Клинико-генетический полиморфизм синдрома удлиненного интервала QT у детей и дифференцированная тактика их лечения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Чупрова, Светлана Николаевна

• Чупрова, Светлана Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Чупрова, Светлана Николаевна

Список используемых сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

Глава 2. Характеристика больных и методы исследования

Глава 3. Фенотипические проявления наследственного синдрома 57 удлиненного интервала ОТ в зависимости от спектра идентифицированных мутаций в генах, ответственных за его развитие

3.1. Фенотипические проявления наследственного синдрома удлиненного интервала С)Т в зависимости от спектра идентифицированных мутаций в гене КС1чГС)1 (Кл/ЬС)Т1), ответственном за развитие первого молекулярно - генетического варианта данного синдрома

3.2. Фенотипические проявления наследственного синдрома удли- 95 ненного интервала ОТ в зависимости от спектра идентифицированных мутаций в гене КСЫН2 (НЕ1Ш), ответственном за развитие второго молекулярно - генетического варианта данного синдрома

3.3. Клинико - электрокардиографическая характеристика боль- 110 ных с идентифицированными мутациями в гене 8СЫ5А, ответственном за развитие третьего молекулярно - генетического варианта синдрома удлиненного интервала С)Т

3.4. Клинико - электрокардиографическая характеристика боль- 112 ных с идентифицированными мутациями в генах КСЫЕ1 (ттК) и КСЫЕ2 (МГОР), ответственных за развитие пятого и шестого молекулярно - генетических вариантов синдрома удлиненного интервала от

Глава 4. Клинико - электрокардиографические характеристики и 120 показатели нейровегетативной регуляции ритма сердца у детей с различными клинико-генетическими вариантами наследственного синдрома удлиненного интервала (^Т, маркеры риска развития аритмогенных приступов потери сознания и внезапной сердечной смерти

4.1. Клинико-электрокардиографические характеристики у детей с 120 различными клинико - генетическими вариантами наследственного синдрома удлиненного интервала СД

4.2. Особенности нейровегетативной регуляции у детей с различ- 152 ными клинико - генетическими вариантами наследственного синдрома удлиненного интервала (^Т

4.3. Анализ структуры внезапной сердечной смерти в семьях с 160 различными молекулярно - генетическими вариантами наследственного синдрома удлиненного интервала (^Т

Глава 5. Дифференцированная тактика лечения и критерии оценки 169 эффективности антиаритмической терапии у детей с различными клинико-генетическими вариантами наследственного синдрома удлиненного интервала (^Т

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетический полиморфизм синдрома удлиненного интервала QT у детей и дифференцированная тактика их лечения»

Актуальность темы

Внезапная сердечная смерть лиц молодого возраста до настоящего времени остается одной из наиболее значимых нерешенных проблем кардиологии. Одним из наиболее распространенных наследственных заболеваний, связанных с высоким риском внезапной сердечной смерти, является синдром удлиненного интервала QT (Meyer J.S. et al., 2003). Так, по данным Vincent G.M. (2002), в Соединенных штатах Америки данный синдром, вероятно, является причиной внезапной смерти 2000-3000 детей и подростков в год.

Наследственный синдром удлиненного интервала QT - заболевание, характеризующееся удлинением интервала QT на ЭКГ - покоя и приступами потери сознания вследствие развития полиморфной желудочковой тахикардии, чаще типа "torsade de pointes".

В настоящее время различают семейные варианты синдрома удлиненного интервала QT, к которым относится синдром Романо - Уорда (аутосом-но-доминантный тип наследования) и синдром Джервелла-Ланге-Нильсена (аутосомно-рецессивный тип наследования), а также спорадические случаи. Синдром Романо - Уорда в европейской и американской популяциях встречается с частотой 1:5000-1:7000. Синдром Джервелла-Ланге-Нильсена является редкой патологией и составляет менее 1% от всех диагностированных случаев наследственного синдрома удлиненного интервала QT (Vincent G.M., 2002). В России данные по частоте данного синдрома отсутствуют.

Наследственный синдром удлиненного интервала QT - заболевание клинически и генетически гетерогенное (Dean JC. et al., 1993). Выделяют четыре различных клинических варианта течения данного синдрома (М.А. Школьникова, 1993): синкопе с удлинением интервала QT (38,2%); изолированное удлинение интервала QT (40,2%); синкопе в отсутствие удлинения интервала QT (10,8%) и скрытая форма (10,8%), при которой заболевание может быть диагностировано только при проведении молекулярногенетического обследования. В настоящее время считается, что за развитие типичных клинических проявлений синдрома удлиненного интервала QT ответственны не менее 8 различных генов (Moss A.J. et al., 2005; Antzelevitch С. et al., 2006). Генетическая гетерогенность данного синдрома может только отчасти объяснить многообразие клинических проявлений, особенно в случаях его внутрисемейного полиморфизма. К генетическим факторам можно отнести локализацию мутаций в различных доменах белка, кодируемого одним из генов, ответственных за развитие синдрома удлиненного интервала QT, разный механизм действия мутации, наличие мутации в другом гене, ответственном за развитие данного синдрома, наличие определенного полиморфизма, взаимодействие с определенными генами - модификаторами. Не достаточно исследована связь между нарушением симпатической иннервацией сердца и изменением функции сердечных ионных каналов. Несмотря на положительное значение бета-блокаторов, их терапевтический эффект имеет существенные ограничения: у 20-25% больных на фоне их приема приступы потери сознания сохраняются.

Таким образом, учитывая количество генов, отвечающих за развитие наследственного синдрома удлиненного интервала QT, представляются актуальными изучение корреляций между различными мутациями генов, клиникой и прогнозом данного заболевания, а также разработка клинико-электрокардиографических критериев, на основании которых можно было бы с высокой степенью достоверности предположить молекулярно-генетический вариант данного синдрома. Высокий риск внезапной сердечной смерти у больных с наследственным синдромом удлиненного интервала QT (в том числе и при латентном течении) диктует необходимость дальнейшего изучения маркеров риска развития жизнеугрожающих аритмий, критериев прогнозирования течения заболевания с учетом генетического варианта данного синдрома. Актуальными остаются: разработка более эффективных методов лечения больных с различными клинико-генетическими вариантами синдрома и поиск клинико - электрокардиографических маркеров, позволяющих предположить эффективность бета-блокаторов в профилактике у них внезапной сердечной смерти; совершенствование показаний к хирургическому лечению.

Все выше изложенное позволяет считать данную проблему актуальной и сформулировать цель настоящего исследования.

Цель исследования

На основе анализа клинико-генетического полиморфизма синдрома удлиненного интервала С)Т разработать дифференцированную тактику лечения и предупреждения внезапной сердечной смерти у детей с различными клини-ко-генетическими вариантами синдрома.

Задачи исследования:

1. Установить фенотипические проявления наследственного синдрома удлиненного интервала (^Т в зависимости от спектра идентифицированных мутаций в генах, ответственных за его развитие.

2. Разработать клинико-электрокардиографические критерии диагностики различных вариантов наследственного синдрома удлиненного интервала С>Т у детей.

3. Исследовать состояние нейровегетативной регуляции сердечного ритма у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала как возможного маркера риска развития у них жизнеугрожающих аритмий.

4. Установить факторы и маркеры риска развития синкопе и внезапной сердечной смерти у детей с различными клинико-генетическими вариантами наследственного синдрома удлиненного интервала (^Т.

5. Обосновать дифференцированную тактику лечения детей с различными клинико-генетическими вариантами наследственного синдрома удлиненного интервала С>Т.

Научная новизна

Впервые в семьях с наследственным синдромом удлиненного интервала <ЗТ показано, что выраженность фенотипических проявлений и прогноз заболевания зависят от характера и количества мутаций.

Установлено, что наиболее значимыми клинико-электрокардио-графическими характеристиками, позволяющими с высокой степенью достоверности предположить молекулярно-генетический вариант наследственного синдрома удлиненного интервала (^Т и оптимизировать стратегию ДНК-диагностики, являются: структура провоцирующих синкопе факторов; морфология зубца Т на ЭКГ-покоя; значения показателей вариабельности сердечного ритма; впервые определены их чувствительность и специфичность.

Впервые определены факторы и маркеры риска развития синкопе и внезапной сердечной смерти у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала <ЗТ в зависимости от молекулярно-генетического варианта данного синдрома.

Предложено разделение выявленных факторов и маркеров на немоди-фицируемые и модифицируемые. К немодифицируемым факторам и маркерам риска синкопе и внезапной сердечной смерти относятся: генетические; конституциональные, а также возраст манифестации клинических проявлений заболевания, к модифицируемым - признаки электрической нестабильности миокарда и маркеры регуляции сердечного ритма.

Предложен новый, независимый от варианта наследственного синдрома удлиненного интервала (^Т, критерий стратификации риска внезапной сердечной смерти - снижение показателей вариабельности сердечного ритма на фоне постоянного приема бета-блокаторов.

Впервые научно обоснована дифференцированная тактика лечения детей с наследственным синдромом удлиненного интервала (^Т в зависимости от молекулярно-генетического варианта синдрома, наличия и выраженности факторов риска развития синкопе и внезапной сердечной смерти, характера и количества идентифицированных у больного мутаций.

Практическая значимость

Предложены маркеры риска развития жизнеугрожающих аритмий, позволяющие определять тактику ведения и прогноз заболевания у больных с различными клинико-генетическими вариантами наследственного синдрома удлиненного интервала С)Т.

Разработаны показания к назначению антиаритмической терапии у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала С)Т с учетом немо-дифицируемых и модифицируемых факторов и маркеров риска синкопе и внезапной сердечной смерти. Наличие аритмогенных приступов потери сознания; продолжительность корригированного интервала (¡)Т на ЭКГ-покоя более 500 мс; наличие мутаций, ассоциированных с тяжелым течением синдрома; снижение показателей вариабельности сердечного ритма на фоне нормальной для данного возраста ЧСС или брадикардии; мужской пол у больных с первым молекулярно-генетическим вариантом синдрома при наличии у родственников установленных случаев внезапной сердечной смерти в возрасте до 40 лет, женский пел при втором варианте синдрома и третий молекулярно-генетический вариант заболевания служат показаниями к назначению антиаритмических препаратов.

Определены критерии оценки эффективности лечения бета-блокаторами у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала С>Т: отсутствие рецидивов приступов потери сознания; положительная динамика индивидуальных модифицируемых маркеров риска развития синкопе и внезапной сердечной смерти (признаков электрической нестабильности миокарда и показателей вариабельности сердечного ритма).

Разработаны показания к хирургическому лечению детей с различными клинико-генетическими вариантами наследственного синдрома удлиненного интервала ОТ. Показаниями к имплантации кардиовертера - дефибриллятора у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала С)Т являются: клиническая смерть в анамнезе в результате возникшей фибрилляции желудочков и/или остановки сердца; рецидивы синкопе на фоне адекватной ани тиаритмической терапии; идентификация мутаций, ассоциированных с тяжелым течением заболевания; третий молекулярно-генетический вариант синдрома при наличии в семье случаев внезапной сердечной смерти в возрасте до 40 лет. Детям, имеющим повторные приступы потери сознания и снижение вариабельности сердечного ритма, сохраняющееся на фоне адекватной терапии бета-блокаторами, показана консультация кардиохирурга для решения вопроса о проведении левосторонней симпатэктомии и имплантации кардиовертера - дефибриллятора.

Положения, выносимые на защиту:

1. Выраженность фенотипических проявлений и прогноз наследственного синдрома удлиненного интервала (^Т зависят от характера и количества идентифицированных мутаций.

2. Наиболее значимыми клинико-электрокардиографическими характеристиками, позволяющими с высокой степенью достоверности предположить молекулярно-генетический вариант наследственного синдрома удлиненного интервала (^Т и оптимизировать стратегию ДНК-диагностики, являются: структура провоцирующих синкопе факторов; морфология зубца Т на ЭКГ-покоя, значения показателей вариабельности сердечного ритма.

3. Оценка наличия и выраженности модифицируемых и немодифицируемых факторов риска развития жизнеугрожающих аритмий у детей с различными молекулярно-генетическими вариантами наследственного синдрома удлиненного интервала (^Т необходима для определения риска развития синкопе, внезапной сердечной смерти, а также выбора тактики лечения детей с данной патологией. Анализ динамики модифицируемых факторов риска позволяет осуществлять контроль эффективности терапии и профилактику внезапной сердечной смерти.

4. Снижение показателей вариабельности сердечного ритма на фоне постоянного приема бета-блокаторов является новым критерием стратификации риска внезапной сердечной смерти у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала ОТ. 5. Тактика лечения детей с синдромом удлиненного интервала ОТ (назначение и выбор антиаритмического препарата, хирургическое лечение) должна быть дифференцированной в зависимости от варианта синдрома, наличия факторов риска синкопе и внезапной сердечной смерти, характера и количества идентифицированных у больного мутаций.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Чупрова, Светлана Николаевна

222 Выводы

1. Выраженность и тяжесть клинических проявлений наследственного синдрома удлиненного интервала ОТ зависят от характера и количества мутаций в гене. Выявлены мутации, ассоциированных с наиболее тяжелым течением заболевания у больных с первым и вторым молекулярно-генетическими вариантами синдрома. Наличие второй мутации в одном из генов, ответственных за развитие наследственного синдрома удлиненного интервала ОТ, приводит к утяжелению клинического течения заболевания. Мутации в гене КСЫ01, приводящие к изменениям первичной последовательности белка в С - терминальной области, ассоциируются с легким течением заболевания.

2. Клинико- электрокардиографическими критериями первого молекулярно-генетического варианта синдрома удлиненного интервала ОТ являются: связь синкопе с физической нагрузкой и/или с погружением в воду (плавание, вхождение в воду); типичная морфология зубца Т на ЭКГ-покоя (уширение его основания и наличие "наплывающего" зубца Т); снижение вариабельности сердечного ритма на фоне нормальной или низкой для данного возраста ЧСС по данным Холтеровского мониторирования.

3. Клинико - электрокардиографическими критериями второго молекулярно - генетического варианта синдрома удлиненного интервала ОТ являются: связь синкопе со звуковым раздражителем; типичная морфология зубца Т на ЭКГ-покоя (двугорбый, двухфазный Т).

4. Немодифицируемыми факторами и маркерами риска синкопе и внезапной сердечной смерти у детей с различными молекулярно-генетическими вариантами синдрома удлиненного интервала ОТ являются: мужской пол (для детей с первым вариантом); женский пол (для детей со вторым вариантом); третий молекулярно-генетический вариант заболевания; наличие мутаций, ассоциированных с тяжелым течением заболевания; более одной мутации в одном или нескольких генах, ответственных за развитие синдрома удлиненного интервала С>Т; возраст первого синкопе<6 лет. Модифицируемыми факторами риска являются: брадикардия и продолжительность корригированного интервала С)Т более 500 мс на ЭКГ-покоя; альтернация зубца Т; снижение показателей вариабельности сердечного ритма на фоне постоянного приема бета-блокаторов.

5. Снижение показателей вариабельности сердечного ритма на фоне постоянного приема бета-блокаторов у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала С)Т является новым дополнительным критерием стратификации риска внезапной сердечной смерти у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала С)Т.

6. Научно обоснована необходимость дифференцированного лечения детей с наследственным синдромом удлиненного интервала С>Т в зависимости от варианта синдрома, наличия факторов риска синкопе и внезапной сердечной смерти, характера и количества идентифицированных у больного мутаций.

Практические рекомендации

1. Определение прогноза и оптимизация терапии у больных с наследственным синдромом удлиненного интервала С)Т зависят от молекулярно-генетического варианта заболевания, диагностика которого должна быть основана на предложенных клинико-электрокардиографических критериях, ДНК-диагностике.

2. Профилактика синкопе и внезапной сердечной смерти у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала С)Т проводится с учетом специфики провоцирующих синкопе факторов и включает ограничение физических нагрузок и плавания при первом молекулярно-генетическом варианте синдрома, ограничение контактов с резким звуковым раздражителем при втором. Детям с первым молекулярно-генетическим вариантом синдрома удлиненного интервала С)Т показано назначение препаратов магния с целью улучшения адаптации интервала С)Т к повышению ЧСС.

3. Абсолютными показаниями к назначению антиаритмической терапии у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала С)Т являются: наличие аритмогенных приступов потери сознания; продолжительность корригированного интервала С)Т на ЭКГ-покоя более 500 мс; наличие мутаций, ассоциированных с тяжелым течением заболевания или более одной мутации в одном или нескольких генах, ответственных за развитие синдрома удлиненного интервала С)Т (включая синдром Джервелла -Ланге - Нильсена); снижение показателей вариабельности сердечного ритма на фоне нормальной для данного возраста ЧСС или брадикардии; мужской пол (при первом молекулярно-генетическом варианте синдрома) в сочетании с наличием у родственников случаев ВСС в возрасте до 40 лет, женский пол (ври втором варианте синдрома); третий молекулярно-генетический вариант заболевания.

4. Выбор антиаритмического препарата и его дозы должны зависеть от типа пораженного сердечного ионного канала. У детей с первым вариантом синдрома бета-блокаторы пролонгированного действия в суточной дозе 1,5-2 мг/кг. У детей с третьим вариантом синдрома повышение эффективности достигается совместным назначением бета-блокатора и блокатора натриевых каналов мексилетина (1В) или аллапинина.

5. Критериями оценки эффективности терапии являются: отсутствие рецидивов приступов потери сознания; уменьшение выраженности электрической нестабильности миокарда (уменьшение <ЗТс, исчезновение альтернации зубца Т, желудочковых нарушения сердечного ритма) и повышение показателей вариабельности сердечного ритма.

6. Показаниями к имплантации кардиовертера - дефибриллятора у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала (^Т являются: клиническая смерть в анамнезе в результате возникшей фибрилляции желудочков и/или остановки сердца; рецидивы синкопе на фоне адекватной (1,5-2 мг/кг) терапии бета-блокаторами; идентификация мутаций, ассоциированных с тяжелым течением заболевания (включая синдром Джервелла - Ланге - Нильсена); третий молекулярно-генетический вариант синдрома при наличии в семье случаев ВСС в возрасте до 40 лет.

7. Детям с рецидивами синкопе, снижением вариабельности сердечного ритма, несмотря на повышение суточной дозы бета-блокаторов, показана консультация кардиохирурга для решения вопроса о проведении левосторонней симпатэктомии и имплантации кардиовертера дефибриллятора.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Чупрова, Светлана Николаевна, 2007 год

1. Бочков Н.П. Клиническая генетика. М.: Медицина, 1997. - 286 с.

2. Гусель В.А, Маркова И.В. Справочник педиатра по клинической фармакологии. JT.: Медицина, 1990. - 317 с.

3. Дощицин B.JI. Внезапная аритмическая смерть и угрожающие аритмии // Российский кардиологический журнал. 1999. №1.- С.46-51.

4. Лильин Е.Т., Трубников В.И.,. Ванюков М.М. Введение в современную фармакогенетику.- М.: Медицина, 1984. 159 с.

5. Сперелакис Н. Физиология и патофизиология сердца. М., 1988.-Т.1.-С.140-141.

6. Школьникова М.А. Прогнозирование риска развития жизнеугрожающих состояний и внезапной смерти при нарушениях сердечного ритма у детей, принципы профилактики. Автореф. дисс. докт. мед. наук. М., 1993.-106с.

7. Abbott G.W., Sesti F., Splawski I., Buck M.E., Lehmann M.H., Timothy K.W., Keating M.T., Goldstein S.A. MiRPl forms IKr potassium channels with HERG and is associated with cardiac arrhythmia. // Cell. 1999. -Vol.16.-No. 97(2).-P. 175-187.

8. Abriel H., Wehrens X.H., Benhorin J., Kerem В., Kass R.S. Molecular pharmacology of the sodium channel mutation D1790G linked to the long-QT syndrome. // Circulation. 2000. - Vol.102. - P.921-925.

9. Ackerman M.J., Tester D.J. Porter C.J. Swimming, a gene-specific arrhyth-mogenic trigger for inherited long QT syndrome. // Pediatr Rev. 1998. -Vol. 19.-P. 232-238.

10. Ackerman MJ, Tester DJ, Porter CJ, Edwards WD: Molecular diagnosis of the inherited Long QT syndrome in a woman who died after near drowning. // N Engl J Med. 1999. - Vol. 341. - P. 1121-1125.

11. Ackerman MJ, Clapham DE. Ion channels—basic science and clinical disease. //N Engl J Med. 1997. - Vol. 336.-P. 1575-1586.

12. Akimoto K, Matsuoka R, Kasanuki H, Takao A, Monma K, Hayakawa K, Hosoda S. Linkage analysis in a Japanese long QT syndrome family. // Ko-kyuto Junkan. 1993. - Vol. 41. - P.463-465.

13. Ali RH, Zareba W, Moss AJ, Schwartz PJ, Benhorin J, Vincent GM, et al. Clinical and genetic variables associated with acute arousal and nonarousal-related cardiac events among subjects with long QT syndrome. // Am J Cardiol. -2000. -Vol.85. P. 457-461.

14. An RH, Wang XL, Kerem B, Benhorin J, Medina A, Goldmit M and Kass RS. Novel LQT-3 mutation affects Na+ channel activity through interactions between alpha- and beta 1-subunits. // Circ Res. 1998. - Vol. - 83. - P. 141146.

15. Anastasakis A, Kotta C-M, Kyriakogonas S, Wollnik B, Theopistou A, Stefa-nadis C. Phenotype reveals genotype in Greek long QT syndrome family // Europace. 2006. - Vol. 8. - P. 241-244.

16. Andelfinger G., Tapper A.R., Welch R.C., Vanoye C.G., Jr A.L.G., Bensosn D.W. KCNJ2 Mutation Results in Andersen Syndrome with Sex-Specific Cardiac and Skeletal Muscle Phenotypes. // Am. J. Hum. Genet. 2002. -Vol.71.-P. 663-668.

17. Antzelevitch C., Shimizu W., Yan GX, Sicouri S. Cellular basis for QT dispersion. // J Electrocardiol.- 1998.-Vol. 30. P.168-175.

18. Antzelevitch C., Oliva A. Amplification of spatial dispersion of repolarization underlies sudden cardiac death associated with catecholaminergic polymorphic VT, long QT, short QT and Brugada syndromes. // J Intern Med. 2006.-Vol. 259.-No l.-P. 48-58.

19. Apitz C, Gass M, Dornberger V, Kuehlkamp V, Hofbeck M. The use of implantable cardioverter-defibrillators (ICD) in children and adolescents. // Klin Padiatr. 2006. - Vol. 218. - P. 270-275.

20. Balser JR. Sodium "channelopathies" and sudden death: must you be so sensitive? // Circ Res. 1999. - Vol. 85. - P.872-874.

21. Barhanin J., Lesage F., Guillemare E., Fink M., Lazdunski M., Romey G. KvLQTl and IsK (minK) proteins associate to form the Iks cardiac potassium current. // Nature. 1996. - Vol. 384. - P.78-80.

22. Bazett HC. An analysis of the time-relationship of electrocardiograms. // Heart 1920. - Vol. 7. - P.353-370.

23. Bennett PB, Yazawa K, Makita N and George ALJR. Molecular mechanism for an inherited cardiac arrhythmia. // Nature (Lond). 1995. - Vol. 376. -P.683-685.

24. Bidoggia H., Maciel J.P., Capalozza N. Sex differences on the electrocardiographic pattern of cardiac repolarization: possible role of testosterone. // Am Heart J. 2000. - Vol. 40. - P. 678-683.

25. Brugada P and Brugada J. Right bundle-branch block, persistent ST segment elevation and sudden cardiac death: A distinct clinical and electrocardiographic syndrome. A multicenter report. // J Am Coll Cardiol. 1992. - Vol. 20.-P. 1391-1396.

26. Chatrath R., Porter CB, Ackerman MJ. Role of transvenous implantable cardioverter-defibrillators in preventing sudden cardiac death in children, adolescents, and young adults. Mayo Clinic Proc. 2002. - Vol.77. - P. 226-231.

27. Chiang CE, Roden DM. The long QT syndromes: genetic basis and clinical implications. // J Am Coll Cardiol. 2000. - Vol. 36. - P. 1-12.

28. Chen Q, Kirsch GE, Zhang D. Genetic basis and molecular mechanism for idiopathic ventricular fibrillation. // Nature. 1998. - Vol. 392. - P. 293-296.

29. Chen J, Zou A, Splawski I. Long-QT syndrome-associated mutations in the Per-Arnt-Sim (PAS) domain of HERG potassium channels accelerate channel deactivation. // J Biol Chem. 1999. - Vol. 274. - P. 10113-10118.

30. Choi BO, Kim J, Suh BC, Yu JS, Sunwoo IN, Kim GN, Chung KW. Mutations of KCNJ2 gene associated with Andersen-Tawil syndrome in Korean families. // J Hum Genet. 2007. - Vol. 52. - P. 280-283.

31. Choy A.M., Lang C.C., Chomsky D.M., Rayos G.H., Wilson J.R., Roden D.M. Normalization of acquired QT prolongation in humans by intravenous potassium. //Circulation. 1997. - Vol. 96. -P.2149-2154.

32. Curran ME, Splawski I, Timothy KW, Vincent GM, Green ED, Keating MT. A molecular basis for cardiac arrhythmia: HERG mutations cause long QT syndrome. // Cell. 1995. - Vol. 80. - P.795-803.

33. Curran M, Atkinson D, Timothy K, Vincent GM, Moss AJ, Leppert M, Keating M. Locus heterogeneity of autosomal dominant long QT syndrome. // J Clin Invest. 1993. - Vol. 92. P. 799-803.

34. Daubert JP., Zareba W., Rosero SZ., Budzikowski A., Robinson JL., Moss AJ. Role of implantable cardioverter defibrillator therapy in patients with long QT syndrome. // Am Heart J. 2007. - Vol. 153.- P. 53-58.

35. Dean JC, Cross S, Jennings K. Evidence of genetic and phenotypic heterogeneity in the Romano-Ward syndrome. // J Med Genet. -1993. Vol. 30.1. P. 947-950.

36. Donger C., Denjoy I., Berthet M., Neyroud N., Cruaud C.,Bennaceur M., Chi-voret G., Schwartz K., Coumel P., Guicheney P. KVLQT1 C- Terminal Missense Mutation Causes a Forme Fruste Long-QT Syndrome. // Circulation. -1996. Vol.9.-P. 2778-2785.

37. Donger C., Denjoy I., Berthet M., Neyroud N., Cruaud C., Bennaceur M., Chivoret G., Schwartz K., Coumel P., Guicheney P. KVLQT1 C-Terminal Missense Mutation Causes a Forme Fruste Long-QT Syndrome. // Circulation.- 1997.-Vol. 96. -P.2778-2781.

38. Duggal P, Vesely MR, Wattanasirichaigoon D, Villafane J, Kaushik V, Beggs AH: Mutation of the gene for IsK associated with both Jervell and LangeNielsen and Romano-Ward forms of Long-QT syndrome. // Circulation.-1998. -Vol.97.-P. 142-146.

39. Dumaine R, Wang Q, Keating MT, Hartmann HA, Schwartz PJ, Brown AM and Kirsch GE. Multiple mechanisms of sodium channel-linked long QT syndrome. // Circ Res. 1996. - Vol. 78. - P. 916-924.

40. Etheridge S.P., Compton S.J., Tristani Firouzi M., Mason J.W. A new oral therapy for long QT syndrome: long-term oral potassium improves repolarization in patients with HERG mutations. // J Am Coll Cardiol. - 2003. - Vol.42.- P.1777-1782.

41. Edlar M, Griffin JC, Abbott JA, Benditt D, Bhandari A, Herre JM, Benson DW, Scheinman MM. Permanent cardiac pacing in patients with the long QT syndrome. // J Am Coll Cardiol. 1987. - Vol. 10. - P.600-607.

42. Ewing DJ, Boland O, Neilson JMM, Cho CG and Clarke BF. Autonomic neuropathy, QT interval lengthening, and unexpected deaths in male diabetic patients.//Diabetologia. 1991. - Vol. 34.-P. 182-185.

43. Fernandez D, Ghanta A, Kauffman GW, Sanguinetti MC. Physicochemical features of the HERG channel drug binding site. // J. Biol. Chem. 2004. -Vol. 279.-P. 10120-10127.

44. Ficker E, Thomas D, Viswanathan PC, et al. Novel characteristics of a mis-processed mutant HERG channel linked to hereditary long-QT syndrome. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2000. - Vol. 279. - P. 1748-1756.

45. Ficker E, Dennis AT, Obejero-Paz CA, et al. Retention in the endoplasmic reticulum as a mechanism of dominant-negative current suppression in human long-QT syndrome. // J Mol Cell Cardiol. 2000. - Vol. 32. - P. 2327-2337.

46. Fraser G.R., Froggat P., Murphy T. Genetics aspects of the cardioauditory syndrome of Jervell and Lange-Nielsen (congenital deafness and electrocardiographic abnormalities). // Ann. Hum. Genet. 1964. -Vol. 28. - P.133-157.

47. Gellens ME, George AL, Chen L, Chahine M, Horn R, Barchi RL, Kallen RG. Primary structure and functional expression of the human cardiac tetro-dotoxin-insensitive voltage-dependent sodium channel. // Proc Natl Acad Sci USA. -1992. Vol. 89. - P.554-558.

48. Genovese A, Spadaro G. Highlights in cardiovascular effects of histamine and HI-receptor antagonists. // Allergy. -1997.- Vol.52.- P. 67-78.

49. Gima K, Rudy Y. Ionic current basis of electrocardiographic waveforms: a model study. // Circ. Res. 2002. - Vol. 90. - P.889-896.

50. Gohl K., Feistel H., Weikl A., Bachmann K., Wolf F. Congenital myocardial sympathetic dysinnervation (CMSD)- a structural defect of idiopathic long QTsyndrome. // Pacing Clin Electrophysiol. 1991. - Vol. 14 (10). -P. 15441553.

51. Goldenberg I, Moss AJ, Maron BJ, Dick AW, Zareba W. Cost-effectiveness of implanted defibrillators in young people with inherited cardiac arrhythmias. // Ann Noninvasive Electrocardiol. 2005. - Vol. 10. - P. 67-83.

52. Goldman DS, Zarebo W, Moss AJ. Malignant T wave alternans. // Circulation. 2000. - V.102. - P.46-47.

53. Grabowski M, Karpinski G, Filipiak KJ, Opolski G. Drug induced long QT syndrome with macroscopic T wave alternans. // Circulation. 2004. - Vol. 110.-P. 459-460.

54. Haack B., Kupka S., Ebauer M., Siemeatkowska A., Pfister M., Kwiatkowska J., Erecinski J., Limon J., Ochman K., Blin N. Analysis of candidate genes for genotypic diagnosis in the long QT syndrome. // J.Appl. Genet. 2004. - Vol. 45. -P.375-381.

55. Heradien MJ, Goosen A, Crotti L, Durrheim G, Corfield V, Brink PA, Schwartz PJ. Does pregnancy increase cardiac risk for LQT1 patients with the KCNQ1-A341V mutation? // J Am Coll Cardiol.- 2006. Vol. 48. - P. 14101415.

56. Huang FD, Chen J, Lin M. Long-QT syndrome-associated missense mutations in the pore helix of the HERG potassium channel. // Circulation. -2001. Vol.104. - P. 1071-1075.

57. Huikuri H.V., Castellanos A., Myerburg R.J. Sudden Death Due to Cardiac Arrhythmias. N Engl J Med. 2001. - Vol. 345. - No 20. - P. 1473-1482.

58. James T.N., Frogatt P., Atkinson W. Et al. Observations on the pathophysiology of the long QT syndromes with special reference to the neuropathology of the heart. // Circulation. 1978. - Vol. 57. - No 6. - P. 1221-1231.

59. January CT, Gong Q, Zhou Z. Long-QT syndrome: cellular basis and arrhythmia mechanism in LQT2. // J Cardiovasc Electrophysiol. 2000. — Vol. 11.-P. 1413-1418.

60. Jervell A, Lange-Nielsen F. Congenital deaf-mutism, functional heart disease with prolongation of the QT interval, and sudden death. // Am Heart J. 1957. -Vol.54. - P.59-68.

61. Jongbloed RJ, Wilde AA, Geelen JL, Doevendans P, Schaap C, Van Langen I, van Tintelen JP, Cobben JM, Beaufort-Krol GC, Geraedts JP, Smeets HJ. Novel KCNQ1 and HERG missense mutations in Dutch long-QT families. // Hum Mutat. -1999. Vol. 13.- P.301-310.

62. Kagan A, Yu Z, Fishman GI, et al. The dominant negative LQT2 mutation A561V reduces wild-type HERG expression. // J Biol Chem. 2000. -Vol.275.-P.l 1241-11248.

63. Kambouris NG, Nuss HB, Johns DC, Tomaselli GF, Marban E and Balser JR Phenotypic characterization of a novel long-QT syndrome mutation (R1623Q) in the cardiac sodium channel. // Circulation. 1998. - Vol. 97. - P. 640-644.

64. Kass R.S., Moss A.J. Long QT syndrome: novel insights into the mechanisms of cardiac arrhythmias. // J Clin Invest. 2003. - Vol. 112. - P.810-815.

65. Keating M., Dunn C., Atkinson D. Consistent linkage of the long-QT syndrome to the Harvey ras-1 locus on chromosome 11. // Am J Hum Genet. -1991.-Vol. 49.-P. 1335-1339.

66. Keating M, Atkinson D, Dunn C, Timothy K, Vincent GM, Leppert M. Linkage of a cardiac arrhythmia, the long QT syndrome, and the Harvey ras-1 gene. // Science. 1991. Vol. 252. -P.704-706.

67. Keating MT, Sanguinetti MC. Molecular and cellular mechanisms of cardiac arrhythmias.//Cell.-2001.-Vol. 104.-P. 569-580.

68. Khan I.A. Clinical and Therapeutic Aspects of Congenital and Acquired Long QT Syndrome. // Am J Med. 2002. - Vol. 112. - P.58-66.

69. Langen I., Birnie E., Alders M., Jongbloed R., Marec H., Wilde A. The use of genotype-phenotype correlations in mutation analysis for the long QT syndrome. // J Med Genet. 2003. - Vol. 40. - P. 141-145.

70. Lee M. P., Hu R. J., Johnson L. A. et al. Human KvLQTl gene shows tissue-specific imprinting and encompausses Beckwith-Wiedemann syndrome chromosomal rearrangements. // Nat. genet. 1997. - Vol. 15. - P. 181-185.

71. Lee-Chen GJ, Tai DY, Chu CH, Teng YN. Romano-Ward long QT syndrome: identification of a HERG mutation in a Taiwanese kindred. // J Formos Med Assoc. 1999. - Vol.98.-P.649-652.

72. Lehmann MH, Timothy KW, Frankovich D, et al. Age-sex influence on the rate-corrected QT interval and the QT-heart rate relation in families with genotypically characterized long QT syndrome. // J Am Coll Cardiol.- 1997. -Vol. 29. P.93-99

73. Lehtonen A., Fodstad H., Laitinen-Forsblom P., Toivonen L., Kontula K., Swan H. Further evidence of inherited long QT syndrome gene mutations in antiarrhythmic drug-associated torsades de pointes. // Heart Rhythm. 2007. - Vol.4(5). - P. 603-607.

74. Levine S.A., Woodworth C.R. Congenital deaf-mutism, prolonged Q-T interval, syncopal attacks and sudden death. // N. Engl. J. Med. -1958. Vol. 259. -P.412 - 417.

75. Levin SE. Long QT syndrome associated with syndactyly in a female. // Am J Cardiol 1996. - Vol. 78. - P 380 - 384.

76. Li C., Hu D, Qin X et al/ Clinical features and management of congenital long QT syndrome: a report on 54 patients from a national registry. // Heart Ves-sel.-2004.-Vol.19.-P.38-42.

77. Li H, Chen Q, Moss AJ, Goytia V, Perry JC, Vincent GM, Priori SG, Lehmann MH, Denfield SW. New mutations in the KVLQT1 potassium channel that cause long QT syndrome. // Circulation 1998. - Vol. 97. - P. 12641269.

78. LÍ H., Fuentes-Garcia J., Towbin J.A. Current Concepts in Long QT Syndrome. // Pediatr Cardiol. 2000. - Vol.21. - P.542-550.

79. Liu K, Yang T, Viswanathan PC, Roden DM. New mechanism contributing to drug-induced arrhythmia: rescue of a misprocessed LQT3 mutant. // Circulation. 2005. - Vol. 112. - P. 3239-3246.

80. Lo-A-Njoe SM, Wilde AA, van Erven L, Blom NA. Syndactyly and long QT syndrome (CaV1.2 missense mutation G406R) is associated with hypertrophic cardiomyopathy. // Heart Rhythm. 2005. - Vol. 2. - P. 1365-1368.

81. Luo CH, Rudy Y. A model of the ventricular cardiac action potential. Depolarization, repolarization, and their interaction. // Circ. Res. 1991. Vol. 68. -P. 1501-1526.

82. Malfatto G, Beria G, Sala S, et al. Quantitative analysis of T wave abnormalities and their prognostic implications in the idiopathic long-QT syndrome. // J Am Coll Cardiol. 1994. - Vol.23. - P. 296-301.

83. Malik M, Camm AJ. Evaluation of drug-induced QT interval prolongation: implications for drug approval and labelling. // Drug Saf. 2001. - Vol. 24. -P. 323-351.

84. Marks ML, Trippel DL and Keating MT. Long QT syndrome associated with syndactyly identified in females. // Am J Cardiol. 1995. - Vol. 10. - P. 744745.

85. McDonald TV, Yu Z, Ming Z, Palma E, Meyers MB, Wang KW, Goldstein SA and Fishman GI. A MinK-HERG complex regulates the cardiac potassium current IKr. //Nature (Lond). 1997. - Vol. 388. - P. 289-292.

86. Meyer J.S., Mehdirad A., Salem B.I., Kulikowska A., Kulikowski P. Sudden Arrhythmia Death Syndrome: Importance of the Long QT Syndrome. // American Family Physician. 2003. - Vol. 68. - P.484-488.

87. Mitcheson JS, Chen J, Lin M, Culberson C, Sanguinetti MC. A structural basis for drug-induced long QT syndrome. // Proc. Natl. Acad. Sei. U. S. A. -2000. -Vol.97. P. 12329-12333.

88. Mohammad-Panah R, Demolombe S, Neyroud N, Guicheney P, Kyndt F, van den Hoff M, Barö I, Escande D. Mutations in a dominant-negative isoform correlate with phenotype in inherited cardiac arrhythmias. // Am J Hum Genet. 1999. - Vol.64. - P. 1015-1023.

89. Morita H, Yamanari H, Ohe T. Evaluation of autonomic nervous activity in patients with congenital long QT syndrome by an analysis of RR variability. // Jpn Circ J. 1996. - Vol.60. - P. 742-748.

90. Möhler P.J., Splawski I., Napolitano C. Bottelli G. Sharpe L. Timothy K., Priori S.G., Keating M.T., Bennett V. A cardiac arrhythmia syndrome caused by loss of ankyrin-B function. // Proc. Nat. Acad. Sei. 2004. - Vol. 101. — P.9137-9142.

91. Mori K., Ito H., Toda Y., Hashimoto T., Miyazaki M., Saijo T., Kuroda Y. Successful Management of Intractable Epilepsy with Lidocaine Tapes and Continuous Subcutaneous Lidocaine Infusion. // Epilepsia. -2004. Vol.45. -P.1287-1290.

92. Morita H, Yamanari H, Ohe T. Evaluation of autonomic nervous activity in patients with congenital long QT syndrome by an analysis of RR variability. // Jpn Circ J. -1996. Vol. 60. - P. 742-748.

93. Moss AG. Prolonged QT-interval syndrome. // JAMA. 1986;256:2985-2987.

94. Moss AJ, Liu JE, Gottlieb S, Locati EH, Schwartz PJ, Robinson JL. Efficacy of permanent pacing in the management of high-risk patients with long QT syndrome. // Circulation. 1991. - Vol. 84. -P. 1524-1529.

95. Moss A, Schwartz PJ, Crampton RS et al. The long QT syndrome: prospective longitudinal study of 328 families. // Circulation. -1991. Vol. 84. -P.l 136-1144.

96. Moss A.J, Kass R.S. Long QT syndrome: from channels to cardiac arrhythmias. // J Clin Invest. 2005. - Vol.115. -No. 8.-P. 2018-2023.

97. Moss A.J., Schwartz P.J. 25th Anniversary of the International Long-QT Syndrome Registry. // Circulation. -2005. Vol.111. - P. 1199-1201.

98. Moss A.J., Zareba W., Benhorin J., Locati E.H., Hall W.J., Robinson J.L. ECG T wave patterns in genetically distinct forms of the hereditary long QT syndrome. // Circulation. - 1995. - Vol.92. - P.2929-2934.

99. Moss A.J., Zareba W., Hall WJ et all. Effectiveness and limitations of beta-blocker therapy in congenital long QT syndrome. // Circulation. 2000. - Vol.101.- P.616-623.

100. Moss AJ: Clinical management of patients with the long QT syndrome: drugs, devices, and gene-specific therapy. // Pacing Clin Electrophysiol. -1997. Vol. 20.-P. 2058-2060

101. Moss AJ: Management of patients with the hereditary long QT syndrome. // J Cardiovasc Electrophysiol. 1998. - Vol. 9. - P.668-674.

102. Nagatomo T, Fan Z, Ye B, Tonkovich GS, January CT, Kyle JW and Makielski JC. Temperature dependence of early and late currents in human cardiac wild-type and long Q-T aKPQ Na+ channels. // Am J Physiol 1998. - Vol. 275. -P.2016-2024.

103. Nakajima T, Furukawa T, Tanaka T, et al. Novel mechanism of HERG current suppression in LQT2: shift in voltage dependence of HERG inactivation. // Circ Res. 1998. - Vol. 83. - P. 415^22.

104. Napolitano C., Memmi M., Shimizu W., Ronchetti E., Correia M.J., Schwartz P.J., Priori S.G. Double mutations in LQTs and Brugada syndrome patients: analysis of 130 genotyped probands. // Circulation. 2000. - Vol.102.-P.358.

105. Perkiomaki JS, Zareba W, Couderc JP, et al. Heart rate variability in patients with congenital long QT syndrome. // Ann Noninvasive Electrocardiol. -2001.-Vol.6.-P. 298-304

106. Phillips J.R., Case C.L. Evaluation and treatment of pediatric patients with congenital or acquired long QT interval syndromes. // Progress in Pediatric Cardiology. -2001. -Vol.13. P. 101-110.

107. Priori S.G., Napolitano C., Schwartz P.J., Bloise R., Crotti L., Ronchetti E. The elusive link between LQT3 and Brugada syndrome: the role of flecainide challenge. // Circulation. 2000. - Vol. 102. - P. 945-947.

108. Priori S.G., Napolitano C., Schwartz P.J. Low Penetrance in the Long-QT Syndrome. Clinical Impact. // Circuí. 1999. - Vol.99. - P.529-533.

109. Priori S.G., Schwartz P.J., Napolitano C., Bianchi L., Dennis A., Fusco M. Brown A.M., Casari G. A Recessive Variant of the Romano-Ward Long-QT Syndrome? // Circulation. 1998. - Vol. 97. - P.2420 - 2425.

110. Rautaharju PM, Zhou SH, Wong S, et al. Sex differences in the evolution of the electrocardiographic QT interval with age. // Can J Cardiol. 1992. -Vol.8. - P.690-695

111. Razavi M. Safe and effective pharmacologic management of arrhythmias. // Tex Heart Inst J. 2005. - Vol. 32. - P.209-211.

112. Roden DM. Drug-induced prolongation of the QT Interval. // N. Engl. J. Med.--2004.-Vol.350. P. 1013-1022.

113. Roden DM, Spooner PM. Inherited long QT syndromes: A paradigm for understanding arrhythmogensis. // J Cardiovasc Electrophysiol. 1999. Vol.10. P. 1664-1683.

114. Roden DM, Baiser JR. A plethora of mechanisms in the HERG-related long-QT syndrome: genetics meets electrophysiology. // Cardiovasc Res.- 1999. -Vol. 44. P. 242-246.

115. Romano C., Gemme G., Pongiglione R. Artimie cardiache rare dell'eta pediatria. // Clin.Pediatr. (Phila). 1963. - Vol. 45. - P.656-683.

116. Satler CA, Vesely MR, Duggal P, Ginsburg GS, Beggs AH. Multiple different missense mutations in the pore region of HERG in patients with long QT syndrome. // Hum Genet. 1998.- Vol.102.- P.265-272.

117. Sanguinetti MC. Long QT syndrome: ionic basis and arrhythmia mechanism in long QT syndrome type 1. // J. Cardiovasc. Electrophysiol. -2000.-Vol. 11. P.710-712.

118. Sanguinetti MC, Jiang C, Curran ME, Keating MT: A mechanistic link between an inherited and an acquired cardiac arrhythmia: HERG encodes the IKr potassium channel. // Cell. 1995. - Vol. 81.- P. 299-307

119. Sanguinetti MC, Curran ME, Spector PS, Keating MT: Spectrum of HERG K+-channel dysfunction in an inherited cardiac arrhythmia. // Proc Natl Acad Sei USA.- 1996. Vol. 93. -P.2208-2212

120. Schott J-J, Peltier S, Foley P, Drouin E, Bouheur J-B, Donnely P, Vergnaud G, Moisan J-P, Lemarec H, Pascal O. Mapping of a new gene for the long QT syndrome. // Circulation. 1994. - Vol. 90. - P.605.

121. Schott JJ, Alshinawi C, Kyndt F, et al. Cardiac conduction defects associate with mutations in SCN5A. // Nat Genet. 1999. Vol. 23. - P. 20-21.

122. Schulze-Bahr E, Haverkamp W, Wedekind H, Rubie C, Hordt M, Borggrefe M, Assmann G, Breithardt G, Funke H: Autosomal recessive long-QT syndrome (Jervell Lange-Nielsen syndrome) is genetically heterogeneous. // Hum Genet.- 1997.-Vol. 100.-P. 573-576

123. Schulze-Bahr E, Wang Q, Wedekind H, Haverkamp W, Chen Q, Sun Y: KCNE1 mutations cause Jervell and Lange-Nielsen syndrome. // Nat Genet. -1997.-Vol. 17.-P. 267-268

124. Schwartz PJ. Prevention of the arrhythmias in the long QT syndrome. // In: Kulbertus HE, ed. Medical Management of Cardiac Arrhythmias. Edinburgh, UK: Churchill Livingston. 1985. - P. 153-161.

125. Schwartz PJ. Idiopathic long QT syndrome: progress and questions. // Am Heart J. 1985. -Vol. 109. - P.399-411.

126. Schwartz P.J. Clinical applicability of molecular biology: the case of the long QT syndrome. // Curr Control Trials Cardiovasc Med 2000. - Vol.1. -P.88-91.

127. Schwartz PJ. Another role for the sympathetic nervous system in the long QT syndrome? // J Cardiovasc Electrophysiol. 2001. - Vol.12. - P.500-502.

128. Schwartz P.J. The long QT syndrome. In: Kulbertus H.E., Wellens H.J. eds. Sudden Death. // The Hague, Netherlands: Martinus Nijhoff. 1980. - P.358-378.

129. Schwartz P.J., Locati E.H., Moss A.J., Crampton R.S., Trazzi R., Ruberti U. Left cardiac sympathetic denervation in the therapy of congenital long QT syndrome. // Circulation. 1991. - Vol.84. - P.503-511.

130. Schwartz P.J., Moss A.J., Priori S.G. et al. Gene-specific influence on the triggers for cardiac arrest in the long QT syndrome. // Circulation. 1997. -Vol. 96. -P.212.

131. Schwartz P.J., Moss A.J., Vincent G.M., Crampton R.S. Diagnostic criteria for the long QT syndrome. // Circulation. 1993. - Vol.88. - P.782-784.

132. Schwartz PJ, Stramba-Badiale M, Segantini A, Austoni P, Bosi G, Giorgetti R, et al. Prolongation of the QT interval and the sudden infant death syndrome. // N Engl J Med. 1998. - Vol. 338. - P.1709-1714.

133. Schwartz PJ, Priori SO, Dumaine R, Napolitano C, Antzelevitch C, Stramba-Badiale M, et al. A molecular link between the sudden infant death syndrome and the long-QT syndrome. // N Engl J Med. 2000. - Vol. 343. - P. 262267.

134. Sesti F., Abbott GW, Wei J, Murray K., Saksena S., Schwartz PJ, Priori SG, Roden DM, Jr A., Goldstein S. A common polymorphism associated with antibiotic-induced cardiac arrhythmia. // PNAS.-2000. Vol. 97. -P.10613-10618.

135. Shalaby FY, Levesque PC, Yang WP, Little WA, Conder ML, Jenkins-West T, Blanar MA. Dominant-negative KvLQTl mutations underlie the LQT1 form of long QT syndrome. // Circulation. 1997,- Vol.96. P. 1733-1736.

136. Shimizu W., Antzelevitch C. Cellular basis for long QT, transmural dispersion of repolarization and torsade de pointes in the long QT syndrome. // J. Electrocardiol. 1999-Vol.32. -P. 177-184.

137. Shimizu W., et al. Mutation site-specific differences in arrhythmic risk and sensitivity to sympathetic stimulation in the LQT1 form of congenital long QT syndrome: multicenter study in Japan. // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. - Vol. 44.-P. 117-125.

138. Shimizu W., Kurita T., Matsuo K., Suyama K., Aihara N., Kamakura S., et al. Improvement of repolarization abnormalities by K+ channel opener in the LQT1 form of congenital long QT syndrome. // Circulation. - 1998. - Vol. 97. - P. 1581-1588.

139. Shimizu W., Ohe T., Kurita T. Takaki H., Aihara N., Kamakura S., Matsu-hisa M., Shimomura K. Early afterdepolarizations induced by isoproterenol in patients with congenital long QT syndrome. // Circulation. 1991. - Vol.84. - P.1915-1923.

140. Shimizu W, Antzelevitch C. Differential effects of beta-adrenergic agonists and antagonists in LQT1, LQT2 and LQT3 models of the long QT syndrome. // J Am Coll Cardiol. 2000. - Vol.35. - P.778-786.

141. Snyders D.J. Structure and function of cardiac potassium channels. // Cardiovascular Research. -1999. Vol.42. - P.377-390.

142. Splawski I., Timothy K., DecherN., Kumar P., Sachse F.„ BeggsA., Sanguinetti M., Keating M. Severe arrhythmia disorder caused by cardiac L-type calcium channel mutations. // Proc Natl Acad Sci USA. 2005. - Vol. 102. -P.8089-8096.

143. Splawski I, Timothy KW, Vincent GM, Atkinson DL, Keating MT. Molecular basis of the long-QT syndrome associated with deafness. Proc Assoc Am Physicians // 1997. Vol. 109. - P. 504-511.

144. Takenaka K, et al. Exercise stress test amplifies genotype-phenotype correlation in the LQT1 and LQT2 forms of the long-QT syndrome. // Circulation. -2003. Vol. 107. -P.838-844.

145. Tester DJ, Will ML, Haglund CM, Ackerman MJ. Effect of Clinical Pheno-type on Yield of Long QT Syndrome Genetic Testing. // J Am Coll Cardiol -2006.-Vol. 47.-P. 764-768.

146. Thu-Thuy LT, Hayano M, Yano K. Long-term follow-up of notched T waves in female patients with LQT2 (HERG) mutations. // Jpn Heart J. -2004.-Vol. 45. P.243-250.

147. Towbin JA and Friedman RA (1998) Prolongation of the long QT syndrome and Sudden Infant Death syndrome. //N Engl J Med 338: 1760-1761.

148. Towbin JA, Bowles NE. The failing heart. // Nature. 2002. - Vol. 415. - P. 227-233.

149. Urao N., Shiraishi H., Ishibashi K., Hyogo M., Tsukamoto M., Keira N., Hirasaki S., Shirayama T., Nakagawa M. Idiopathic Long QT Syndrome With Early Afterdepolarization Induced by Epinephrine. // Circulation Journal. -2004.-Vol. 68.-P.587-591.

150. Vatta M, Li H and Towbin JA. Molecular biology of arrhythmic syndromes. // Curr Opin Cardiol. 2000. - Vol. 15. - P. 12-22.

151. Veldkamp MW, Wilders R, Baartscheer A, Zegers JG, Bezzina CR, Wilde AA. Contribution of sodium channel mutations to bradycardia and sinus node dysfunction in LQT3 families. // Circ Res. 2003. - Vol. 92. - P.976-983.

152. Vincent G.M, Timothy K.W., Leppert M. et al. The spectrum of symptoms and QT intervals in carries of the gene for the long QT syndrome. // N. Engl. J. Med. 1992. - Vol. 327. - P.846-852.

153. Vincent G.M. The Long QT syndrome. // Indian Pacing and Electrophysiol-ogy Journal. 2002.-Vol.2. (4)-P.127-142.

154. Vincent GM. The molecular genetics of the long QT syndrome: genes causing fainting and sudden death. // Annu Rev Med. 1998. - Vol. 49. - P. 26374.

155. Vincent GM, Schwartz PJ, Swan J, Piippo K, Bithell C. Effectiveness of beta-blockers in the LQT1 genotype of long QT syndrome. Circulation. -2001.-Vol. 104.-P. 460-462.

156. Viskin S, Justo D, Halkin A, Zeltser D. Long QT syndrome caused by non-cardiac drugs. // Prog. Cardiovasc. Dis. -2003. Vol. 45. - P.415-427.

157. Viswanathan P., Yoram Rudy. Pause induced early afterdepolarization in the long QT syndrome: a simulation study. // Cardiovascular Research. 1999. -Vol.42. -P.530-542.

158. Wang D. W., Yazawa K., George A. L. Characterization of human cardiac Na (+) channel mutations in the congenital long QT syndrome. // Proc. Nat. Acad. Sei. 1993. - Vol. 93. - P. 13200-13205.

159. Wang Q, Shen J, Splawski I, et al. SCN5A mutations associated with an inherited cardiac arrhythmia, long-QT syndrome. // Cell. 1995. - Vol. 80. -P.805-811.

160. Wang Q., Chen Q., Towbin J. A. Genetics, molecular mechanisms and management of long QT syndrome. // Ann. Med. 1998. - Vol.30. - P. 58-65.

161. Ward O.C. New familial cardiac syndrome in children. // J.Ir.Med. Assoc. -1964.-Vol. 54. P.103-106.

162. Warmke J, Drysdale R, Ganetzky B. A distinct potassium channel polypeptide encoded by the Drosophila eag locus. Science. 1991. Vol. 252. - P. 1560-1562.

163. Warmke J. E., Ganetzky B. A family of potassium channel gene related to eag in Drosophila and mammals. // Proct. Acad. Sei. USA. 1994. - Vol. 91. -P.3438-3442.

164. Wehrens X. H., Vos M.A., Doevendans P.A., Wellens H.J. Novel Insights in the Congenital Long QT Syndrome. // Annals of Internal Medicine. 2002. -Vol. 137.-P. 981-993.

165. Weintraub RG, Gow RM and Wilkinson JL The congenital long QT syndromes in children. // J Am Coll Cardiol. 1990. - Vol. 16. - P.674-680.

166. Wollnik B, Schreeder BC, Kubish C, Esperer HD, Wieacker P and Jensch TJ Pathophysiological mechanisms of dominant and recessive KVLQTIK+ channel mutations found in inherited cardiac arrhythmias. // Hum Mol Genet. -1997.-Vol. 6. P.1943-1949.

167. Yan GX, Antzelevitch C. Cellular basis for the normal T wave and the electrocardiographic manifestations of the long QT syndrome. // Circulation 1998.- Vol. 98. P.1928-36.

168. Zareba W, Moss AJ, Le Cessie S, et al. T wave alternans in idiopathic long QT syndrome. // J Am Coll Cardiol. 1994. - Vol.23. - P. 1541- 1546.

169. Zareba W., Moss AJ. Long QT syndrome an children. // J Electrocardiol. -2001.-Vol.34.-P. 167-171.

170. Zhou Z, Gong Q, Epstein ML. HERG channel dysfunction in human long-QT syndrome: intracellular transport and functional defects. // J Biol Chem. -1998. Vol. 273. - P. 21061-21066.