Химический контроль чистоты оборудования фармацевтического производства и его валидация тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат химических наук Нурисламова, Гульнара Ришатовна

• Нурисламова, Гульнара Ришатовна
• кандидат химических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат химических наук Нурисламова, Гульнара Ришатовна

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ

ОБОЗНАЧЕНИЙ.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

ГЛАВА I. ПРОБЛЕМА ОБЕСПЕЧЕНИЯ ЧИСТОТЫ

ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ПРОИЗВОДСТВА обзор литературы).

1.1. Современные требования к качеству лекарственных средств.

1.2. Перекрестное загрязнение лекарственных средств и чистота фармацевтического производства: подходы по стандартизации и унификации.

1.3. Аналитические методы определения лекарственных веществ при проведении фармацевтического контроля.

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

2.1. Оборудование и аппаратура.

2.2. Материалы, реактивы и объекты анализа.

2.3. Методы и техника эксперимента.

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА ХРОМАТОГРАФИЧЕСКИХ МЕТОДОВ КОНТРОЛЯ ЧИСТОТЫ ОБОРУДОВАНИЯ ПРОИЗВОДСТВА РЯДА ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ, АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИХ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.

3.1. Разработка способов пробоотбора и пробоподготовки анализируемых компонентов при контроле чистоты оборудования

3.2. Выбор условий разделения некоторых анальгезирующих, противовоспалительных и антимикробных лекарственных веществ в обращенно-фазной ВЭЖХ.

3.3. Аналитические характеристики ВЭЖХ определения некоторых анальгезирующих, противовоспалительных и антимикробных лекарственных веществ.

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА ОПТИЧЕСКИХ МЕТОДОВ КОНТРОЛЯ ЧИСТОТЫ ОБОРУДОВАНИЯ ПРОИЗВОДСТВА РЯДА АНТИМИКРОБНЫХ, АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИХ И

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.

4.1. Применение 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана как аналитического реагента для определения аминосодержащих лекарственных веществ и токсичных примесей в них.

4.2. Спектрофотометрическое определение лекарственных веществ в смывах с оборудования.

4.3. Контроль лекарственных веществ в смывах с оборудования методами рефрактометрии и поляриметрии.

ГЛАВА 5. ВАЛИДАЦИЯ ПРОЦЕССА ОЧИСТКИ ОБОРУДОВАНИЯ ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ПРОИЗВОДСТВА.

5.1. Разработка подходов по валидации процесса очистки оборудования.

5.2. Разработка программы валидации и оценка валидационных параметров.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Химический контроль чистоты оборудования фармацевтического производства и его валидация»

Актуальность работы. Основные принципы обеспечения качества и контроля качества взаимосвязаны и имеют первостепенное значение в организации производства лекарственных средств (ЛС). Эта проблема является комплексной и ее решение требует реализации всех мер, направленных на достижение заданных требований к качеству ЛС.

В настоящее время в мировой практике одним из важнейших документов, определяющих требования к производству и контролю качества ЛС для человека и животных, являются «Правила производства ЛС» - «Good Manufacturing Practice for Medicinal Products (GMP)». Это означает, что условием обеспечения качества ЛС является их производство в соответствии с правилами GMP.

В основных требованиях GMP, предъявляемых к производству ЛС, является предотвращение их перекрестного загрязнения. ЛС могут быть загрязнены другими препаратами или активными фармацевтическими субстанциями, моющими или дезинфицирующими средствами, микроорганизмами, частицами пыли, смазочными материалами, вспомогательными веществами, промежуточной продукцией и др. В тоже время во многих случаях при производстве различных препаратов используется одно и то же оборудование. Поэтому для предотвращения контаминации каждого последующего препарата предыдущим или предыдущей серией того же наименования очень важным является проведение эффективной процедуры очистки оборудования, с обязательной оценкой степени его чистоты.

Все это обуславливает необходимость разработки более совершенных методов анализа лекарственных веществ (ЛВ) и вспомогательных компонентов технологических смесей для контроля перекрестного загрязнения готовой продукции, чистоты помещений и оборудования химико-фармацевтического производства. При этом сложный состав анализируемых матриц особенно при низких содержаниях ЛВ требует использования избирательных и чувствительных методов их определения. В то же время не менее значимым является требование высокой производительности, надежности и возможности получения большого объема аналитической информации при проведении фармацевтического анализа в производственных условиях. Таким требованиям удовлетворяют хроматографические и оптические методы анализа, которые все более широко используются в аналитической практике контроля процессов химико-фармацевтического производства.

В связи с этим разработку новых высокочувствительных, экспрессных и достаточно экономичных методов химического контроля чистоты поверхности фармацевтического оборудования следует считать актуальной проблемой. Ее решение позволит в полной мере реализовать требования ОМР к производству ЛС и отсюда усовершенствовать систему валидации процесса очистки оборудования. Оценка ее ключевыми валидационными параметрами является основой для установления критериев приемлемости результатов контроля внутрипроизводственных процессов химико-фармацевтического производства. Именно поэтому совершенствование путей стандартизации и контроля качества ЛС, обеспечивающих их эффективность и безопасность применения, требует соответствующей разработки, унификации и валидации методов анализа ЛС на этапах их создания, производства и потребления.

Диссертационная работа выполнялась при поддерлске Гранта Президента Российской Федерации (МД-2523.2008.3).

Цель работы состояла в создании комплекса высокочувствительных, избирательных и экспрессных способов химического контроля чистоты оборудования фармацевтического производства на примере ряда анальгезирую-щих, противовоспалительных и антимикробных лекарственных средств при использовании хроматографических и оптических методов анализа, а также разработке подходов к валидации процесса очистки оборудования.

Для достижения цели необходимо было решить следующие задачи: - разработать способы и найти рабочие условия пробоотбора анализируемых компонентов при контроле чистоты оборудования, провести стандартизацию и унификацию самих процедур пробоотбора и подготовки образцов;

- обосновать условия ВЭЖХ разделения со спектрофотометрическим детектированием определяемых веществ и аналитические характеристики методик определения некоторых JIB анальгезирующего, противовоспалительного и антимикробного действия;

- изучить факторы, обеспечивающие чувствительность и избирательность определений JIB в смывах с технологического оборудования методами спектрофотометрии, рефрактометрии и поляриметрии, и обосновать выбор рабочих условий определения исследуемых веществ при проведении контроля чистоты химико-фармацевтических производств;

- оценить влияние компонентов анализируемой матрицы на регистрируемый аналитический сигнал и установить метрологические характеристики разработанных способов для подтверждения их соответствия требованиям, принятым для фармацевтического анализа;

- разработать подходы к валидации процесса очистки оборудования, программы валидации и провести оценку валидационных параметров.

Научная новизна:

- найдены и обоснованы условия пробоотбора ЛВ анальгезирующего, противовоспалительного и антимикробного действия методом мазков, смывов и их пробоподготовки при контроле чистоты оборудования;

- установлены условия ВЭЖХ определения метамизола натрия, нуро-фена, ортофена, аскорбиновой, салициловой и ацетилсалициловой кислот, метронидазола, празиквантела, цефалоспоринов, ципрофлоксацина, парацетамола, хлорфенирамина, фенилэфрина, кофеина при использовании доступных подвижных фаз на сорбентах типа С18;

- обоснованы рабочие условия чувствительного и избирательного спек-трофотометрического определения сульфаниламидов, производных 4-аминобензойной кислоты, 4-аминофенола в смывах с технологического оборудования в виде окрашенных производных с 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксаном;

- найдены условия рефрактометрического и поляриметрического определения метамизола натрия, нурофена, аскорбиновой и ацетилсалициловой кислот; разработана методика количественного определения этих веществ в смывах с оборудования и показана возможность ее использования для экспрессного внутрипроизводственного контроля;

- разработана программа валидации процесса очистки оборудования и обосновано ее использование во внутрипроизводственном контроле химико-фармацевтического производства.

Практическая значимость. Разработаны экспрессные и чувствительные методики хроматографического, спектрофотометрического, рефрактометрического, поляриметрического определения и способы пробоотбора ряда JIB химиотерапевтического, противовоспалительного и анальгезирующего действия в смывах с оборудования химико-фармацевтического производства.

Предложенные способы аналитического контроля могут быть использованы в процедуре валидации процесса очистки технологического оборудования и рекомендованы для применения на химико-фармацевтических производствах. Разработанные подходы позволяют повысить эффективность обеспечения чистоты фармацевтического производства в соответствии со стандартами GMP.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены на ОАО «Татхимфармпрепараты» (г. Казань), ЗАО «Интелфарм» (г. Чкаловск Нижегородской обл.) и в учебный процесс ГОУ ВПО «Казанский государственный технологический университет» в дисциплине «Контроль качества лекарственных препаратов».

На защиту выносится:

- способы пробоотбора JIB анальгезирующего, противовоспалительного и антимикробного действия методом мазков, смывов и их пробоподготов-ки при контроле чистоты оборудования;

- результаты исследований по хроматографическому разделению метамизола натрия, нурофена, ортофена, аскорбиновой, салициловой и ацетилсалициловой кислот, метронидазола, празиквантела, цефалоспоринов, ципроф-локсацина, парацетамола, кофеина в условиях обращено-фазной ВЭЖХ со спектрофотометрическим детектированием;

- результаты изучения реакций сульфаниламидов, производных 4-аминобензойной кислоты и 4-аминофенола с аналитическим реагентом 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксаном, а также обоснование рабочих условий чувствительного и избирательного их спектрофотометрического определения в смывах с технологического оборудования;

- условия экспрессного количественного рефрактометрического и поляриметрического определения метамизола натрия, нурофена, аскорбиновой и ацетилсалициловой кислот в смывах с оборудования;

- применение предложенного алгоритма по валидации процесса очистки оборудования на основе разработанных методик и установление критериев приемлемости на примере оборудования при производстве некоторых ЛС анальгезирующего, противовоспалительного и антимикробного действия;

- результаты исследования метрологических и валидационных характеристик разработанных способов определения, полученные путем обработки экспериментального материала, подтверждающие их соответствие требованиям, принятым для фармацевтических методов анализа.

Апробация работы. Результаты работы и основные положения диссертации были доложены и обсуждены на XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007), XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008), Всероссийской конференции «Химический анализ» (Москва, 2008), II Международном форуме «Аналитика и аналитики» (Воронеж, 2008), Всероссийской конференции «Теория и практика хроматографии. Хроматография и нанотехнологии» (Самара, 2009); III Всероссийской конференции «Аналитика России» (Краснодар, 2009); I Всероссийской конференции «Современные методы химико-аналитического контроля фармацевтической продукции» (Москва, 2009), 65-ой Всероссийской конференции по фармации и фармакологии (Пятигорск,

2010), Всероссийской конференции «Аналитическая хроматография и капиллярный электрофорез» (Краснодар, 2010).

Публикации: по материалам диссертации опубликовано 6 статей и 9 тезисов докладов.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, указателя литературы, включающего 173 источника. Работа изложена на 131 странице машинописного текста, иллюстрирована 23 рисунками, 24 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Нурисламова, Гульнара Ришатовна

ВЫВОДЫ

1. Разработаны способы отбора и подготовки проб для контроля чистоты химико-фармацевтического оборудования ряда лекарственных средств анальгезирующего, противовоспалительного и антимикробного действия путем использования метода мазков и ополаскивания. Предложено применять такие универсальные растворители, как вода, этанол и их смеси, что связано не только с растворимостью аналитов, но и общим составом образца, а также с их кислотно-основными свойствами. Степень извлечения действующих веществ при использовании метода мазков находится в интервале 80-93%, а метода смывов — 66-85 %.

2. Разработана унифицированная ВЭЖХ-методика определения концентрации метамизола натрия, нурофена, ортофена, аскорбиновой, салициловой и ацетилсалициловой кислот, метронидазола, цефалоспоринов, ци-профлоксацина, парацетамола, пирацетама, кофеина в смывах с оборудования при использовании доступных подвижных фаз на сорбентах типа С18 и спектрофотометрическом варианте детектирования. Установлены условия хроматографического разделения аналитов на колонках 4,6 х 50 мм взамен традиционных (100-250 мм), что в 10-20 раз снижает расход растворителей и во столько же раз повышает чувствительность определения и обеспечивает экономичность анализа при его длительности не более 10-15 минут.

3. Достигнутая эффективность колонок составила от 2500 до 280000 т.т. Определение характеризуются высокой селективностью (более 1,2), разрешением (более 1,5) и симметрией пиков (менее 1,3). Пределы детектирования исследуемых веществ достигают 0,01 мкг/мл, пределы количественного определения — от 0,04 мкг/мл при диапазоне определяемых содержаний от 0,1 до 200 мкг/мл. Это соответствует современным требованиям к параметрам пригодности хроматографической системы.

4. Установлены рабочие условия спектрофотометрического определения сульфаниламидов, производных 4-аминобензойной кислоты, 4аминофенола в смывах с технологического оборудования в виде окрашенных производных с 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксаном (X 490-510 нм) и ме-тамизола натрия, нурофена, лоратадина, кофеина, ацетилсалициловой и аскорбиновой кислот, парацетамола по собственному поглощению в УФ-области спектра. Выявлены факторы регулирования избирательности, чувствительности и экономичности определений лекарственных веществ в смесях подбором состава среды, устойчивости во времени и доступности аналитического реагента, а также направленным изменением спектральных характеристик производных определяемых веществ.

5. Найдены условия рефрактометрического и поляриметрического определения метамизола натрия, нурофена, аскорбиновой и ацетилсалициловой кислот. Разработаны методики количественного определения этих веществ в смывах с оборудования и показана возможность их использования для экспрессного внутрипроизводственного контроля.

6. Разработана программа валидации процесса очистки оборудования и обосновано ее использование во внутрипроизводственном контроле химико-фармацевтического производства. Критерии приемлемости установлены на примере оборудования для смешения, сушки и гранулирования таблетируе-мых смесей при производстве ряда лекарственных средств анальгезирующе-го, противовоспалительного и антимикробного действия.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Нурисламова, Гульнара Ришатовна, 2011 год

1. Гармонов, С.Ю. Контроль качества и безопасность лекарственных препаратов / С.Ю. Гармонов. — Казань: КГТУ, 2008. — 324 с.

2. Попов, А.Ю. Валидация критических процессов и зон / А.Ю. Попов // Чистые помещения и технологические среды. 2005. -№ 2. — С. 11-13.

3. Шилова, C.B. Создание и развитие концепции организации производства готовых лекарственных средств в России / C.B. Шилов // Фарматека. 1999. - № 2. - С. 43-46.

4. Правила производства лекарственных средств Европейского coo6u;ecTBa(GMP ЕС): комментарии (перевод с английского) / под ред. А.Е.Федотова. М.: АСИНКОМ, 1998. - 523 с.

5. Глущенко, H.H. Фармацевтическая химия / Н.Н.Глущенко, Т.В. Плетенева, В.А. Попков. -М.: Академия, 2004. 384 с.

6. Петров, Р.В. От фундаментальной разработки до лекарства / Р.В. Петров // Вестник РАН. 2004. - Т.74. - №5. - С.407-414.

7. Попов, А.Ю. Система анализа риска как первый шаг в переходе к работе по правилам надлежащей производственной практики (GMP) / А.Ю. Попов, А.П. Мешковский // Фарматека. 2002. - № 4. - С. 62-64.

8. Мешковский, А.П. О концепции внедрения правил GMP в России / А.П. Мешковский // Фарматека. 2003. - № 5. - С. 32-37.

9. Мешковский, А.П. Надлежащая практика производства и контроля качества лекарственных средств ГОСТ 52249-2004: сравнение с международными стандартами GMP / А.П. Мешковский // Фарматека. -2004. -№5.-С. 39-41.

10. Попов, А.Ю. Как наиболее эффективно соответствовать требованиям GMP? / А.Ю. Попов // Чистые помещения и технологические среды. -2005. № 1. - С. 9-10.

11. Попов, А.Ю. Повышение эффективности перехода российских предприятий к работе в соответствии с правилами GMP / А.Ю. Попов // Чистые помещения и технологические среды. -2003. № 1. - С. 5-6.

12. ГОСТ Р 52249-2009. Правила производства и контроля качества лекарственных средств. Введ. 2009-06-08. — М.: Изд-во стандартов, 2009. -132 с.

13. ГОСТ Р 52249-2004. Правила производства и контроля качества лекарственных средств.

14. Стефанов, A.B. К стратегии внедрения правил GMP в странах СНГ. Иллюзии и реалии / A.B. Стефанов // Ремедиум. 2004. -№ 1-2. — С. 16-21.

15. Попов, А.Ю. Внедрение GMP в России: взгляд на проблему / А.Ю. Попов // Фарматека. -2002. -№ 2-3. С.76-77.

16. Флисюк, Е.В. Об организации производства нестерильных лекарственных средств с учетом требований GMP / Е.В. Флисюк // Чистые помещения и технологические среды. -2004. -№ 7. С. 33-40.

17. Мешковский, А.П. Правила GMP для вспомогательных веществ / А.П. Мешковский // Фарматека. -1998. -№6. С. 37-41.

18. Михайленко, В. А.Особенности проектирования фармпредприятий на соответствие правилам GMP, часть 2 / В. А. Михайленко // Промышленное обозрение. 2009. - № 6. - С. 13-15.

19. История возникновения GMP Электронный ресурс. — Режим доступа: http://sanpin.ru/about/quality/gmp

20. Попов, А.Ю. Как соответствовать требованиям GMP? / А.Ю. Попов // Чистые помещения и технологические среды. 2004. -№ 4. - С. 17.

21. Калечиц, В.Н. Чистое помещение — чистое лекарство / В.Н. Калечиц // Технология чистоты. 2002. -№ 4. — С. 11-14.

22. Чистые помещения / под ред. А.Е.Федотова. М.: АСИНКОМ, 1999. - 319 с.

23. Хаякава, И. Чистые помещения (перевод с японского) / под ред. А.Е.Федотова. М.: Мир, 1990. - 454 с.

24. Техника чистых помещений и правила GMP // Сб. докл. VII конф. 27-29 мая 1997 г. М.: АСИНКОМ, 1987. - С. 96-99.

25. Закотей, М. Технология чистых помещений в фармацевтическом производстве / М. Закотей // Фарматека. 2001. -№ 5. - С. 25-28.

26. Литовченко, В.Г. Аттестация чистых помещений / В.Г. Литовченко // Чистые помещения и технологические среды. 2004. -№ 3. -С. 38-40.

27. Калечиц, В.Н. Технология чистоты помещений / В.Н. Калечиц // Технология чистоты. 1996. - № 11. - С. 27-29.

28. Ягудина, Р.И. К истории развития государственного контроля качества лекарственных средств в СССР и России / Р.И. Ягудина // Фарматека. -1998. -№ 4. С. 15-16.

29. ГОСТ Р 52249-2004. Правила производства и контроля качества лекарственных средств. Приложение 9 Помещения и оборудование.

30. Попов, А.Ю. Система анализа рисков. Опыт практического применения / А.Ю. Попов // Чистые помещения и технологические среды. -2004. -№ 2. С. 30-31.

31. Попов, А.Ю. Дезинфекция чистых помещений. Современные требования / А.Ю. Попов // Чистые помещения и технологические среды. -2003.-№4. -С. 38-40.

32. Гудзовский, А. В. Экспертиза качества воздушной среды в чистых помещениях / A.B. Гудзовский // Технология чистоты. -1997. -№ 2. С. 21-23.

33. Власенко, В.И. Особенности процесса очистки одежды чистых помещений / В.И. Власенко // Докл. на конф. АСИНКОМ, 11. 2000.

34. Чубарова, З.С. Методики оценки качества специальной одежды / З.С. Чубарова. М.: АСИНКОМ, 1998. - 161 с.

35. Шилова, С. В. Процесс очистки производственного оборудования и его валидация Электронный ресурс. / C.B. Шилова. режим доступа: http://www.gmp-club.com/ru/intersite/validation/val0106.html

36. Производство лекарственных средств. Валидация. Основные положения: методические указания / сост. ГУП "ГипроНИИмедпром", ФГУП ГНЦА; Минпромнаука России. М., 2003. - 10 с.

37. Шилова, C.B. Введение в валидацию / C.B. Шилова // Основные аспекты валидации: материалы научно-практического семинара / ГНЦА, Учебно-производственный центр GMP. — М., 2002. — С. 18-21.

38. Шилова, C.B. Валидация на фармацевтических предприятиях России / C.B. Шилова // Основные аспекты валидации: материалы научно-практического семинара / ГНЦА, Учебно-производственный центр GMP. — М., 2002.-С. 23-25.

39. Шилова, C.B. Организация проведения валидации на фармацевтическоп предприятии / C.B. Шилова // Основные аспекты валидации: материалы научно-практического семинара/ ГНЦА, Учебно-производственный центр GMP. М., 2002. - С. 25-27.

40. Аладышева, Ж.И. Основные принципы проведения валидации на фармацевтическом производстве/ Ж. И Аладышева, А. П. Мешковский, JI. М. Левин; под редакцией В.В. Береговых — М., 2005. — 186 с.

41. Зденек, П. Валидация очистки / П. Зденек // Валидация: материал научно-практического семинара / Центр фармацевтического обучения. М., 2008.-С. 8-34.

42. Попов, А.Ю. Валидация что, где, когда? / А.Ю. Попов // Чистые помещения и технологические среды. -2003. - № 3. - С.34-37.

43. Шилова, C.B. Проведение валидации очистки оборудования / C.B. Шилова // Технология чистоты. 2002. - № 6. - С.23.

44. Новиков, Е. Д. Автоматы для изготовления лекарственных форм и фасовки / Е.Д. Новиков, О.Л. Тютенков, H.A. Филипин. М.: Медицина, 1980. - 296 с.

45. ИСО 14644-1 Чистые помещения и связанные с ними контролируемые пространства. Часть 1 : Классификация чистоты чистых помещений и чистых зон по аэрозольным загрязнениям.

46. ГОСТ 50766-95. Помещения чистые. Классификация. Методы аттестации. Основные требования.

47. ИСО 13408-1 Асептическое производство продукции здравоохранения.

48. Айдам, Г. Гибкие чистые помещения для микробиологии / Г. Айдам // Технология чистоты. 1998. - №2. - С.13-17.

49. Гудзовский, А. В. Численное моделирование аэротермодинамики и переноса загрязнений в чистых производственных помещениях / А.В. Гудзовский, А.А. Аксенов // Технология чистоты. — 1998. № 1. - С.31-35.

50. Попов, А.Ю. Современные принципы проектирования чистых помещений / А.Ю. Попов // Чистые помещения и технологические среды. -2003. -№ 5. С.15-16.

51. Попов, А.Ю. Микробиологический мониторинг воздушной среды изоляторов / А.Ю. Попов // Чистые помещения и технологические среды. -2003. № 3. - С.24-28.

52. Попов, А.Ю. Система анализа рисков. Биологический опасный фактор / А.Ю. Попов // Чистые помещения и технологические среды. 2004. -№ 4. - С.17-19.

53. Попов, А.Ю. Контроль биозагрязнений в чистых помещениях основывается на анализе рисков / А.Ю. Попов // Чистые помещения и технологические среды. -2004. № 2. - С.32.

54. Luque de Castro, M.D. Flow-injection analysis of pharmaceuticals / M.D. Luque de Castro, M. Valcarcel // J. Pharm. and Biomed. Anal. 1989. - V.7. - № 12.-P. 1291-1300.

55. The United States Pharmacopeia (USP27-NF22). 2004.

56. British Pharmacopoeia .2007

57. Государственная фармакопея СССР, выпуск 2, 11-е издание, МЗ СССР, Медицина, Москва (1989). 400 с.

58. Japanese Pharmacopoeia. Fourteenth Edition. 2001.

59. European Pharmacopoeia. Fifth edition.

60. Дягтерев, E.B. Анализ лекарственных средств в исследованиях, производстве и контроле качества / Е.В. Дягтерев // Российский Химический Журнал. 2002. Т. 46, - № 4. - С. 43-51.

61. Lawrence, J.E. Chemical Derivatization in Liquid Chromatography/ J.E. Lawrence, R.W. Fre. Amsterdam: Elsevier, 1976. — 213 p.

62. Yeung, E.S. Detectors for liquid chromatography / E.S.Yeung. New York Wiley, 1986.-366 p.

63. Scot, R.P.W. Chromatography Detectors / R.P.W. Scot. New York: M Dekker Inc.,1997. - 536 p.

64. Gorog, S. The changing face of chemical derivatization in pharmaceutical and biomedical analysis / S. Gorog // Fresenius J. Anal. Chem. 1998. - V.362. - P. 4-11.

65. Koupparis, M.A. Spectrophotometric determination of sulfonamides / M.A. Koupparis, P.I. Anagnostopoulou // Anal. Chim. Acta. 1988. - V. 204.- P. 271-279.

66. Wilson, I.D. Handbook of analytical separations. Bioanalytical separations / I.D. Wilson, R.G Smith. Amsterdam: Elsevier scince, 2003. - 433 p.

67. Jain, A. Determination of ascorbic acid in soft drinks, preserved fluid juices and pharmaceuticals: matrix absorbance correction by treatment with sodium hydroxide / A. Jain, A. Chaurasia, K.K. Verma // Talanta, 1995. - V. 42. - № 6. -P. 779-787.

68. Kazakevich, Y. HPLC for pharmaceutical scientists / Y. Kazakevich, R. Lobrutto. -New Jersey: John Wiley, 2007. — 1135 p.

69. Wei lings, A.D. A practical hahdbook of preparative HPLC / A.D. Wellings. Amsterdam: Elsevier scince, 2006. - 193 p.

70. Ahuja, S. Handbooh of pharmaceutical analysis by HPLC. / S. Ahuja, M.W. Dong. Amsterdam: Elsevier scince, 2005. - 679 p.

71. Lunn, G. HPLC methods for recently approved pharmaceuticals / G. Lunn. New Jersey: John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, 2005. - 717 p.

72. Lough, W.J. High Performance liquid chromatography. Fundamental principles and practice / W.J. Lough, J.W. Wainer. London: Blackie academic ad professional, 1996. - 282 p.

73. Сакодыыский, К.И. Аналитическая хроматография / К.И. Сакодынский, В.В. Бражников, С.А. Волков, В.Ю. Зельвенский, Э.С. Ганкина, В.Д. Шатц. -М.: Химия, 1993.-464 с.

74. Рудаков, О.Б. Физико-химические системы сорбат-сорбент-элюент в жидкостной хроматографии / О.Б. Рудаков, В.Ф. Селеменов. Воронеж,2003.- 240 с.

75. Ahuja, S. Chromatographic solutions to pharmaceutical analytical problems. / S. Ahuja // Chromatographia. 1992. - V. 34. -№ 5(8). - P.411-416.

76. Рудаков, О.Б. Растворитель как средство управления процессом в жидкостной хроматографии. / О.Б. Рудаков. Воронеж, 2003- 300 с.

77. Шатц, B.JI. Высокоэффективная жидкостная хроматография. Основы теории. Методология. Применение в лекарственной химии / B.JI. Шатц, О.В. Сахартова. Рига: Зинатне, 1988.-390 с.

78. Барам, Г.И., База Данных "ВЭЖХ/УФ Фармакопея" / Г.И.Барам // Тезисы докл. Всероссийского симпозиума «Современные проблемы хроматографии». - М., 2002. — С. 19

79. Барам, Г.И. Перспективы применения баз данных для определения веществ методом ВЭЖХ./ Г.И.Барам, И.Н. Базарова.// Тезисы докл. VII конференции «Аналитика Сибири и дальнего востока 2004». - Новосибирск,2004.-С. 8.

80. Зенкевич, И.Г.О роли информационного обеспечения в обращено— фазовой ВЭЖХ (на примере идентификации примесей в дигидрокверцетине). / И.Г. Зенкевич, В.М. Косман // Журн. аналит. химии. -2005. Т.60. - №8. -С.837-841.

81. Siley, С. М. Pharmaceutical and Biomedical Applications of Liquid Chromatography / C.M. Siley, W.J. Lough, I.M. Wainer // Oxford: Pergamon Division of Elsevier, 1994. 379 p.

82. Deyl, Z. Quality Control in Pharmaceutical Analysis Separation Methods/ Z. Deyl // Amsterdam. Elsevier. -1997. - 241 p.

83. Ahuja, S. Trace and Ultratrace Analysis of HPLC / S. Ahuja. New York: Wiley-lntcrscience, 1992. - 419 p.

84. Голубицкий, Г.Б. Количественный анализ таблеток «Пенталгин ICN» методами градиентной и изократической высокоэффективной жидкостной хроматографии / Г.Б. Голубицкий, Е.В. Будко, В.М. Иванов // Журн. аналит. химии. 2005. - Т.60.-№ 10.-С. 1080-1086.

85. Ларионова, С.Г. Оптимизация условий анализа таблеток сложного состава аналгезирующего и спазмолитического действия / С.Г.Ларионова, Н.Н. Дементьева, Е.Б. Нечаева, П.В. Назаренко, Г.А. Нестерова // Фармация. -2002. Т.51. — С. 16.

86. Голубицкий, Г.Б. Количественный анализ таблеток «Пенталгин N» методами градиентной и изократической высокоэффективной жидкостной хроматографии / Г.Б. Голубицкий, Е.В. Будко, В.М. Иванов // Журн. аналит. химии.-2006.-Т.61.-№ 1.-С. 74-79.

87. Голубицкий, Г.Б. Анализ многокомпонентного препарата от простуды «Максиколд» методом ВЭЖХ с градиентом рН подвижной фазы / Г.Б. Голубицкий, Е.В. Будко, В.М. Иванов, Е.М. Басова // Журн. аналит. химии. 2007. - Т. 62. - № 9. - С. 969-972.

88. Ларионова, С.Г. Оптимизация условий анализа таблеток сложного состава аналгезирующего и спазмолитического действия / С.Г.Ларионова, Н.Н. Дементьева, Е.Б. Нечаева, П.В. Назаренко, Г.А. Нестерова / Фармация. -2002.-№ 1.-С. 16-19.

89. Вергейчик, Т.Х. Высокоэффективная жидкостная хроматография в анализе препаратов, содержащих пропифеназон / Т.Х. Вергейчик, Н.С. Онегова // Фармация. 2002. - № 6. - С. 13-16.

90. Голубицкий, Г.Б. Анализ многокомпонентных лекарственных препаратов при помощи микроколоночных хроматографов серии "Милихром" / Г.Б. Голубицкий, В.М. Иванов // Вест. Моск. ун-та. Сер. 2.Химия. 2008. -Т. 49.-№4.-С. 246-250.

91. Лайпанов, А.Х. Хроматографическое разделение алкалоидов группы тролана / А.Х. Лайпанов, В.Э. Сланский // Хим. фарм. журнал. 1991. - № 25. -С. 75.

92. Metwally, М. Е—S. Chromatographic separation and analysis of chloropheniramine maleate, methscopolamine nitrate and phenylephrinehydrochloride in sustained release capsules/ M. E-S. Metwally / Chromatographia. — 1999. — V.50. — No.1/2. — P. 113-117.

93. Беккер, Ю. Спектроскопия / Ю. Беккер. М.: Техносфера, 2009.528 с.

94. Martin, M.I.G. Batch and flow spectrophotometric determination of aztreonam / M.I.G. Martin, C.G. Perez, M.A.B Lopez // Analyst. 1992. - V.117. -№ 11. - P. 1789-1792.

95. Кельнер, P. Аналитическая химия. Проблемы и подходы / Р. Кельнер, Ж.М. Мерме, М. Отго, М. Видмер. М.: Мир, 2004. - Т.1, - 608 с.

96. Harvey, D. Modern Analytical chemistry/ D. Harvey // Boston: The McGraw-Hill Companies, Inc, 2000. 816 p.

97. Khokhar, M.Y. Flow-injection studies of cyclodextrin-enhanced fluorescence in the aminoacid-thiol-o-phthalaldehyde reaction / M.Y. Khokhar, J.N. Miller // Anal. Proc. 1993. - V. 30. - № 2. - P. 93-94.

98. Bermudes, B. Individual and simultaneous fluorimetric determination of glycine and cystein by flow injection analysis / B. Bermudes, F. Lazaro, L.C.M. Dobores et al. // Microchem. J. 1987. - V. 35. - № 3. - P. 315-323.

99. Whiteside, I.R.C. Flow-injection determination of secondary amines in non-aqueous solution with fluorescence detection / I.R.C. Whiteside, P.J. Worsfold, E.H. Me Kerrell // Anal. Chim. Acta. 1988. - V. 204. - P. 343-348.

100. Romero, A.M. On-line photochemical derivatization and flow-injection spectrophotometric determination of ergonovine maleate / A.M. Romero, G.G. Benito, J.M. Catalaynd // Anal. Chim. Acta. 1993. - V. 282. - № 1. - P. 95-100.

101. Gomez Beninto, C. Spectrophluorimetric determination of emetine by flow injection using barium peroxide and UV derivatization / C. Gomez Beninto, S.T. Garcia, J. Martinez Calataynd // Anal. Chim. Acta. 1993. - V. 279. - № 2. - P. 293-298.

102. Yoshimura, F. Марганец (3+)-тетракис-(4-сульфонатофенил)-порфирнн, иммобилизованный на анионообменной смоле в качестве индикаторной фазы для хемилюминесцентного детектирования адреналина /

103. F. Yoshimura, Т. Suzuki, М. Yamada, Т. Hobo // Bunseki kagaku. 1992. - V. 41. -№4. - P. 191-196.

104. Alwarthan, A.A. Determination of promethazine by its inhibition of the chemiluminescence of the luminol-hydrogen peroxide-chromium(III) system / A. A. Alwarthan, S.A. Al-Tamrah, A.A. Akel // Anal. Chim. Acta. 1993. - V. 282. - № 1. - P. 169-174.

105. Jiachu, Huang Flow injection chemiluminescence determination of isoniazid with electrogenerated hypochlorite / Huang Jiachu, Zhang Chengxiao, Zhang Zhujun // Fresenius Z. Anal. Chem. 1999. - V. 363. - № 1. - P. 126-128.

106. Nagels, L. J. Rapid-scan hydrodynamic voltammetry and cyclic voltammetry of pharmaceuticals in flow-injection analysis conditions / L. J. Nagels,

107. G. Mush, D. L. Massart // J. Pharm. and Biomed. Anal. 1989. - V. 7. - № 12. - P. 1479-1483.

108. Будников, Г.К. Модифицированные электроды для вольтамперометрии в химии, биологии и медицине / Г.К. Будников, Г.А. Евтюгин, В.Н. Майстренко. М.: БИНОМ Лаборатория знаний, 2009. - 416 с.

109. Гурьев, И.А. Проточно-инжекционное определение некоторых азотсодержащих лекарственных препаратов / И.А. Гурьев, Л.Ф. Зюзина, А.А. Шабарин // Журн. аналит. химии. 1998. - Т. 53. - № 10. - С. 1098-1102.

110. Lima Jose, L.F. Solid-state PVC flow-through benzoate electrode / L.F. Lima Jose, M. Conceicao, B.S. Montenegro, J. Alonso, J. Bartroli, J.G. Raurich // J. Pharm. and Biomed. Anal. 1989. - V. 7. - № 12. - P. 1490-1505.

111. Cios, J.F. Enhanced stability of electrochemical detection with surfactant containing mobile phases in liquid chromatography / J.F. Cios, J.G. Dorsey // Anal. Lett. 1990. - V. 23. - № 12. - P. 2327-2331.

112. Дакашев, А. Определение анальгина при помощи проточно-инжекционного метода с кулонометрическим детектированием / А. Дакашев, Л. Илчева, П. Джамбазова // Изв. хим. Болг. АН. 1991. - Т. 24. - № 1. - С. 118123.

113. Sacai, Т. Analysis of cationic disinfectants in pharmaceutical using ion associates formed between sulphonephthalein dyes and quinidine / T. Sacai, N. Ohta, H. Sasaki // Fresenius J.Anal.Chem. 1994. - V. 349. - № 6. - P. 475-476.

114. Liu, Gaoyuan Quantification and enantiomeric purity of pharmaceuticals in dosage form / Gaoyuan Liu, David M. Goodall, John S. Loran // Anal. Proc. 1992. - V. 29. - № 6. - P. 255-257.

115. Burns, D. Thorburn Extraction spectrophotometric determination of salbutamol by oxidative coupling with 4-amino-N,N-dimethylaniline / D. Thorburn Burns, N. Chimpalu, K. Leiwongcharoen // Anal. chim. Acta. 1992. - V. 260. - № 1. - P. 65-68.

116. Sacai, J. Analysis for selective spectrophotometric determination of cetylpyridinium chloride in pharmaceuticals utilizing thermochromism of ion associates / J. Sacai, N. Ohno // Anal. Sci. 1991. - V. 7. - № 6. - P. 297-300.

117. Karlberg, B. Determination of codeine with extraction procedure / B. Karlberg, S. Thelander // Anal. chim. Acta. 1978. - V. 98. - № 1. - P. 1-8.

118. Sahlestrom, Y. Determination of codeine of pharmaceutical preparations with liquid extraction / Y. Sahlestrom, B. Karlberg // Anal. chim. Acta. 1986. - V. 179.-№ 1-2.-P. 315-321.

119. Gallego, M. Analysis codeine in pharmaceutical samples / M. Gallego, M. Silva, M. Valcarcel // Fresenius Z. Anal. chem. 1986. - V. 323. - № 1. - P. 5056.

120. Cooper J.C. Enhanced selectivity in flow injection analysis for L-amino acids using electrodialysis with amino acids oxidation / J.C. Cooper, J. Danzer, H.-L. Schmidt // Anal. chim. Acta. 1993. - V. 282. - № 2. - P. 369-374.

121. Good Laboratory Practices in Governmental Drug Control Laboratories. WHO Technical Report Series 748, Geneva, 1987.

122. Guide 25. General Requirements for the Competence of Testing and Calibration Laboratories. Third edition. ISO/IEC, 1990

123. Guide to Inspections of Pharmaceutical Quality Control Laboratories. US FDA, 1993.

124. Good Laboratory Practice and Current Good Manufacturing Practice. A Primer. Ludwig Huber. Hewlett Packard, 1994.

125. Good Manufacturing Practices for Pharmaceutical Products (GMP), WHO Technical Report Series, №823, 1992, Geneva, Annex 1. P. 77-79.

126. Internationally Harmonised Guide for Active Pharmaceutical Ingredients, Good Manufacturing Practice (API Guide). Draft, September 1997, Pharmaceutical Inspection Convention and Co-operation Scheme (PIC-PIC/S).

127. European Department for the Quality of Medicines. Quality assurance manual. Version 2.1. May 1998.

128. Guide to Drug Directorate Laboratory Activities Quality Assurance Program. Canada, 1991.

129. Патент 2032678 РФ, Бюл. изобрет., № Ю (1995).

130. Гордон, А. Спутник химика / А. Гордон, Р. Форд. -М.: Мир, 1976,544 с.

131. Вайсбергер, А.В. Органические растворители / А.В. Вайсбергер, Э. Проскауэр, Дж. Риддик, Э. Тупс. -М.: ИЛ, 1958. 519 с.

132. Дерффель, К. Статистика в аналитической химии / К Дерффель. -М.: Мир, 1994.-268 с.

133. ICH Topic Q2(R1). Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology. / London. Europian Medicines Agency. 1995. — 15 p.

134. Нурисламова, Г.Р. Обеспечение безопасности лекарственных средств путем предотвращения их перекрестного загрязнения / Г.Р.

135. Нурисламова, С.Ю. Гармонов // Тезисы докладов XV Рос. нац. конгресса "Человек и лекарство", М., 2008. - С. 532-533.

136. Нурисламова, Г.Р. Аналитические методы в контроле перекрестного загрязнения лекарственных средств / Г.Р. Нурисламова, С.Ю. Гармонов // Тезисы докл. Всероссийской конференции «Химический анализ». -М., 2008.-С. 120-121.

137. Нурисламова, Г.Р. Методы аналитического контроля перекрестного загрязнения лекарственных препаратов / Г.Р. Нурисламова, С.Ю. Гармонов // Материалы II Международного форума «Аналитика и аналитики». Воронеж, 2008. - Т. 2. - С. 527.

138. Безопасность производства лекарственных препаратов Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.fda.gov.

139. Введение в микромасштабную высокоэффективную жидкостную хроматографию. // под ред. Д. Исии. М.: Мир, 1991. - 240 с.

140. Baram, G.I. Portable liquid Chromatograph for mobile laboratories. I. Aims. / G.I. Baram // J. Chromatogr. A. 1996. - V. 728. - P. 387-399.

141. Vissers J.P.C. Recent developments in microcolumn liquid chromatography. / J.P.C. Vissers // J. Chromatogr. A. 1999. - V. 856. - P. 117— 143.

142. Максютина, Н.П. Методы анализа лекарств / Н.П. Максютина, Ф.Е. Каган, JI.A. Кириченко. К.: Здоровье, 1984. -224 с.

143. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии / под ред. А.П. Арзамасцева. М.: Медицина, 1995. — 320 с.

144. Коренман, И.М. Фотометрический анализ. Методы определения органических соединений / И.М. Коренман. М.: Химия, 1970. - 343 с.

145. Полюдек-Фабини, Р. Органический анализ / Р. Полюдек-Фабини, Т. Бейрих. Л.: Химия, 1981.-624 с.

146. Хмельницкий, Л.И. Химия фуроксанов (строение синтез)./ Л.И. Хмельницкий, С.С. Новиков, Т.И. Годовикова. М.: Наука, 1981. -328 с.

147. Watanabe, J. Liquid chromatographic determination of amino and imino acids and thiols by postcolumn derivatization with 4-fluoro-7-nitrobenzodiazole / J. Watanabe, K. Imai // Anal. chem. 1983. - Y.55, - N. 11. - P.l789-1791.

148. Евгеньев, М.И. Определения аминосоединений: реакции дериватизации хлординитрозамещенными бензофуразапа и их N-оксидами: дис. соис. уч. степени докт. хим. наук / М.И. Евгеньев. М.: МГУ, 1997. - 247 с.

149. Гармонов С.Ю. Применение хлординитрозамещенных бенз-2,1,3-оксадиазола в проточном анализе аминосоединений: дисс. на соиск. уч. степени кан. хим. наук / С.Ю. Гармонов. Казань: КГУ, 1995.- 162 с.

150. Евгеньев, М.И. Селективное спектрофотометрическое определение аминов различной степени замещения в смесях / М.И. Евгеньев, И.И. Евгеньева, H.A. Москва, Н.Г. Николаева, И.А. Желтухин, Г.К. Будников // Ж.аналит.химии.-1993.-Т.48, № 7. - С. 1226-1234.

151. Евгеньев, М.И. Проточно-инжекционное определение лекарственных веществ, содержащих первичные аминные функциональные группы / М.И. Евгеньев, С.Ю. Гармонов, Л.Ш. Шакирова, Е.В. Дегтерев // Хим.-фарм. журн. 2002. - Т. 36. - № 10. - С. 34-39.

152. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. 4.1, Ч.П./ М.Д. Машковский. М.: Медицина, 1993. - 686 с.

153. Мельникова Н.Б. Контроль качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках. Рефрактометрия в анализе лекарственных средств аптечного изготовления. Нижний Новгород: НГМА, 2008. — 19 с.

154. Иоффе, Б. В. Рефрактометрические методы химии, 2 изд./ Б. В. Иоффе. Л., 1974.-400 с.

155. Открытое акционерное общество "ТАТХИМФАРМПРЕПАРАТЫ"