Функциональная активность и стабильность эмульсий перфторуглеродов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, доктор биологических наук Кузнецова, Ирина Николаевна

• Кузнецова, Ирина Николаевна
• доктор биологических наук
• 1999

Оглавление диссертации доктор биологических наук Кузнецова, Ирина Николаевна

оптическая плотность

5 — поверхностная энергия, поверхностное натяжение

И — 44Е, 5ПФБЭ — бисперфторбутилэтен

И — 66Е, 5ПФГЭ — бисперфторгексилэтен

Р68' — плюроник —

НЬ — гемоглобин

НС03~ — стандартный бикарбонат г) — вязкость г|а0 — асимптотическая вязкость

Jp — индекс реактогенности

Кх — относительная мутность

Кх/п — приведенная относительная мутность

X — длина волны я?!2 — относительный показатель преломления частиц ц12 — показатель преломления частиц я — волновой экспонент

Р — упругость пара р02 — напряжение кислорода рС02 — напряжение углекислого газа

Ткр — критическая температура растворения ПФУ в гексане (мера относительной растворимости ПФУ в липидах)

1/2 — период полувыведения х — мутность то — предел текучести крови тае — асимптотическое напряжение сдвига х н — напряжение сдвига

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР ПО ПРОБЛЕМЕ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ЭМУЛЬСИЙ ПЕРФТОРУГЛЕРОДОВ (ПФУ).

1.1. Основные физико-химические свойства и подходы к оценке безопасности эмульсий ПФУ.

1.1.1. Физико-химические и биофизические свойства ПФУ биологического и медицинского назначения.

1.1.2. Физико-химические и первичные биологические свойства эмульсий ПФУ.

1.2. Сведения о функциональных свойствах эмульсий ПФУ.

1.2.1. Характеристика газотранспортных свойств эмульсий ПФУ в эксперименте на различных моделях.

1.2.2. О результатах клинического изучения эффективности препаратов Флюосол — ДА и Перфторан.

1.3. Биофизические аспекты влияния эмульсий ПФУ на некоторые системы целостного организма.

1.3.1. Взаимодействие эмульсий ПФУ с белковыми структурами плазмы и клетками крови.

1.3.2. Влияние эмульсий ПФУ на газотранспортную функцию эритроцитов.

1.3.3. О путях выведения и влиянии эмульсий ПФУ на функцию некоторых органов и систем организма.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Функциональная активность и стабильность эмульсий перфторуглеродов»

Актуальность темы исследований. Общая напряженность экологической и социальной обстановки, приводящая к аварийным ситуациям и катастрофам, увеличение числа локальных военных конфликтов у нас в стране и в мире обуславливают возрастание в структуре заболеваемости населения тяжелых травм, осложненных кровопотерей. Несмотря на значительные успехи инфузионно — трансфузионной терапии коррекция гипоксии, развивающейся при данной патологии, может быть достигнута при совместном использовании кровезаменителей и крови (или эритроцитов) (Гаврилов O.K., 1982). Однако до настоящего времени не решены трудности в заготовке и хранении донорской крови. Поэтому создание кровезамещающих растворов, способных осуществлять транспорт кислорода, является одним из важных направлений современной трансфузиологии. Актуальность этой проблемы обусловлена высокой потребностью в донорской крови, необходимостью ее подбора по антигенам гистосовместимости, опасностью посттрансфузионных осложнений, возросшим риском инфицирования вирусами иммунодефицита и гепатита.

Способность ПФУ растворять большие количества газов, в том числе и газов крови, химическая инертность этих соединений, послужили фундаментом для постановки задачи создания на их основе кровезаменителя с функцией транспорта кислорода. Разработка принципиально новой проблемы создания кислородпереносящего кровезаменителя на основе ПФУ началась за рубежом в 60 —е, а у нас в стране — в 70 — е годы. На первом этапе становления проблемы были выявлены положительные эффекты при испытании эмульсий ПФУ на моделях перфузии изолированных органов и обменном замещении крови у животных: увеличение продолжительности функционирования органов и жизни экспериментальных животных по сравнению с контрольными опытами (Белоярцев Ф.Ф., 1986; Воробьев С.И., 1990; Ярочкин B.C., 1983).

Определенным рывком в плане развития проблемы явилось соз — дание препаратов на основе эмульгированных ПФУ: Флюсол —ДА (Япо — ния, фирма Грин Кросс Корпорейшн, 1978 г.), Перфторан и Перфукол (СССР, Институт биофизики АН СССР, Центральный НИИ гематологии и переливания крови и Лениградский НИИГПК, 1982 и 1983 гг.) и первые клинические испытания этих препаратов (Ohyanagi H., Saito Y., 1986). Названные препараты однотипны по составу. Их эмульсионную основу составляют перфтордекалин (ПФД) — 7 частей и перфториро — ванные амины — перфтортрипропиламин (ПФТПА) или перфторметил — циклогексилпиперидин (ПФМЦП) — 3 части. Амины добавляют к ПФД ддя увеличения стабильности эмульсий. Содержание фторуглеродной фазы находится в пределах -10 (Флюсол, Перфторан) или -20 (Перфукол) мл/дл (об. %). Во всех препаратах использовано поверхностно — активное вещество (ПАВ) — плюроник F —68 или его аналог проксанол — 268 в качестве эмульгатора (Кирш Ю.Э., 1984). Препараты различаются по ионному составу, концентрациям ПАВ, по наличию или отсутствию соэмульгатора (фосфолипидов), что, в общем, не отражается на функциональной активности эмульсий — способности к транспорту кислорода. Сенсационные испытания этих препаратов в клиниках за рубежом и у нас в стране были прекращены в 1983 —1985 гг. в основном из —за наличия побочных реакций, свойственных этим препаратам (Vercelotti J.M. et al., 1985; Крылов Н.Л. и соавт., 1985). Реакции у больных, а также у экспериментальных животных имели разную степень выраженности (Tremper К. et al., 1984; Долгушина А.Д., 1990). По комплексу клинических проявлений (крапивница, гиперемия, боли в груди и пояснице, падение АД, респираторная недостаточность и др.) и с учетом влияния эмульсий ПФУ на другие системы организма эти побочные реакции от — носят к анафилактоидному (аллергоидному) типу (Седова A.A., 1987). Как установлено, причиной реакций является активация системы комплемента, которую вызывает эмульгатор плюроник F — 68, входящий в состав эмульсий (Vercelotti J.M., 1985).

Эффективность эмульсий ПФУ, доказанная на моделях обменного замещения крови у животных и перфузии изолированных органов, во многом упростила суть проблемы и способствовала формированию представлений о решающей роли абсолютных значений кислородной емкости как факторе, определяющем эффективность кислородперено— сящих кровезаменителей.

В настоящее время принята точка зрения, что «основанием для клинического применения кислородпереносящего кровезаменителя является реальный вклад его в транспорт кислорода кровью при уровне Гт 25 —30%» (Иванов К.П., 1989; Ярочкин В.Н., 1991). Этот взгляд находится в противоречии с результатами ряда клинических наблюдений, когда был показан положительный терапевтический эффект при использовании небольших объемов эмульсии (препараты Флюсол —ДА, Перфторан) в комплексном лечении гипоксического синдрома (кровопотеря, шок) в случае отсутствия или купирования анафилактоидной реакции уже на первые капли введения эмульсий (Крылов H.A., 1985; Tremper К., 1984). При этом количество С>2, транспортируемое фторутлеродной фазой эмульсии, было несопоставимо меньшим по сравнению с количеством 02, доставляемым эритроцитами (Tremper К., 1985; Ohyanagi H., 1986).

Эти не согласующиеся друг с другом взгляды и факты во многом обусловлены тем, что критерий эффективности «кислородная емкость» установлен на модели обменного замещения крови при гематокрите Гт<10% и перенесен на другое состояние организма — кровопотерю, шок и др. — без учета того, что в сосудистом русле циркулирует в несколько раз большее количество эритроцитов (Гт~25 —30%). Реальные условия применения эмульсий ПФУ в клинике предполагают циркуляцию частиц ПФУ совместно с достаточно большим количеством эритроцитов. Поэтому представления о решающей роли кислородной емкости для эмульсий ПФУ как факторе, определяющем их эффективность, требует значительной коррекции.

Общая лечебная эффективность трансфузионной среды (как и любого препарата) определяется судьбой активного начала в организме — фармакокинетикой — и его влиянием на другие системы организма. ПФУ не метаболизируют в организме, временно задерживаясь в органах (печень, селезенка и др.) и вызывая в них морфологические изменения (Голубев A.M., 1993; Седова A.A., 1979; 1993). Это может стать причиной угнетения функций РЭС и вызвать другие нежелательные физиологические эффекты (Lowe К.С., 1985). С течением времени ПФУ выводятся из организма главным образом с выдыхаемым воздухом. Длительность задержки зависит от природы ПФУ и уменьшается по мере снижения вводимой дозы (Васильев Э.А., 1984; Lowe К.С., 1985). С этих позиций использование малых объемов эмульсий для выведения организма из критического состояния и улучшения схем инфузионной терапии сняло бы ряд вопросов об отрицательных эффектах ПФУ.

Поэтому большой интерес представляют результаты применения небольших количеств Перфторана в клинике, полученные в 1995 —1997 гг. Включение этого препарата в дозах 4 —7 мл/кг веса тела в базовые схемы лечения черепно —мозговой травмы (Клигуненко E.H., 1995), инфаркта миокарда (Усенко A.B., 1997), острой термической травмы (Клигуненко E.H., 1997) способствовало снижению летальности и инва — лидизации больных сравнительно с пациентами, получавшими только стандартное базовое лечение. Причины успешного действия столь малых объемов Перфторана до конца не ясны. Это во многом связано с отсутствием сведений о физико —химических процессах, обеспечивающих функциональную активность эмульсий ПФУ при их совместной циркуляции с эритроцитами.

В общем, можно полагать, что создание газопереносящих инфузи — онных сред на основе эмульсий ПФУ все еще остается проблемой. Во многом это обусловлено нерешенными методологическими аспектами оценки функциональной активности эмульсий. Кроме того, не решены технологические вопросы получения стабильных in vivo и in vitro этих многокомпонентных препаратов.

Основным этапом создания названных инфузионных сред с газотранспортной функцией является диспергирование нерастворимых в воде ПФУ в водном растворе эмульгатора для перевода их в форму эмульсий. Качество и стабильность этих сред принято характеризовать, исходя из размера частиц: средний диаметр частиц в эмульсиях ПФУ не должен превышать 0,2 —0,3 мкм. Автором выдвинуто новое положение, что такой подход недостаточен для дисперсных препаратов медико — биологического назначения, вводимых внутривенно. Это связано с тем, что частицы ПФУ, как чужеродный материал, при попадании в сосудистое русло взаимодействуют с белковыми молекулами плазмы и клетками крови. Общий характер взаимодействия должен зависеть от свойств поверхности частиц. Функциональная активность (газотранспортная функция) эмульсий ПФУ также во многом может определяться от совместимости поверхности эмульгированных частиц с кровью и плазмой. Следует отметить также, что стабильность эмульсий в условиях in vitro во многом определяется свойствами адсорбционного слоя ПАВ вокруг частиц (прочность, топография поверхности и др.). В свете сказанного вопрос о стабильности эмульсий ПФУ не может быть решен только с помощью обычных коллоидно — химических методов изучения размера частиц без оценки особенностей структуры. Весьма актуальным является разработка для этой цели достаточно простых методов и под — ходов, позволяющих получать информацию о размере частиц и целостности их структуры. При этом необходимо также уточнить само понятие структуры применительно к эмульсиям ПФУ.

Указанные обстоятельства определили цель работы: разработать методологические принципы оценки функциональной активности и стабильности эмульсий ПФУ как основы инфузионных сред.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить еле — дующие задачи:

1) изучить в модельных экспериментах кинетические особенности процессов транспорта газов эмульсиями ПФУ: влияние на скорость растворения газов и скорости оксигенации и деоксигенации эритроцитов, влияние на реологические параметры крови;

2) проанализировать закономерности процессов транспорта газов эритроцитами и эмульгированными частицами ПФУ при их совместной циркуляции;

3) обосновать особенности механизма функциональной активности эмульсий ПФУ как средства, изменяющего условия доставки газов кровью;

4) разработать физико-химические методы комплексной оценки газотранспортных свойств эмульсий ПФУ;

5) изучить газотранспортные свойства эмульсий ПФУ в эксперименте и разработать теоретическое обоснование их использования в схемах лечения гипоксии, обусловленной кровопотерей;

6) определить критерии стабильности эмульсий ПФУ с учетом особенностей их структуры;

7) разработать систему исследований, включающую нахождение комплекса физико-химических и биофизических параметров для оценки целостности структуры эмульсий ПФУ и увеличения достоверности данных об их стабильности;

8) на основании изучения структурных изменений различных эмульсий ПФУ при хранении выявить перспективные составы стабильных инфузионных препаратов, включающих эмульгированные ПФУ.

Научная новизна работы

Впервые установлено увеличение скоростей оксигенации и деок — сигенации эритроцитов при их совместной циркуляции с эмульсиями ПФУ.

Выявлено неизвестное ранее влияние эмульсий ПФУ на диффузию газов в водной среде. Показано, что частицы эмульсий увеличивают скорости растворения О2 и N2 в водном растворе соответствующего эмульгатора.

Предложена гипотеза, согласно которой эмульсии ПФУ выполняют несколько функций: непосредственный транспорт газов, образование в плазме дополнительной емкости для газов крови, а также увеличение массопереноса (или облегченная диффузия) О2 от эритроцитов через плазму к тканям и СО2 в противоположном направлении. Конечным результатом протекания этих процессов, неразделимых в физиологических условиях, является увеличение резервных возможностей транспорта газов кровью при циркуляции с эмульсиями ПФУ.

Обоснована зависимость стабильности эмульсий ПФУ от их структуры. Выделены элементы структуры эмульсий, определяемые природой ПФУ.

Предложена система исследований, включающая комплекс апробированных и разработанных методов нахождения физико-химических и биофизических параметров эмульсий ПФУ, позволяющих характеризовать целостность структуры и увеличивающих достоверность прогноза стабильности этих сред.

Получены новые сведения о структурных изменениях эмульсий ПФУ при хранении, которые составляют банк данных для разработки стабильных препаратов на их основе.

Практическая значимость работы

При использовании эмульсий ПФУ в инфузионной терапии кро — вопотери у собак показана возможность поддержания компенсаторной реакции организма — улучшение работы сердца — в ответ на анемическую гипоксию. Эти данные, а также полученные результаты об изменении условий доставки газов эритроцитами в присутствии фторутле — родной фазы эмульсии могут быть положены в основу совершенство — вания способов и программ лечения гипоксических состояний.

Разработанные методы и подходы для получения информации о размере и целостности структуры частиц эмульсий ПФУ могут использоваться при научно — практическом решении задач для отработки и совершенствования способов получения эмульсий ПФУ с целью увеличения их стабильности. Методы пригодны для прогнозирования стабильности эмульсий в условиях in vitro и in vivo.

Метод оценки среднего диаметра частиц, основанный на спек — тротурбидиметрических измерениях, пригоден для стандартизации эмульсий ПФУ и уже включен как способ контроля в проекты ВФС на препараты Перфторан и Перфукол.

Метод нахождения индексов взаимодействия эмульсий ПФУ с сывороткой крови, взятой в качестве модельной биологической среды, может быть положен в основу разработки способа прогнозирования реактогенности препаратов на основе эмульгированных ПФУ.

Разработаны оригинальные подходы и способ получения эмульсий

ПФУ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Результаты изучения кинетических особенностей газотранс — портных свойств эмульсий ПФУ положены в обоснование выдвинутой гипотезы, согласно которой эмульсии ПФУ наряду с непосредственной доставкой кислорода увеличивают резервные возможности транспорта газов кровью за счет облегченной диффузии или увеличения массопе — реноса кислорода на этапе эритроцит — плазма — ткани и углекислоты в противоположном направлении.

2. Предложенные методические подходы для расчета количеств кислорода и углекислого газа, растворенных в частицах ПФУ, позволяют оценить вклад эмульсий в транспорт газов кровью.

3. Лечебное действие эмульсий ПФУ в инфузионной терапии гипоксии при совместной циркуляции с эритроцитами обусловлено прежде всего увеличением скорости поступления кислорода в ткани при анемической гипоксии и в меньшей степени увеличением абсолютного количества кислорода, транспортируемого частицами ПФУ.

4. Сохранение структуры эмульсий ПФУ играет определяющую роль в обеспечении их стабильности. Результаты систематического исследования структурных изменений эмульсий ПФУ, полученные с использованием разработанных методов и подходов оценки целостности их структуры, позволяют выявить перспективные составы стабильных инфузионных препаратов на основе эмульгированных ПФУ.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на Всесоюзном симпозиуме "Парентеральное белковое питание и новые кровезаменители" (сентябрь 1977 г., Москва); Всесоюзной конференции "Перфторированные углероды в биологии и медицине" (сентябрь 1980 г., Пущино); симпозиуме "Биологически активные эмульсии" (ноябрь 1980 г., Москва); Всесоюзной конференции "Медико —биологические аспекты применения кровезамещающих фторуглеродных эмульсий" (сентябрь 1984 г., Астрахань); Всесоюзном координационном совещании "Перфторорганические (ПФОС) соединения в медицине. Создание газопереносящего гемокорректора на основе эмульсий ПФОС" (январь 1988 г., Ленинград); школе — семинаре "Биофизические и биотехнические аспекты гомеостаза на различных уровнях организации биосистем" (апрель 1988 г., Красноярск); Всесоюзном совещании "Применение перфторорганических веществ в медицине" (май 1989 г., Новосибирск); Научно — производственном совещании "Проблемы и перспективы разработки и клинического применения кровезаменителей и инфузионных сред" (июль 1989 г., Москва); Ленинградском обществе физиологов, биохимиков и фармакологов им. И.И.Мечникова (июнь ч

1989 г.); Ленинградском городском обществе гематологов и трансфузио — логов (октябрь 1989 г.); Всесоюзном коллоквиуме "Проблемы искусственного гомеостаза" (февраль 1990 г., Красноярск); Всесоюзной конференции "Актуальные вопросы разработки и применения эмульсий ПФУ" (апрель 1990 г., Пущино); научной конференции РАН "Исследования медико —биологического применения ПФУ" (январь 1992 г., Пущиной-конференции — семинаре "Современные проблемы транспорта кислорода в организме и "искусственная кровь" (Институт физиологии им. И.П.Павлова РАН, Санкт-Петербург, июнь 1993 г.); VIII Международном симпозиуме по изучению перфторуглеродных соединений в медицине и биологии «Perfluorocarbon' 94» (июнь 1994 г., Пущино); Российской конференции «Актуальные вопросы службы крови и трансфузиологии» (июнь 1995 г., С.-Петербург); IX Международном симпозиуме по изучению перфторуглеродных соединений в медицине и биологии «Perfluorocarbon' 96» (июнь 1996 г., Пущино); 3 —ем Всероссийском съезде гематологов и трансфузиологов (ноябрь 1996 г., С.-Петербург); Всеармейской научной конференции «Физиологически активные вещества на основе перфторуглеродов в военной медицине» (октябрь 1997,

- 18

С.-Петербург); X Международном симпозиуме по проблеме "Перфто — руглероды в биологии и медицине — РегАиогосагЬоп — 98" (июнь, 1998 , г. Пущино).

По результатам исследований опубликовано 64 работы, получено 11 авторских свидетельств.

Результаты работы отражены в 10 отчетах о НИР, выполненных в Российском НИИ гематологии и трансфузиологии с 1970 г. по 1993 г. НИР выполнялись в рамках проблемы №4 Союзного значения, а также по Союзной программе ОЦ.042.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Кузнецова, Ирина Николаевна

ВЫВОДЫ

1. Впервые установлен феномен увеличения скоростей оксигенации и деоксигенации эритроцитов при их совместной циркуляции с частицами ПФУ. Показано, что эмульсии ПФУ увеличивают также скорость растворения газов в водной среде. На основании полученных результатов и анализа закономерностей механизмов транспорта газов в тканях живого организма высказана гипотеза, суть которой сводится к следующему. Наряду с непосредственной доставкой кислорода, эмульсии ПФУ увеличивают резервные возможности транспорта газов кровью за счет дополнительного процесса облегченной диффузии или увеличения массопереноса кислорода на этапе эритроциты —плазма-ткани и углекислоты в противоположном направлении.

2. Разработанные методические подходы комплексной физико-химической оценки газотранспортных свойств эмульсий ПФУ позволяют оценивать их вклад в транспорт газов кровью. Подходы включают уточненные формулы расчета количеств 02 и С02, растворенных в эмульсии ПФУ (мл газа/дл); перерасчет количества С02, содержащегося в частицах ПФУ, из объемных единиц (мл С02/дл) в единицы размерности суммарной углекислоты ТС02 (ммоль/л), характеризующей транспорт этого газа кровью, технически простое решение для определения содержания фторуглеродной фазы в крови в единицах объема Су (мл ПФУ/дл)- основанное на построении калибровочного графика зависимости Су = / (Фт).

3. Анализ полученных результатов применения эмульсий ПФУ в схемах лечения моделируемых гипоксических состояний в опытах на животных дает основание утверждать, что, несмотря на малую кислородную емкость, относительно небольшой объем фторуглеродных частиц, циркулирующих совместно с эритроцитами, создает условия для развития компенсаторных физиологических реакций организма на недостаток кислорода при гемодилюции, которые выражаются в увеличении продолжительности жизни подопытных животных сравнительно с контрольными (при нормоволемическом замещении крови и лечении острой смертельной кровопотери у крыс), а также в поддержании функции сердца (увеличение МОК и АД) у подопытных животных по сравнению с контрольными (при нормоволемическом замещении крови у крыс и при лечении кровопотери средней тяжести и тяжелой пролонгированной кровопотери у собак) за счет улучшения диффузии кислорода в ткани.

4. Обосновано положение, согласно которому структура эмульсии ПФУ является основным показателем их стабильности. Выделены элементы структуры эмульсий, определяемые природой ПФУ: общая структура» эмульсий, характеризуемая средним диаметром частиц и их распределением по размерам; макроструктура» эмульсии, обусловленная неоднородностью внутреннего строения частиц, являющихся двухслойным шаром, поскольку ПФУ составляют ядро, а эмульгатор — оболочку частиц; микроструктура» эмульсии, зависящая от упорядоченности состояния молекул ПАВ в оболочке эмульгатора вокруг частиц.

5. В целях улучшения контроля за стабильностью и качеством эмульсий ПФУ разработана группа оптических методов, позволяющих изучать трансформацию структуры этих сред: метод нахождения среднего диаметра и распределения частиц по размерам для оценки общих структурных изменений эмульсии; способ определения показателя преломления двухслойных частиц для оценки изменения макроструктуры эмульсий ПФУ; метод нахождения индексов взаимодействия (или «реагирования») эмульсий ПФУ с модельной биологической средой — сывороткой крови — для оценки изменения их микроструктуры.

6. Систематические исследования стабильности эмульсий ПФУ с помощью разработанных методов показали, что постоянство интегральных параметров — среднего диаметра и показателя преломления частиц — не является гарантией сохранения целостности структуры. Степень выраженности структурных изменений зависит от состава, сроков и условий хранения: хранение в незамороженном состоянии в течение 1 мес эмульсий ПФУ, полученных на водорастворимом эмульгаторе проксанол 268, приводит к нарушению их микроструктуры, а увеличение срока хранения до 6 —8 мес вызывает нарушение их общей структуры; замораживание и размораживание эмульсий ПФУ, полученных на смешанном эмульгаторе проксанол/фосфолипиды, может привести к их структурным изменениям, обусловленным нарушением прочности поверхностного слоя ПАВ вокруг частиц; практически не обнаружены структурные изменения в эмульсиях ПФУ, полученных на фосфолипидах в качестве эмульгатора и хранящихся в незамороженном состоянии в течение 1 мес.

7. Нарушение микроструктуры при сохранении размеров частиц значительно увеличивает их взаимодействие с белками крови, что может ухудшить стабильность и эффективность эмульсий ПФУ при внутривенном введении в живой организм.

8. Разработанные методологические и методические подходы изучения функциональных, физико-химических и биофизических свойств эмульсий ПФУ являются базисными для создания высокоэффективных и стабильных инфузионных сред, включающих эмульгированные ПФУ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При изучении стабильности эмульсий ПФУ необходимо использовать комплексный подход оценки целостности их структуры. Этот подход включает следующие основные этапы:

1) оценку размера частиц и их распределения по размерам;

2) нахождение экспериментальных и расчетных значений мутности;

3) определение индексов взаимодействия эмульсий с модельной средой — сывороткой крови;

4) заключение о стабильности эмульсий ПФУ.

1. Оценка размера и распределения частиц по размерам

Оценку среднего диаметра и распределение частиц по размерам проводят для нативной и разведенной водой эмульсии. Для этой цели используют метод спектротурбидиметрии СТДМ (или спектра мутности — СМ). Из экспериментальных значений оптической плотности [И) исследуемого образца, измеренной в определенном интервале длин волн 1 = 400 —600 нм, находят волновой экспонент л как угол наклона логарифмической зависимости 1д £>] = / п = -МдБ/МдХ (1)

Волновой экспонент характеристической функции метода СТДМ и для эмульсий ПФУ однозначно связан с диаметром частиц — а. Распределение частиц по размерам оценивают, используя центрифугирование эмульсий при 1500—3 000 об/мин в течение 10 —15 мин. После чего эмульсии разделяют на три фракции: верхнюю, среднюю (основную) и нижнюю и фотометрирутот каждую фракцию в том же интервале длин волн. Доля верхней фракции составляет 0,1-0,2; средней 0,8 —0,6; нижней — 0,1 -0,2. Исходя из найденных значений л для фракций (ур. 1) и доли каждой из них строят гистограмму распределения частиц по раз — мерам. Фотометрирование всех образцов эмульсий проводят, не оказывая на них каких —либо дополнительных воздействий. Для этого толщину кюветы подбирают так, чтобы значения И при А, = 400 нм не превышали 0,9+1,4. На рис. 1 приведена общая схема проведения названных операций.

Рис. 1. Схема оценки целостности общей структуры эмульсий ПФУ. Этапы 1.1 и 1.2 проводят параллельно.

2. Нахождение экспериментальных и расчетных значений мутности т

Исходя из значений оптической плотности И при ¡^ = 500 нм, имеющихся для каждого образца (рис. 1), вычисляют мутность по формуле (2); х = 2,3 Э/1 (2) где 1 — длина кюветы при измерении И (в см).

Экспериментальные значения мутности тэкс относятся к нефрак — ционированной эмульсии (рис. 1, этап 1.1). Расчетные (или теоретические) значения мутности (храсчет) относятся к соответствующим фракционированным образцам (этап 1.2). Значения храсчет находят простым суммированием значений мутности для фракций с учетом доли каждой из них: расчет = N¿11, (II N1 = 1) (3) где ^ и ^ — соответственно мутность и доля выделенной фракции.

3. Определение индексов взаимодействия эмульсий ПФУ с модельной средой — сывороткой крови

В качестве модельной среды, удобной для проведения оптических измерений, берется смесь сывороток, оставшихся после проверки крови доноров. Смесь должна быть свободна от эритроцитов. К определенному объему сыворотки добавляют исследуемую эмульсию (опыт). Параллельно к этой же смеси сывороток добавляют физиологический раствор (контроль). Соотношение сред в опыте и контроле должно быть одинаково и составлять 1:0,05 и 1:0,1. Выдерживают образцы в идентичных условиях, после чего каждый образец фотометрируют в интервале длин волн 400 —600 нм и вычисляют п и Т500 (ур. 1 и 2). Индексы взаимодействия с сывороткой крови — относительная мутность Кх и приведенная относительная мутность Кх/а находят по формулам 4 и 5: х{/щ

Кх = х1/т2 (4) Кт/П =--------(5) т2/п2 где хх и П\ — значения мутности и волнового экспонента для смеси сыворотка/эмульсия (опыт); т2 и п2 — значения тех же параметров для смеси сыворотка/физиологический раствор (контроль).

На рис. 2 дана схема проведения опыта.

Рис. 2. Схема проведения опыта для нахождения индексов взаимодействия эмульсий ПФУ с сывороткой крови.

4. Заключение о стабильности эмульсии ПФУ

4.1. Заключение о сохранении или изменении общей структуры эмульсии

Неизменность общей структуры эмульсии отражает, во —первых, равенство среднего диаметра и сохранение характера распределения частиц по размерам для нативной и разведенной водой эмульсии сразу после получения и спустя определенный срок хранения; во —вторых, совпадение экспериментальных и расчетных значений мутности для на — тивной и разведенной водой эмульсии (этап 2). Размер частиц в данном случае целесообразно характеризовать с помощью безразмерного параметра — волнового экспонента п, не прибегая к вычислению абсолютных значений среднего диаметра частиц а в единицах длины. На рис. 3 приведена схема анализа экспериментальных результатов для заключения о сохранении общей структуры эмульсий ПФУ.

Рис. 3. Схема анализа экспериментальных результатов для заключения о сохранении общей структуры эмульсии ПФУ. п — значение волнового экспонента, характеризующего средний диаметр час — тиц (рис. 1, этап 1.1, ур. 1); щ, П2 и пз — значения волнового экспонента для верхней, средней и нижней фракций соответственно (рис. 1, этап 1.2); тэкс и Трасчет ~~ значения мутности, полученные для нефракционированной (ур. 2) и фракционированной эмульсии (ур. 3); индексы "н" и "р" означают, что параметр относится к нативной или разведенной водой эмульсии.

- 267

Выполнение всех равенств, указанных на рис. 3, означает, что структура эмульсии сохранена. Если расхождение результатов независимых определений названных параметров превышает 10-И5% (относительная погрешность определений), то это свидетельствует об изменении структуры исследуемой эмульсии.

4.2. Заключение о сохранении микроструктуры

Заключение основывается на постоянстве индексов взаимодействия эмульсии с сывороткой крови (этап 3). Совпадение величин Кх и Кх/П для эмульсий ПФУ разных сроков хранения в пределах 10 —20% означает, что их микроструктура не изменена.

Сохранение общей структуры (этап 4.1) и микроструктуры (этап 4.2) свидетельствует о стабильности исследуемой эмульсии ПФУ.

Примечание: мы не рассматриваем в данных рекомендациях определение показателя преломления частиц, характеризующего макроструктуру эмульсии. Это значительно усложнило бы общую картину проведения эксперимента и на данном этапе не является обязательным. Как было нами показано (см. раздел 5.4), при соблюдении определенных технологических приемов получения эмульсий этот параметр остается постоянным и становится неинформативным.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Кузнецова, Ирина Николаевна, 1999 год

1. Архипов В. В., Манцигин Ю. А. Клеточный тест на токсичность перфторорганических соединений // Перфторированные утлероды в биологии и медицине: Сб. науч. труд. — Путцино, 1980. — С.95 — 98.

2. Архипов В. В., Нариманов А. А. Использование культуры лимфо — идных клеток человека линии ИАЛ для теста на токсичность пер — фторуглеродных эмульсий и их отдельных компонентов // Фарма — кол. и токсикол. — 1984. — Т.47, №5. — С. 117 -120.

3. Афонин Н. И., Алабовский В. В., Доронина Н. И. Антиаритмическое действие эмульсий фторуглеродов // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. — 1982. — Т.94, №7. — С.60 -61.

4. Афонин Н. И., Ахсянов У. У., Сидляров Д. П. и др. Противоише — мическая защита печени с применением перфторутлеродной эмульсии // Гематология и трансфузиология. — 1989. — Т.34, №1. — С.38 -41.

5. Ахсянов У. У., Афонин Н. И. Последовательное замещение смертельной кровопотери у собак полиглюкином и эмульсией пер — фторуглеродов // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. — 1984. — Т.98, №8. — С.160 -162.

6. Белоярцев Ф.Ф., Хапий Х.Х., Макаров К.Н. и др. Новый принцип оксигенации крови при искусственном кровообращении // Эксперим. хирургия и реаниматол. — 1976. — №5. — С.82 —85.

7. Белоярцев Ф.Ф., Хапий Х.Х., Черников B.C. и др. Оценка возможности и адекватности газообмена при вентиляции легких жидкими средами // Анест. и реаниматол. — 1978. — №1. — С.49—52.

8. Белоярцев Ф.Ф. Перфторированные утлероды в биологии и медицине // Перфторированные углероды в биологии и медицине: Сб. науч. труд. — Пущино, 1980. — С.5 —21.

9. Белоярцев Ф.Ф., Иваницкий Г. Р., Исламов Б. И. и др. Замещение больших количеств крови газопереносящей средой на основе эмульсий перфторуглеродов // Докл. АН СССР. — 1983. — Т.270, №2. — С.487 -491.

10. Белоярцев Ф.Ф., Иваницкий Г. Р., Маевский Е. И. и др. Химически инертные фторутлероды — индукторы ферментов монооксигеназ — ной системы микросом печени // Докл. АН СССР. — 1986. — Т.286, №3. С.729 -732.

11. Белоярцев Ф.Ф., Кайдаш А. Н., Исламов Б. И. и др. Оценка возможности использования фторуглеродной кардиоплегии для про —тивоишемической защиты миокарда // Вести. АМН СССР. — 1986. — №6. — С.37 -43.

12. Беркос М. В. Эмульсии перфторированных соединений и их ре — актогенность при внутривенном введении в эксперименте: Авто — реф. дис. . канд. мед. наук. — Д., 1991. — 24 с.

13. Бобровский Р.В., Буевич В.А., Мороз В.В. и др. Экспериментальная оценка преимуществ и недостатков жидкостно — мембранной и жидкостно — жидкостной оксигенации // Фторутлеродные газопе — реносящие среды: Сб. науч. труд. — Пущино, 1984. — С.27 —32.

14. Ван де Хюлет Г. Рассеяние света малыми частицами: Пер. с англ. — М.: ИЛ, 1961. — 401 с.

15. Вереина Т. Д., Матвеев А. Б. Изменение иммунной реакции организма под влиянием эмульсий на основе ПФОС // Перфторугле — родные активные среды для медицины и биологии (новые аспекты исследований): Сб. науч. труд. — Пущино, 1993. — С.201—208.

16. Вишневецкий Ф. Е., Голубев А. М., Белоярцев Ф. Ф. и др. Состояние системы мононуклеарных фагоцитов при введении эмульсий перфторированных углеродных соединений // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. — 1987. — Т. 103, №2. — С.232 -236.

17. Воробьев С.И., Иваницкий Г.Р., Ладилов Ю. В. и др. Модификация мембран клеток перфторуглеродами как возможный механизм уменьшения степени ишемического повреждения миокарда // Докл. АН СССР. — 1988. — Т.299, №1. — С.228 -230.

18. Воробьев С.И., Иваницкий Г.Р., Макаров Л.Н., Архипов В.В. Сравнительное изучение некоторых перфторуглеродных эмульсий // Физиологическая активность фторсодержащих соединений (эксперимент и клиника): Сб. науч. труд. — Пущино, 1995. — С.33 —41.

19. Воробьев С.И., Маевский Е. И., Образцов В. В. и др. Кардиотропная и физико — химическая оценка проксанолов // Хим. — фармац. журн. — 1989. — Т.23, №4. — С.409 -412.

20. Воробьев С.И. Токсическое влияние ионов фтора и крупнодис— персных перфторуглеродных эмульсий на миокард // Хим. — фармац. журн. — 1990. — Т.24, №5. — С.8 -9.

21. Воробьев С.И., Ладилов Ю. В., Образцов В. В., Иваницкий Г.Р. Предварительное введение эмульсии перфторутлеродов — новый метод противоишемической защиты миокарда // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 1990. — Т. 110, №7. — С. 19 —21.

22. Воробьев С.И. Использование субмикронных перфторуглеродных эмульсий, стабилизированных проксанолом, в биологии и медицине: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. — М., 1994. — 45 с.

23. Воробьев С.И., Старовойтова A. Н., Сенина Р. Я. и др. К вопросу технологии получения субмикронных эмульсий // Физико —химические и клинические исследования перфторорганических соединений: Сб. науч. труд. — Путцино, 1994. — С.24 —32.

24. Габриэлян Э.С., Акопов С.Э. клетки крови и кровообращение / Под ред. О.М.Авакяна. — Ереван: Изд. Айастан, 1985. — 400 с.

25. Гаврилов O.K. Справочник по переливанию крови и кровезаменителей / Под ред. О.К.Гаврилова. — М.: Медицина, 1982. — 304 с.

26. Ганжерли Н. М., Гуревич С. Б., Константинов В. Б. и соавт. Возможности голографической аппаратуры типа КГА —КН // Гага — ринские научные чтения по космонавтике и авиации, 1983 —1985. — М.: Наука, 1985. — С. 293 -294.

27. Гапеев А. Б.( Шехтман Д. Г., Склифас А. Н. и др. Перфторугле — родные эмульсии модифицируют активность нейтрофилов // Физиологическая активность фторсодержащих соединений (эксперимент и клиника): Сб. науч. труд. — Пущино, 1995. — С.50 —54.

28. Головко А. И., Плужников Н. Н., Софронов Г. А. Влияние пер — фтордекалина на токсичность пикротоксина и некоторые системы детоксикации // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 1995. — Т.119, №2. — С.176-1 78.

29. Голубев А. М. Итоги и перспективы изучения влияния фторугле — родных кровезаменителей на биологические системы // Перфто — рутлеродные активные среды для медицины и биологии (новые аспекты исследований): Сб. науч. труд. — Пущино, 1993. — С.88 — 93.

30. Голубев А. М., Белоярцев Ф. Ф., Васильев А. Э., Покровский Ю. Э. Реакции биоорганических систем при замещении крови эмульсиями фторуглеродов. — М.: ТЕИС, 1993. — 137 с.

31. Гублер Е. В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. — Л.: Медицина, 1978. — 294 с.

32. Гублер Е. В., Генкин А. А. Применение непараметрических критериев статистики в медико — биологических исследованиях. — Л.: Медицина, 1973. — 139 с.

33. Гуревич М. И., Бернштейн С. А., Горов Д. А., Повжитков М. М. Определение сердечного выброса методом терморазведения // Физиол. журн. СССР. — 1967. — Т. 53. — С. 50 -54.

34. Жижин Ф. С., Дрехлов В. А. Лечение гнойно — деструктивных осложнений панкреонекроза перфтораном (предварительное сообщение) // Физиологическая активность фторсодержащих соединений (эксперимент и клиника): Сб. науч. труд. — Пущино, 1995. — С.216 -218.

35. Зарницкий А. Р., Переведенцева Е. В., Прокопенко Г. А., Фок М. В., Пронин В. С, Исследование диффузии глюкозы через мембрану эритроцитов // Биофизика. — 1994. — Т. 39, № 5. — С. 872 -875.

36. Иваницкий Г.Р., Воробьев С.И., Деев A.A. "Жизнь" перфторутле — родных эмульсий // Физиологическая активность фторсодержащих соединений (эксперимент и клиника): Сб. науч. труд. — Пущино, 1995. — С.5 -32.

37. Иванов К. П. Физиологические основы клинического использования кислородпереносящих кровезаменителей // Гематол. и трансфузиол. — Т.34, №1. — С.42 —47.

38. Иванов К. П., Кисляков Ю. Я. Энергетические потребности и кислородное обеспечение головного мозга. — Д.: Наука, 1979. — 213 с.

39. Исламов Б. И., Брустовецкий Н. И., Янин В. А. и др. Замещение больших количеств крови эмульсией ПФОС // Медико — биологические аспекты применения эмульсий перфторутлеродов: Сб. науч. труд. — Пущино, 1983. — С.57 -67.

40. Исламов Б. И., Ладилов Ю. В., Буевич В. А. Бобровский Р. В. Эмульсия фторуглеродов как средство противоишемической защиты миокарда // Вестн. АМН СССР. — 1991. — №3. — С.39 -43.

41. Иваницкий Г. Р., Белоярцев Ф. Ф., Исламов Б. И. и др. Влияние эмульсий перфторуглеродов на защитные свойства кардиоплеги — ческих растворов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 1986. — Т.102, №8. — С.183 -185.

42. Исламов Б. И., Саксон M. Е., Перцов А. М. и др. Особенности восстановления электромеханических свойств изолированного миокарда после фторутлеродной кардиоплегии // Вестн. АМН СССР. — 1986. — №6. — С.43 -49.

43. Кабальнов А. С., Апросин Ю. Д., Павлова —Веревкина О. В. и др. Влияние природы и состава дисперсной фазы эмульсий перфторорганических соединений на кинетику понижения их дисперсности // Коллоид, журн. — 1986. — Т.48, №1. — С.27 -32.

44. Кабальнов А. С., Макаров К. Н., Гервиц Л. Л. и др. О механизме разрушения прямых эмульсий перфторорганических соединений // Коллоид, журн. — 1986. — Т.48, №2. — С.393 -394.

45. Капцов В. В. Гомогенизирующий клапан для получения высоко — дисперсных эмульсий: Пат 2021848 РФ, МПК6 В01Р 5/06, АО и 11/16. — №4850685113; Заявл. 07.08.90; Опубл. 30.10.94, Бюл. №20.1. С.52.

46. Капцов В. В., Русаков Г. Н., Илларионов Ю. А. Лабораторный гомогенизатор: Пат. 2035855 РФ, МПК6 АОЫ 11/16. — №4731992/12; Заявл. 06.09.89; Опубл. 27.05.95, Бюл. №15. — С.89.

47. Капцов В. В. Гомогенизатор высокого давления для приготовления дисперсных систем медико — биологического назначения: Автореф. дис. . канд. техн. наук. — СПб, 1996. — 26 с.

48. Карпинский В. В., Словеснов С. В., Рерих Р. А. Определение выброса у мелких лабораторных животных методом тетраполярной реографии // Пат. физиол. и экспер. тер. — 1986. — № 1. — С. 74 -77.

49. Кафаров В. В. Основы массопередачи. — М.: Высшая школа, 1979.439 с.

50. Кленин В. И., Щеголев С. Ю., Лаврушин В. И. Характеристичессие функции светорассеяния дисперсных систем. — Саратов: Изд—во Саратовского ун-та, 1977. — 177 с.

51. Клигуненко Е. Н. Механизм адаптации к тяжелой черепно-мозговой травме и способы защиты головного мозга от гипоксии: Автореф. дис. . д —ра мед. наук. — М.,1991. — 39 с.

52. Клигуненко Е. Н. Перфторан и эффективность защиты головного мозга от гипоксии (по неврологическому дефициту в анамнезе) // Физиологическая активность фторсодержащих соединений (эксперимент и клиника): Сб. науч. труд. — Пущино, 1995. — С. 176 — 183.

53. Кобринский Е. М., Фрейдин А. А., Маевский Е. И. и др. Влияние проксанола на натриевые и калиевые токи в миокарде // Фто — руглеродные газопереносящие среды: Сб. науч. труд. — Пущино, 1984. — С.79 -85.

54. Ковалев И. Е., Рубцова Е. Р., Подымова Н. Г., Филатова И. В. Им — мунотропная активность перфтордекалина и перфтортрибутила— мина // Хим. — фармац. журн. — 1989. — Т.23, №2. — С. 135 -139.

55. Коваль Е.А., Маевский Е.И. Калиевая проницаемость и устойчивость эритроцитарных мембран при контакте с перфторирован — ными углеродами // Перфторированные утлероды в биологии и медицине: Сб. науч. труд. — Пущино, 1980. — С.84 —85.

56. Козлов С. А., Новасадов В. М., Киселев Е. Н. и др. Перфузионная защита ишемизированной печени с использованием перфторутле — родной эмульсии // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 1990.

57. Т. 109, №2. — С. 124 -125.

58. Кочетыгов Н. И. Кровезаменители при кровопотере и шоке. — Л.: Медицина, 1984. — 160 с.

59. Кочетыгов Н. И., Поздняков П. К., Якубенас А. В. Прижизненное изучение микроциркуляции у крупных лабораторных животных при инфузионной терапии экстремальных состояний // О проблемах микроциркуляции. — М., 1977. — С. 219 —220.

60. Пущино, 1995. — С. 149 -153.

61. Крылов H.A., Белоярцев Ф.Ф., Мороз В.В. и др. Опыт применения фторуглеродных оксигенаторов в клинической практике // Фто — рутлеродные газопереносящие среды: Сб. науч. труд. — Пущино, 1984. — С.5 -17.

62. Крылов H.A., Мороз В.В., Белоярцев Ф.Ф. Применение фторугле — родного кровезаменителя перфторана в клинике // Воен. —мед. журн. — 1985. — Т.306, №8. — С.36 -40.

63. Крылов Н.Л., Мороз В.В. Опыт клинического применения перфто — рана — кровезаменителя на основе перфторуглеродов // Физико-химические и клинические исследования перфторорганических соединений: Сб. науч. труд. — Путцино, 1994. — С.33 —50.

64. Кузнецова И. Н., Безрукова А. Г. Определение размеров частиц эмульсий перфторорганических срединений // Хим. фарм. журн. — 1982. — № 11. — С. 122 -126.

65. Кузнецова И. Н., Кругляк 3. А. Определение размеров частиц водных дисперсных препаратов методом спектротурбидиметрии // Хим. фарм. журн. — 1987. — № 12. — С. 1498 -1503.

66. Кузнецова И. Н., Кругляк 3. А., Безрукова А. Г. Характеристические функции светорассеяния для эмульсий перфторуглеродов и некоторых других тонкодисперсных препаратов// Рук. деп. ВИНИТИ от 28.02.1990. № 1163-В-90. 21 с.

67. Кумачева Е. Э., Амелина Е. А., Перцов А. В., Щукин Е. Д. Влияние липида на обратную перегонку в водных эмульсиях перфторуглеродов // Коллоид, журн. — 1989. — Т.51, №6. — С. 1214 -1215.

68. Кумачева Е. Э., Амелина Е. А., Попов В. И. Влияние флокуляции на укрупнение частиц водных эмульсий перфтордекалина // Коллоид, журн. — 1989. — Т.51, №6. — С. 120 -121.

69. Лабадзе М.А. Взаимодействие фторутлеродов и крови в жидкост — но — мембранном оксигенаторе // Фторуглеродные газоперенося — щие среды: Сб. науч. труд. — Пущино, 1984. — С.44 —50.

70. Ладилов Ю. В., Исламов Б. И., Воробьев С. И., Иваницкий Г. Р. Противоишемическое действие перфторутлеродной эмульсии на миокард собак // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 1991. — Т.111, №2. — С.139-1 42.

71. Ладилов Ю. В., Исламов Б. И., Воробьев С. И., Иваницкий Г. Р. Влияние различных доз эмульсии перфторуглеродов на гемодинамику и сократимость ишемического сердца // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 1992. — Т. 113, №6. — С.593 -595.

72. Левтов В. А., Регирер С. А., Шадрина Н. X. Реология крови. — М.: Медицина, 1982. — 272 с.

73. Лопатин В. Н. Математическое моделирование оптических характеристик взвесей мягких частиц и их связь с основными формирующими факторами / Автореф. дисс. ? докт. физ. — мат. наук. — Томск, 1990. — 48 с.

74. Лосев Н. И., Воинов В. А. Физико-химический гомеостаз организма // Гомеостаз / Под ред. П.Д.Горизонтова. — М., 1981. — С.186 -241.

75. Маевский Е.И. Биологические эффекты фторуглеродов и прокса — нолов // Перфторированные углероды в биологии и медицине: Сб. науч. труд. — Пущино, 1980. — С.76 —81.

76. Маевский Е. И. Коррекция гипотоксических состояний путем поддержания функции митохондрий. Автореф. дисс. . д-ра мед. наук. — М., 1998. — 36 с.

77. Манагадзе А. Г., Махатадзе Н. И., Лабадзе М. А., Чилая С. М. Нормотермическая перфузия почек с использованием жидкостно — мембранной оксигенацией крови // Перфторированные углероды в биологии и медицине: Сб. науч. труд. — Пущино, 1980. — С. 164 — 166.

78. Маркина 3. Н., Задымова Н. М., Щукин Е. Д. и др. Определение растворимости перфторорганических соединений в воде коллоидно—химическими методами // Коллоидн. журн. — 1987. — Т.42, №6. — С. 1084 -1089.

79. Мацуо М., Отоси С. Поверхностные свойства соединений фтора и их использование // Соединения фтора. — М.: Мир, 1990. — С.157 -182.

80. Мирошников А. И., Темнов А. В., Исламов Б. И. и др. Влияние эмульсии ПФОС на электрофоретическую подвижность эритроцитов // Фторуглеродные газопереносящие среды: Сб. науч. труд. — Пущино, 1984. — С.152 -156.

81. Михайлова Л. Г., Фисанович Г. И., Литманович К. Ю. Реологические свойства некоторых плазмозамещающих растворов и их влияние на текучесть крови // Анест. и реаниматол. — 1977. — № 4. — С. 75 -80.

82. Мороз В. В. Пути коррекции гипоксии при критических состояниях: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. — М., 1994. — 48 с.

83. Мороз В.В. Перфторан в профилактике и лечении гипоксии критических состояний // Физиологическая активность фторсодер — жащих соединений (эксперимент и клиника): Сб. науч. труд. — Пущино, 1995. — С. 189 -200.

84. Мусил Я., Новакова О., Кунц К. Современная биохимия в схемах / Пер. с англ. 2-е изд., испр. — М.: Мир, 1984. — 216 с.

85. Нациашвили Э. Я., Ахвледиани Е. Н., Хирсели А. И., Вазигашвили М. О. Иммунологические аспекты применения фторутлеродныхсоединений в хирургии // Изв. АН ГССР. Сер. биол. — 1988. — Т. 14, №1. — С.29 -35.

86. Ненашев В. А, Риттер В. Г. Взаимодействие перфторорганических соединений с плоским липидным бислоем // Биофизика. — 1983. — Т.38, №6. — С. 1046-1048.

87. Николе Д. Биоэнергетика. Введение в хемиосмотическую теорию / Пер. с англ. — М.: Мир, 1985. — 190 с.

88. Образцов В.В., Приходкина Е.Т., Безбородников С.Г., Брустовецкий H.H. Связывание белков и фосфолипидов эмульсией перфторорганических соединений // Фторутлеродные газопереносящие среды: Сб. науч. труд. — Пущино, 1984. — С. 147 —152.

89. Образцов В.В., Шехтман Д. Г., Сологуб Г. Р., Белоярцев Ф. Ф. Индукция микросомальных цитохромов в печени крыс после внутривенного введения животным перфторорганических соединений // Биохимия. — 1985. — Т.50, №7. — С. 1220 -1227.

90. Образцов В.В., Гришанова А. Ю., Мишин В. М. Индукция микро-сомальной монооксигеназы полностью фторированными органическими соединениями (обзор) // Вопр. мед. химии. — 1989. — Т.35, вып.З. — С.9-18.

91. Оксиноид О. Э., Романова М. 3., Афонин Н. И. Влияние липидных эмульгаторов на свойства эмульсий перфторорганических соединений // Вестн. АМН СССР. — 1990. — №8. — С.37 -41.

92. Павлова — Веревкина О. Б., Сидляров Д. П., Апросин Ю. Д., Афонин Н. И. Коллоидно — химические свойства тонко —дисперсных эмульсий перфтортрибутиламина, стабилизированных проксанолом П — 268 // Коллоид, журн. — 1985. — Т.47, №6. — С.1117—1123.

93. Панченко С. М., Афонин Н. И., Сидоров Д. П. и др. Сравнительная оценка показателей тромбоэластограммы при исследовании эмульгаторов эмульсий перфторорганических соединений // Гематология и трансфузиология. — 1984. — Т.32, №5. — С.46 —48.

94. Панченко С. М., Афонин Н. И. Изменение факторов коагуляции при воздействии на кровь эмульсии перфторированных органических соединений // Гематология и трансфузиология. — 1986. — Т.31, №10. — С.36-38.

95. Пащенко Л. Л., Айткеева Ч. А., Дружинина А. И., Варущенко Р. М. Термодинамические параметры испарения некоторых перфторорганических веществ // Перфторуглероды и медицина: Сб. науч. труд. — Новосибирск, 1990. — С.40 —44.

96. Перцов А. В., Кабальнов А. С., Кумачева Е. Е., Америна Е. А. Обратная переконденсация в смесях эмульсий // Коллоид, журн. — 1988. — Т.50, №3. — С.616 -617.

97. Плетнева О. П., Контуганов Н. Н., Крычева Т. Д., Оксиноид О. Э. Оценка качества эмульсий фторуглеродов методом перфузии изолированного сердца // Биологически активные эмульсии в эксперименте и клинике: Сб. науч. труд. — М.,1983. — С.77 —82.

98. Пришивалко А.П., Бабенко В.А., Кузьмин В.Н. Рассеяние и поглощение света неоднородными и анизотропными сферическими частицами. — Минск: Наука и техника, 1984. — 264 с.

99. Розенберг Г. Я., Макаров К. Н. Проблемы создания искусственной крови // Журн. Всесоюз. хим. об —ва им. Д. И. Менделеева. — 1985. — Т.30, №4. — С.387 -394.

100. Русанова Е. Е., Гохман Н. Ш., Кузнецова И. Н. Спектрофотомет — рическое определение проксанола в эмульсиях перфторуглеродов с применением хромазурола 5 // Хим. фарм. журн. — 1994. — № 4. — С. 71 -73.

101. Рыболовлев Ю. Р., Путятина Т. К., Панченко С. М. Исследование механизма токсического действия эмульсий перфторуглеродов // Биологически активные эмульсии в эксперименте и клинике: Сб. науч. труд. — М.,1983. — С.73 -77.

102. Савинов А. П., Архипов В. В. Тест на токсичность ПФОС с использованием культуры парамеций // Фторуглеродные газопере — носящие среды: Сб. науч. труд. — Пущино, 1984. — С.61 -63.

103. Светлов В. Н., Палагин В. А. Применение перфторана при осложненных формах вирусного гепатита (предварительное сообщение) // Физиологическая активность фторсодержащих соединений (эксперимент и клиника): Сб. науч. труд. — Пущино, 1995. — С.224 -226.

104. Седова Л. А., Домрачева В. С., Забаруева И. И. К токсикологической оценке перфторуглеродных соединений // Перфторирован — ные утлероды в биологии и медицине: Сб. науч. труд. — Пущино, 1980. — С.125 -127.

105. Седова Л. А., Кузнецова И. Н., Гохман Н. LLL, Николаенко Л. Н. Выведение проксанола — компонента кровезаменителей на основе перфторуглеродов из организма животных // Гематология и трансфузиология. — 1984. — Т.29, №9. — С.36 -38.

106. Седова A.A., Пятовская H.H., Николаенко Л.Н., Зарембо И.А. Защитно — приспособительная реакция организма при введении эмульсий перфтораминов // Фторуглеродные газопереносящие среды: Сб. науч. труд. — Пущино, 1984. — С. 169 —173.

107. Седова A.A., Пятовская H.H. Влияние перфторорганической эмульсии на гематологические показатели лабораторных животных // Гематология и трансфузиология. — 1985. — Т.ЗО, №2. — С.35 — 37.

108. Седова A.A., Пятовская H.H., Беркос М. В. О возможном механизме первичной реакции организма на внутривенное введение перфто — рорганических эмульсий (обзор литературы) // МРЖ. — 1987. — Раздел 18, №1. — С.20 -22.

109. Седова A.A., Беркос М. В., Пятовская H.H. Лейко— и тромбоците— пеническая реакция организма на внутривенное введение эмульсий перфторорганических соединений // Гематология и трансфузиология. — 1988. — Т.ЗЗ, №11. — С.45 -48.

110. Сенников Г. А., Темиров Ю. П., Гольбец И. И. и др. Липиды — эмульгаторы биологически активных эмульсий // Фторуглеродные газопереносящие среды: Сб. науч. труд. — Пущино, 1984. — С.115 -117.

111. Сидляров Д. П., Апросин Ю. Д., Афонин Н. И. и др. Особенности выведения перфторсоединений различных классов с выдыхаемым воздухом после инфузии эмульсий на их основе // Гематология и трансфузиология. — 1983. — Т.28, №7. — С.51 -55.

112. Симанов В.А. Фторуглероды в экстракорпоральной оксигенации крови // Перфторированные углероды в биологии и медицине: Сб. науч. труд. — Пущино, 1980. — С. 138—15 0.

113. Склифас А. Н. Газохроматографический анализ распределения и аккумуляции ПФОС в органах крыс после кровезамещения // Перфторированные углероды в биологии и медицине: Сб. науч. труд. — Пущино, 1980. — С. 118 -122.

114. Склифас А. Н., Шибаев Н. В., Брустовецкий Н. Н., Маевский Е. И. Содержание перфторутлеродов после массивных кровопотерь эмульсиями ПФОС // Медико — биологические аспекты применения эмульсий перфторутлеродов: Сб. науч. труд. — Пущино, 1983.1. С.90 -95.

115. Скорик В. И., Судус А. В., Шилов В. В. и др. Гемопротекторный эффект перфтордекалина // Бюл. эксперим. биологии и медицины.1996. — Т. 121, №5. — С.512 -517.

116. Справочник химии. 2 —е изд. Под ред. акад. Б. П. Никольского. М — А.: 1964. — Т.З. — 316 с.

117. Терешина Е.В., Доронина H.H. Состав липидов, сорбируемых эмульсиями перфторсоединений в сосудистом русле // Гематология и трансфузиология. — 1986. — Т.31, №5. — С.20 -22.

118. Терешина Е. В., Устюжанина Н. В., Доронина H.H. и др. Жирно — кислотный состав липидов, сорбируемых эмульсией перфторсоединений при циркуляции в кровеносном русле // Гематология и трансфузиология. — 1986. — Т.31, №1. — С.45 -48.

119. Терешина Е.В., Доронина H.H. Состав липидов, сорбируемых эмульсиями некоторых перфторорганических соединений при циркуляции в сосудистом русле у крыс // Хим. — фармац. журн. — 1990. — Т.24, №7. — С.16 -18.

120. Тиканадзе А. Д. Применение перфторана при лечении желудочно-кишечных кровотечений язвенной патологии: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — СПб, 1997. — 18 с.

121. Усенко Л. В. К истории создания и использования газопереносящих трансфузионных сред // Физиологическая активность фторсодержащих соединений (эксперимент и клиника): Сб. науч. труд. — Пущино, 1995. — С. 167 -173.

122. Усенко Л. В., Клигуненко Е. Н. Опыт применения перфторана при тяжелой черепно-мозговой травме и постасистолическом синдроме // Перфторутлероды и медицина: Сб. науч. труд. — Новосибирск, 1990. — С.126 -130.

123. Усенко Л. В., Клигуненко Е. Н. Механизмы адаптации при использовании перфторана в лечении тяжелой травмы головного мозга // Физико-химические и клинические исследования перфторорганических соединений: Сб. науч. труд. — Пущино, 1994. — С.95 — 115.

124. Федоров Н. А., Ярочкин В. С., Колонина И. Р., Афонин Н. И. Состояние кровообращения и кислородного снабжения организма при полной замене крови эмульсией перфтортрипропиламина // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 1980. — Т.89, №5. — С.525 — 527.

125. Федоров Н. А., Гусенова Н. И., Афонин Н. И. и др. Кроветворение у собак в опытах с острой кровопотерей, возмещенной эмульсией ПФОС в сочетании с полиглюкином // Пат. физиология и экспериментальная терапия. — 1984. — №5. — С.З —7.

126. Фихман Б.А., Петухов В.Г. Определение показателя преломления бактерий методом светорассеяния // Журн. микробиол., эпидеми — ол., иммунол. — 1967. — Т.44, №5. — С. 123 -127.

127. Фок М. В., Зарицкий А. Р., Прокопенко Г. А. Калибровка оксиге — нометров и нахождение кривой диссоциации гемоглобина по кинетике оксигенации и деоксигенации крови // Биофизика. — 1989. — Т. 34, № 3. — С. 508 -511.

128. Фок М. В., Зарицкий А. Р., Прокопенко Г. А., Грачев В. И. Динамика оксигенации эритроцитов in vitro // Биофизика. — 1988. — Т. 33, № 4 — С. 622 -625.

129. Фридрихсберг Д. А. Курс коллоидной химии. — А.: Химия, 1984. — 368 с.

130. Хайруллина А. Я. Определение размеров больших мягких частиц по диффузному отражению и пропусканию толстых слоев в разреженной и плотноупакованной средах // Журн. прикл. спектроскопии. — 1987. — Т. 46, № 6. — С. 1000 -1005.

131. Цветков В. Н., Эскин В. Е., Френкель С. Я. Структура макромолекул в растворах. — М.: Наука, 1964. — 720 с.

132. Чаплыгина 3. А., Кузнецова И. Н., Гохман Н. Ш. и соавт. Некоторые физико — химические и биологические свойства эмульсий перфтортрибутиламина // Пробл. гематол. и перелив, крови — 1979. — № 8. — С. 18 -20.

133. Чижевский A.A. Структурный анализ движущейся крови. — М.: Изд. АН СССР, 1959. — 474 с.

134. Чилая С.М., Лабадзе М.А., Отверченко В.Н. Длительная перфузи — онная консервация сердца с помощью жидкостно — мембранного фторуглеродного оксигенатора // Фторутлеродные газоперенося — щие среды: Сб. науч. труд. — Пущино, 1984. — С.33 —39.

135. Шаповалов В. M., Дулаев А. К., Михайлов С. В. и др. Местная ок — сигенация зоны огнестрельного перелома при лечении раненных в конечности // Воен.— мед. журн. — 1996. — Т.317, №3. — С.26 —31.

136. Шифрин К.С. Рассеяние света на двухслойных частицах // Изв. АН СССР (Сер. геофиз.). — 1952. — №2. — С. 15 -21.

137. Ярочкин В. С., Волос О. П., Туркевич H. М. Кислородный режим организма при возмещении острой кровопотери полиглюкином в нормо— и гипероксических условиях // Пат. физиология и экспериментальная терапия. — 1984. — №5. — С.40.

138. Ярочкин В. С., Волос О. П., Козинер В. Б. Какова лечебная эффективность фторорганических эмульсий при замещении острой кровопотери? // Гематология и трансфузиология. — 1991. — Т.36, №10. — С.38 -39.

139. Ярочкин B.C. Гипоксия при гипероксии // Физиологическая активность фторсодержащих соединений (эксперимент и клиника): Сб. науч. труд. — Пущино, 1995. — С. 107 -113.

140. Anderson H.V., Leimgruber P.P., Roubin G.S. et al. Distal coronary artery perfusion during percutaneous transluminal coronary angioplasty // Am. Heart J. — 1985. — Vol.110, No.4. — P.720 -726.

141. Arlanskas R.A., Klein D.H., Weers J.G. Analysis of ostwald ripening in fluorocarbon emulsions by sedimentation field —flow fractionation // Artif. Cells, Blood Substit., Immobil. Biotechnol. — 1994. — Vol.22, N4.1. P.1317 -1323.

142. Arien Ch., Gauffreteau Y., Jeanneaux F. et al. 1 —(perfluoroisopropyl)2 —(perfluorohexyl) ethylene as a respiratory gas transport in intravascular usage // Bull. Soc. Chim. Fr. — 1985. — N4. — P.562 -567.

143. Bentley P.K., Davis S.S., Johnson O.L. et al. Purification of pluronic f — 68 for perfluorochemical emulsification // J. Pharm. Pharmacol. — 1989. — Vol.41, N9. — P.661 -663.

144. Bentley P.K., Johnson O.L., Washington C., Lowe K.C. Uptake of concentrated perfluorocarbon emulsions into rat lymphoid tissues // J. Pharm. Pharmacol. — 1993. — Vol.45, N3. — P.182-185.

145. Bernhard E., Gerson G.A., Marcos I., Peskin G.W. Fluorocarbon emulsion as blood replacement fluid: influence on the momental microcirculation // J. Surg. Res. — 1979. — Vol.26, N2. — P. 185 -198.

146. Biro G.P. Central hemodynamics and blood flow distribution during infusion of perflubron emulsion or its vehicle: effects in anesthetizeddogs // Artif. Cells, Blood Substit., Immobil. Biotechnol. — 1994. — Vol.22, N4. — P.1343 -1353.

147. Bollands A.D., Lowe K.C., Sharma S.K., Davis S.S. Biocompatibility studies with a novel perfluorochemical emulsion // Biomater., Artif. Cells, Artif. Organs. — 1988. — Vol.16, N1 -3. — P.451 -453.

148. Cambon A., Delpuech J.J., Matos L. et al. Novel perfluoroalkyleth — ylthiopolyethylenoxyalcohol non —ionic surfactants and their use in ternary system with fluorinated hydrocarbons and water // Bull. Soc. Chim. Fr. — 1986. — Vol.6. — P.965 -970.

149. Cecuti C., Novelli A., Rico J., Lattes A. A new formulation for blood substitutes // J. Dispersion Sci. Technol. — 1990. — Vol.11, N2. — P.115 -123.

150. Chang S. Perfluorocarbon liquids in vitreoretinal surgery // Int. Ophthalmol. Clin. — 1992. — Vol.32, N2. — P.153 -163.

151. Clark L.C.Jr., Gollan F. Survival of mammals breathing organic liquids equilibrated with oxygen at atmospheric pressure // Science. — 1966. — Vol.152, N3720. — P.1755 -1756.

152. Clark L.C., Wessler E.P., Miller M.L., Kaplan S. Ring versus straight chain perfluorocarbon emulsions for perfusion media // Microvascular Res. — 1974. — N8. — P.320 -340.

153. Clark L.C., Wessler E.P., Kaplan S., Emory C. Intravenous infusion of Cis —Trans perfluorodecalin emulsion in Rhesus monkey // Biochemistry involving carbonfluorine bonds: Proc. of symp. — Japan, 1976. — P.135 -168. —ACS Symposium. 1976; Ser.28.

154. Cornelus C., Krafft M.P., Riess J.G. About the mechanism of stabilization of fluorocarbon emulsion by mixed fluorocarbon/hydrocarbon ad — ditives // J. Colloid Interface Sci. — 1994. — Vol.163, N2. — P.391 -394.

155. Curtis S.E., Peek J.T., Kelly D.R. Partial liquid breathing with per-flubron improves arterial oxygenation in acute canine lung injury // J. Appl. Physiol. — 1993. — Vol.75, N6. — P.2696-27 02.

156. Faithfull N.S. Mechanisms and efficacy of fluorochemical oxygen transport and delivery // Artif. Cells, Blood Substit., Immobil. Biotechnol. — 1994. — Vol.22, N2. — P. 181 -197.

157. Faithfull N.S. Oxygen delivery from fluorocarbon emulsions — aspects of convective and diffusive transport // Biomater., Artif. Cells, Immobil. Biotechnol. — 1992. — Vol.20, N2 -4. — P.797 -804.

158. Faithfull N.S. The role of perfluorochemicals in improving oxygenationintravascular and respiratory application // Fluorine in medicine in the 21st century: Conference Papers. — Manchester, 18 —24 Aprile,1994.1994. — Paper 21. — 10 p.

159. Faithfull N.S., Cain S.M. Cardiorespiratory consequences of fluorocar — bon reactions in dogs // Biomater., Artif. Cells, Artif. Organs. — 1988. — Vol.16, N1 -3. — P.463 -472.

160. Faithfull N.S., Cain S.M. Critical levels of oxygen extraction following hemodilution with dextran or Fluosol —DA //J. Crit. Care. — 1988. — Vol.3, N1. — P.14 -18.

161. Faithful N.S., Fennema M., Erdmann W. Prophylaxis and treatment of myocardial ischaemia by haemodilution with fluorocarbon emulsions // Adv. Exp. Med. Biol. — 1987. — Vol.215, P.89 -95.

162. Faithfull N.S., Fennema M., Erdmann W. et al. Tissue oxygenation by fluorocarbons // Adv. Exp. Med. Biol. — 1984. — Vol.180, P.569 -580.

163. Faithfull N.S., Klein J., van der Zee H.T., Salt P.J. Whole body oxygenation using intraperitoneal perfusion of fluorocarbons // Br. J. Anaesth. — 1984. — Vol.56, N8. — P.867 -872.

164. Faithfull N.S., Salt P.J., Klein J. et al. Gas exchange during peritoneal perfusion with perfluorocarbon emulsions // Adv. Exp. Med. Biol. — 1985. — Vol.191, P.463 -472.

165. Foissner K.H., Leonhardt A., Werner G., Bauer K.H. Determination of dissolved oxygen in heterogeneous system particularly in emulsions and oily liquids // Pharm. Res. — 1985. — N1. — P.44 -46.

166. Forman M.B., Puett D.W., Bingham S.E. et al. Preservation of endothelial cell structure and function by intracoronary perfluorochemical in a canine preparation of reperfusion // Circulation. — 1987. — Vol.76, N2. — P.469 -479.

167. Forman M.B. Perfusion of perfluorocarbon compound emulsion during percutaneous transluminal angioplasty: Заявка 94/07475 WO, МПК5 A61K 31/02. — Заявлено 14.04.94; Prior. 30.09.92; N953221 (US).

168. Fujita Т., Sumara Т., Yokoyama K. Fluorocarbon emulsion as candidate for artificial blood: correlation between particle size of the emulsion and acute toxicity // Europ. Surgical Res. — 1971. — Vol.3. — P.436 —453.

169. Fuhrman B.P., Paczan P.R., De Francisis M. Perfluorocarbon —associated gas exchange // Crit. Care Med. — 1991. — Vol.19, N5. — P.712 -722.

170. Geyer P.R. Fluorocarbon —polyol artificial blood substitutes // New. England J. Medicine. — 1973. — Vol.289, N20. — P. 1077 -1082.

171. Geyer P.R. Review of perfluorochemical type blood substitute // 10th Int. Congress for Nutrition: Proc. — Kyoto, 1975. — P.3 —19.

172. Ghosh A., Janic V., Sloviter H.A. Enzymic method for measuring dissolved oxygen // Anal. Biochem. — 1970. — Vol.38. — P.270-276.

173. Gould S.A., Rosen A.L., Sebgal L.R. et al. How good are fluorocarbon emulsions as oxygen carriers // Surg. Forum. — 1981. — Vol.32, N1 — 3. — P.299 -301.

174. Grec J.J., Riess J.G., Daveller B. Perfluoroalkyl solvent in biomedical use: critical solution temperatures of bis(fluoroalkyl)ethenes in hexaneand excretion rates // Nouv. J. Chim. — 1985. — Vol.9, N10. — P.637 -643.

175. Grec J.J., Riess J.G., Daveller B. Solubility of carboxylic acids, fatty acids, aminoacids and other substances of biological interest in fluorocarbons. Entraiment and Distribution phenomena // Nouv. J. Chim. — 1985. — Vol.9, N12. — P.109-117.

176. Greenburg G.A., Long D.M., Peskin G.W. Are fluorocarbon emulsions useful blood substitutes? // Surg. Forum. — 1976. — Vol.27, N62. — P.l -3.

177. Greiner J., Manfredi A., Riess J.G. Synthesis and preliminary evaluation of 2 —(F —alkyl) — ethyl glycosides, a series of new F —alkylated surfactants for in vivo uses // New. J. Chem. — 1989. — Vol.13. — P.247 -254.

178. Gross U., Papke G., Ruediger S. Fluorocarbons as blood substitutes: critical solution temperatures of some perfluorocarbons and their mixture // J. Fluorine Chem. — 1993. — Vol.61, N1 -2. — P. 11-16.

179. Gross U., Ruediger S. Asymmetric lamellar phospholipid aggregates bearing fluorocarbons // J. Fluorine Chem. — 1994. — Vol.69, N1. — P.31 -34.

180. Habif S.S., Normand P.E., Oleksiak C.B., Rosano H.L. Perfluorooctyl bromide dispersions in aqueous media for biomedical applications // Biotechnol. Prog. — 1992. — Vol.8, N5. — P.454 -457.

181. Habif S.S., Rosano H.L., Oleksiak C.B. Concentrated emulsions of per — flubron in aqueous media // Artif. Cells, Blood Substit., Immobil. Biotechnol. — 1994. — Vol.22, N4. — P. 1325 -1330.

182. Hale S.L., Hammerman H., Kloner R.A. Effect of two perfluorocarbon emulsions on reperfusion injury after coronary artery occlusion in rab — bits // Basic Res. Cardiol. — 1995. — Vol.90, N5. — P.404 -409.

183. Hall J.E., Karlson K.H., Du Rant R.H. Massive transfusion of perfluorocarbon emulsion (fluosol —da) in newborn piglets // Dev. Pharmacol. Ther. — 1987. — Vol.10, N3. — P.163 -173.

184. Hammerschmidt D.E., Vercellotti G.M. Limitation of complement activation by perfluorocarbon emulsions: superiority of lecithin —emulsified preparations // Biomater., Artif. Cells, Artif. Organs. — 1988. — Vol.16, N1 -3. — P.431 -438.

185. Hasegawa T., Rhee J.G., Levitt S.H., Song C.W. Increase in tumor P02 by perfluorochemicals and carbogen // Int. J. Radiat. Oncol., Biol., Phys. — 1987. — Vol.13, N4. — P.569 -574.

186. Hayashi K., Takagi M. Polarografic study on the transportation of oxygen by perfluorocarbon emulsions as artificial blood // Bull. Chem. Soc. Jpn. — 1980. — Vol.53, N12. — P.3585 -3589.

187. Henry C.J., Brewer W.G., Jr., Henderson R.A., Brawner W.R. Pharmacokinetics and tolerance of weekly oxygent ca infusions in the dog // Artif. Cells, Blood Substit., Immobil. Biotechnol. — 1994. — Vol.22, N4.1. P. 1155 -1160.

188. Hernan L.J., Fuhrman B.P., Papo M.C. et al. Oxygenation during perfluorocarbon associated gas exchange in normal and abnormal lungs // Artif. Cells, Blood Substit., Immobil. Biotechnol. — 1994. — Vol.22, N4.1. P. 1377 -1380.

189. Himmelblau D.M. Diffusion of dissolved gases in liquids // Chem. Rev.1964. — Vol.64, No.5. — P.527 -551.

190. Jaeger L., Lutz J. Phagocytosis of colloidal carbon after administration of perfluorochemicals of first and second generation // Oxygen trans —port to tissue: Proc. of 15th Int. Symp. — N.Y.,1994. — P.221-226. — Adv. Exp. Med. Biol; Vol.345.

191. Jing N., Cooper B.A. Stable perfluorocarbon emulsions using xmo— 10 as surfactant: potential oxygen — carrying plasma expanders // Bioma — ter., Artif. Cells, Artif. Organs. — 1990. — Vol.18, N1. — P.107 -117.

192. Johnson O.L., Washington C., Davis S.S. Long —term stability studies of fluorocarbon oxygen transport emulsions // Int. J. Pharm. — 1990. — Vol.63, N1. — P.65—7 2.

193. Johnson O.L., Washington C., Davis S.S. Thermal stability of fluorocarbon emulsions that transport oxygen // Int. J. Pharm. — 1990. — Vol.59, N2. — P.131 —1 35.

194. Johnson E.C., Erickson B.K., Podolsky A. et al. Effects of a perfluorocarbon emulsion for enhanced 02 solubility on hemodynamics and 02 transport in dogs // J. Appl. Physiol. — 1995. — Vol.79, N5. — P. 1777 -1786.

195. Kameneva M.V., Antaki J.F., Konishi H. et al. Effect of perfluorochemical emulsion on blood trauma and hemorrheology // ASAIO J. — 1994. — Vol.40, N3. — P.M576 -9.

196. Keipert P.E., Faithfull N.S., Bradley J.D. et al. Oxygen delivery augmentation by low—dose perfluorochemical emulsion during profoundnormovolemic hemodilution // Adv. Exp. Med. Biol. — 1994. — Vol.345, P. 197 -204.

197. Keipert P.E., Otto S., Flaim S.F. et al. Influence of perflubron emulsion particle size on blood half —life and febrile response in rats // Artif. Cells, Blood Substit., Immobil. Biotechnol. — 1994. — Vol.22, N4. — P. 1169 -1174.

198. Kent K.M., Cleman M.W., Cowley M.J., et al. Reduction of myocardial ischemia during percutaneous transluminal coronary angioplasty with oxygenated Fluosol // Am. J. Cardiol. — 1990. — Vol.66, N3. — P.279 -284.

199. Klein J., Faithfull N.S., Salt P.J., Trouwborst A. Transperitoneal oxygenation with fluorocarbons // Anesth. Analg. — 1986. — Vol.65, N7.1. P.734 -738.

200. Klein J., Jones R.C., Keipert P.E. et al. Intravascular behavior of perflubron emulsions // Colloids Surf. A. — 1994. — Vol.84, N1. — P.89 -95.

201. Koester M.B., Lutz J. Magnetometric measurements of macrophage activity in the liver after administration of different perfluorochemicals // Adv. Exp. Med. Biol. — 1994. — Vol.345, P.215 -220.

202. Koester M., Lutz J., Augustin A.J., Meinert H. Perfluorodecalin emulsion tested for biocompatibility in macrophages by means of a magnetometric method // Artif. Cells, Blood Substit., Immobil. Biotechnol.1994. — Vol.22, N4. — P. 1231 -1236.

203. Kokunai T., Kuwamura K. Effect of perfluorochemicals on bcnu chemotherapy in a rat brain —tumor model // Brain Nerve. — 1982. — Vol.34, N6. — P.609-6 15.

204. Kolodgie F.D., Dawson A.K., Forman M.B., Virmani R. Effect of perfluorochemical (fluosol —da) on infarct morphology in dogs // Virchows

205. Arch. B„ Cell Pathol., Incl. Mol. Pathol. — 1985. — Vol.50, N2. — P.119 -134.

206. Kolodgie F.D., Dawson A.K., Roden D.M. et al. Effect of fluosol —da on infarct morphology and vulnerability to ventricular arrhythmia // Am. Heart J. — 1986. — Vol.112, N6. — P.1192 -1201.

207. Kong C.F., Fung B.M., O'Rear E.A. Interaction between perfluorochemicals and phosphatidylcholine vesicles // J. Phys. Chem. — 1985.

208. Vol.89, N20. — P.4386 -4390.

209. Koutcher J.A., Alfieri A.A., Kornblith A.B. et al. Changes in radiation sensitization induced by fluosol —da as measured by 31p nuclear magnetic resonance spectroscopy // Cancer Res. — 1990. — Vol.50, N22.1. P.7252 -7256.

210. Kowalewski K., Kolodej A. Electrical and mechanical activity of isolated canine stomach perfused with fluorocarbon emulsion // Surg. Gynecol. Obstet. — 1977. — Vol.145, N3. — P.347-35 2.

211. Kowalewski K., Kolodej A. Secretory function of isolated canine pancreas perfused with fluorocarbon emulsion // Surg. Gynecol. Obstet. — 1978. — Vol.146, N3. — P.375 -378.

212. Krafft M.P., Rolland J.P., Riess J.G. Detrimental effect of excess lecithin on the stability of fluorocarbon/lecithin emulsion // J. Phys. Chem. — 1991. — Vol.95, N14. — P.5673 -5676.

213. Kuwamura K., Kokunai T., Tamaki N., Matsumoto S. Synergistic effect of perfluorochemicals on bcnu chemotherapy, experimental study in a 91 rat brain-tumor model // J. Neurosurg. — 1982. — Vol.57, N4. — P.467 -471.

214. Lane T.A., Krukonis V. Reduction in the toxicity of a component of an artificial blood substitute by supercritical fluid fractionation // Transfusion. — 1988. — Vol.28, N4. — P.375-37 8.

215. Lane T.A., Lamkin G.E. Paralysis of phagocyte migration due to an artificial blood substitute // Blood. — 1984. — Vol.64, N2. — P.400 -405.

216. Leach C.L., Fuhrman B.P., Morin F.C., Rath M.G. Perfluorocarbon -associated gas exchange (partial liquid ventilation) in respiratory distress syndrome // Crit. Care Med. — 1993. — Vol.21, N9. — P.1270 -1278.

217. Lee I., Levitt S.H., Song C.W. Radiosensitization of murine tumors by fluosol — da 20% // Radiat. Res. — 1990. — Vol.122, N3. — P.275 -279.

218. Long D.C., Long D.M., Riess J. et al. Preparation and application of highly concentrated perfluoroctylbromide fluorocarbon emulsions // Biomater., Artif. Cells, Artif. Organs. — 1988. — Vol.16, N1-3. — P.441 -442.

219. Lowe K.C., Bollands A.D. Lymphoid tissue responses to emulsified perfluorochemicals: comparative aspects // Biomater., Artif. Cells, Artif. Organs. — 1988. — Vol.16, N1 -3. — P.495 -504.

220. Lowe K.C., McNaughton D.C. Changes in plasma enzyme concentrations in response to blood substitution with perfluorocarbon emulsion in the conscious rat // Experientia. — 1986. — Vol.42, N11 —12. — P.1228 -1231.

221. Lowry O., Rosebrrough H., Farr O., Randall R. Protein measurement with Folin phenol reagent // J. Biol. Chem. — 1951. — V. 193. — P. 265 -275.

222. Lutz J., Stark M. Half life and changes in the composition of a perfluorochemical emulsion within the vascular system of rats // Pflugers Arch. — 1987. — Vol.410, N1 -2. — P.181 -184.

223. Lutz J., Stark M. Perfluorocarbon oxygen carriers: fate in the body and functional effects // rev. Fr. Transfus. Immuno —Hematol. — 1986. — Vol.29, N6. — P.443-^453.

224. Magdassi Sh., Siman —Tov A. Formation and stabilization of perfluorocarbon emulsion // Int. J. Pharm. — 1990. — Vol.59, N1. — P.69 -72.

225. Makouky H. The properties of Fluosol —DA infusion in the treatment of hemorrhage shock // Excerpta Med. — 1979. — Vol.486, N . — P.439 -448.

226. Manning J.E. Selective aortic arch perfusion: Pat PCT WO 9306, 725; MKH AOIN 33/18; US Appl. 30.09.91. — N769, 132.

227. Martin D.F., Porter E.A., Fischer J.J., Rockwell S. Effect of a perfluorochemical emulsion on the radiation response of ball 12 rhabdomyosarcomas // Radiat. Res. — 1987. — Vol.112, N1. — P.45 -53.

228. Martin D.F., Porter E.A., Rockwell S., Fischer J.J. Enhancement of tumor radiation response by the combination of a perfluorochemical emulsion and hyperbaric oxygen // Int. J. Radiat. Oncol. Biol., Phys. — 1987. — Vol.13, N5. — P.747 -751.

229. Matsumoto T., Watanabe M., Hamano T. et al. Role of oncotic agents in saving effect of perflurochemical emulsions in hemodilution // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). — 1977. — Vol.25, N9. — P.2163 -2171.

230. Matthews W.H., Balzer R.H., Shelburne J.D. et al. Steady-state gas exchange in normothermic, anesthetized, liquid —ventilated dogs // Undersea Biomed. Res. — 1978. — Vol.5, N4. — P.341 -354.

231. Maugh T.H., II. Blood substitute passes its first test // Science. — 1979. — Vol.206, N4415. — P.205.

232. McDonagh P.F., Wilson D.S. The initial response of blood leukocytes to incubation with perfluorocarbon blood substitute emulsions // Artif. Cells, Blood Substit., Immobil. Biotechnol. — 1995. — Vol.23, N3. — P.439 -447.

233. Meguro K., Watanabe H., Kato H. et al. Study of the behavior of uptake and release of oxygen into perfluorocarbon —water emulsion // Bull. Chem. Soc. Jpn. — 1983. — Vol.56, N2. — P.386 -388.

234. Meinert H. Perfluorochemicals in ophthalmology. Materials and basic principles // Fluorine in medicine in the 21st century: Conf. papers. — Manchester, 18 -24 April 1994. — 1994. — Paper 23. — lip.

235. Meinert H., Reuter P., Roehlke W. et al. Liposome and liposomelike vesicles in perfluorocarbon emulsions // J. Fluorine Chem. — 1994. — Vol.66, N2. — P.203—2 07.

236. Menasche P., Escorsin M., Birkui P. et al. Limitations of fluorocarbons in reducing myocardial infarct size // Am. J. Cardiol. — 1985. — Vol.55, N6. — P.830-834.

237. Merril E. W. Rheology of Blood // Physiol. Rev. — 1969. — V. 49, N. 4. — P. 863 -886.

238. Mitsuno T., Ohyanagi H. Present status of clinical studies of fluosol — da (20%) in Japan // Int. Anesthesiol. Clin. — 1985. — Vol.23, N1. — P.169 -184.

239. Mitsuno T., Ohyanagi H., Naito R. Clinical studies of a perfluorochemical whole blood substitute (fluosol —da) summary of 186 cases // Ann. Surg. — 1982. — Vol.195, N1. — P.60 -69.

240. Mitten R.M., Burgan A.R., Hamblin A. et al. Dose related biodistribution and elimination of 100% PFOB emulsion // Biomater., Artif. Cells, Artif. Organs. — 1988. — Vol.16, N1 -3. — P.683 -684.

241. Mohan C., Gennaro M., Marini C., Ascer E. Reduction of the extent of ischemic skeletal muscle necrosis by perfusion with oxygenated per — fluorocarbon // Am. J. Surg. — 1992. — Vol.164, N3. — P. 194 -198.

242. Miura H., Osawa Т., Suzuki A., Utsumi J. Rate of oxygen uptake and release of fluorocarbon emulsions // Proc 2nd Intercompany Conf., Osaka, 1973 (цит. no: Technical Inform., Ser. N5, Osaka, Green Cross Corp., Japan, 1978.

243. Moore R.E. Physical properties of a new synthetic oxygen carrier // Biomater., Artif. Cells, Artif. Organs. — 1988. — Vol.16, N1-3. —1. P.443 -445.

244. Moore R.E., Clark L.C. (США); San Ventures, Inc. (США). Perfluoro polycyclic compounds for use as synthetic blood and perfusion media: Пат. 4105798 США, МКИ2 A61K 31/025; С12В 3/00Б 9/00. — N826288; Заявлено 22.08.77; Опубл. 8.08.78; НКИ 424 -352.

245. Moore R.E., Clark L.C., Jr. Synthesis and physical properties of per — fluorocompounds useful as synthetic blood candidates // Int. Symp. Perfluorochem. Blood Substitutes, 5th, 1981 (Pub. 1982). — P.50 -60.

246. Moore R.E., Clark L.C., Jr. Chemistry of fluorocarbons in biomedical use // Int. Anesthesiol. Clin. — 1985. — Vol.23, N1. — P. 11 -24.

247. Morita M., Matsumoto M., Usui Sh. et al. Interfacial properties and emulsion stability in fluorinated oil —non —fluorinated iol — surfactant(s) systems // Colloids Surf. — 1992. — Vol.67. — P.81 -93.

248. Mushlin P.S., Boucek R.J., Jr., Parrish M.D. et al. Beneficial effects of perfluorochemical artificial blood on cardiac function following coronary occlusion // Life Sci. — 1985. — Vol.36, N22. — P.2093 -2102.

249. Muttrey R.F. The potential role of perfluorochemicals (PFCS) in diagnostic imaging // Artif. Cells, Blood Substit., Immobil. Biotechnol. — 1994. — Vol.22, N2. — P.295 -313.

250. Ni Y., Pelura T.J., Sklenar T.A. et al. Effects of formulation, processing and storage parameters on the characteristics and stability of perflubron emulsion // Artif. Cells, Blood Substit., Immobil. Biotechnol. — 1994. — Vol.22, N4. — P. 1307 -1315.

251. Nishimura N. Cardiovascular changes of Fluosol —DA in man // Crit. Care Med. — 1981. — Vol.9, N3. — P.167.

252. O'Brien R.N., Langlais A.J., Seufert W.D. Diffusion coefficients of respiratory gases in a perfluorocarbon liquid // Science. — 1982. — Vol.217, No.4555. — P.153 -155.

253. O'Brodovich H., Belbeck L., Andrew M., Coates G. Fluosol —DA causes pulmonary hypertension and increased lung lymph flow in unanesthe — tized sheep // Clin. Invest. Med. — 1985. — Vol.8, N1. — P. 15 -21.

254. Ohyanagi H., Mitsuno T. Biophysiological effects of perfluorochemicals as artificial blood // 10th Int. Congress for Nutrition: Proc. — Kyoto, 1975. — P.21 —54.

255. Ohyanagi H.t Ohashi O., Nakayama S. et al. Experimental studies on Fluosol DA administration in acute pancreatitis // Biomater., Artif. Cells, Artif. Organs. — 1988. — Vol.16, N1 -3. — P.585 -594.

256. Ohyanagi H., Toshima K., Mitsuno T. et al. Clinical studies of perfluorochemical whole blood substitutes: safety of Fluosol —DA in normal human volunteers // Clinical Therapeutics. — 1979. — Vol.2. — P.306 -312.

257. Oikawa S., Tsuda M., Nagayama K. Ab initio theoretical research on perfluorochemicals as oxygen carriers // Theoret. Chim. Acta. — 1984. — Vol.64, N5. — P.403 -413

258. Okada K., Kosugi I., Kawashima Y. et al. Effect of Fluosol —DA on tissue p02 and pC02 in treatment of hemorrhagic hypotension // 10th Int. Congress for Nutrition: Proc. — Kyoto, 1975. — P.215 -224.

259. Okamoto H., Iwai M., Tsuda Y., Yokoyama K. Changes of particle size of perfluorochemical emulsions in circulation // 10th Int. Congress for Nutrition: Proc. — Kyoto, 1975. — P.73-82.

260. Okamoto H., Yamanouchi K., Yokoyama K. Retention of perfluorochemicals in circulating blood and organs of animal after intravenous injection of their emulsions // Chem. Pharm. Bull. — 1975. — Vol.23, N7. — P. 1452 -1457.

261. Oleksiak Ch.B., Habif St.S., Rosano H.L. Flocculation of perfluorocarbon emulsion // Colloids Surf. — 1994. — Vol.84, N1. — P.71 -79.

262. Peterson R.E. Measurement of solubility of gases in oils // Fed. Proc. — 1970. — Vol.29, N5. — P.1714 -1716.

263. Pollack G.L., Kennan R.P., Holm G.T. Solubility of inert gases in PFC blood substitute, blood plasma, and mixtures // Biomater., Artif. Cells, Immobil. Biotechnol. — 1992. — Vol.20, N2 -4. — P. 1101 -1104.

264. Reichelt H., Hoffmann G., Lederer S., Kretschmar K.H. Changes in the pathobiochemical reactions in traumatic — hemorrhagic shock following therapy with blood substitutes based on perfluorocarbon // Z. Med. Lab. Diagn. — 1989. — Vol.30, N1. — P.53 -55.

265. Riess J.G. Overview of progress in the fluorocarbon approach to in vivo oxygen delivery // Biomater., Artif. Cells, Immobil., Biotechnol. — 1992. — Vol.20, N2-4. — P. 183 -202.

266. Riess J.G. Highly fluorinated system for oxygen transport, diagnosis and drug delivery // Colloids Surf., A. — 1994. — Vol.84, N1. — P.33 -48.

267. Riess J.G., Flaim S.F., Klein D.H., Weers J.G. The relative physico-chemical and biological attributes of perflubron emulsions // Физиологическая активность фторсодержащих соединений (эксперимент и клиника): Сб. науч. труд. — Пущино, 1995. — С.73 -90.

268. Riess J.G., Greiner J., Abouhilale S., Milius A. Stabilization of fluorocarbon emulsions by sugardrived perfluoroalkylated surfactants andcosurfactants // Prog. Colloid Polym. Sci. — 1992. — Vol.88. — P.123 -130.

269. Riess J.G., Le Blanc M. Preparation of perfluorochemical emulsions for biomedical use: principles, materials and methods // Blood Substitutes. Preparation, Physiology and Medical Applications. — 1995. — 95 —129.

270. Riess J.G., Le Blanc M. Solubility and transport phenomena in perfluorochemicals relevant to blood substitution and other biomedical applications // Pure Appl. Chem. — 1982. — Vol.54, N2. — P.2383 -2406.

271. Riess J.G., Sole —Violan L., Postel M. A new concept in the stabilization of injectable fluorocarbon emulsions: the use of mixed fluorocarbon — hydrocarbon dowels // J. Disp. Sci. Technol. — 1992. — Vol.13. — P.349 -355.

272. Rockwell S. Use of a perfluorochemical emulsion to improve oxygenation in a solid tumor // Int. J. Radiat. Oncol., Biol., Phys. — 1985. — Vol.11, N1. — P.97 —1 03.

273. Rockwell S. Effect of intratumoral injection of a perfluorochemical emulsions on tumor radiosensitivity // Radiat. Oncol. Invest. — 1995. — Vol.3, N2. — P.50 -55.

274. Rockwell S., Irvin C.G., Kelley M. Preclinical studies of a perfluorochemical emulsion as an adjunct to radiotherapy // Int. J. Radiat. Oncol, Biol., Phys. — 1988. — Vol.15, N4. — P.913 -920.

275. Rosano H.L., Habif S., Oleksiak C. et al. Egg Yolk phospholipids as an emulsifier for perfluorooctylbromide/saline dispertion // Surfactants Solution. — 1991. — Vol.11. — P.431 -456.

276. Ruelle P., Sandorfy C. An ab initio study of oxygen and carbon dioxide transport by perfluorocarbons // Teoret. Chim. Acta. — 1982. — Vol.61, N1. — P.ll -19.

277. Ryan J.M., Leonardi G.P., Gordon A.S. Renal and extrarenal production of erythropoietin following exchange transfusion with plasma or a perfluorocarbon —polyol // Exp. Hematol. — 1983. — Vol.11, N9. — P.891 -898.

278. Sakas D.E., Crovell R.M., Kim K.W. et al. The perfluorocarbon fluo-romethyladamantane offers cerebral protection in a model of isovolemic hemodilution in rabbits // Stroke. — 1994. — Vol.25, N1. — P. 197 -201.

279. Sanders K., Schick E. Fluorocarbon FC —75: a new bathing medium for in vivo recordings in neurophysiology // Neurosci. Lett. — 1978. — Vol.8, N3. — P.269—2 72.

280. Santaella P., Vierling P., Riess J.G. New perfluoroalkylated phospholipids as injectable amphiles: synthesis, preliminary physicochemical and biocompatibility data // New. J. Chem. — 1991. — Vol.15. — P.685 -692.

281. Sargent J.W. Seffe R.J. Properties of perfluorinated liquids // Fed. Proc.1970. — Vol.29, N5. — P. 1699 -1703.

282. Schmolka I.R. Artificial blood emulsifiers // Fed. Proc. — 1975. — Vol.34, N6. — P.1449 -1453.

283. Segel L.D., Ensunsa J.L., Boyle W.A. Prolonged support of working rabbit hearts using Fluosol —43 or erythrocyte media // Am. J. Physiol.1987. — Vol.252, N2, Pt 2. — P.H349-59.

284. Segel L.D., Minten J.M., Schweighardt F.K. Fluorochemical emulsion APE — LM substantially improves cardiac preservation // Am. J. Physiol.1992. — Vol.263, N3, Pt 2. — P.H730-9.

285. Sekita M. Blood gas transport of fluorocarbon emulsion and its effect on the metabolism in peripheral tissue // Gap. J. Surg. — 1973. — N3.1. P.184.

286. Sekita M., Ohyanagi H., Okumura S. et al. Effect of administered perfluorochemical emulsion on erythrocytes metabolism related to oxygen transport // 10th Int. Congress for Nutrition: Proc. — Kyoto, 1975. — P.261 -270.

287. Shaffer T.H., Wolfson M.R., Greenspan J.S. et al. Perfluorochemical liquid as a respiratory medium // Artif. Cells, Blood Substit., Immobil. Biotechnol. — 1994. — Vol.22, N2. — P.315 -326.

288. Sharma S.K., Bollands A.D., Davis S.S., Lowe K.C. Emulsified perfluorochemicals as physiological oxygen — transport fluids: assessment of a novel formulation // Adv. Exp. Med. Biol. — 1987. — Vol.215, P.97 -108.

289. Sharma S.K., Lowe K.C., Davis S.S. Novel compositions of emulsified perfluorochemicals for biological uses // Biomater., Artif. Cells, Artif. Organs. — 1988. — Vol.16, N1 -3. — P.447 -450.

290. Sharma S.K., Lowe K.C., Davis S.S. Emulsification methods for perfluorochemicals // Drug Dev. Ind. Pharm. — 1988. — Vol.14, N15-17. — P.2371 -2376.

291. Sharts C.M., Malik A.A., Easdon J.C., Khawli L. Perfluoroalkyl-substituted steroids: co — emulsified agents for synthetic blood // J. Fluor. Chem. — 1987. — Vol.34. — P.365 -383.

292. Sharts C.M., Reese H.R., Ginsberg K.A. et al. The solubility of oxygen in aqueous fluorocarbon emulsion // J. Fluorine Chem. — 1978. — Vol.11, N6. — P.637-641.

293. Sloviter H.A., Kamimoto T. "Erythrocyte substitute for perfusion of brain" // Nature. — 1967. — Vol.216, N5114. — P.458 -460.

294. Smith D.J., Kornbrust E.S., Lane T.A. Phagocytosis of a fluorescently labeled perflubron emulsion by a human monocyte cell line // Artif. Cells, Blood Substit., Immobil. Biotechnol. — 1994. — Vol.22, N4. — P.1215 -1221.

295. Song D., Pelura T.J., Liu J., Ni Y. Effects of buffer Ph and phosphate concentration on the droplet size and eyp hydrolysis of perflubron/eyp emulsions // Artif. Cells, Blood Substit., Immobil. Biotechnol. — 1994. — Vol.22, N4. — P. 1299 -1305.

296. Soulier J.P. Perfluorocarbons emulsions perfused in humans // ISBT News letter Bulletin de la sits. — 1980. — N5. — P.

297. Spiess B.D., McCarthy R., Piotrowski D., Ivankovich A.D. Protection from venous air embolism with fluorocarbon emulsion FC —43 // J. Surg. Res. — 1986. — Vol.41, N4. — P.439 -444.

298. Steinbach G.C., Baker K.G., Lim G.L. et al. The use of imagent BP as a blood pool contrast agent to visualize and quantitate liver tumor burden // Artif. Cells, Blood Substit., Immobil. Biotechnol. — 1994. — Vol.22, N4. — P.1501 -1509.

299. Sutherland G.R., Farrar J.K., Peerless S.J. The effect of fluosol —da on oxygen availability in focal cerebral ischemia // Stroke. — 1984. — Vol.15, N5. — P.829-8 35.

300. Suyama T., Matsumoto T., Watanabe M. et al. Exchange transfusion with perfluorocarbon emulsion (Fluosol —DC) in severely hemodiluteddogs // 10th Int. Congress for Nutrition: Proc. — Kyoto, 1975. — P.225 -236.

301. Suyama T., Yokoyama K., Naito R. Development of a perfluorochemical whole blood substitute (fluosol —da, 20%) — an overview of clinical studies with 185 patients // Prog Clin Biol Res. — 1981. — Vol.55. — P.609 -628.

302. Suzuki J., Fujimoto S., Mizoi K., Oba M. The protective effect of combined administration of anti — oxidants and perfluorochemicals on cerebral ischemia // Stroke. — 1984. — Vol.15, N4. — P.672-679.

303. Tarara T.E., Malinoff S.H., Pelura T.J. Oxidative assessment of phospholipid—stabilized perfluorocarbon — based blood substitutes // Artif. Cells, Blood Substit., Immobil. Biotechnol. — 1994. — Vol.22, N4. — P. 1287 -1293.

304. Technical Inf. Ser. N5, 1978 (RN/TS/KY/Yd). The Green Cross Corporation, Osaka, Japan.

305. Teicher B.A., Herman T.S., Holden S.A. et al. Effect of dose, schedule and rate of administration on radiosensitization by a high — concentration perflubron emulsion/carbogen // Radiat. Oncol. Inwest.1993. — Vol.1, N1. — P.14 -19.

306. Teicher B.A., Holden S.A., Ara G. et al. A new concentrated perfluorochemical emulsion and carbogen breathing as an adjuvant to treatment with antitumor alkylating agents // J. Cancer Res. Clin. Oncol. — 1992.

307. Vol.118, N7. — P.509 -514.

308. Teicher B.A., Mcintosh-Lowe N.L., Rose C.M. Effect of various oxygenation conditions and fluosol — da on cancer chemotherapeutic agents // Biomater., Artif. Cells, Artif. Organs. — 1988. — Vol.16, N1-3. — P.533 -546.

309. Teicher B.A., Sotomayor E.A., Robenson M.F. et al. Tumor oxygenation and radiosensitization by pentoxyfylline and perflubron emulsion car — bogen breathing // Int. J. Oncol. — 1993. — Vol.2, N1. — P. 13 -21.

310. Tham M.K., Walker R.D., Modell J.H. Diffusion coefficient of 02, N2 and C02 in fluorocarbonated ethers // J. Chem. Engin. Data. — 1973.

311. Vol.18, No.4. — P.411 -412.

312. Thomas C.D., Prade M., Guichard M. Tumor oxygenation, radiosensi — tivity, and necrosis before and/or after nicotinamide, carbogen and perflubron emulsion administration // Int. J. Radiat. Biol. — 1995. — Vol.67, N5. — P.597-605.

313. Tranmer B.I., Iacobacci R., Feiler S. Effect of Fluosol —DA and hetas — tarch on local cerebral blood flow, cortical 02 availability and computerized EEG data during cerebral ischaemia // Neurol. Res. — 1990.1. Vol.12, N1. — P.17 -22.

314. Tremper K.K., Levine E.M., Waxman K. Clinical experience with Fluosol-DA (20%) in the united states // Int. Anesthesiol. Clin. — 1985. — Vol.23, N1. — P.185 -197.

315. Tremper K.K., Vercelotti G., Hammerschmidt D.E. Adverse clinical reactions to Fluosol —DA 20% a hemodinamic profile // Crit. Care Med.1981. — Vol.12, N

316. Trevino L., Sole —Violan L., Daumur P. et al. Molecular Diffusion in concentrated fluorocarbon emulsions and its effect on emulsion stability // New J. Chem. — 1993. — Vol.17, N4. — P.275 -278.

317. Tsuda Y., Yamanouchi K., Okamoto H. et al. Intravascular behavior of a perfluorochemical emulsion // J. Pharmacobiodyn. — 1990. — Vol.13, N3. — P.165 -171.

318. Tsuda Y., Yamanouchi K., Yokoyama K. et al. Discussion and considerations for the excretion mechanism of perfluorochemical emulsion //

319. Biomater., Artif. Cells, Artif. Organs. — 1988. — Vol.16, N1-3. — P.473 -483.

320. Tsutomu J.T. Studies on blood gas transport and gas uptake and release by perfluorochemical emulsions as artificial erythrocyte substitutes // Iwate Igaku Zasshi. — 1978. — Vol.30, N3. — P.287 -296.

321. Tuman K.J., Spiess B.D., McCarthy R.J., Ivankovich A.D. Cardiorespiratory effects of venous air embolism in dogs receiving a perfluorocar — bon emulsion // J. Neurosurg. — 1986. — Vol.65, N2. — P.238 -244.

322. Vercellotti G.M., Hammerschmidt D.E. Immunological biocompatibility in blood substitutes // Int. Anesthesiol. Clin. — 1985. — Vol.23, N1. — P.47 -62.

323. Virmani R., Fink L.M., Gunter K., English D. Effect of perfluorochemical blood substitutes on human neutrophil function // Transfusion. — 1984. — Vol.24, N4. — P.343 -347.

324. Virmani R., Kolodgie F.D., Osmialowski A. et al. Myocardial protection by perfluorochemical infusion during transient ischemia produced by balloon coronary occlusion // Am. Heart J. — 1988. — Vol.116, N2 Ptl. — P.421 -431.

325. Virmani R., Osmialowski A.F., Kolodgie F.D., Forman M.B. The effect of perfluorochemical Fluosol —DA (20%) on myocardial infarct healing inthe rabbit // Am. J. Cardiovasc. Pathol. — 1990. — Vol.3, N1. — P.69 -80.

326. Virmani R., Warren D., Rees R. et al. Effects of perfluorochemical on phagocytic function of leukocytes // Transfusion. — 1983. — Vol.23, N6. — P.512 -515.

327. Voiglio E.J., Gorry F., Zarif L. et al. Rat multiple organ blocks perfused with perfluorooctyl bromide emulsions // Transplant. Proc. — 1994. — Vol.26, N1. — P.227—228.

328. Voiglio E.J., Zarif L., Gorry F. et al. Normothermic preservation of "multiple organ blocks" with a new perfluorooctyl bromide emulsion // Artif. Cells, Blood Substit., Immobil. Biotechnol. — 1994. — Vol.22, N4.1. P. 1455 -1461.

329. Wada S., Kajihara H., Murakami H. et al. effects of perfluorochemical blood compounds in discordant xenotrans plantation // Artif. Organs.1996. — Vol.20, N6. — P.930 -935.

330. Waschke K.F., Riedel M., Albrecht D.M. et al. Effects of a perfluorocarbon emulsion on regional cerebral blood flow and metabolism after fluid resuscitation from hemorrhage in conscious rats // Anesth. Analg.1994. — Vol.79, N5. — P.874 -882.

331. Watanabe R., Suyama T., Yokoyama K., Odal Y. Process for preparing injectable fluorocarbon emulsion capable of carrying oxygent: Japan Patent N1361068, Appl. N41532/71, 6 Sept, 1971.

332. Weers J.I., Ni Y., Tarara T.E. et al. The effect of molecular diffusion on initial particle size distributions in phospholipid —stabilized fluorocarbon emulsions // Colloids Surf. A. — 1994. — Vol.84, N1. — P.81 -87.

333. Willcox M.L., Newman M.M., Paton B.C. A study of labeled Pluronic F —68 after intravenous injection into the dog // J. Surg. Res. — 1978.1. Vol.25. — P.349—356.

334. Wolfson M.R., Stern R.G., Kechner N. et al. Utility of a perfluorochemical liquid for pulmonary diagnostic imaging // Artif. Cells, Blood. Substit., Immobil. Biotechnol. — 1994. — Vol.22, N4. — P. 1409 -1420.

335. Yabe Y., Ishiguro N., Shimi T., et al. A perfluorochemical prevents ischemia—reperfusion injury of muscle // J. Surg. Res. — 1996. — Vol.64, N1. — P.89-94.

336. Yamanouchi K., Tanaka M., Tsuda Y. et al. Quantitative structure —in vivo half —life relationships of perfluorochemicals for use as oxygen transports // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). — 1985. — Vol.33, N3. — P.1221 -1231.

337. Yokoyama K. Effect of perfluorochemical (PFC) emulsion on acute carbon monoxide poisoning in rats // Jpn. J. Surg. — 1978. .— Vol.8, N4. — P.342 -352.

338. Yokoyama K., Naito R., Tsuda Y. et al. Selection of 53 PFC substances for better stability of emulsion and improved artificial blood substitutes // Prog. Clin. Biol. Res. — 1983. — Vol.122. — P. 189 -196.

339. Yokoyama K., Yamanouchi K., Murashima R. Excretion of perfluorochemicals after intravenous injection of their emulsion // Chem. Pharm. Bull. — 1975. — Vol.23, N6. — P. 1368 -1373.

340. Yokoyama К., Yamanouchi К., Ohyanagi H., Mitsuno Т. Fate of perfluorochemicals in animals after intravenous injection or hemodilution with their emulsions // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). — 1978. — Vol.26, N3. — P.956 -966.

341. Yoshimura N. Oda Т., Sameshima Т., Miyao J. Effects of perfluorode — calin emulsion (Fluosol —DC) on the hepatic redox state and metabolism in hemorrhagic shock // 10th Int. Congress for Nutrition: Proc. — Kyoto, 1975. — P.237 -246.

342. Yokoyama K., Yamanouchi K., Murashima R., Watanabe K. The Green Cross Corporation (Япония) Oxygen — transferable emulsion: Пат. 3962439, МКИ2 A61K 31/535, 31/445, 31/335, 31/35. — N439638; Заявлено 4.02.74; Опубл. 8.06.76; НКИ 424 -248.

343. Zarif L., Greiner J., Pace S., Riess J.G. Synthesis of perfluoroalkylated xylitol ethers and esters: new surfactants for biomedical uses // J. Med. Chem. — 1990. — Vol.33, N4. — P.1262-1269.

344. Zarif L., Manfredi A., Varescon Ch. et al. Synergistic stabilization of perfluorocarbon —pluronic F —68 emulsion by perfluoroalkylated poly — hydroxylated surfactants // JAOCS, J. Am. Oil. Chem. SOC. — 1989. — Vol.66, N10. — P.1515 -1523.

345. Zhao L., Smith J.R., Eyer C.L. Effects of a 100% perfluorooctylbromide emulsion on ischemia/reperfusion injury following cardioplegia // Artif. Cells, Blood Substit., Immobil. Biotechnol. — 1995. — Vol.23, N4. — P.513 -531.