Физико-химическое исследование процессов совместимости компонентов в пятикомпонентном анальгетике тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, кандидат химических наук Валюкевич, Татьяна Юрьевна

• Валюкевич, Татьяна Юрьевна
• кандидат химических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат химических наук Валюкевич, Татьяна Юрьевна

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Проблемы совместимости и контроль качества многокомпонентных лекарственных препаратов

1.2. Физико-химические методы оценки совместимости лекарственных средств

1.3. ИК-спектроскопия в анализе органических соединений

1.3.1. Теоретические основы колебательных спектров

1.3.2. Характеристические частоты групп

1.3.3. Условия получения и факторы, влияющие на спектры в ИК-области

1.3.4. Применение ИК-спектроскопии

1.4. Изучение свойств аскорбиновой кислоты с использованием ИК-спектроскопии

1.4.1 .Структура и свойства аскорбиновой кислоты 26 1.4.1. Препараты аскорбиновой кислоты и их анализ методом ИК-спектроскопии

Глава 2. Экспериментальная часть

2.1. Приборы, оборудование и материалы

2.2. Методы исследований 34 2.2.0бъекты исследования 41 Обсуждение результатов

Глава 3 Изучение физических и физико-химических свойств компонентов лекарственной форме

3.1. Исследование лекарственной формы методом ВЭЖХ в процессе хранения.

3.2. Изучение влияния состава смесей на их окрашивание

3.3. Изучение влияния гигроскопичности смесей на изменение их окраски

3.4. Исследование температур плавления веществ и их смесей

3.5. Изучение оптических (УФ) свойств смеси

3.6. Хроматографическое (ТСХ) изучение свойств смеси

Глава 4. Изучение и сравнительный анализ оптических свойств некоторых компонентов лекарственной формы и их смесей с использованием ИК-спектроскопии

4.1. Анализ ИК-спектра аскорбиновой кислоты.

4.2. Анализ ИК-спектра хлорфенирамина малеата.

4.3. Анализ ИК-спектра смеси аскорбиновой кислоты и хлорфенирамина малеата

4.4.Изучение оптических характеристик смесей аскорбиновой кислоты с диэтиламином и дифениламином

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Физико-химическое исследование процессов совместимости компонентов в пятикомпонентном анальгетике»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Изучение химических реакций и других форм взаимодействия между веществами или частицами в зависимости от их строения, условий, в которых происходит процесс, а так же от внешних воздействий является одним из актуальных вопросов физической химии. Очень велико значение физико-химических методов исследования в развитии различных разделов химической технологии и большого числа производств. Одним из направлений физико-химического исследования новых лекарственных препаратов является изучение совместимости компонентов в многокомпонентных формах. Подобные лекарственные композиции нельзя рассматривать как простые механические смеси вспомогательных и лекарственных веществ. Между компонентами возможны разнообразные физико-химические взаимодействия, проявляющиеся на этапе производства и хранения. При этом могут наблюдаться снижающие качество препарата изменения сыпучести, растворимости, химической активности, а также внешнего вида препарата.

В условиях доминирующего производства многокомпонентных лекарственных форм проблема контроля совместимости компонентов с использованием современных инструментальных методов анализа приобретает актуальность благодаря их экспрессности и возможностям к стандартизации.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Цель. Физическими и физико-химическими методами изучить совместимость компонентов находящейся в разработке лекарственной формы состава: лекарственные вещества - аскорбиновая кислота, хлорфенирамина ма-леат, фенилэфрина гидрохлорид, парацетамол, кодеина фосфат и формообразующие вещества - магния стеарат, пласдон К 25 (поливинилпирролидон) и другие.

Задачи.

Выявить физические и физико-химические критерии оценки совместимости компонентов.

Выявить компоненты и их сочетания, вызывающие отклонения по физическим и физико-химическим критериям, которые выбраны для оценки совместимости.

Провести сравнительный анализ и установить причины отклонения физических и физико-химических критериев совместимости компонентов и их сочетаний от ожидаемых.

Разработать рекомендации по предотвращению проблем производства, анализа и хранения исследуемой лекарственной формы, связанных с несовместимостью компонентов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Оценена совместимость компонентов перспективной лекарственной формы состава: аскорбиновая кислота, хлорфенирамина малеат, фенилэфри-на гидрохлорид, парацетамол, кодеина фосфат (действующие вещества) и магния стеарат, пласдон К 25, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и др (вспомогательные вещества) и роль каждого из них.

Выявлено изменение окраски ядер таблеток, которое обусловлено совместным присутствием аскорбиновой кислоты с одной стороны и некоторых других соединений (например хлорфенирамина) с другой.

В результате исследований физических свойств индивидуальных веществ и их смесей установлено, что смесь аскорбиновой кислоты и хлорфенирамина в эквимолекулярных и близких к ним соотношениях, плавится при более низких, чем исходные вещества температурах, при смешении наблюдается резкое изменение внешнего вида массы (пластичная, влажная на вид).

Методом спектроскопии обнаружено, что при смешивании аскорбиновой кислоты и хлорфенирамина полосы УФ-поглощения хлорфенирамина претерпевают значительное гипохромное смещение, в ИК-области наблюдается смещение полос, характерных для аскорбиновой кислоты.

Методом ТСХ выявлено, что в некоторых подвижных фазах хроматографические свойства аскорбиновой кислоты и хлорфенирамина в смеси отличаются от свойств индивидуальных веществ.

В результате сравнительного анализа оптических и хроматографических свойств выявлено, что аскорбиновая кислота и хлорфенирамин в кристаллическом состоянии взаимодействуют между собой с образованием комплексо-подобной структуры, которая в дальнейшем разрушается с образованием, вероятно, дегидроаскорбиновой кислоты и неизвестного продукта превращения хлорфенирамина, что отражается на количественном содержании аскорбиновой кислоты и хлорфенирамина в лекарственной форме.

Выявленные закономерности позволяют утверждать, что аскорбиновая кислота и хлорфенирамин несовместимы в данной технологической композиции новой лекарственной формы.

Сделаны рекомендации по решению проблемы несовместимости:

1) исключение хлорфенирамина из лекарственной формы или замена его на другие лекарственные соединения подобной биологической активности,

2) иммобилизация аскорбиновой кислоты технологическими способами.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Выявлено, что аскорбиновая кислота и хлорфенирамин несовместимы в данной технологической композиции новой лекарственной формы.

Сделаны рекомендации по модификации лекарственной композиции с целью улучшения параметров лекарственной формы, определяющих ее качество.

Разработаны методики хроматографического (ТСХ и ВЭЖХ) разделения смеси аскорбиновой кислоты и хлорфенирамина, а также других компонентов изучаемой лекарственной формы. Разработанные методики используются при оценке качества лекарственных форм близкого состава.

Работа является самостоятельным фрагментом комплексной научно-исследовательской тематики кафедры химии Курского государственного технического университета. Результаты использованы для создания первичной научной базы, позволяющей проводить исследования по разработке и изучению стабильности новых лекарственных форм.

НА ЗАЩИТУ ВЫНОСИТСЯ:

1. Результаты изучения совместимости аскорбиновой кислоты и хлор-фенирамина в разрабатываемой лекарственной форме состава аскорбиновая кислота, хлорфенирамина малеат, фенилэфрина гидрохлорид, парацетамол, кодеина фосфат (лекарственные вещества), магния стеарат, пласдон К 25 микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и другие (вспомогательные вещества).

2. Закономерности, выявленные в результате изучения гигроскопичности, температур плавления, оптических (УФ и ИК области), хроматографиче-ских (ТСХ и ВЭЖХ) характеристик аскорбиновой кислоты и хлорфенирамина и их смесей.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Результаты проведенных исследований были представлены на 69 итоговой научной сессии КГМУ и отделения мед.-биол. наук центральночернозёмного научного центра РАМН, Курск 2004, VIII Международной научно-практической конференции "Наука и образование 2005" 7-21 февраля 2005г, Курск 2005, 72-й научной конференции КГМУ и сессии ЦентральноЧерноземного научного центра РАМН, Курск 2007.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 6 работ, в том числе 2 в ведущих рецензируемых научных журналах.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части (глава 2 «Методы и объекты исследования»), обсуждения результатов (глава 3 «Изучение физических и физико-химических свойств компонентов лекарственной формы» и глава 4 «Изучение и сравнительный анализ оптических свойств некоторых компонентов лекарственной формы и их сме

Заключение диссертации по теме «Физическая химия», Валюкевич, Татьяна Юрьевна

Выводы

1. Решена задача по выявлению физических и физико-химических критериев оценки совместимости веществ в пятикомпонентном анальгетике, состава аскорбиновая кислота, хлорфенирамина малеат, фени-лэфрина гидрохлорид, парацетамол, а также магния стеарат, пласдон К 25, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и другие. Проведено изучение изменений окраски и потери массы при высушивании, температур плавления, хроматографической подвижности, оптических (УФ- и ИК-) характеристик.

2. Установлено, что аскорбиновая кислота и хлорфенирамин, при совместном присутствии, разрушаются (методом ВЭЖХ обнаружено снижение концентрации на 7-10% при хранении лекарственной формы в течение года), изменяют окраску (от белой до коричневой) и отсыревают на воздухе (потеря массы при высушивании 1,18% при расчетном значении 0,23%), температура плавления смеси в эквимолярном соотношении (120 °С) снижена относительно чистых субстанций (аскорбиновая кислота 190 °С, хлорфенирамин 132 °С).

3. Обнаружен значительный гипохромный эффект полос поглощения хлорфенирамина в низковолновой области УФ-спектра смеси, что подтверждает его взаимодействие с аскорбиновой кислотой в водном растворе.

4. Спектральные исследования аскорбиновой кислоты, хлорфенирамина и их смесей в ИК области показали смещения полос поглощения в диапазонах 3500-3200см"', 1710-1610СМ*1, 1127-1057см"', несущих информацию об основных активных центрах аскорбиновой кислоты -гидроксильных и карбонильных группах, лактоне, и в областях поглощения азот-содержащих группировок хлорфенирамина. В спектрах смесей аскорбиновой кислоты с хлорфенирамином не наблюдается изменений характерных для ионизации аскорбиновой кислоты. Протекание окислительно-восстановительных процессов подтверждается смещением, вызванным перераспределением электронной плотности в лактоне (низкочастотное смещение и разделение полос уС=0 и уОС), преобразованием водородных связей с образованием комплекса.

5. В ходе исследования установлено несоответствие хроматографиче-ской подвижности проб аскорбиновой кислоты и хлорфенирамина наносимых на хроматографическую пластинку в чистом виде и в виде растертой смеси при использовании в качестве подвижной фазы спиртов. В системе растворителей хлороформ - ацетонитрил - уксусная кислота (конц.) 15:15:5. на линии старта обнаружена дополнительная зона.

6. Выявленное взаимодействие между компонентами смеси аскорбиновая кислота и хлорфенирамин указывает на отсутствие совместимости этих соединений при совместном присутствии в лекарственной форме, что требует провести коррекцию состава лекарственной формы.

7. Рекомендовано: 1) замена хлорфенирамина другим лекарственным веществом антигистаминного действия; 2) иммобилизация аскорбиновой кислоты технологическими средствами; 3) дальнейшее изучение физико-химических и фармакологических свойств смеси аскорбиновой кислоты с хлорфенирамином, так как известно, что смеси и продукты взаимодействия аскорбиновой кислоты обладают отличающейся от исходных биологической активностью.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Валюкевич, Татьяна Юрьевна, 2007 год

1. Арзамасцев, А.П. Оценка содержания продуктов разложения цик-лофосфамида в субстанции и лекарственных формах методом ТСХ Текст. / А.П. Арзамасцев, М.С. Гойзман, А.Н. Гришина [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. 2003. - Т. 37, №4. - с. 48-52.

2. Арзяева, Е.А. Физико-химические методы анализа новых азотсодержащих препаратов в многокомпонентных лекарственных смесях Текст.: автореф. дис. канд. фармац. наук / Арзяева Е.А.; ВНИИ химии и технологии лекарственных средств. М., 1989. - с. 21.

3. Афанасьев, В.А. Физические методы исследования строения молекул органических соединений Текст. / В.А. Афанасьев. Фрунзе: ИЛИМ, 1968.-с. 252.

4. Багирова, В. Лекарственное средство как объект стандартизации Текст. / В. Багирова, М. Денисова // Ремедиум. 2002. - №9. - с. 4-6.

5. Батурина, O.A. Анализ и стандартизация новых многокомпонентных лекарственных средств Текст.: автореф. дис. . канд. фармац. наук / Батурина O.A.; Москов. мед. акад. им. И.М. Сеченова. М., 1998. - с.24.

6. Беллами, Л.Ю. Новые данные по ИК-спектрам сложных молекул Текст. / Л.Ю. Беллами. М.: Мир, 1971. - с. 230.

7. Бердник, И.В. Исследование гигроскопичности антибластомного препарата «Глицифон» Текст. / И.В. Бердник, Т.В. Тимошина, A.A. Мус-линкин [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. 2002. - Т. 36, №3. -с. 43-45.

8. Бранд, Дж. Применение спектроскопии в органической химии Текст. / Дж. Бранд, Г. Эглинтон. М.: Мир, 1967. - с. 279.

9. Бреднева, Н.Д. Методические подходы к созданию многокомпонентных лекарственных средств и БАД Текст. / Н.Д. Бреднева // Нов. аптека, аптека и рынок. 2001. - №9. - с. 63-70.

10. Брудко, Л.И. Анализ многокомпонентных смесей полиметодами Текст. / Л.И. Брудко, Т.Д. Дергаева. М.: Химия, 1981. - с. 109.

11. Будко, Е.В. Количественное определение компонентов лекарственных препаратов жаропонижающего, анальгезирующего, противопро-студного действия методом градиентной ВЭЖХ Текст. / Е.В. Будко, Г.Б. Го-лубицкий // ХФЖ. 2006. - Т.40, №11.- с. 52-56.

12. Будко, Е.В. Количественный анализ таблеток «Пенталгин ICN» методом градиентной и изократической высокоэффективной жидкостной хроматографии Текст. / Е.В. Будко, Г.Б. Голубицкий, В.М. Иванов // ЖАХ. 2005. - Т. 60, №10. - с. 961-966.

13. Будко, Е.В. Количественный анализ таблеток «Пенталгин Н» методами градиентной и изократической высокоэффективной жидкостной хроматографии Текст. / Е.В. Будко, Г.Б. Голубицкий, В.М. Иванов // ЖАХ. 2006. - Т. 61, №1. - с. 74-79.

14. Будко, Е.В. Количественный анализ таблеток «Пенталгин» методами градиентной и изократической высокоэффективной жидкостной хроматографии Текст. / Е.В. Будко, Г.Б. Голубицкий, В.М. Иванов [и др.] // ЖАХ. 2006. - Т. 61, №4. - с. 383-387.

15. Будко, Е.В. Удерживание компонентов таблеток «Пенталгин Н» в ВЭЖХ на сорбенте с привитыми нитрильными группами Текст. / Е.В. Будко, Г.Б. Голубицкий, В.М. Иванов // ЖАХ. 2005. - Т. 60, №12. -с. 1129.

16. Вергейчик, E.H. ВЭЖХ в анализе сложных лекарственных препаратов, содержащих пропифеназон Текст. / E.H. Вергейчик, Н.С. Онегова // Фармация. 2001. - №3. - с. 24-26.

17. Вилков, Л.В. Физические методы исследования в химии Текст. / Л.В. Вилков, Ю.А. Пентин. М.: Высшая школа, 1987. - с. 367.

18. Воробьев, П. Современное состояние системы стандартизации в здравоохранении Текст. / П. Воробьев, М. Авксентьева // Ремедиум. -2002.-№9.-с. 12-15.

19. Воскобойникова, И.В. «Тетралгин» комплексный препарат анал-гезирующего и жаропонижающего действия Текст. / И.В. Воскобойникова, В.К. Колхир, М.Ф. Минеева [и др.] // Фармация. - 2006. - №4. - с. 43-45.

20. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода «ускоренного старения» при повышенной температуре Текст.: И 42-8-82 / Минздрав СССР.-М., 1982.

21. ВФС 422294-94. Таблетки «Цитрамон» П Текст.: [временная фармакопейная статья] / Фармакопейный комитет Минздравоохранения Рос. Федерации. Утв. 1994 -02-24. - Введ. 1994 -02-24. - с. 10.

22. Гаврилин, М.В. Исследование влияния взаимодействия высокомолекулярных соединений на их биофармацевтические характеристики Текст. / М.В. Гаврилин // Фармация. 2002. - №3. - с. 36.

23. Галиулина, Т.Н. Оптимизация состава и технологии таблеток, содержащих ацетилсалициловую кислоту, парацетамол и кофеин Текст. / Т.Н. Галиулина // Фармация. 2001. - №6. - с. 12-14.

24. Государственная фармакопея СССР Текст. 10-е изд. - М.: Мед-гиз, 1968.-с. 1030.

25. Государственная фармакопея СССР Текст. 11-е изд. - Вып. 1. Общие методы анализа. - М.: Медицина, 1987. - с. 336.

26. Грибов, JI.A. Введение в молекулярную спектроскопию Текст. / J1.A. Грибов. М.: Наука, 1976. - с. 400.

27. Грибов, J1.A. Введение в теорию и расчет колебательных спектров многоатомных молекул Текст. / J1.A. Грибов. JL: Изд-во ЛГУ, 1965.-с. 134.

28. Грибов, JI.A. Методы и алгоритмы вычислений в теории колебательных спектров молекул Текст. / JI.A. Грибов, В.А. Дементьев. М.: Наука, 1981.-с. 356.

29. Грибов, JT.A. Таблицы параметров для расчета колебательных спектров многоатомных молекул Текст. / J1.A. Грибов, В.А. Дементьев. -Вып. 1.-М.: Изд-во АН СССР, 1979. с. 94.

30. Грибов, JI.A. Таблицы параметров для расчета колебательных спектров многоатомных молекул Текст. / JI.A. Грибов, В.А. Дементьев. -Вып. 2. Новосибирск: ИОХ; НИТЦ MC, 1982. - с. 100.

31. Громовая, В.Ф. Некоторые особенности действия аскорбиновой кислоты на red-ox реакции с участием кислорода Текст. / В.Ф. Громовая, Т.С. Шаповал, И.Е. Миронюк [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. 1996,-№7.-с. 3-5.

32. Дегтерев, Е.В. Анализ лекарственных средств в исследованиях, производстве и контроле качества Текст. / Е.В. Дегтерев // Рос. хим. ж. -2002.-№4.-с. 43-51.

33. Дорофеев, B.J1. Анализ лекарственных средств группы фторхино-лонов с использованием метода определения температуры плавления Текст. / В.Л. Дорофеев, А.П. Арзамасцев, О.М. Веселова // Химико-фармацевтический журнал. 2004. - Т. 38, №6. - с. 45-47.

34. Дорофеев, В.Л. Анализ лекарственных средств группы фторхино-лонов с использованием метода ТСХ Текст. / В.Л. Дорофеев, A.A. Коновалов, В.Ю. Кочин [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. 2004. -Т. 38,№9.-с. 45-47.

35. Дорофеев, В.Л. Бетаиноподобная структура и инфракрасные спектры лекарственных веществ группы фторхинолонов Текст. / В.Л. Дорофеев // Химико-фармацевтический журнал. 2004. - Т. 38, №12. - с. 50-53.

36. Дорофеев, В.Л. Инфракрасные спектры и строение молекул лекарственных веществ группы фторхинолонов Текст. / В.Л. Дорофеев // Химико-фармацевтический журнал. 2004. - Т. 38, №12. - с. 45-49.

37. Драго, Р. Физические методы в химии Текст. / Р. Драго. М.: Мир, 1981.-Т. 1. — с. 422.

38. Инструкция по проведению работ по изучению устойчивости лекарственных средств субстанций к воздействию влаги и других химически активных компонентов воздуха Текст. / Минздрав СССР. - М., 1977.

39. Инструментальные методы анализа функциональных групп органических соединений Текст. / под ред. С. Сиггиа. М.: Мир, 1974. - с. 464.

40. Иоффе, Б.В. Физические методы определения строения органических соединений Текст. / Б.В. Иоффе, P.P. Костиков, В.В. Разин. М.: Высшая школа, 1984. - с. 336.

41. Казицина, Л.А. Применение УФ-, ИК- и ЯМР-спектроскопии в органической химии Текст. / Л.А. Казицина, Н.Б. Куплетская. М., 1971. -с.213.

42. Кабардин, С.А. Тонкослойная хроматография в органической химии Текст. / С.А. Кабардин, К.А. Макаров. М.: Химия, 1978. - с. 111-118.

43. Казицина, JI.A. Применение УФ-, ИК-, ЯМР- и масс-спектроскопии в органической химии Текст. / JI.A. Казицина, Н.Б. Ку-плетская. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Изд-во МГУ, 1979. - с. 238.

44. Каленюк, Т.Г. Теоретические основы спектрофотометрического анализа многокомпонентных лекарственных средств Текст.: автореф. дис. . док. фармац, наук / Каленюк Т.Г.; Москов. мед. ин-т им. И.М. Сеченова. -М., 1988.-с. 42.

45. Карякин, A.B. Состояние воды в органических и неорганических соединениях (по инфракрасным спектрам поглощения) Текст. / A.B. Карякин, Г.А. Кривцова. М.: Наука, 1973. - с. 176.

46. Кеслер, И. Методы инфракрасной спектроскопии в химическом анализе Текст. / И. Кеслер. М., 1964. - с. 257.

47. Киреев, В.А. Курс физической химии Текст. / В.А. Киреев. Изд. 3-е, перераб. и доп. - М.: Химия, 1975. - с. 776.

48. Кирхнер, Ю. Тонкослойная хроматография Текст.: в 2 т.: пер. с англ. / Ю. Кирхнер. М.: Мир, 1981. - Т. 1. - с. 643.

49. Киселёв, A.B. Межмолекулярные взаимодействия в адсорбции и хроматографии Текст. / A.B. Киселёв. М.: Высшая школа. 1986. с.360.

50. Клочкова, Т.И. Определение посторонних примесей в препарате лизомустин Текст. / Т.И. Клочкова, Е.В. Игнатьева, И.В. Ярцева [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. 2004. - Т. 38, №5. - с.45-47.

51. Кожанова, JI.A. Определение водо- и жирорастворимых витаминов в поливитаминных препаратах методом ВЭЖХ Текст. / J1.A. Кожанова, Г.А. Федорова, Г.И. Барош // ЖАХ. 2002. - Т. 57, №1. - с. 49-54.

52. Кросс, А. Введение в практическую инфракрасную спектроскопию Текст.: пер. с англ. / А. Кросс. М.: Изд-во иностр. лит, 1961. - с.275.

53. Лавренов, С.Н. L-аскорбиновая кислота. Свойства и методы химической модификации Текст. / С.Н. Лавренов, М.Н. Преображенская // Химико-фармацевтический журнал. 2005. - Т.39, №5. - с. 26-39.

54. Лазарева, Е.Е. Определение витаминов Е и D3 в некоторых препаратах с косвенным С/Ф-детектированием Текст. / Е.Е. Лазарева, Г.Д. Бры-кина, O.A. Шпигун // ЖАХ. 2002. - Т.57, №7. - с. 737-740.

55. Ларионова, С.Г. Оптимизация условий анализа таблеток сложного состава аналгезирующего и спазмолитического действия Текст. / С.Г. Ларионова, H.H. Дементьева, Е.Б. Нечаева [и др.] // Фармация. 2002.- Т.34, №1. с. 16-19.

56. Ларионова, С.Г. Оптимизация условий анализа многокомпонентных лекарственных форм седативного действия методом ВЭЖХ Текст. / С.Г. Ларионова, H.H. Дементьева // Фармация на современном этапе: проблемы и достижения: сб. ст. М., 2000. - Ч. 2. - с. 64-67.

57. Ларионова, С.Г. Применение метода ВЭЖХ в анализе многокомпонентных лекарственных средств Текст.: автореф. дис. . канд. фармац. наук / Ларионова, С.Г.; Москов. мед. акад. им. И.М. Сеченова. М., 2002.- с. 24.

58. Мальцев, A.A. Молекулярная спектроскопия Текст. / A.A. Мальцев. М.: Изд-во МГУ, 1980. - с. 271.

59. Машковский, М.Д. Лекарственные средства Текст.: пособие для врачей / М.Д. Машковский. 15-е изд. - М.: Новая волна, 2006. - с. 305.

60. Мелентьева, Т.А. Комплексы аскорбиновой кислоты с азотистыми гетероциклическими соединениями Текст. / Т.А. Мелентьева, С.Г. Вере-никина, H.H. Долгушина [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. -1993.-№8,-с. 60-63.

61. Миняйлик, Г. Современные тенденции стандартизации и сертификации Текст. / Г. Миняйлик // Ремедиум. 2002. - №9. - с. 15-21.

62. Муратова, С.А. Изучение взаимодействия в системах микрокристаллическая целлюлоза лекарственные вещества Текст. / С.А. Муратова, Н.Д. Бурханова, С.М. Югай [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2002. - Т. 36, №11.- с. 41-43.

63. Надточий, М.А. Получение аскорбиновой кислоты из диацетон-2-кето-Ь-гулоновой кислоты Текст. / М.А. Надточий, Т.А. Мелентьева // Химико-фармацевтический журнал. 2001. - №4. - с. 54-56.

64. Надточий, М.А. Синтез и строение комплексов аскорбиновой кислоты с аминокислотами Текст. / М.А. Надточий, Т.А. Мелентьева // Химико-фармацевтический журнал. 2001. - №9. - с. 49-52.

65. Наканиси, К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений Текст. / К. Наканиси. М.: Мир, 1965. - с. 216.

66. Нифантьев, O.E. Основные принципы инспектирования систем качества на фармацевтических предприятиях Текст. / O.E. Нифантьев // Фарматека. 2000. - №1. - с. 35-40.

67. Новикова, И.Ю. Применение физико-химических методов в анализе галантамина Текст. / И.Ю. Новикова, A.A. Тулаганов // Химико-фармацевтический журнал. 2002. - Т. 36, №11. - с. 44-47.

68. Новые возможности ВЭЖХ в анализе лекарственных средств Текст. // Фарматека. 2002. - №11. - с. 71-74.

69. О государственных стандартах качества лекарственных средств Текст.: [Приказ МЗ РФ от 01.11.2001г. №388] // Режим доступа: http://www.stg.ru/riasite/index.phtml/pag.

70. Панфилова, Т. От неэффективного контроля к современным стандартам Текст. / Т. Панфилова // Фармацевтический вестник. 2002. -№26.-с. 2-3.

71. Пархоменко, Д. Проблемы стандартизации в практике работы аптек Текст. /Д. Пархоменко // Ремедиум. 2002. - №9. - с. 48.

72. Погодина, Л.И. Анализ многокомпонентных лекарственных форм Текст. / Л.И. Погодина. Минск: Вышэйшая школа, 1985. - с.240.

73. Пожарский, А.Ф. Практические работы по химии гетероциклов Текст. / А.Ф. Пожарский, В.А. Анисимова, Е.Б. Цупак. Ростов: Изд-во Ростов, ун-та, 1988. - с. 138.

74. Практикум по физико-химическим методам анализа. Текст. / ред. Петрухина О.М. -М.: Химия. -1986. с. 244.

75. Регистр лекарственных средств России Текст.: энциклопедия лекарств / гл. ред. Г.Л. Вышковский. 9-е изд. - М.: РЛС, 2002. - с. 1504.

76. Сакодынский, К.И. Аналитическая хроматография Текст. / К.И. Сакодынский, В.В. Бражников, С.А. Волков [и др.]; спонсор ит. компания «НЕОЛАБ-Файзонс». М.:Химия, 1993. - с. 463.

77. Сахартова, О.В. Высокоэффективная жидкостная хроматография. Основы теории. Методология. Применение в лекарственной химии Текст. / О.В. Сахартова, В.Д. Шатц. Рига: Зинатне, 1988. - с.390.

78. Смит, А. Прикладная ПК-спектроскопия: Основы, техника, аналитическое применение Текст. / А. Смит. М.: Мир, 1982. - с. 328.

79. Соловей, В.Н. Анализ многокомпонентных лекарственных средств, содержащих кофеин Текст. / В.Н. Соловей, А.И. Колпакова // Материалы 49 регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров. Пятигорск, 1994. - с. 111.

80. Справочник Видаля. Лекарственные препараты в России Текст.: справочник. М.: АстраФармСервис, 1997.

81. Ткаченко, М.Л. Исследование некоторых эвтектических систем лекарственных композиций в условиях ускоренного старения Текст. / М.Л. Ткаченко // Химико-фармацевтический журнал. 2002. - Т.36, №12. с. 45-48.

82. Ткаченко, Н.П. Взаимное влияние компонентов системы салици-ламид парацетамол на растворимость Текст. / Н.П. Ткаченко, Л.Е. Жня-кина, A.C. Космынин // Фармация. - 2003. - №1. - с. 23-25.

83. Фридрих Гейс. Основы тонкослойной хроматографии Текст. / Фридрих Гейс. -М., 1999. 1 с. 86.

84. ФСП 42-0550-427604. Парацетамол детский суспензия для приема внутрь 2,4% Текст.: [Государственный стандарт качества для лекарственного средства]. Введ. 2005-03-30. - М.: Минздравоохранения Рос. Федерации.-с. 12.

85. Чупахин, О.Н. Одноэлектронный перенос в органической химии Текст. / О.Н. Чупахин // Соровский образовательный журнал. 2001. -Т. 7, №10.-с. 33-37.

86. Шагудиллин, P.P. Атлас ИК-спектров фосфорорганических соединений Текст. / P.P. Шагудиллин, A.B. Чернова, Ф.С. Виноградова [и др.]. -М.: Наука, 1984.-е. 335

87. Шаршунова, М. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии Текст. / М. Шаршунова, В. Шварц, Ч. Михален. М.: Мир, 1980.-е. 340.

88. Юинг, Г. Инструментальные методы химического анализа Текст. / Г. Юинг. -М.: Мир, 1989. с. 608.

89. Ягужинский, Л.С. Некоторые механизмы действия аскорбиновой кислоты на процессы трансформации структур воды Электронный ресурс. / Л.С. Ягужинский, Г.М. Зубарева, A.B. Каргаполов; Москов. гос. ун-т им.

90. M.B. Ломоносова; кафедра общей и биоорганической химии. Режим доступа: http://irikar.narod.ru/Articles/ReferBook/al2.htm

91. Яшин, Я.И. Физико-химические основы хроматографического разделения. Текст. / Я.И. Яшин. -М.: Химия. 1976. с.215.

92. Adamovichs, J. A. Chromatographic analysis of pharmaceutical Text. / J.A. Adamovichs [at al.]. New York: Marcel Dekkes, 1990. - IX + 688p.

93. Amin, M. High Performance liquid chromatography of water-soluble vitamins. 2. Simultanious determinations of vitamins Bj, B2, B6 and B12 in pharmaceutical preparations Text. / M. Amin, J. Reusch // J. Chromatogr. 1987, 390.-P. 448-452.

94. Balke S.T. Quantitative column liquid chromatography text. / S.T. Balke. Amsterdam: Elsevier. - 1984. - 300 p.

95. Clark, R.J.H. Advances in infrared and raman spectroscopy Text. / R.J.H. Clark, R.E. Hester London: Heyden, 1982. - 384 p.

96. During, J.R. Chemical, biological and industrial applications off infrared spectroscopy Text. / J.R. During. Chichester: Wiley, 1985. - 399 p.

97. Gribov, L. A. Theory and methods of calculation of molecular spectra Text. / L.A. Gribov, W.J. Orville-Thomas. Chichester: Wiley, 1988. - 636 p.

98. Kiss-Eross, K. Analytical infrared spectroscopy Text. / K. Kiss-Eross. Ed.-Amsterdam: Elsevier, 1976. - 556 p. [Wilson and Wilson's comprehensive analytical chemistry; Vol.6.]

99. Laub R.J. Physical Methods in Modern Chemical Analysis, text. In3 vol. Vol.2. / R.J. Laub, Th. Kuwana. New York: Academic Press. - 1983. -p.541.

100. The United States Pharmacopeia. The National Formulary text. 25 ed./ United States Pharmacopeial Convention. Official from 2002-01-01/ - Toronto: Webcom Ltd/ - 2001. - p. 2675. - ISBN 1-889788-10-4

101. Sinanoglu O. Molecular associations in biology, text. / O. Sinanoglu. -New York: Acad. Press, 1968. - p. 534