. Diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy and deafness (DIDMOAD) caused by mutations in a novel gene (wolframin) coding for a predicted transmembrane protein / Strom T.M, Hortnagel K., Hofmann S., F. Gekeler, C. Scharfe, W. Rabl, K.D. Gerbitz, T. Meitinger // Hum. Mol. Genet. - 1998. - Vol.7, -p.2021-2028.

105. Swift, R.G. Psychiatric disorders in 36 families with Wolfram syndrome / Swift R.G., Perkins D.O., Chase C.L., Sadler D.B., Swift M // Am. J. Psychiatry.- 1991. - Vol. 148. - p.775-779.

106. Swift, R.G. Psychiatric findings in Wolfram syndrome homozygotes / Swift R.G., Sadler D.B., Swift M. // Lancet. - 1990.- Vol. 15 (336). - p.667-669.

107. Swift, R.G. Predisposition of Wolfram syndrome heterozygotes to psychiatric illness / Swift R.G., Polymeropoulos M.H., Torres R., Swift M. // Mol. Psychiatry. -1998. - Vol.3. - p.86-91.

108. Scolding, N.J. Wolfram syndrome: hereditary diabetes mellitus with brainstem and optic atrophy / Scolding N.J., Kellar-Wood H.F., Shaw C., Shneerson J.M., Antoun N. // Ann. Neurol.- 1996. - Vol.39. - p.352-360.

109. Sun, Y. Identification of two novel missense WFS1 mutations, H696Y and R703H, in patients with non-syndromic low-frequency sensorineural hearing loss / Sun Y., Cheng J., Lu Y., Li J., Lu Y., Jin Z., Dai P., Wang R., Yuan H. //J. Genet. Genomics. -2011. - Vol. 38(2). -p.71-76.

110. Titah, S.M. Cataract as a phenotypic marker for a mutation in WFS1, the Wolfram syndrome gene / Titah S.M., Meunier I., Blanchet C., Lopez S., Rondouin G., Lenaers G., Amati-Bonneau P., Reynier P., Paquis-Flucklinger V., Hamel C.P. // Eur. J. Ophthalmol. - 2012. - Vol.22(2). -p.254-8.

111. Tyrer, J.H. A case of infantilism with goitre, diabetes mellitus, mental defect and bilateral primary optic atrophy / Tyrer J.H. // Med. J. - 1943. -Vol.2.-p.398-401.

112. Van Den Ouweland, J. Mutation in mitochondrial tRNA(Leu)(UUR) gene in a large pedigree with maternally transmitted type II diabetes mellitus and deafness / Van Den Ouweland J., Lemkes H., Ruitenbeek W. et al. // Nat.Genet. -1992.--Vol.1. - p.368-371.

113. Valéro, R. Autosomal dominant transmission of diabetes and congenital hearing impairment secondary to a missense mutation in the WFS1 gene / Valéro R, Bannwarth S, Roman S, Paquis-Flucklinger V, Vialettes B // Diabet. Med. 2008. - Vol.25(6). -p.657-61.

114. Wolfram D.J. Diabetes mellitus and simple optic atropfy among siblings: report of four cases / Wolfram D.J. // Mayo Clin. Proc.- 1938.- Vol.9.-p.715-718.

115. Wit, J.M. Documented vasopressin deficiency in a child with Wolfram syndrome / Wit J.M., Donckerwolcke R., Schulpen T.W.J, Deutman A.F. // J. Pediatr. - 1986. - Vol.109. - p.493-494.

116. Yamada, T. WFS 1-deficiency increases endoplasmic reticulum stress, impairs cell cycle progression and triggers the apoptotic pathway specifically in pancreatic beta-cells / Yamada T., Ishihara H, Tamura A, Takahashi

117. Yurimoto, S. Identification and characterization of wolframin, the product of the wolfram syndrome gene (WFS1), as a novel calmodulin-binding protein / Yurimoto S., Hatano N., Tsuchiya M. // Biochemistry. - 2009. - Vol.48 (18). -p.3946-3955

118. Yuca, S.A. Rapidly progressive renal disease as part of Wolfram syndrome in a large inbred Turkish family due to a novel WFS1 mutation (p.Leu511Pro) / Yuca S.A., Rendtorff N.D., Boulahbel H., Lodahl M., Tranebjserg L., Cesur Y., Dogan M., Yilmaz C., Akgun C., Acikgoz M. // Eur. J. Med. Genet.-2012.-Vol. 55(1).-p. 37-42.

119. Zmyslowska , A. Wolfram syndrome in the Polish population: novel mutations and genotype-phenotype correlation / Zmyslowska A., Borowiec M., Antosik K., Szalecki M., Stefanski A., Iwaniszewska B., Jedrzejczyk M., Pietrzak I, Mlynarski W. // Clin Endocrinol (Oxf). - 2011. - Vol.75(5). -p.636-41.