Роль иммунологических и генетических детерминант в возникновении гиперпластических заболеваний репродуктивной системы женщин тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Акмурадова, Гульнара Розымурадовна

• Акмурадова, Гульнара Розымурадовна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Акмурадова, Гульнара Розымурадовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. обзор литературы. современные представления о гиперпластических заболеваниях матки

ГЛАВА II. материалы и методы исследования

2.1 Материалы исследования

2.2 Методы исследования

ГЛАВА III. клиническая характеристика обследованных женщин.

ГЛАВА IV. функциональное состояние репродуктивной системы у женщин с гиперпластическими заболеваниями репродуктивной системы

4.1Ультразвуковое исследование

4.2 Гистероскопия

4.3.Частота аллельного полиморфизма гена СР-Ша у обследованных женщин

4.4.Иммунореактивность организма женщин с гиперпластическими заболеваниями репродуктивной системы

4.5 Результаты общеклинических исследований

4.5.1 Бактериоскопическое исследование

4.5.2 Бактериологическое исследование

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль иммунологических и генетических детерминант в возникновении гиперпластических заболеваний репродуктивной системы женщин»

Актуальность проблемы. Несмотря на многочисленные исследования, посвященные изучению этиопатогенеза так называемых «пролиферативных заболеваний», в число которых входят миома матки и эндометриоз, они продолжают оставаться наиболее частой причиной гистерэктомий (Nowak R.A.,2000).

Миома матки и эндометриоз, занимая второе и третье место в структуре гинекологической заболеваемости, по праву могут быть отнесены к болезням цивилизации, представляя серьезную угрозу для физической, психологической и социальной целостности женщины. Миома матки составляет 10-27% среди гинекологических заболеваний, а эндометриоз встречается, в среднем, у 11-50% женщин, причем частота его сочетания с миомой матки колеблется от 33 до 85% (Погасов А.Г.,1998; Адамян Л.В., Андреева Л.В., 1999).

Эндометриоз занимает третье место в структуре гинекологической патологии, уступая место воспалительным процессам и миоме матки, и является одной из актуальных проблем в клинической практике, значение которой определяется не только частотой заболевания, частым рецидивированием и нередко злокачественной трансформацией, но и частыми нарушениями менструальной и репродуктивной функций женщины. (Оразмурадова Л.Д., 2002).

Одним из наиболее частых проявлений наружного эндометриоза являются эндометриоидные кисты яичников, роль которых в общей структуре гинекологической заболеваемости определяется не только их распространенностью и длительностью течения, но и нередко необходимостью повторного оперативного вмешательства. Полиморфизм клинической симптоматики, а нередко её отсутствие, различные интерпретации того или иного метода диагностики, отсутствие диагностических подходов в прогнозировании рецидивов затрудняет выбор рационального метода лечения больных с эндометриоидными кистами яичников. Среди различных факторов, обусловливающих развитие и прогрессирование эндометриоидного процесса, до недавнего времени рассматривался преимущественно гормональный дисбаланс в организме женщины (Сметник В.П.,1999). Вместе с тем применение высокоэффективных препаратов, приводящих к псевдоменопаузальному состоянию, в ряде случаев не принесло ожидаемых результатов (Сельков С.А. и др., 1997).

Исследования последних лет убедительно показывают, что в модуляции пролиферативных изменений важная роль принадлежит не только повышенной клеточной пролиферации, но и нарушениям процессов их запрограммированной клеточной гибели. Понимание роли факторов наследственной предрасположенности в развитии гиперпластических заболеваний матки и яичников позволит наметить новые пути изучения патогенеза заболеваний и новые подходы к лечению больных.

Цель исследования: установить возможность прогнозирования гиперпластических заболеваний матки на основании изучения иммунологических и генетических детерминант их возникновения.

Задачи исследования:

1. Выявить факторы риска развития указанных заболеваний, изучив репродуктивное здоровье женщин.

2. Изучить клинико-анамнестические факторы возникновения гиперпластических процессов гениталий: миомы матки, аденомиоза, гиперплазии эндометрия, а также их сочетания.

3. Определить значение генетических факторов в развитии изолированных и сочетанных гиперпластических заболеваний репродуктивной системы на основании частоты выявления аллельного полиморфизма гена GP - Illa.

4. Оценить иммунореактивность организма, определяемой по содержанию эмбриотропных аутоантител, при гиперпластических заболеваниях репродуктивной системы женщин.

5. Разработать алгоритм прогнозирования вероятности развития гиперпластических процессов репродуктивной системы.

Научная новизна.

Впервые предпринята попытка изучения генетических факторов в возникновении и развитии гиперпластических процессов матки на основании распределения интегриновых рецепторов по гену GP—Illa. У всех женщин с гиперпластическими процессами матки установлены изменения иммунного гомеостаза, направленные в сторону снижения продукции эмбриотропных аутоантител.

Практическая значимость.

На основании проведенного исследования разработан алгоритм обследования для прогнозирования и ранней диагностики гиперпластических заболеваний матки. Для этого предложено определение аллельной принадлежности (PL - AI; PL - AIAII; PL - АН) по гену GPIIIa и определение иммунореактивности организма на основании содержания эмбриотропных аутоантител в сыворотке крови (ЭЛИ-П-Тест) женщинам с анамнестическими и клиническими риск — факторами возникновения гиперпластических процессов матки.

Апробация работы. Настоящая работа выполнена в 2003-2005 гг. на клинической базе кафедр акушерства и гинекологии с курсом перинатологии (зав.каф., проф. В.Е.Радзинский), биологии и общей генетики (зав. каф., проф. А.В.Иткес) Российского университета дружбы народов.

Основные положения работы доложены на заседании кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДЫ (2004, 2005), включены в программу подготовки студентов и клинических ординаторов медицинского факультета РУДН.

По результатам исследования опубликованы 2 печатные работы.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Генетические детерминанты, в частности носительство аллеля РЬ - А1 гена ОРШа, является главным фактором риска и инициальным звеном патогенеза гиперпластических заболеваний репродуктивной системы.

2. Иммунные нарушения, выражающиеся в снижении продукции эмбриоспецифических аутоантител, лежат в основе гиперпластических заболеваний репродуктивной системы.

3.Клинико—анамнестическими факторами риска возникновения гиперпластических заболеваний репродуктивной системы являются:

- экстрагенитальные заболевания (нарушения жирового обмена - 52,7%; гипертоническая болезнь — 38,7%; желудочно-кишечного тракта — 35,8%; мочевыделительной системы - 18,1%).

- наследственная отягощенность - наличие гиперпластических заболеваний у матерей (38,6%); высокая частота перенесенных ранее гинекологических заболеваний (хронические воспалительные заболевания матки и придатков — 30,7%; доброкачественные заболевания шейки матки -15,3%; дисгормональные заболевания молочных желез - 15,3%);

- отсутствие гормональной контрацепции в 100% случаев.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего источник на русском и на других языках. Работа изложена на 90 страницах машинописного текста, содержит 11 таблиц и 4 рисунка.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Акмурадова, Гульнара Розымурадовна

Выводы.

1. Факторами риска развития гиперпластических заболеваний матки являются отсутствие гормональной контрацепции, ожирение, гипертоническая болезнь, курение, наличие гиперпластических заболеваний у матерей, гомозиготный генотип по аллелю PL-AI гена GP — Illa.

2. Выявлена достаточно большая наследственная отягощенность наличием одних и тех же заболеваний у дочерей и матерей в следующем повышении их частоты: гиперплазия эндометрия (22%) —> аденомиоз (36,8%) —» миома матки (47%) —> миома матки + аденомиоз (49%).

3. Распределение женщин по аллельной принадлежности по GP — Illa и содержанию эмбриоспецифических аутоантител позволяет с большой долей вероятности прогнозировать изолированные формы гиперпластических заболеваний (миома матки, аденомиоз): аллель PL - AI гена GP Illa определяет генетическую предрасположенность к возникновению гиперпластических заболеваний репродуктивной системы, а носительство аллеля PL - AJI гена GP Illa исключает вероятность возникновения миомы матки, аденомиоза.

4. Гипореактивность иммунной системы, оценивая по уровню продукции эмбриотропных аутоантител, очевидно можно рассматривать как один из ведущих факторов развития гиперпластических заболеваний репродуктивной системы женщин.

5. Снижение частоты встречаемости аллеля PL - AI гена GP Ша при сочетании миомы матки, аденомиоза и гиперплазии эндометрия примерно в 1,5—2 раза позволяет предположить, что существуют неизученные генетические факторы, реализующие их возникновение.

Практические рекомендации.

1. Пациентки с отягощенными семейным анамнезом, с нарушениями менструального цикла по типу дисменореи и гиперполименореи, а также с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза в сочетании с экстрагенитальными заболеваниями являются группой высокого риска по развитию гиперпластических заболеваний матки.

2. С целью прогнозирования и своевременной диагностики гиперпластических заболеваний репродуктивной системы женщинам, отнесенным к группе риска, целесообразно использовать анализ периферической крови на носительство аллеля PL - AI гена GP - Illa и определение иммунореактивности организма на основании содержания эмбриотропных аутоантител в сыворотке крови методом ЭЛИ-П-Тест.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Акмурадова, Гульнара Розымурадовна, 2005 год

1. Адамян Л.В, Андреева E.H. Клинико-генетические аспекты аденомиоза// Акуш. и гинекол., 1999. №3. -С.38-43.

2. Адамян Л.В, Андреева E.H. Генитальный эндометриоз: этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение. М., 2001.

3. Андреева E.H. Распространенные формы генитального эндометриоза: медико-генетические аспекты, диагностика, клиника, лечение и мониторинг больных: Автореф. дис.д-ра.мед.наук. -М., 1997.-50 с.

4. Апресян C.B. Оптимизация восстановления фертильности у женщин с трубно-перитонеальным бесплодием: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — Москва, 2003. -24с.

5. Апресян В.В. Генетические аспекты репродуктивного здоровья женщин с алиментарно-конституциональным ожирением: Автореф. дис. .канд.мед.наук. Москва. - 2004. - 23с.

6. Беспалова Ж.В., Волков Н.И. Эволюция методов консервативного лечения эндометриоза // Гинекология. 2004. - Том.6, №1. - С.44-46.

7. Берман А.Е., Козлова Н.И. Структурные и функциональные свойства интегринов и их роль в проведении внутриклеточных сигналов, злокачественном росте и апоптозе // Биологические мембраны. — 1999. — Том 16, №2. С.169-198.

8. Богданова Е.А. Гинекология детей и подростков. М.:МИА. - 2000. -332с.

9. Бурлев В.А., Павлович C.B. Воздействие медикаментозной терапии на процессы пролиферации и апоптоза у больных с миомой матки (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2004. - №1. — С.13-18.

10. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии. М.: МИА. -2000.- 768с.

11. Вихляева Е.М. Молекулярно-генетические детерминанты опухолевого роста и обоснование современной стратегии при лейомиоме матки // Вопросы онкологии. 2001. - №41. - С.2-3.

12. Вихляева Е.М. Медико-генетические детерминанты в развитии миомы матки // Современные аспекты патогенеза, клиники, диагностики и лечения больных с миомой матки. М.: 2002.

13. Гинекология: Практикум // Под ред. В.Е.Радзинского. Изд. 1-е. М.: Изд-во РУДН, 2003. - 577с.

14. Голан А. Аналоги ГнРГ в терапии фибромы матки // Аналоги ГнРГ в репродуктивной медицине. М.: «МедПресс». 1997. - С. 39-49.

15. Григорьева Н.Ю., Радзинский В.Е., Соколова C.JL, Голева A.B., Иткес А.В Роль PLA полиморфизма гена GPIIIa в развитии миомы матки, аденомиоза и их сочетания // Вестник РУДН. 2002. - № 1 - С. 17-25.

16. Григорьева Н.Ю. Генетические и биохимические аспекты гиперпластических процессов миометрия: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. -М., 2003.-21с.

17. Давыдов A.A., Стрижаков А.Н., Пашков В.М. и др. Эндохирургическое органосберегающее лечение больных внутренним эндометриозом тела матки в репродуктивном периоде // Акуш. и гинек. — 2002. №2. - С.35-38.

18. Дамиров М.М. Гиперпластические процессы в матке: роль фосфоинозитидов в патогенезе, диагностике и в оценке результатов лечения: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук М., 2000.

19. Дамиров М.М., Шабанов А.М., Слюсарь H.H. и др. Морфобиохимическая концепция патогенеза аденомиоза // Росс.вестн.акушера-гинеколога. 2002. - Том 2, №3. - С. 15-17.

20. Демидов В.Н., Гус А.И., Адамян JI.B. и др. Эндометриоз // Эхография органов малого таза у женщин. Практическое пособие 1. М.,1997. — 58с.

21. Демидов В.Н., Гус А.И., Адамян JI.B. Кисты придатков матки и доброкачественные опухоли яичников // Эхография органов малого таза у женщин. Практическое пособие 2. -М.,1999. 97с.

22. Дуглас Н.И. Ранняя диагностика и профилактика недостаточности плаценты и её ложа у женщин с репродуктивными потерями в анамнезе: Автореф. дис. .канд.мед.наук. Москва. - 2004. - 24с.

23. Калинина Е.А. Резервы повышения эффективности экстракорпорального оплодотворения при лечении бесплодия у женщин с гинекологическими заболеваниями: Автореф. дис.док.мед.наук. — СПб, -2005.

24. Карпова Е.В. Корреляция различных форм позднего гестоза с генотипом по гену GPIIIa b-цепи интегрина: Автореф. дис.канд.мед.наук. -М., 2000.-17 с.

25. Корнеева И.Е. Современная концепция диагностики и лечения бесплодия в браке: Автореф. дис. .док.мед.наук. Москва. - 2003. — 38с.

26. Кудрина Е.А., Ищенко А.И., Гадаева И.В. и др. Молекулярно-биологические характеристики наружного генитального эндометриоза // Акуш. и гинек. 2000. - № 6. - С.24-27.

27. Кузьмичев JI.H., Леонов Б.В., Смольникова В.Ю. и соавт. Эндометриоз: Этиология и патогенез, проблема бесплодия и современные пути её решения в программе экстракорпорального оплодотворения // Акуш. и гинек. 2001. - №2. - С.8-10.

28. Кулаков В.И. Репродуктивное здоровье населения России // Акуш. и гинек. 2002. - С.4-7.

29. Курбанова М.Х., Королева А.Г., Сергеева A.C. Генетика. 1990. -Т.25, №6.-С. 1122-1124.

30. Лавер Б.И. Особенности клеточной регуляции гиперпластических процессов эндометрия: Автореф. дис.канд.мед.наук. -М., 1999.-20 с.

31. Ланчинский В.И., Ищенко А.И., Иллариошкин С.Н. Генетика и молекулярная биология миомы матки // Акуш. и гинек. 2004. - №2. - С.14-17.

32. Литвак О.Г. Прогнозирование исхода лапароскопической коррекции трубно-перитонеального бесплодия: Автореф. дис. канд. мед. наук.- М. — 2001.

33. Лобанова О.Т. Генетические и иммунологические аспекты возникновения внутреннего эндометриоза: Автореф. дисс. канд. мед. наук -М.,2003.

34. Манушарова P.A., Черкезова Э.И. комплексное лечение эндометриоза с применением аналога гонадотропин-рилизинг-гормона и рилизинг-системы мирена // Гинекология. — 2005. Том 7, №2. - С.102-106.

35. Морозевич Г.Е., Козлова Н.И., Берман А.Е. Экспрессия интегринов в клетках карциномы кишечника человека, различающихся по субстратной зависимости апоптоза // Вопросы медицинской химии. 1998.- Том 44.- № 1.- С. 77-83.

36. Никонова С.И. Особенности гинекологических заболеваний у женщин репродуктивного возраста с аутоиммунным тиреоидитом: Автореф. дисс. канд. мед. наук М., 2003 - 31 с.

37. Оразмурадова Л.Д. Роль генетических и иммунных факторов в развитии эндометриоидных кист яичников: Автореф. дисс. канд. мед. наук-М.,2002.-26с.

38. Погасов А.Г. Эффективность хирургического лечения миомы матки в сочетании с аденомиозом: Автореф. дисс. канд. мед. наук М.,1998. - 21с.

39. Полетаев А.Б. Прогноз аномалий развития плода с помощью нового биотехнологического метода ELI-P-TEST. //Медицинская консультация. -№1.- 1998.-С.16-19.

40. Попов A.A., Горский C.JL, Мананникова Т.Н. Современные подходы в лечении распространенных форм генитального эндометриоза // Сб. научных трудов «Современные подходы к лечению бесплодия». Екатеринбург. -2002. - С.140-141.

41. Программированная клеточная гибель, под редакцией Новикова B.C. -СПб.: Наука, 1996.-276с.

42. Радзинский В.Е., Гус А.И., Семятов С.Д. и др. Эндометриоз. М.: Изд-во РУДН. 2002. - 59с.

43. Радзинский В.Е., Зубкин В.И., Иванова Т.И. Перспективы оздоровления женщин с нарушениями репродуктивной системы // Вестник РУДН. Серия Медицина. Акушерство и гинекология. — 2003. №1. — С. 175178.

44. Рампадарат Шиамлила Некоторые генетические аспекты прогнозирования гестоза и исхода родов: Автореф. дисс. канд. мед. наук -М.,2003 -26с.

45. Ранние сроки беременности // под ред. проф.В.Е.Радзинского и А.А.Оразмурадова. М., 2005. - 448с.

46. Репродуктивное здоровье женщин после хирургическое лечения гинекологических заболеваний // Под ред. В.Е.Радзинского, А.О.Духина. -2004. 174с.

47. Савицкий Г.А., Савицкий А.Г. Миома матки (проблемы патогенеза и патогенетической терапии). СПб.: - ЭЛБИ, 2000. - 236 с.

48. Самойлова Т.Е., Аль-Сейкал Т.С. Перспективы применения мифепристона в лечении гормонально-зависимых заболеваний у женщин (обзор литературы) // проблемы репродукции. 2004. - Том. 10, №6. - С.35 -42.

49. Сидорова И.С., Ардус Н.В. Современные патогенетические аспекты миомы матки // Росс.вестн.акушера-гинеколога. 2002. - Том 2, №3. — С.26-29.

50. Сидорова И.С, Рыжова О.В. Роль факторов роста в патогенезе миомы матки // Акуш. и гинек. 2002. - №1. С. 12-13.

51. Сидорова И.С., Гридасова В.Е., Зайратьянц О.В. и др. Морфогенез и ангиогенез простых и пролиферирующих миом матки // Росс.вестн.акушера-гинеколога. 2004. - Том 4, №1. - С.8-11.

52. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология: руководство для врачей. М.:МИА. - 1999. - 592с.

53. Смольникова В.Ю. Эффективность реализации программы ЭКО и ПЭ у пациенток с эндометриозом // Акуш. и гинек. 2002. - №2. - С.32-35.

54. Силенко С.Г. Гинекологическое здоровье женщин с доброкачественными заболеваниями молочных желез в пременопаузе: Автореф. дис. канд. мед. наук.- М. 2004. - 27с.

55. Серова О.Ф. Предгравидарная подготовка женщин с невынашиванием беременности (патогенетическое обоснование, критерии эффективности). //Дисс. .док. мед. наук. М. - 2000. - С.44-52.

56. Серов В.Н. Руководство по охране репродуктивного здоровья М.: «Триада X», 2001. - 568 с.

57. Сохова З.М. Регуляция процессов апоптоза и его нарушений в формировании фетоплацентарной недостаточности Автореф.дисс. .канд.мед.наук. Москва. - 2004. - 25с.

58. Тихомиров А.Л. Патогенетическое обоснование ранней диагностики, лечения и профилактики миомы матки: Дис. . д-ра мед. наук. М., 1998. -275 с.

59. Уварова Е.В. Сочетанная доброкачественная патология эндо- и миометрия у больных репродуктивного возраста: Автореф. дис.д-ра.мед.наук. М., 1993. - 46с.

60. Фахрутдинова Э.Х. Репродуктивное здоровье женщин после консервативной миомэктомии. Дис.канд.мед.наук. М., 2004. - 143с.

61. Хасханова JI.X. Прогнозирование, ранняя диагностика и лечение нераковых заболеваний молочных желез после хирургического лечения гинекологических заболеваний: Автореф. дис. д-ра. мед. наук.- М. 2003. -48с.

62. Хахва Н.Т. Прогнозирование гестоза и задержки развития плода в ранние сроки беременности: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2003.-21с.

63. Ходжаева А.С. Изучение патологии репродуктивной системы в семьях больных миомой матки // Вестн.Рос.ассоциации акуш.-гинек. 2000. - №3. - С.112-114.

64. Хотайт Г.Я. Генетические аспекты задержки развития плода: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2001.- 40 с.

65. Чередниченко Т.С. Беременность и роды у женщин после исскуственного прерывания первой беременности и здоровье их младенцев: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. -М., 2001. -21с.

66. Чешем К. Роль лизосом в патогенезе аденомиоза и миомы матки: Автореф.дис.канд.мед.наук. М., 1999. - 20с.

67. Уилсон П. Гинекологические заболевания М.: МедПрессинформ. — 2002.

68. Ярилин А.А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме // Патол. физиол. и экспер. терапия. 1998. - №2. - С.38-48.

69. Barlow D.H., Fernandes-Show S. Endometriosis. Current Understanding and Management // Ed. R.W.Show. London, 1995. - P.75-96.

70. Bates R.C., Lincz L.F., Burns G.F. Involvement of integrins in cell survival // Cancer Metastasis Rev. 1995. - V. 14, №3. - P. 191-203.

71. Buttrum V.C., Reiter R.C. Uterine leiomyomata: etiology, symptomatology and management // Fertil. Steril. 1981. - V.56. - P.433-445.

72. Cho D.J., Kim S.K., Park D.W. et al. Endometriosis may adversely affects endometrial differentiation in human: evidences from study of biochemical marcers // XIV European Congress of Gynecologists and Obstetricians, Granada. -1999.-P.48.

73. Dmowski W.P., Ding J., Shen et al. Apoptosis in endometrial glandular and stromal cells in woman with and without endometriosis // Human Reproduction -2001. V.16, № 9. - P. 1802- 1808.

74. Duc-Goiran P., Mignot T.M., Bourgeois C. et al. Embryo-maternal interactions site: a delicate equilibrium // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. -1999.-V. 83.-P. 85 100.

75. Frisch S.M., Ruoslahti E. Integrins and anoikis // Curr. Opin. Cell.Biol. -1997. V.9, №5. - P.701-706.

76. Gasvani M.R., Ozturk O., Templeton A. Care of the infertile couple // The 17th world congress on fertility and sterility, Melbourne, Australia 2001. -P.107-121.

77. Hynes R. Integrins: A family of cell surface receptors. // Cell. 1987. - V. 48. - P. 549-554.

78. Humphries M.J. Intergrin structure // Biochem. Soc. Trans.- 2000. V.l, № 28 (4). -P.311-319.

79. Harrington E.A., Fanidi A., Evan G.I. Oncogenes and cell death // Curr.Opin.Genet.Dev. 1994. -V.4, №1. - P. 120-129.

80. Kleintieris L.D. The role of endometrium in implantation // Hum. Reprod. 1997. - V. 12. - № 2. - P. 170 - 175.

81. Lebrun P., Baron V., Hauck C.R. et al. Cell adhesion and focal adhesion kinase regulate insulin receptor substrate-1 expression. // J. Biol. Chem. 2000. -V.30. - pub. ahead of print.

82. Matsuo H., Maruo T., Samoto T. Increased expression of bcl-2 protein in human uterine leiomyoma and its up-regulation by progesterone // J.Clin.Endocrinol.Metab. 1997. - V.82, №1. - P.293-299.

83. Matsuo H., Kurachi O., Shimomura Y. et al. Molecular bases for the actions of ovarian sex steroids in the regulation of proliferation and apoptosis of human uterine leiomyoma // Oncology. 1999. -V.57, suppl.2. - P. 49-58.

84. Manning F.C., Patierno S.R. Apoptosis: inhibitor or instigator of carcinogenesis? // Cancer Invest. 1996. - V.14, №5. - P.455-465.

85. Marshall L.M., Spiegelman D., Darbieri R. et al. // Obstet. and Gynecol. -1998.- V. 90.-P. 967-973.

86. McLaren J., Prentice A., Charnoch-Jones D.S. et al. // Human Reproduction. 1997. - № 1. - P. 146-152.

87. Nowak R.A. Novel therapeutic strategies for leiomyomas: targeting growth factors and their receptors // Environ Health Perspect. 2000. - V.108, suppl.5. -P.849-853.

88. Oren M. Relationship of p53 to the control of apoptotic death // Semin. Cancer Biol. 1994,- V.5, №3. - P.221-227.

89. Ozisik Y.Y., Meloni A.M., Altungos O. et al. Translocation (6; 10) (p21; q22) in uterine leiomyomas // Cancer Genet. Cytogenet. 1995. - V. 79, № 2. -P. 136-138.

90. Pedentour F., Ligon A.H., Morton C.C. Genetic of uterine leiomyomata // Bull Cancer. 1999. - V. 86, № 11. - P. 920-928.

91. Ridker P.M., Hennekens C.H., Schmitz C. et al. PLA1/A2 polymorphism of platelet glycoprotein Ilia and risks of myocardial infarction, stroke and venous thrombosis // Lancet. 1997. - V. 349. - P.385-388.о ы

92. Schenken R.S., Johnson J.V., Rao T.R. The Current Status of Endometriosis Research and Management. New-York, 1992. - P.41-51.

93. Stewart E.A., Nowak R.A. Leiomioma-related bleeding: a classis hypothesis for the molecular era // Hum.Reprod.Update. 1996. - V.2, №4. -zP.295-306.

94. Stewart E.A. Uterine fibroids // Lancet. 2001. - V. 357. - P.293-298.

95. Tomlinson I.P., Alam N.A., Rowan A.J. et al. Germ line mutation in FH predispose to dominantly inherited uterine fibroids, skin leiomyomata and papillary renal cell cancer // Nat. Genet. 2002. - V.30, № 4. - P. 406-410.

96. Vanni R., Marras S., Schoenmakers E.F. et al. Molecular cytogenetic characterization of del (7q) in two uterine leiomyoma-derived cell lines // Genes Chromosomes Cancer. 1997. - №3. -P.l55-161.

97. Wright S.C., Zhong J., Larrick J.W. Inhibition of apoptosis a mechanism of tumor promotion // FASEB J. 1994. - V.8. - P.654-660.

98. Zhou Y., Damsky C.H., Clin K. et al. Preeclampsia is associated with abnormal expression of adhesion molecules by invasive cytotrophoblasts // J. Clin. Invest. 1993. - V. 91. - P. 950 - 960.