Профилактика тромбоэмболических осложнений при неклапанной форме фибрилляции предсердий на амбулаторном и госпитальном этапе в гор. Москве. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Алексеева Екатерина Михайловна

• Алексеева Екатерина Михайловна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Алексеева Екатерина Михайловна

Список сокращений.......................................................................4

Введение......................................................................................5

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Распространенность и этиопатогенез фибрилляции предсердий..........14

1.2. Особенности кардиоэмболического инсульта и факторы риска тромбоэмболических осложнений при неклапанной форме фибрилляции предсердий .................................................................................17

1.3. Диагностика кардиоэмболического инсульта при неклапанной форме фибрилляции предсердий.................................................................21

1.4. Профилактика тромбоэмболических осложнений при неклапанной форме фибрилляции предсердий........................................................25

1.5. Возможности коррекции и профилактики тромбоэмболических

осложнений при неклапанной форме фибрилляции предсердий................29

Глава 2. МЕТОД ОБСЛЕДОВАНИЯ И ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

2.1. Структура исследования............................................................35

2.2. Методы диагностики в исследовании...........................................42

2.3. Статистические методы анализа..................................................43

Глава 3.ОПИСАНИЕ СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ......44

3.1. Распределение пациентов по шкалам оценки факторов риска инсульта и кровотечения.................................................................................44

3.2. Распределение пациентов по шкале выраженности симптоматики фибрилляции предсердий EHRA (European Heart Rhythm Assosiation или Европейская ассоциация нарушения ритма).........................................47

3.3. Характеристика групп пациентов с неклапанной формой фибрилляции предсердий без инсульта, перенесших один и повторные эпизоды ОНМК...48

3.4. Назначение антикоагулянтной терапии в группе пациентов с неклапанной формой фибрилляции предсердий без инсульта, перенесших один и повторные эпизоды ОНМК.....................................................53

3.5. Взаимосвязь EHRA и хронической сердечной недостаточности у

пациентов с неклапанной формой ФП.................................................58

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.......................................61

Выводы.....................................................................................77

Практические рекомендации........................................................78

Список литературы....................................................................79

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АВК - антагонисты витамина К

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

ЗС - задняя стенка левого желудочка

ИАПФ - ингибитор ангиотензин-превращающего фермента

ИБС - ишемическая б олезнь сердца

КДО - конечно-диастолический объем

КДР - конечно-диастолический размер

КСО - конечно-систолический объем

КСР - конечно-систолический размер

КТ - компьютерная томография

КЭИ - кардио-эмболический инсульт

ЛЖ - левый желудочек

ЛП - левое предсердие

МЖП - межжелудочковая перегородка

МНО - международное нормализованное отношение

МРТ - магнитно-резонансная томография

НПВ - нижняя полая вена

НОАК - новые оральные антикоагулянты

ИМ - острый инфаркт миокарда

ОА - оральные антикоагулянты

ОКС - острый коронарный синдром

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ПП - правое предсердие

ПЖ - правый желудочек

СД - сахарный диабет

ТИА - транзиторная ишемическая атака

ТЭ - тромбоэмболия

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ФП - фибрилляция предсердий

УЛП - ушко левого предсердия

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

Введение:

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Профилактика тромбоэмболических осложнений при неклапанной форме фибрилляции предсердий на амбулаторном и госпитальном этапе в гор. Москве.»

Актуальность проблемы

В течение последних 20 лет фибрилляции предсердий (ФП), как одному из наиболее распространенных видов аритмий, уделяется огромное внимание специалистами во в сем мире. Согласно современным демографическим исследованиям, данное нарушение ритма сердца занимает одно из ведущих мест по распространенности в популяции и имеет динамику к прогрессированию по мере старения населения [1]. В 2010 г. Global Burden of Diseases, Injuries and Risk Factors (GBD) представила данные по распространенности ФП в общей популяции. Подсчитано, что данным видом аритмии страдает 33,5 млн пациентов, что составляет около 0,5% от всей популяции [2]. Из них 20.9 миллионов сотсавляют лица мужского пола и 12.6 миллионов -женского пола. В странах Европы, к 2030 году, количесвто больных с ФП будет составлять около 17 миллионов человек, с ежегодным проявлением впервые выявленного эпизода от 120.000-250.000 новых случаев [2, 134].

В России не проводилось таких крупных статистических исследований, однако по данным из разных отечественных источников уже к середине XXI века в количество пациентов с ФП будет составлять 7,58 млн человек [10].

В настоящее время ФП относится к группе сердечно-сосудистых заболеваний, вызывающих расстройства мозгового кровообращения, наиболее частым и тяжелым видом которых является ишемический инсульт. При ФП частой причиной госпитализации являются осложнения кардиоваскулярного характера, такие как прогрессирование хронической сердечной недостаточности (ХСН), острый инфаркт миокарда (ОИМ), периферическая тромбоэмболия и инсульт. Почти 20% всех острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) обусловлены наличием ФП. По данным Национальной службы здравоохранения Великобритании (UK's National Health Service), затраты на лечение пациентов с ФП с начала 2000-х годов уже составили порядка 1 млрд фунтов [3]. В 2008 г. в США был

проведен подсчет прямого и непрямого экономического бремени за несколько лет при всех видах инсульта, которое составило 34,4 биллиона долларов. Если учесть, что 1/5 часть всех инсультов вызвана ФП, то вполне объяснимо, насколько социально и экономически значима разработка методов лечения и профилактики данного заболевания [4]. В связи с осложнениями, к которым приводит ФП, прогноз у больных с данным видом аритмии крайне неблагоприятный вследствие развития тяжелого неврологического дефицита и инвалидизации. Из патогенеза развития ФП известно, что при наличии данного нарушения ритма сердца развиваются значительные изменения электрофизиологических свойств предсердных миоцитов, которые обусловливают изменения структуры, метаболизма и функции ткани предсердий. Клеточно-молекулярная основа развития структурного ремоделирования предсердной ткани у людей пока недостаточно изучена [5]. Патогенетические механизмы инсульта на сегодняшний день известны и включают три основных аспекта: поражение артерий крупного калибра (атеротромботический инсульт), малого калибра (лакунарный инфаркт), кардиогенная эмболия (КЭИ) [6]. В 1993 г. при анализе диагностических тестов и клиническом прогнозировании крупного рандомизированного многоцентрового исследования TOAST [10] было принято классифицировать инсульт по механизму развития на 5 видов:

• выраженный атеросклероз крупных аретрий;

• кардиоэмболия;

• окклюзия сосудов мелкого калибра;

• криптогенный инсульт;

• инсульт по другим причинам.

Данная классификация необходима для более детального изучения механизма формирования ОНМК и подготовки рекомендаций для врачей по тактике его диагностики и лечения.

Классификация кардиальной патологии, которая может осложниться острым цереброваскулярным расстройством, включает более 20 видов

заболеваний. Седи них выделяют камерную и клапанную патологию, приводящую к КЭИ.

Заболевания с патологией камер сердца отличаются от заболеваний, вызванных патологией клапанов, не только по этиологическому фактору, но и по морфологическому характеру эмболов, за исключением внутрикамерных опухолей сердца. В первом случае эмболы состоят из клеток эритроцитарного и тромбоцитарного листков, соединенных нитями фибрина, во втором же они могут представлять собой остатки вегетаций, разрушенных клапанов, кальцифицированные частицы клапана.

ФП независимо от вида (постоянная или пароксизмальная), ОИМ, аневризма левого желудочка относятся к патологии камер сердца и в 70% случаев приводят к КЭИ [11]. ФП является наиболее частой причиной КЭИ [79].

Опасность кардиоэмболических инсультов заключается в интенсивном повреждающем воздействии, в отличие от инсультов неэмболического характера, в связи с тромботической окклюзией крупных интракраниальных артерий и формированием крупного очага ишемического повреждения головного мозга [12,15].

Несмотря на очень высокие показатели распространенности данного НРС и тяжелейшие его последствия, диагностика и профилактика как самого заболевания, так и его осложнений сопряжены с рядом проблем, включая как финансовые проблемы, так и проблемы скрининга (невозможность выявить всех больных с риском тромбоэмболии). Известно, что для формирования тяжелой дисциркуляторной патологии необходимо наличие не только самой аритмии, но и сопутствующих факторов риска [16]. В 2011 г. Европейское общество кардиологов окончательно утвердило специализированную шкалу по выявлению факторов риска инсульта CHA2DS2-VASc (аббревиатура сопутствующих заболеваний, увеличивающих риск развития инсульта при наличии неклапанной формы ФП). В нее включена группа наиболее распространенных в популяции заболеваний, таких как артериальная

гипертензия (АГ), сахарный диабет (СД), ХСН, атеросклероз, наличие ОНМК или ТИА в анамнезе, связь пола (женщины чаще страдают данным видом аритмии) и возраста (пациенты в возрасте 75 лет и старше). Все перечисленные факторы, особенно при сочетании нескольких заболеваний, усугубляют не только течение самой аритмии, но и жизненный прогноз.

Развитие ультразвуковых технологий позволило прогнозировать развитие тромбоэмболических осложнений у пациентов с ФП посредством выявления тромбов как в полости левого желудочка, так и в ушке левого предсердия (УЛП), а длительное холтеровское мониторирование (24-72 ч) выявлять «немые» эпизоды пароксизмов ФП, которые также способствуют развитию хронической ишемии головного мозга и формированию крупного очага поражения после развития инсульта. В связи с этим диагностика не только «немых» эпизодов ФП, но и сопутствующих факторов риска является одним из ключевых условий первичной профилактики инсульта [17]. Появление и усовершенствование нейровизуализационных методов диагностики, таких как компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная (МРТ) томография, стало «золотым стандартом» диагностики ОНМК. Однако при обследовании с использованием КТ и МРТ не выявляются изменения головного мозга, характерные для КЭИ. Иногда при МРТ головного мозга можно увидеть очаг по типу «клина» (поражение дистальных артерий, кровоснабжающих кортикальный слой мозга) или картину «рассеянного» инфаркта, при котором эмбол с током крови «сломался» или разрушился на несколько частей и переместился вниз по ходу сосуда [18].

Выделены некоторые клинические и нейровизуализационные (КТ- и МРТ-) предикторы КЭИ, включающие быстрое развитие неврологического дефицита (а именно в дебюте заболевания) [19, 20], одновременные ишемические инсульты в различных сосудистых бассейнах и геморрагическое перерождение ишемического очага с повреждением механизма реканализации и реперфузии [21]. В связи с недостаточными данными об этиопатогенезе ФП, неспецифичными изменениями при

использовании нейровизуализационных методов обследования и трудемкостью скрининга, с учетом обширных сопуствующих заболеваний при ФП, единственным эффективным методом первичной и вторичной профилактики КЭИ является своевременное назначение оральных антикоагулянтов.

В течение длительного времени стандартная аникоагулянтная терапия базировалась на назначении антагонистов витамина К. Безусловная приоритетность антикоагулянтной терапии, к сожалению, прямо пропорциональна осложнениям от нее. Боязнь побочных эффектов от назначения АВК (варфарин), прежде всего кровотечения, зачастую ограничивала его назначение как на амбулаторном этапе, так и в госпитальных условиях [Фонякин А.В, Гераскина Л.А., 2010, Caldeira D.,et al.,2014, Agnelo P. Et al.,2014]. Однако, в последнее десятилетие, произошел значимый прорыв, результатом которого стал выпуск принципиально новых лекарственных препаратов, отличающиеся от АВК по механизму действия и способу применения. Это новые оральные антикоагулянты: прямые ингибиторы тромбина (дабигатран) и ингибиторы активированного фактора свертывания Xa (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан), которые применяются в фиксированных дозах, не требующих постоянного лабораторного контроля. Их биодоступность позволяет добиться прогнозируемого уровня гипокоагуляции в короткие сроки (3 - 4 ч), их применение одобрено в отечественных и зарубежных рекомендациях [Диагностика и лечение фибрилляции предсердий, рекомендации РКО, ВНОА, АССХ, 2012 г., 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation, Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of nonvitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation, 2015, ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with European Association for Cardio-Thoracic Surgery, 2016]. Новая шкала определения риска кровотечения HAS-BLED утверждена как Европейскими, так и Российскими рекомендациями для облегчения

назначения пероральных антикоагулянтов. Для пациентов, которые в силу некоторых причин не могут эффективно следить за уровнем свертываемости на фоне приема варфарина, разработан портативный коагулометр «Коагучек» (Coaguchek). Несмотря на различные нововведения лабораторно-инструментального, лекарственного и профилактического характера, проблема кардиоэмболических осложнений является одной из ведущих социально-экономических проблем по всему миру.

НОАК, несмотря на их значимые преимущества, в сравнении с варфарином, тем не менее, нуждаются в динамическом контроле в течении 612 месяцев от начала приема [Панченко Е.П., 2015].

Несмотря на наличие в арсенале врачей современных рекомендаций, новых методов лечения и профилактики ТЭО при неклапанной форме ФП, согласно отечественным данным, в ежедневной клинической практике, российские врачи редко придерживаются современных стратегий ведения таких пациентов [Кореннова О.Ю.,2015; Протасов К.В., 2013, Марцевич С.Ю.,2014]. Соответственно, на сегодняшний день, требуется детальное изучение причин и состояния проблемы в целом, касающейся низкой приверженности врачей к современным предложениям, не только стационарного, но и, что даже более важно, амбулаторного звеньев. Залогом эффективного внедрения рекомендуемых методов предотвращения кардиоэмболического инсульта является разработка новых схем ведения больных с ФП, учитывая особенности как самих пациентов так и отечественной системы здравоохранения.

Цель исследования: Изучить состояние профилактики тромбоэмболических осложнений в Московской популяции пациентов с неклапанной формой ФП, без инсульта в анамнезе, с наличием одного и повторных эпизодов ОНМК в реальной практике в стационарных и амбулаторных условиях.

Задачи исследования:

1. Изучить истории болезней пациентов с различными формами

неклапанной ФП, проходящих лечение в стационаре и амбулаторно, определить количество больных, которым необходима профилактика инсульта по шкале CHA2DS2Vasc.

2. При назначении варфарина, в соответствии с рекомендациями по шкале CHA2DS2Vasc, оценить реальное количество пациентов неклапанной формой ФП, находящихся в пределах целевых значений МНО.

3. Оценить динамику назначения антикоагулянтных препаратов за 5-летний период 2009-2015гг.

4. Оценить количество перенесенных инсультов при разных формах

ФП.

5. Изучить особенности факторов риска у больных, перенесших повторные острые нарушения мозгового кровообращения.

Научная новизна.

1. Впервые произведена оценка назначений антикоагулянтной профилактики среди больных с неклапанной формой ФП без инсульта, с наличием одного и нескольких эпизодов ОНМК с учетом современных рекомендаций по тактике ведения таких пациентов.

2. Показано, что целевые значения МНО, при назанчении варфарина достигаютя менее, чем в 1/3 случаев. В большинстве случаев, значения МНО имели нецелевой диапазон (< 2), что повышало риск развития тромбоэмболических осложнений, особенно в группе больных с наличием одного и повторных эпизодов ОНМК в анамнезе.

3. Выявлено статистически значимое преобладание атеросклеротического поражения периферических сосудов в группе больных с повторным инсультом, в сравнении с пациентами без инсульта или только одним эпизодом ОНМК, что может оказаться отдельным фактором риска повторного инсульта.

4. Пятилетний анализ выявил тенденцию к улучшению профилактики инсульта при ФП, которая, однако, остается явно недостаточной.

5. Показано статистически значимо более частое развитие инсульта при постоянной форме ФП, чем при пароксизмальной или персистирующей.

Практическая значимость.

1. Благодаря проведенному анализу в данной работе, включившего в себя 1153 пациентов стационарного и 307 больных амбулаторного звена, отражены реальные представления об антикоагулянтной профилактике тромбоэмболических осложнений в популяциях пациентов с неклапанной формой ФП без инсульта, с наличием одного или повторных эпизодов ОНМК.

2. В группах пациентов с наиболее высоким риском эмболического инсульта - больных с ФП, перенесших ОНМК, наиболее редко достигались целевые значения МНО.

3. Собранные данные необходимы для дальнейшего поиска эффективных методов, способных не только обеспечивать расширение назначения антикоагулянтной терапии, но и сохранять ее эффективность как в госпитальных, так и амбулаторных условиях.

На защиту выносятся следующие положения диссертации:

1. Наиболее часто, среди больных с неклапанной формой ФП встречаются пациенты с высоким риском инсульта согласно шкале CHA2DS2Vasc, медиана значений которых в стационаре составила - 5 баллов, в амбулаторном звене - 3 балла.

2. При учете модифицируемого фактора риска по шкале HAS-BLED количество больных с высоким риском кровотечений составило около 20%, как в стационаре, так и в поликлинике.

3. Среди изученной популяции больных более 98% пациентов нуждались в антикоагулянтной профилактике в соответствии с рассчитанным риском по шкале CHA2DS2Vasc.

4. Антикоагулянтную профилактику тромбоэмболических осложнений

варфарином в изученной популяции пациентов с неклапанной формой ФП без инсульта, с одним и повторным эпизодом ОНМК, в период с 2010-2015 гг. получали только 18,4% пациентов. Из них всего, в целевом диапазоне МНО (от 2-3) находились 38,7%. В группе пациентов без инсульта целевого диапазона МНО достигали 47,8%, 29 ,4% в группе с одним эпизодом ОНМК и 32,4% с повторными эпизодами ОНМК.

5. С 2014г. статистически значимо более часто стали рекомендоваться НОАК, однако, на фоне общего количества пациентов, нуждающихся в терапии антикоагулянтами, по-прежнему эта группа препаратов назначается крайне редко.

6. В группе, перенесших повторные инсульты, отмечено статистически значимое преобладание пациентов с периферическим атеросклеротическим поражением сосудов.

7. Постоянная форма фибрилляции предсердий обладает большим риском развития инсульта, чем пароксизмальная и персистирующая.

Апробация работы.

Работа апробирована и рекомендована к защите на совместном заседании сотрудников кафедры госпитальной терапии № 2 ГБОУ ВПО РНИМУ им Н.И. Пирогова, сотрудников ГБУЗ «ГКБ им. В.М. Буянова ДЗМ» от 24 июня 2016 года. Основные положения работы были представлены на Ежегодном Международном Форуме «Питание и Здоровье» (2014г.), Х «Национальном конгрессе терапевтов» (2015г), XXIII Национальном конгрессе Человек и Лекарство» (2015г.), XXIV Национальном конгрессе Человек и Лекарство» (2016г.).

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 93 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики больных и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения

данных, выводов и списка использованной литературы, включающего 133 зарубежных источников.

Публикации.

По теме диссертации опубликованы 5 печатных работ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Распространенность и этиопатогенез фибрилляции предсердий.

В последние 30 лет неклапанная форма ФП рассматривается не только как один из самых распространенных видов аритмии, но и как одно из сердечно-сосудистых заболеваний, приводящих к развитию тромбоэмболических осложнений, таких как тромбоз периферических сосудов, ОИМ, ОНМК [66, 67].

ФП является наиболее часто встречающимся видом аритмии в клинической практике, ее распространенность растет в геометрической прогрессии по мере старения населения.

Распространенность ФП занимает отдельное место в изучении данного заболевания в силу того, что в настоящее время ФП носит эпидемический характер. В США эпидемиологию ФП оценивали в трех крупных исследованиях: ATRIA, Фрамингемское исследование и Олмстед Каунти (Миннесота) [5153]. Полученные результаты дублируют и множественные европейские исследования, посвященные этому вопросу [54,55]. Уже более 50 лет известно, что риск развития ФП увеличивается по мере старения населения [56]. Согласно данным Фрамингемского исследования, встречаемость впервые возникшей ФП в течение 22 лет составила 21,5 на 1000 мужчин и 17,1 на 1000 женщин. Таким образом, частота развития данного вида аритмии у мужчин выше, чем у женщин [57].

В США в настоящее время выявлено 2,2 млн человек с неклапанной формой ФП. Увеличение распространенности ФП составляет от 6% в год среди пациентов старше 65 лет до 10% в год среди пациентов старше 80 лет.

Однако, согласно последним данны м, встречаемость ФП у жителей Китая почти на 50% ниже, чем у жителей Запада, а среди афроамериканцев на 25% (или на 45% в зависимости от соотношения возраста и факторов риска) по сравнению с белыми американцами [58, 59].

Механизмы развития ФП различны, увеличение числа пациентов с ФП в возрасте 7585 лет указывает на присоединение структурного поражения миокарда и/или обострение других хронических заболеваний [43]. В 2014 г. в Рекомендациях Американской кардиологической ассоциации опубликованы данные по 10 наиболее часто встречаемым сопутствующим ФП заболеваниям среди лиц, получающих бесплатную медицинскую помощь. При крупномасштабном анализе данных, полученных в американских центрах, занимающихся медицинской помощью малоимущим слоям населения в группу старше 65 лет вошли 2 426 865 человек, а в группу моложе 65 лет 105 878 человек. Лидируют в них, по частоте встречаемости, три заболевания АГ, ишемическая болезнь сердца (ИБС), гиперлипидемия, далее следуют ХСН, СД, анемия, хроническое заболевание почек, артрит, депрессия, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Важно отметить, что данные заболевания выходят на первое место в обеих исследованных возрастных группах.

Процесс развития ФП на сегодняшний день изучен не до конца, он включает в себя 2 механизма: электрофизиологические и патофизиологические нарушения. Появление электрофизиологических нарушений при ФП заключается в развитии триггерной активации и циркуляции возбуждения (re-entry). Ткань легочных вен имеет короткий рефрактерный период с резким изменением ориентации волокон миоцитов. Выявлено, что при пароксизмальной форме ФП аблация патологического очага возбуждения в проекции соединения легочных вен с левым предсердием приводит к восстановлению синусового ритма. При персистирующей форме ФП данная процедура малорезультативна, так как очаги патологического возбуждения расположены по всему левому

предсердию, а не локально [44]. В одном из исследований было показано, что наличие ФП длительностью менее 6 мес. имеет более благоприятный прогноз по удержанию синусовго ритма после кардиоверсии [45]. Представлены данные по сохранению и формированию постоянной формы ФП, которые включают три основных механизма:

1. Наличие многократных независимых волн re-entry, связанных с гетерогенной проводимостью и рефрактерностью.

2. Наличие более одного быстро запускаемого очага, который чувствителен к активности нервного сплетения сердца.

3. Наличие более одного ротора или цикла спиральных волн re-entry

[46].

Рефрактерность атриовентрикулярного узла и скрытое проведение поддерживает синусовый ритм у здоровых людей. Феномен скрытого проведения также может объяснять увеличение числа желудочковых сокращений при ФП или уменьшения последних (например, при трепетании предсердий) в связи с тем, что при возбуждении предсердий волновые фронты, которые деполяризуют ткань в атриовентрикулярном узле, также делают рефрактерными клетки рефрактерными на определенный период времени, тем самым предотвращая последующие импульсы из очага распространения в узле [47, 48]. Патофизиологический аспект включает активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с процессами ремоделирования миокарда, воспалительный процесс (миокардит, перикардит, хирургическое вмешательство на сердце), электрическое и структурное изменение предсердий при ФП, поддерживает устойчивое нарушение ритма сердца (феномен ФП «вызывает» ФП).

Соответственно, гемодинамические последствия прежде всего зависят от степени вариабельности частоты желудочковых сокращений (тахиаритмия, брадиаритмия), потери скоординированности сокращений предсердий, наполнения желудочков при вариабельных сокращениях и симпатической активации. Данные изменения влияют и на клиническую

выраженность жалоб пациентов, от отсутствия симптоматики (активных жалоб нет) до наличия немотивированной усталости, сердцебиения, одышки, гипотензии, синкопе и признаков ХСН [49]. Наиболее опасно бессимптомное течение ФП, в связи с возможностью развития у этих пациентов не только «немой» церебральной эмболии, инсульта, но и тахи-индуцированной желудочковой дисфункции с ХСН (тахи-индуцированная кардиомиопатия) [50]. В 2016 году европейские рекомендации ввели термин «высокой частоты работы предсердий» («atrial high rate episodes», AHRE). При анализе данных, полученных в группах пациентов с имплантированными ЭКС или дефибрилляторами было выявлено, что наличие эпизодов AHRE ассоциируется с большей частотой подтвержденных эпизодов ФП (в 5,5 раза) и ишемического инсульта или системной эмболии (в 2,5 раза).

Изучение механизмов развития ФП необходимо с целью определения стратегии дальнейшей терапии, а также разработки и внедрения новых антиаритмических препаратов, облегчающих симптомы аритмии, если таковые имеются у пациента.

1.2. Особенности кардиоэмболического инсульта и факторы риска тромбоэмболических осложнений при неклапанной форме фибрилляции предсердий.

Изучение патофизиологических механизмов формирования ОНМК привело к усовершенствованию классификации по этиологии и подлежащему механизму развития инсульта. Согласно последним данным, принято пользоваться Китайской субклассификацией инсульта (2011) [86]. Наиболее популярной до настоящего времени была классификация инсульта TOAST (Adams et al., 1993), которая была основана на данных Гарвардского регистра инсульта (Mohr et al., 1978) и Национального института неврологических нарушений и инсульта (Sacco et al., 1989), а также Банка данных инсульта. Позже вышли две обновленные классификации SSS-TOAST (Ay et al., 2005, 2007) и Корейская TOAST (Han et al., 2007) [86]. Обе классификации модифицированы по субтипам атеросклеротического поражения и

небольшим окклюзиям артерий. Наиболее подходящей в плане профилактики вторичного инсульта, а также при проведении испытаний и генетических исследований рекомендована классификация, составленная Amarenco и соавт. (2009), однако она все же не учитывала базисные механизмы формирования ОНМК. Основу Китайской, самой современной классификации, составляют два блока. Первый блок классификация инсульта на 5 видов:

• атеросклероз крупной артерии (дуги аорты, интра/экстракраниальных отделов);

• КЭИ;

• генетические заболевания артерии (липофиалинотическая дегенерация артериол);

• инсульт другой этиологии (васкулиты, наследственные заболевания, инфекционные осложнения, сочетание с другими сосудистыми заболеваниями)

или

• инсульт неопределенной этиологии.

Второй блок состоит в классификации подлежащих механизмов атеросклеротического поражения интра/экстракраниальных отделов на следующие типы:

• вследствие генетических окклюзирующих заболеваний родственных артерий, артерио-артериальных эмболий;

• выявление очагов гипоперфузии/повреждения эмболами;

• множественные механизмы.

В раздел КЭИ включены следующие критерии:

1. Наличие множественных инфарктов, особенно с двусторонним вовлечением передних и/или задних бассейнов кровоснабжения (кортикальные инфаркты также включены в эту группу), которые наблюдаются почти одновременно.

2. Нет признаков атеросклеротического поражения на восходящих

интра/экстракраниальных участках сосудов (хрупкая бляшка или стеноз >50% с окклюзией).

3. Нет других заболеваний, ко торые могут способствовать появлению мультифокальных ишемических инф арктов, таких как васкулиты, нарушения гемостатической функции, опухолевая эмболия.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Алексеева Екатерина Михайловна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Wolke C., Bukowska A., G^te A., Lendecke U. Redox control of cardiac remodeling in atrial fibrillation. Biochim Biophys Acta. 2014, December 13. pii: S0304-4165(14)00412-7.

2. Chugh S.S., Roth G.A., Gillum R.F., Mensah G.A. Global Burden of Atrial Fibrillation in Developed and Developing Nations. Glob Heart. 2014, March; 9(1):113-119.

3. Stewart S., Murphy N.F., Walker A., McGuire A., McMurray J.J. Cost of an emerging epidemic: an economic analysis of atrial fibrillation in the UK. Heart. 2004, March; 90(3):286-292.

4. Roger V.L., Go A.S., Lioyd-Jones D.M. Heart disease and stroke statistiks 2012 update: a report from the American Heart association. Circulation 2012;125(1): e2-220.

5. Wolke C., Bukowska A., G^te A., Lendeckel U. Redox control of cardiac remodeling in atrial fibrillation. Biochim Biophys Acta. 2014, December 13. pii:S0304-4165( 14)00412-7.

6. Камчатнов П.Р., Чугунов А.В. Метаболическая терапия в ведении больного ишемическим инсультом // Фарматека. - 2014. - №9. - С. 33-38.

7. Miyasaka Y., Barnes M.E., Gersh B.J. et al. Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted County, Minnesota, 1980 to 2000, and implications on the projections for future prevalence. Circulation. 2006;114:119-125.

8. Fuster V., Ryden L.E., Cannom D.S. et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation - executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation). J Am Coll Cardiol 2007;50:562; J Am Coll Cardiol. 2006;48:854-906.

9. Feinberg W.M., Blackshear J.L., Laupacis A., Kronmal R., Hart R.G. Prevalence, age distribution, and gender of patients with atrial fibrillation. Analysis

and implications. Arch Intern Med. 1995;155:469-473.

10. Суслина З.А., Фонякин А.В. Практическая кардионеврология. - М.: ИМА-Пресс, 2010. - С. 51-52.

11. Суслина З.А., Фонякин А.В. Практическая кардионеврология. - М.: ИМА-Пресс, 2010. - 304 с.

12. Asinger R.W., Dyken M.L., Fisher M. Cardiogenic brain embolism. The second report of the Cerebral Embolism Task Force. Arch Neurol. 1989;46:727-743.

13. Bogousslavsky J., Cachin C., Regli F. et al. Cardiac sources of embolism and cerebral infarction - clinical consequences and vascular concomitants: the Lausanne Stroke Registry. Neurology. 1991;41:855-859.

14. Sila C.A. Cardioembolic stroke. In: Neurological therapeutics: principles and practice. Noseworthy J.H. (ed.). New York: Martin Dunitz, 2003. - P. 450457.

15. Kim J., Lee S., Kim J., Choi C., Yoon S., Jung K. Effects of Atrial Fibrillation on the Outcome of the Rehabilitation in Patients With Cerebral Infarction. Ann Rehabil Med. 2014, December; 38(6):766-774. Epub 2014, December 24.

16. Суслина З.А., Фонякин А.В. Практическая кардионеврология. - М.: ИМА-Пресс, 2010. - С. 51-52.

17. Yasaka M., Yamaguchi T. Secondary prevention of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation: optimal intensity of anticoagulation. CNS Drugs. 2001;15(8):623-631.

18. Helgason C.M. Cardioembolic stroke: topography and pathogenesis. Cerebrovasc Brain Metab Rev. 1992;4:28-58.

19. Ramirez-Lassepas M., Cipolle R.J., Bjork R.J. et al. Can embolic stroke be diagnosed on the basis of neurologic clinical criteria? Arch Neurol. 1987;44:87-89.

20. Caplan L.R. Intracranial branch atheromatous disease: a neglected, understudied, and underused concept. Neurology. 1989;39:1246-1250.

21. Ferro J.M. Cardioembolic stroke: an update. Lancet Neurol. 2003;2:177-

22. Murtagh B., Smalling R.W. Cardioembolic stroke. Curr Atheroscler Rep. 2006, July; 8(4):310-316.

23. Di Tullio M.R., Homma S. Mechanisms of cardioembolic stroke. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2009, September; 7(9):1103-1115.

24. MacDougall N.J., Amarasinghe S., Muir K.W. Secondary prevention of stroke. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2009, April; 7(4):371-374.

25. Khoo C.W., Lip G.Y. Clinical outcomes of acute stroke patients with atrial fibrillation. Curr Cardiol Rep. 2002, March; 4(2):141-148.

26. Ferro J.M. Brain embolism - answers to practical questions. J Neurol. 2003, February; 250(2):139-147.

Weir N.U. An update on cardioembolic stroke. Postgrad Med J. 2008, March; 84(989);133-142.

27. Arboix A., Garcia-Eroles L., Massons J., Oliveres M. Predictive clinical factors of in-hospital mortality in 231 consecutive patients with cardioembolic cerebral infarction. Cerebrovasc Dis. 1998, January-February; 8(1): 8-13.

28. Cerebral Embolism Study Group. Immediate anticoagulation of embolic stroke: a randomized trial. Stroke. 1983, September-October; 14(5):668-676.

29. Yasaka M., Yamaguchi T., Oita J., Sawada T., Shichiri M., Omae T. Clinical features of recurrent embolization in acute cardioembolic stroke. Stroke. 1993, November; 24(11):1681-1705.

30. Go A.S., Hylek E.M., Phillips K.A. et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA. 2001;285:2370-2375.

31. Zabalgoitia M., Halperin J.L., Pearce L.A., Blackshear J.L., Asinger R.W., Hart R.G. for the Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Transesophageal echocardiographic correlates of clinical risk of thromboembolism in nonvalvular atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 1998;31:1622-1626.

32. Bernhardt P., Schmidt H., Hammerstingl C., Luderitz B., Omran H. Patients with atrial fibrillation and dense spontaneous echo contrast at high risk. A prospective and serial follow-up over 12 months with transesophageal echocardiography and cerebral magnetic resonance imaging. J Am Coll Cardiol. 2005;45:1807-1812.

33. Fatkin D., Kuchar D.L., Thorburn C.W., Feneley M.P. Transesophageal echocardiography before and during direct current cardioversion of atrial fibrillation: evidence for atrial stunning as a mechanism of thrombo-embolic complications. J Am Coll Cardiol. 1994;23:307-316.

34. Klein A.L., Grimm R.A., Murray R.D., Apperson-Hansen C., Asinger R.W., Black I.W. et al. for the Assessment of Cardioversion Using Transesophageal Echocardiography Investigators. Use of transesophageal ecocardiography to guide cardioversion in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2001;344:1411-1420.

35. Sorino M., Colonna P., De Luca L. et al. Postcardioversion transesophageal echocardiography

(POSTEC) strategy with the use of Enoxaparin for brief anticoagulation in atrial fibrillation patients: the multicenter POSTEC trial (a pilot study). J Cardiovasc Med. 2007;8:1034-1042.

36. Stellbrink C., Nixdorff U., Hofmann T., Lehmacher W., Daniel W.G., Hanrath P. et al. Safety and efficacy of enoxaparin compared with unfractionated heparin and oral anticoagulants for prevention of thromboembolic complications in cardioversion of nonvalvular atrial fibrillation. Circulation. 2004;109:997-1000.

37. Kirchhof P., Auricchio A., Bax J., Crijns H., Camm J., Diener H.C. et al. Outcome parameters for trials in atrial fibrillation: executive summary. Recommendations from a consensus conference organized by the German Atrial Fibrillation Competence NETwork (AFNET) and the European Heart Rhythm Association (EHRA). Eur Heart J. 2007;28:2803-2817.

38. Gaillard N., Deltour S., Vilotijevic B. et al. Detection of paroxysmal atrial fibrillation with transtelephonic EKG in TIA or stroke patients. Neurology.

2010, May 25; 74(21):1666-1670.

39. Recommendations for echocardiography use in the diagnosis and management of cardiac sources of embolism. European Journal of Echocardiography. 2010;11;461-476.

40. Schaer B.A., Zellweger M.J., Cron T.A., Kaiser C.A., Osswald S. Value of routine Holter monitoring for the detection of paroxysmal atrial fibrillation in patients with cerebral ischemic event. Stroke. 2004;35:e68-70.

41. Kolominsky-Rabas P.L., Weber M., Gefeller O., Neundoerfer B., Heuschmann P.U. Epidemiology of ischemic stroke subtypes according to TOAST criteria: incidence, recurrence, and long-term survival in ischemic stroke subtypes -a population-based study. Stroke. 2001;32:2735-2740.

42. Lip G.Y., Lim H.S. Atrial fibrillation and stroke prevention. Lancet Neurol. 2007;6:981-993.

43. Kistler P.M., Sanders P., Fynn S.P. et al. Electrophysiologic and electroanatomic changes in the human atrium associated with age. J Am Coll Cardiol. 2004;44:109-116.

44. Haissaguerre M., Jais P., Shah D.C. et al. Spontaneous initiation of atrial fibrillation by ectopic beats originating in the pulmonary veins. N Engl J Med. 1998;339;659-666.

45. Frick M., Frykman V., Jensen-Urstad M. et al. Factors predicting success rate and recurrence of atrial fibrillation after first electrical cardioversion in patients with persistent atrial fibrillation. Clin Cardiol. 2001;24:238-244.

46. Calkins H., Kuck K.H., Cappato R. et al. 2012 HRS/EHRA/ECAS expert consensus statement on catheter and surgical ablation of atrial fibrillation: recommendations for patient selection, procedural techniques, patient management and follow-up, definitions, endpoints, and research trial design: a report of the Heart Rhythm Society (HRS) Task Force on Catheter and Surgical Ablation of Atrial Fibrillation. Developed in partnership with the European Heart Rhythm Association (EHRA), a registered branch of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Cardiac Arrhythmia Society (ECAS); and in collaboration

with the American College of Cardiology (ACC), American Heart Association (AHA), the Asia Pacific Heart Rhythm Society (APHRS), and the Society of Thoracic Surgeons (STS). Heart Rhythm. 2012;9:632-696.

47. Gelzer A.R., Moise N.S., Vaidya D. et al. Temporal organization of atrial activity and irregular ventricular rhythm during spontaneous atrial fibrillation: an in vivo study in the horse. J Cardiovasc Electrophysiol. 2000;11:773-778.

48. Van Den Berg M.P., Crijns H.J., Haaksma J. et al. Analysis of vagal effects on ventricular rhythm in patients with atrial fibrillation. Clin Sci (Lond). 1994;86:531.

49. Jabre P., Jouven X., Adnet F. et al. Atrial fibrillation and death after myocardial infarction: a community study. Circulation. 2011;123:2094-3100.

50. Nerheim P., Birger-Botkin S., Piracha L. et al. Heart failure and sudden death in patients with tachycardia-induced cardiomyopathy and recurrent tachycardia. Circulation. 2004;110:247-252.

51. Go A.S., Hylek E.M., Phillips K.A. et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA. 2001, May 9; 285(18):2370-2375.

52. Miyasaka Y., Barnes M.E., Gersh B.J. et al. Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted County, Minnesota, 1980 to 2000, and implications on the projections for future prevalence. Circulation. 2006, July 11; 114(2): 119125. Epub 2006, July 3.

53. Lloyd-Jones D.M., Wang T.J., Leip E.P. et al. Lifetime risk for development of atrial fibrillation: the Framingham Heart Study. Circulation. 2004, August 31; 110(9): 1042-1046. Epub 2004, August 16.

54. Wilke T., Groth A., Mueller S. et al. Incidence and prevalence of atrial fibrillation: an analysis based on 8.3 million patients. Europace. 2013, April; 15(4):486-493.

55. Ball J., Carrington M.J., McMurray J.J. et al. Atrial fibrillation: profile

and burden of an evolving epidemic in the 21st century. Int J Cardiol. 2013, September 1; 167(5):1807-1824.

56. Wood P. Diseases of the heart and circulation. - 3rd ed. - Philadelphia: JB Lippincott, 1968. - P. 278.

57. Kannel W.B., Abbott R.D., Savage D.D., McNamara P.M. Epidemiologic features of chronic atrial fibrillation: the Framingham study. N Engl J Med. 1982, April 29; 306(17):1018-1022.

58. Zhou Z., Hu D. An epidemiological study on the prevalence of atrial fibrillation in the Chinese population of mainland China. J Epidemiol. 2008;18(5):209-216.

59. Jensen P.N., Thacker E.L., Dublin S. Racial differences in the incidence of and risk factors for atrial fibrillation in older adults: the cardiovascular health study. J Am Geriatr Soc. 2013, February; 61(2):276-280.

60. Levy S., Rodriguez L.M., Camm A.J. et al. Number, duration and frequency of nontreated atrial fibrillation episodes observed during the Metrix automatic implantable atrial defibrillator trial. Pacing Clin Electrophysiol. 1998;21:811. J Am Coll Cardiol. 2000, May; 35(6):1428-1433.

61. Timmermans C., Levy S., Ayers G.M. et al. Spontaneous episodes of atrial fibrillation after implantation of the Metrix Atrioverter: observations on treated and nontreated episodes. Metrix Investigations European Heart Journal (2003)24, 2083-2089

62. Healey J.S., Connolly S.J., Gold M.R. et al. Subclinical atrial fibrillation and the risk of stroke. ASSERT Investigators. N Engl J Med. 2012, January 12; 366(2):120-129.

63. Ott A., Breteler M.M., de Bruyne M.C. et al. Atrial fibrillation and dementia in a population-based study. The Rotterdam Study. Stroke. 1997, February; 28(2):316-321.

64. Vermeer S.E., Prins N.D., den Heijer T. et al. Silent brain infarcts and the risk of dementia and cognitive decline. N Engl J Med. 2003, March 27; 348(13): 1215-1222.

65. Udompanich S., Lip G.Y., Apostolakis S., Lane D.A. Atrial fibrillation as a risk factor for cognitive impairment: a semi-systematic review. QJM. 2013, September; 106(9):795-802.

66. Wolf P.A., Abbott R.D., Kannel W.B. Atrial fibrillation: a major contributor to stroke in the elderly. The Framingham Study. Arch Intern Med. 1987, September; 147(9):1561-1564.

67. Wolf P.A., Abbott R.D., Kannel W.B. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke. 1991, August; 22(8):983-988.

68. Veinot J.P., Harrity P.J., Gentile F. et al. Anatomy of the normal left atrial appendage: a quantitative study of age-related changes in 500 autopsy hearts: implications for echocardiographic examination. Circulation. 1997, November 4; 96(9):3112-3115.

69. Shi A.W., Chen M.L., Yang B. et al. A morphological study of the left atrial appendage in chinese patients with atrial fibrillation. J Int Med Res. 2012;40(4):1560-1567.

70. Hart R.G., Coull B.M., Hart D. Early recurrent embolism associated with nonvalvular atrial fibrillation: a retrospective study. Stroke. 1983, September-October; 14(5):688-693.

71. Sacco R.L., Foulkes M.A., Mohr J.P. et al. Determinants of early recurrence of cerebral infarction. The Stroke Data Bank. Stroke. 1989, August; 20(8):983-989.

72. Cardiogenic brain embolism. Cerebral Embolism Task Force. Arch Neurol. 1986, January; 43(1):71-84.

73. Lai S.M., Alter M., Friday G, Sobel E. A multifactorial analysis of risk factors for recurrence of ischemic stroke. Stroke. 1994, May; 25(5):958-962.

74. Gill J.S., Zezulka A.V., Shipley M.J. et al. Stroke and alcohol consumption. N Engl J Med. 1986, October 23; 315(17):1041-1046.

75. Arboix A., Alió J. Cardioembolic stroke: clinical features, specific cardiac disorders and prognosis. Curr Cardiol Rev. 2010, August; 6(3):150-161.

76. Arboix A., Alió J. Acute cardioembolic stroke: an update. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2011, March; 9(3):367-379.

78. Timsit S.G., Sacco R.L., Mohr J.P. et al. Early clinical differentiation of cerebral infarction from severe atherosclerotic stenosis and cardioembolism. Stroke. 1992, April; 23(4):486-491.

79. Bechich S., Arboix A. Significant regression of neurological hemispheric deficit. Neurologia. 1997, January; 12(1):45-46.

80. Arboix A., Arbe G., García-Eroles L. et al. Infarctions in the vascular territory of the posterior cerebral artery: clinical features in 232 patients. BMC Res Notes. 2011, September 7; 4:329.

81. Caplan L.R. Clinical diagnosis of brain embolism. Cerebrovasc Dis. 1995;5:79-88.

82. Arboix A., Martí-Vilalta J.L. Lacunar stroke. Expert Rev Neurother. 2009, February; 9(2):179-196.

83. Weir N.U. An update on cardioembolic stroke. Postgrad Med J. 2008;84:133-142.

84. Fieschi C., Sette G., Fiorelli M. et al. Clinical presentation and frequency of potential sources of embolism in acute ischemic stroke patients: the experience of the Rome Acute Stroke Registry. Cerebrovasc Dis. 1995;5:75-78.

85. Arboix A., Vericat M.C., Pujades R. et al. Cardioembolic infarction in The Sagrat Cor-Alianza Hospital of Barcelona Stroke Registry. Acta Neurol Scand. 1997;96:407-412.

86. Gao S., Wang Y.J., Xu A.D., Li Y.S., Wang D.Z. Chinese ischemic stroke subclassification. Front Neurol. 2011, February 15; 2:6.

87. Wyse D.G., Waldo A.L., DiMarco J.P. et al. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Investigators. N Engl J Med. 2002, December 5; 347(23):1825-1833.

88. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann

Intern Med. 2007, June 19; 146(12):857-867.

89. Mercaldi C.J., Ciarametaro M., Hahn B. et al. Cost efficiency of anticoagulation with warfarin to prevent stroke in medicare beneficiaries with nonvalvular atrial fibrillation. Stroke. 2011, January; 42(1): 112-118.

90. Shroff G.R., Solid C.A., Herzog C.A. Temporal trends in ischemic stroke and anticoagulation therapy among Medicare patients with atrial fibrillation: a 15-year perspective (1992-2007). JAMA Intern Med. 2013, January 28; 173(2):159-160.

91. Baker R.N., Broward J. A., Fand H.C. et al. Anticoagulant therapy in cerebral infarction. Neurology 1962;12:823-835.

92. Baker R.N., Schwartz W.S., Rose A.S. Transient ischemic strokes: A report of a study of anticoagulation therapy. Neurology 1968;6:841-847.

Bauer R.B., Meyer J.S., Fields W.S. et al. JAMA. 1969 Apr 21;208(3):509-18. Joint study of extracranila arterial occlusion. Progress report of controlled study of long-term survival in patients with and without operation

ВТОРОЙ ИСТОЧНИК ПОД НОМЕРОМ 92

93. Browne T.R., Poskanzer D.C. Treatment of strokes. New Eng J Med. 1969;281:594-602.

94. Calandre L., Ortega J.F., Berbejo F., Portera A. Cerebral embolism and anticoagulation (Letter to the Editor). Neurol. 1983;33:1103-1104.

95. Hart R.G., Miller V.T., Coull B.M. Anticoagulation of embolic stroke. Neurology. 1983;33:252-253.

96. Szekely P. Systemic embolism and anticoagulant prophylaxis in rheumatic heart disease. Brit Med J. 1964;1:1209-1212.

97. Daly R., Mattingly T.W., Holt C.T. et al. Systemic arterial embolism in rheumatic heart disease. Am Heart J. 1954;42:566-581.

98. Camm A.J., Lip G.Y., De Caterina R. et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation, developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. ESC Committee

for Practice Guidelines-CPG; Document Reviewers. Europace. 2012, October; 14(10):1385-1413. Epub 2012, August 24.

99. Lip G.Y., Andreotti F., Fauc hier L. et al. Bleeding risk assessment and management in atrial fibrillation patients. Executive Summary of a Position Document from the European Heart Rhythm Association (EHRA), endorsed by the European Society of Cardiology (ESC) Working Group on Thrombosis. European Heart Rhythm Association. Thromb Haemost. 2011, December; 106(6):997-1011.

100. SPAF Investigators. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study. Final results. Circulation. 1991, August; 84(2):527-539.

101. Ezekowitz M.D., Bridgers S.L., James K.E. et al. Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation. Veterans Affairs Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation Investigators. N Engl J Med. 1992, November 12; 327(20):1406-1412.

102. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Adjusted-dose warfarin versus aspirin for preventing stroke in patients with atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007, October 16;147(8):590-592.

103. Olesen J.B., Torp-Pedersen C., Hansen M.L., Lip G.Y. The value of the CHA2DS2-VASc score for refining stroke risk stratification in patients with atrial fibrillation with a CHADS2 score 0-1: a nationwide cohort study. Thromb Haemost. 2012, June; 107(6):1172-1179.

104. Potpara T.S., Polovina M.M., Licina M.M. et al. Reliable identification of «truly low» thromboembolic risk in patients initially diagnosed with «lone» atrial fibrillation: the Belgrade atrial fibrillation study. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2012, April; 5(2):319-326.

105. You J.J., Singer D.E., Howard P.A. et al. Antithrombotic therapy for atrial fibrillation: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed.: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. American College of Chest Physicians. Chest. 2012, February; 141(2 Suppl):e531 S-5375S.

106. Skanes A.C., Healey J.S., Cairns J.A. et al. Focused 2012 update of the

Canadian Cardiovascular Society atrial fibrillation guidelines: recommendations for stroke prevention and rate/rhythm control. Canadian Cardiovascular Society Atrial Fibrillation Guidelines Committee. Can J Cardiol. 2012, March-April; 28(2):125-136.

107. Japanese Circulation Society. Guidelines for Pharmacotherapy of Atrial Fibrillation (JCS 2013). Japan: Japanese Circulation Society, 2013.

108. Yihui Li, Nianpeng Song et al. Relationship of CHA2DS2-VASc and CHADS2 Score to Left Atrial Remodeling Detected by Velocity Vector Imaging in Patients with Atrial Fibrillation. PLoS One. 2013; 8(10):e77653. Published online 2013, October 17.

109. Ntaios G., Lip G.Y., Lambrou D. et al. Leukoaraiosis and stroke recurrence risk in patients with and without atrial fibrillation. Neurology.84 March 24, 2015,1-7

110. Никифоров А.С., Гусев Е.И. Общая неврология. Учебное пособие. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.29-41

111. Ogilvie I.M., Newton N., Welner S.A. et al. Underuse of oral anticoagulants in atrial fibrillation: a systematic review. Am J Med. 2010, July; 123(7):638-645.

112. Hylek E.M. Contra: «Warfarin should be the drug of choice for thromboprophylaxis in elderly patients with atrial fibrillation». Caveats regarding use of oral anticoagulant therapy among elderly patients with atrial fibrillation. Thromb Haemost. 2008, July; 100(1):16-17.

113. Barra S., Fynn S. Untreated atrial fibrillation in the United Kingdom: Understanding the barriers and treatment options. J Saudi Heart Assoc. 2015, January; 27(1):31-43. Epub 2014, September 3.

114. Johansson C., Hagg L., Johansson L., Jansson J.H. Characterization of patients with atrial fibrillation not treated with oral anticoagulants. Scand J Prim Health Care. 2014, December; 32(4):226-231. Epub 2014, December 3.

115. Pugh D., Pugh J., Mead G.E. Attitudes of physicians regarding anticoagulation for atrial fibrillation: a systematic review. Age Ageing. 2011,

November; 40(6):675-683.

116. Mant J., Hobbs F.D., Fletcher K. et al. Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA): a randomised controlled trial. BAFTA investigators; Midland Research Practices Network (MidReC). Lancet. 2007, August 11; 370(9586):493-503.

117. Marcucci M., Lip G.Y., Nieuwlaat R. et al. Stroke and bleeding risk co-distribution in real-world patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Am J Med. 2014, October; 127(10):979-986.

118. Overvad T.F., Larsen T.B., Albertsen I.E. Balancing bleeding and thrombotic risk with new oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2013, December; 11(12): 1619-1629.

119 Сторожаков Г.И., Алексеева Е.М., Мелехов А.В., Гендлин Г.Е. Обзор и сравнительный анализ современных обновленных рекомендаций по тактике лечения пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий Российский Медицинский журнал Том 20, №6, 2014, стр. 32-43

120. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J. et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. ROCKET AF Investigators. N Engl J Med. 2011, September 8; 365(10):883-891.

121. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J. et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. ARISTOTLE Committees and Investigators. N Engl J Med. 2011, September 15; 365(11):981-992.

122. Giugliano R.P., Ruff C.T., Braunwald E. et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013;369:2093-2104.

123. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. RE-LY Steering Committee and Investigators. N Engl J Med. 2009, September 17; 361(12):1139-1151.

124. Lindhoff-Last E., Mani H. et al. New oral anticoagulants in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a review of pharmacokinetics, safety, efficacy, quality of life, and cost effectiveness. Drug Des Devel Ther. 2014;8:789-798.

125. Johnsen S.P., Svendsen M.L. et al. Preadmission oral anticoagulant treatment and clinical outcome among patients hospitalized with acute stroke and atrial fibrillation. Stroke.2014 Jan;45(1):168-75.

126. Fitzmaurice D.A., Gardiner C., Kitchen S. et al. An evidence-based review and guidelines for patient self-testing and management of oral anticoagulation. British Society of Haematology Taskforce for Haemostasis and Thrombosis. Br J Haematol. 2005, October; 131(2):156-165.

127. Poller L., Keown M., Chauhan N. et al. European Concerted Action on Anticoagulation (ECAA). An assessment of lyophilised plasmas for ISI calibration of CoaguChek and TAS whole blood prothrombin time monitors. J Clin Pathol. 2003, February; 56(2):114-119.

128. Антонов И.М., Аристов Е.Г., Сычев Д.А. и др. Антикоагулянтные клиники: зарубежный опыт и перспективы для российского здравоохранения. Креативная кардиология, 2010, №1,35-42.

129. Connock M., Stevens C., Fry-Smith A. et al. Clinical effectiveness and cost-effectiveness of different models of managing long-term oral anticoagulation therapy: a systematic review and economic modelling. Health Technol Assess. 2007, October; 11(38):iii-iv, ix-66.

130. Landmesser U., Holmes D.R., Jr. Left atrial appendage closure: a percutaneous transcatheter approach for stroke prevention in atrial fibrillation. Eur Heart J. 2012, March; 33(6):698-704.

131. Reddy V.Y., Doshi S.K., Sievert H. et al. Percutaneous left atrial appendage closure for stroke prophylaxis in patients with atrial fibrillation: 2.3-Year Follow-up of the PROTECT AF (Watchman Left Atrial Appendage System for Embolic Protection in Patients with Atrial Fibrillation) Trial. PROTECT AF Investigators. Circulation. 2013, February 12; 127(6):720-729.

132. Reddy V.Y., Möbius-Winkler S., Miller M.A. et al. Left atrial appendage closure with the Watchman device in patients with a contraindication for oral anticoagulation: the ASAP study (ASA Plavix Feasibility Study With

Watchman Left Atrial Appendage Closure Technology). J Am Coll Cardiol. 2013, June 25; 61(25):2551-2556.

133. Piccinocchi G., Laringe M., Guillaro B. et al. Diagnosis and Management of Atrial Fibrillation by Primary Care Physicians in Italy: A Retrospective, Observational Analysis. Clin Drug Investig. 2012;32(11):771-777. Published online 2012, September 22.