Ферменты дыхательного цикла - кандидатные маркеры тяжести ишемического/реперфузионного повреждения и критерии эффективности фармакологической защиты миокарда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Крутицкий Сергей Сергеевич

• Крутицкий Сергей Сергеевич
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Крутицкий Сергей Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 МОНИТОРИНГ ИШЕМИЧЕСКИХ И РЕПЕРФУЗИОННЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ МИОКАРДА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Современные взгляды на патогенез ишемических и реперфузионных повреждений миокарда

1.2 Молекулярные аспекты ишемии и реперфузии

1.3 Методы диагностики ишемических и реперфузионных повреждений миокарда

1.3.1 Стандартные методики диагностики ишемических и реперфузионных повреждений миокарда

1.3.2. Новые методы диагностики ишемических и реперфузионных повреждений миокарда

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2. Организация экспериментальной части исследования, характеристика лабораторных животных и методики проведения экспериментов на изолированном сердце

2.2.1. Характеристика исследуемой модели

2.2.2 Методика перфузии изолированного сердца

2.2.3 Протокол перфузии и кардиоплегии

2.2.4 Регистрируемые параметры физиологии изолированного сердца

2.2.5 Определение концентрации маркеров повреждения миокарда

2.2.6 Регистрация динамики флуоресценции

2.3 Общая характеристика исследуемой когорты пациентов

2.3.1 Характеристика пациентов

2.3.2 Оценка состояния миокарда методом лазерно-индуцированной флуоресценции

2.3.3 Инструментальные методы исследования

2.3.4 Мониторинг биохимических показателей и газотранспортной функции крови

2.4. Гистологический анализ

2.5. Статистические методы анализа данных

ГЛАВА 3 ОЦЕНКА ИШЕМИЧЕКИ-РЕПЕРФУЗИОННЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ ЗАЩИТЫ МИОКАРДА МЕТОДОМ ЛАЗЕРНО-ИНДУЦИРОВАННОЙ ФЛУОРЕСЦЕНЦИИ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ

3.1 Лазерно-индуцированная флуоресценция при изучении патологических изменений в миокарде в условиях ишемии и реперфузии

3.2 Эффективность лазерно-индуцированная флуоресценция в оценке выраженности ишемических и реперфузионных повреждений изолированного сердца в условиях кардиоплегического ареста и фармакологического воздействия экзогенным фосфокреатином

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА ИШЕМИЧЕСКИ-РЕПЕРФУЗИОННЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ ЗАЩИТЫ МИОКАРДА МЕТОДОМ ЛАЗЕРНО-ИНДУЦИРОВАННОЙ ФЛУОРЕСЦЕНЦИИ В КЛИНИКЕ

4.1 Течение интраоперационного периода

4.2. Результаты биохимических маркеров повреждения миокарда

4.3. Результаты оптической биопсии

4.4 Гистологическое исследование миокарда

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ферменты дыхательного цикла - кандидатные маркеры тяжести ишемического/реперфузионного повреждения и критерии эффективности фармакологической защиты миокарда»

Актуальность темы исследования

В настоящее время в мире лидирующую позицию по заболеваемости и смертности занимают болезни сердечно-сосудистой системы (ССЗ) [86, 98, 106; 161], в том числе и в России [20]. На сегодняшний день хирургия открытого сердца в условиях искусственного кровообращения является одним из основных способов лечения различных социально значимых сердечно-сосудистых заболеваний. При выполнении операций на открытом сердце миокард подвергается ишемии с последующей реперфузией, что иногда приводит к таким осложнениям, как послеоперационный станнинг, синдром малого сердечного выброса, постперфузионные нарушения ритма [24, 32, 104]. И патологические изменения, произошедшие в миокарде, влекут за собой не только сложности в послеоперационной реабилитации, но и значимо влияют на функционирование других органов и систем в результате воздействия синдрома малого сердечного выброса. Как следствие, формируется гипоперфузионная полиорганная недостаточность (ПОН) [41]. Учитывая пагубные последствия для пациента, индуцируемые ишемией миокарда и последующей его реперфузией, необходимо решать вопрос о периоперационном мониторинге состояния миокарда.

Во время кардиохирургических операций современный мониторинг состояния миокарда представлен следующими методами: рН-метрией, определением маркеров повреждения миокарда из системного и коронарного кровотока, термометрией миокарда и прочими [75]. Каждая из имеющихся методик имеет свои сильные и слабые стороны, однако можно отметить и общие недостатки, к которым отнесем изолированность точек анализа и длительность получения результатов [53]. Именно это может приводить к необратимым повреждениям миокарда (станнинг, инфаркт), грозящим стать фатальными [9, 140].

Учитывая всё вышесказанное, есть веские основания говорить о необходимости создания новых методик «on-line» мониторинга состояния миокарда. Метод должен обладать минимальной инвазивностью, высокой специфичностью и точностью. Достаточно перспективным методом оценки функционального состояния миокарда является оптическая биопсия, основанная на лазерно-индуцированной флуоресценции (ЛИФ). Эта методика обладает достаточной точностью и специфичностью, что было доказано экспериментами [38, 52, 112, 113]. Стоит отметить, что возможность получать данные метаболического статуса миокарда в режиме реального времени и при этом сохранять морфофункциональное состояние органа в целостности делает ЛИФ достаточно актуальной и перспективной для практической медицины методикой.

Мониторинг состояния миокарда on-line также позволяет начать своевременные меры по его защите и оценить эффективность проводимых мероприятий или применяемых фармакологических препаратов. Вопрос профилактики ишемического и реперфузионного повреждений миокарда явялется весьма актуальным. Рассматривая его в ракурсе эксперимента, в первую очередь следует обратить внимание на спектр препаратов, способных обеспечить фармакологический вариант кардиопротекции. Следствием ишемии является развитие гипоксии, которая приводит к нарушению процесса переноса электронов в дыхательной цепи, что делает невозможным реализацию митохондриальным аппаратом важнейшей его задачи - синтеза аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) [71, 126]. С позиции обоснования коррекции вероятной клеточной энергетической недостаточности для экспериментального исследования интерес представляет уточнение фармакологического эффекта такого препарата, как экзогенный фосфокреатин.

Фосфокреатин имеет ряд положительных эффектов, которые облегчают состояние ишемизированного миокарда: устанавливает баланс потребления АТФ, стабилизирует клеточную мембрану, к тому же он обладает антиоксидантными свойствами [121, 149, 159]. Стоит отметить тот факт, что при первых проявлениях ишемии запасы фосфокреатина истощаются одними из первых, следовательно,

его восполнение позволило бы открыть новые перспективные направления при решении проблемы дефицита энергии.

Степень разработанности темы исследования

Значительный вклад в изучение ишемического повреждения миокарда внесли В. Braunwald и R. Kloner в 1982 г., введя термин «станированный миокард». Их работы дали толчок более глубоким исследованиям, и уже W. Armstrong в 1997 г. представил ответ на ишемическское повреждение миокарда в виде цепи последовательных реакций и присвоил термин им «ишемический каскад». Rahimtoola в 1999 г. позволили узнать гораздо больше о метаболизме миокарда и начать изучать степень ишемического повреждения. С развитием кардиохирургии появились методики, позволяющие изучать метаболизм миокарда и степень его повреждения прямо во время операций, проводимых на открытом сердце. В начале 2000-х годов популярность набирали методики, основанные на тонкоигольчатой биопсии и импедансометрии миокарда. Среди работ отечественных ученых стоит отметить труды Салмина В.В. 2012 г., в которых для определения метаболизма миокарда использовалась УФ лазер-индуцированная аутофлуоресцентная спектроскопия для диагностики метаболизма миокарда, но только в условиях эксперимента. В клинической практике методы оптической биопсии, позволяющие оценивать метаболизм миокарда, не использовались.

Цель исследования

Патогенетически обосновать и клинически апробировать в качестве маркеров ишемических и реперфузионных повреждений миокарда в условиях кардиоплегической остановки и фармакологической защиты миокарда с помощью экзогенного фосфокреатина функциональную активность ферментов дыхательного цикла на основании лазерно-индуцированной флуоресценции (ЛИФ).

Задачи исследования

1. В эксперименте ex vivo на модели экспериментального кардиоплегического арреста и контролируемой ишемии и реперфузии сопоставить параметры лазерно-индуцированной флуоресценции (восстановленный никотинамидадениндинуклеотид (NADH), флавины и пиридоксин) и стандартизованные биохимические маркеры повреждения миокарда (сердечный тропонин, белок, связывающий жирные кислоты - сердечная фракция и креатин-фосфокиназа - МВ).

2. В эксперименте ex vivo на модели экспериментального кардиоплегического ареста и контролируемой ишемии и реперфузии оценить эффективность фармакологической защиты миокарда от ишемии и реперфузии. Патогенетически обосновать с помощью параметров лазерно-индуцированной флуоресценции (восстановленный никотинамидадениндинуклеотид (NADH), флавины и пиридоксин) и валидизировать с биохимическими маркерами повреждения миокарда (сердечный тропонин, белок, связывающий жирные кислоты - сердечная фракция и креатин-фосфокиназа) для оценки эффективности фармакологической защиты миокарда от ишемии и реперфузии.

3. Клинически апробировать применение параметров лазерно-индуцированной флуоресценции (восстановленный никотинамидадениндинуклеотид (NADH), флавины и пиридоксин) в сочетании со стандартизованными биохимические маркерами повреждения миокарда (сердечный тропонин, белок, связывающий жирные кислоты - сердечная фракция и креатин-фосфокиназа - МВ) для оценки выраженности контролируемого ишемического и реперфузионного повреждения миокарда (клиническая модель операции на сердце в условиях искусственного кровообращения, пережатия аорты и кардиоплегии).

Гипотеза

Восстановленный никотинамидадениндинуклеотид (NADH), флавины и пиридоксин как показатели функциональной активности дыхательной цепи,

определяемые путем лазерно-индуцированной флуоресценции (ЛИФ) в режиме мониторинга в реальном времени, являются кандидатными маркерами ишемического и реперфузионного повреждения миокарда в ходе экспериментального кардиоплегического ареста. На основании референсных значений показателей повреждения миокарда, принятых в рутинной клинической практике параметров ЛИФ и уровня маркеров повреждения миокарда (сердечный тропонин, белок, связывающий жирные кислоты - сердечная фракция и креатин-фосфокиназа - MB) могут быть патогенетически обоснованы фармакологические мероприятия по защите миокарда.

Научная новизна исследования

1. Впервые доказано, что показатели, определяемые с использованием метода лазерно-индуцированной флуоресценции (восстановленный никотинамидадениндинуклеотида (NADH), флавины, пиридоксин) являются патогенетически обоснованными маркерами ишемически-реперфузионного повреждения миокарда.

2. Впервые установлено, что показатели, определяемые с использованием метода лазерно-индуцированной флуоресценции (восстановленный никотинамидадениндинуклеотида (NADH), флавины, пиридоксин) коррелируют со стандартизованными биохимическими параметрами ишемического и реперфузионного повреждения миокарда (сердечный тропонин, белок, связывающий жирные кислоты - сердечная фракция и креатин-фосфокиназа -MB).

3. Метод лазерно-индуцированной флуоресценции, в частности, показатель коэффициента флуоресценции NADH, позволяет оценивать эффективность применения фармакологической кардиопротекции для защиты миокарда от ишемических и реперфузионных повреждений в режиме online.

4. Добавление к перфузионному раствору Кребса- Хензеляйта экзогенного фосфокреатина позволяет обеспечить защиту миокарда от ишемических и

реперфузионных повреждений, полученных в периоде реперфузии в условиях кардиоплегической остановки сердца и контролируемого ишемического и реперфузионного повреждения миокарда.

Практическая значимость работы

1. Разработанные оригинальная модель эксперимента ex vivo (патент №2017115636 от 03.05.2017) и оригинальная модификация детектирующего устройства (патент № 2017115636 от 03.05.2017) в совокупности позволяют воспроизвести условия кардиоплегической остановки сердца и контролируемого ишемического/реперфузионного повреждения миокарда с целью выбора маркеров тяжести повреждения миокарда и оценки эффектов фармакологической защиты миокарда.

2. Впервые было показано, что выбор фармакологической защиты миокарда и оценка ее эффективности могут быть основаны на показателях лазерно-индуцированной флуоресценции.

3. Впервые при операции на открытом сердце, выполненной в условиях искусственного кровообращения и кардиоплегии, показана возможность диагностики ишемического повреждения миокарда путем регистрации показателей ЛИФ in situ.

Методология и методы исследования

В основу методологического подхода к диссертационному исследованию были положены труды отечественных, зарубежных практикующих врачей и исследователей в области анестезиологии и реаниматологии, сердечнососудистой хирургии, экспериментальной медицины. Для решения поставленных задач использован комплекс биологических, клинических, физических, микроскопических, гистологических и иммуннофлуоресцентных методов исследования:

1. Метод перфузии изолированного сердца крысы по Langendorf.

2. Метод лазерно-индуцированной флуоресценции.

3. Методы биохимического исследования.

4. Метод световой микроскопии.

5. Методы гистологического исследования.

6. Иммуноферментный анализ.

7. Методы статистического анализа.

Положения, выносимые на защиту

1. Активность и баланс коферментов дыхательной цепи кардиомиоцитов (восстановленный никотинамидадениндинуклеотида (NADH), флавины, пиридоксин), определяемых с помощью метода ЛИФ, являются патогенетически обоснованными маркерами в эксперименте и клинической практике, позволяющими оценить тяжесть контролируемого ишемического и реперфузионного повреждения миокарда и обосновать мероприятия по фармакологической защите миокарда с оценкой эффективности последних.

2. В эксперименте ex vivo на модели экспериментального кардиоплегического арреста и контролируемой ишемии и реперфузии введение экзогенного фосфокреатина в кардиоплегический раствор улучшает постишемическое восстановление физиологических показателей, стабилизирует клеточную мембрану и реализует кардиопротективный эффект.

3. Лазерно-индуцированная флуоресценция - высокочувствительный метод мониторинга ишемических и реперфузионных повреждений миокарда в условиях клинической апробации.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Количество экспериментальных и клинических наблюдений, дизайн исследования, применение комплекса общепринятых и современных методик, в

том числе статистической обработки полученных данных, свидетельствуют о высокой достоверности выводов и рекомендаций, представленных в диссертационной работе. Выводы данной работы не подверглись критическим замечаниям и были опубликованы в рецензируемых изданиях.

Апробация работы состоялась 25 марта 2020 года на заседании проблемной комиссии Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» в присутствии сотрудников клинических, экспериментальных отделов и лабораторий института.

Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на следующих научно-практических конференциях: Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Избранные вопросы анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии» (Москва, 2016); VII Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 2016); Научно-практической сессии молодых ученых Кузбасса «Наука - практике» в области сердечно-сосудистых заболеваний (Кемерово, 2016); XXI Ежегодной сессии ННПЦССХ им. А.Н. Бакулева (Москва, 2017); XIX Всероссийской конференции с международным участием «Жизнеобеспечение при критических состояниях» (Москва, 2017); XIII Международном славянском Конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «КАРДИОСТИМ-2018» (Санкт-Петербург, 2018); VIII Инновационном конвенте «Кузбасс: образование, наука, инновации» (Кемерово, 2018).

Внедрение результатов исследования в практику

Оригинальная модель эксперимента ex vivo, позволяющая воспроизвести условия кардиоплегического ареста и ишемического/реперфузионного повреждения миокарда, внедрена в работу отдела экспериментальной медицины Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» и используется с целью

апробации методов мониторирования тяжести повреждения миокарда и эффектов предлагаемых способов защиты миокарда.

Метод лазерно-индуцированной флуоресценции прошел клиническую апробацию в рамках программы «ГпзЫп-теп» на базе кардиохирургического отделения № 2 Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Томский национальный исследовательский медицинский центр российской академии наук» - Научно-исследовательского института кардиологии.

Личный вклад автора

Автором лично проведён сбор и анализ литературных данных, набор первичного материала как в экспериментах на животных, так и у пациентов, комплексный анализ, статистическая обработка полученных результатов, написание диссертации.

Автор выражает глубокую признательность за ценные советы, организационную и консультативную помощь в выполнении данного исследования своему научному руководителю, профессору РАН Е. В. Григорьеву. Автор также искренне благодарит за профессиональное участие сотрудников Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» д.м.н., профессора А. В. Евтушенко, д.б.н. Ю. А. Кудрявцеву, д.м.н. Л. В. Антонову, к.б.н. Е. А. Сенокосову, к.б.н. Е. А. Великанову, Е. О. Кривкину, А. В. Цепокину, а также сотрудников Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Томский национальный исследовательский медицинский центр российской академии наук» д.м.н., В. В. Евтушенко, Л. П. Цапко.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 7 работ в ведущих рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации

основных результатов диссертационного исследования, из которых работ в журналах, индексируемых в Scopus и Web of Science, 2 патента на изобретение и 7 работ являются материалами конференций.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 108 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, а именно, литературного обзора, описания материалов и методов исследования, 2 глав результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка условных сокращений и списка используемой литературы. Библиографический указатель включает 163 источника, из них 98 - зарубежных авторов. В диссертации содержится 3 таблицы и 21 рисунок.

ГЛАВА 1 МОНИТОРИНГ ИШЕМИЧЕСКИХ И РЕПЕРФУЗИОННЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ МИОКАРДА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Согласно статистическим данным, болезни системы кровообращения (БСК) остаются глобальной проблемой здравоохранения в большинстве стран современного мира и вносят существенный вклад в общую заболеваемость, смертность и инвалидизацию населения [7, 20, 34* 54, 86, 161]. В частности, каждый год от ССЗ в Европе умирают 4 млн. человек, из них на Россию приходится 863 тыс. [86, 161]. Одним из важных показателей в структуре смертности населения от всех причин является доля умерших от ССЗ, которая в Российской Федерации составляла 47,3 % [7, 54], тогда как в Европе - 42 % [161]. Несмотря на то, что в развитых странах, а в последние годы и в России, наблюдается тенденция к снижению смертности от БСК, ситуация в нашей стране остается чрезвычайно серьезной [7, 34, 45, 46,54, 86, 98, 106, 118].

Оценивая динамику оказания помощи при ССЗ на 1 млн. населения в 2016-2017 гг., можно отметить наиболее значимый рост медицинской помощи при ишемической болезни сердца (ИБС) - на 1,9 %, при коррекции приобретенных (3,9 %) и врожденных пороков сердца (3,5 %) [7, 54]. В большинстве случаев операции на сердце проводят с использованием искусственного кровообращения (ИК). Всего доля операций с использованием ИК в 2017 году составила 343 случая на 1 млн. населения, что в абсолютных цифрах - 50 372 случая [54, 125].

Несмотря на высокий уровень технологий перфузионного обеспечения, невозможно избежать нежелательных реакций в организме пациента. Операции с использованием искусственного кровообращения сопровождаются тотальной ишемией и реперфузией, что приводит к повреждению эндотелия коронарных сосудов и клеток миокарда, что в свою очередь влечёт за собой такие взаимосвязанные и клинически значимые изменения, как неполное восстановление коронарного кровотока, «станнирование» миокарда,

реперфузионные аритмии, гибель кардиомиоцитов, что в конечном счете приводит к нарушению сократимости миокарда и его необратимым повреждениям [5, 9, 10, 11, 24, 40, 62, 75, 84].

1.1 Современные взгляды на патогенез ишемических и реперфузионных повреждений миокарда

Основным осложнением после хирургических вмешательств на «открытом» сердце является ишемия. Ишемия - это ограничение или полное прекращение притока крови к тканям, которое приводит к снижению поступления в клетки кислорода и питательных субстратов и, как следствие, к нарушению оттока из тканей продуктов метаболизма, что ведет к несоответствию доставки и потребления макроэргов, в частности кислорода [1,5, 25, 39, 104].

Клинические проявления интраоперационных повреждений миокарда разделяют на три фазы. Первая фаза - предшествующая ишемия (до начала окклюзии либо до начала первой кардиоплегии), которая является прямым следствием коронарной окклюзии, фибрилляции желудочков или же кардиогенного шока. Вторая фаза - ишемия, инициируемая фармакологической кардиоплегией. Третья фаза - реперфузионные повреждения, наступающие в период инфузий кардиоплегических растворов после снятия зажима с аорты и после прекращения искусственного кровообращения [17, 92, 104]. К факторам, играющим важную роль в определении тяжести ишемического повреждения, относят длительность пережатия аорты, выраженность коллатерального кровотока, дефицит потребляемого миокардом кислорода и условия, предшествующие ишемии [17]. Литературные данные указывают на ухудшение прогноза при нарастании периода как глобальной, так и регионарной ишемии [17, 102, 107, 152].

В частности, в развитии ишемии миокарда выделяют три периода. Первый период - латентный, длительностью 1-15 секунд, зависит от ёмкости резервов

аэробного метаболизма и кислорода в ткани миокарда (резервные депо кислорода - оксигемоглобин, оксимиоглобин, физически растворенный кислород). Второй период - «выживания» - 5-6 минут, его длительность определяется запасом анаэробной продукции АТФ. Третий период - период необратимых изменений, в этот временной интервал происходит нарастание степени дисфункции вплоть до нарушения структуры кардиомиоцитов -максимум 15 минут от начала ишемии [22, 122, 134]. Через 15 минут глобальной ишемии резко нарастает неспецифическая проницаемость клеточных мембран, увеличивается выход молекул лактата, аденозина в интрестицию и лимфу, как следствие увеличивается осмотическое давление, что приводит к и набуханию клетки [17, 117]. После полного прекращения гликолиза в митохондриях начинается аутолиз клеток и активное поступление их содержимого в интерстициальное пространство и лимфу [17].

Одним из механизмов ишемического повреждения кардиомиоцитов является истощение внутриклеточных высокоэнергетических фосфатов -креатинфосфата и АТФ [2, 24, 42, 123]. В условиях аэробного гликолиза в кардиомиоцитах основное количество АТФ синтезируется в процессе окисления глюкозы, лактата и жирных кислот. При возникновении дефицита кислорода происходит переход с аэробного на анаэробный гликолиз. Это приводит к окислению глюкозы вместо окисления жирных кислот, как менее энергетически затратному процессу, что в свою очередь вызывает истощение внутриклеточных запасов АТФ, накопление лактата, развитие ацидоза, нарастание концентрации неорганического фосфата и формирование отека в саркоплазматическом пространстве [24, 42, 146]. Все вышеперечисленное ведет к нарушению сократительной способности кардиомиоцитов и формированию диастолической дисфункции.

Как острое, так и хроническое нарушение коронарного кровотока влечет за собой ишемию кардиомиоцитов и развитие дальнейших новых ишемических синдромов. Ь.Н. Ор1е в 1996 г. предложил объединить три патологических состояния миокарда (оглушенность, станнинг и метаболическую адаптацию) в

единый термин - «новые ишемические синдромы» [23, 24, 57, 87,92, 128]. Любой вариант восстановления кровотока (искусственный или спонтанный) в миокарде зачастую приводит к повреждению кардиомиоцитов с развитием перерфузионного синдрома - аритмии, «оглушение» миокарда, феномена «по-refow» ввиду повреждения коронарных артерий, апоптоза и некроза кардиомиоцитов, обусловленного предшествующей ишемией [57].

W. Armstrong в 1997 г. представил ответ на ишемический удар в виде цепи последовательных реакций и назвав его «ишемическим каскадом». В первую очередь дисметаболические нарушения служат ответом на микроциркуляторные нарушения или перераспределение перфузии. Подобные нарушения провоцируют сначала диастолическую дисфункцию, в дальнейшем нарушается систолическая функция миокарда и возникают зоны асинергии. В последнюю очередь развиваются различные клинические проявления. Вышеописанные факты позволяют сделать вывод о том, что дисметаболические нарушения проявляются первыми и служат важным предиктором проявления ишемии [10] (рисунок 1).

Стенэ«ар^1я

Изменения ЭКГ Нарушения гедодинамжм | Нарушения систолы

Нарушения диастоль

Окклюзия коронарной артерии

20 30

Bp em (ое<унды»

I77T Безбалевая л-емия

Рисунок 1 - Этапы развития «ишемического каскада» (Н. Kenndietal, 1989)

[10]

Одним из важнейших этапов в понимании природы патофизиологических процессов, происходящих в ишемизированном миокарде, стало введение в научный оборот таких понятий, как «гибернирующий (спящий)» миокард

и «миокардиальный станнинг» (оглушенный миокард) [10, 11, 78, 79, 109, 124].

Гибернацию миокарда считают исходом повторяющегося постишемического оглушения, потенциирующим смену генетической программы кардиомиоцитов на программу дифференцировки фетальной клетки для формирования механизмов и условий, позволяющих сохранить морфологию и функционал клетки, что даст ей возможность восстановить сократительные свойства при возобновленной перфузии. Гибернирующий миокард (ГМ) является компенсаторным проявлением гипоперфузии и проявляется дисфункцией [9, 10, 107, 136].

В основе современных теорий, изучающих механизмы сохранения миокарда, лежат концепции изменения метаболизма миокарда, а также данные об изменении функций генетического аппарата кардиомиоцита [40, 91]. Известен определенный кластер, который содержит гены, регулирующие цитопротекцию: IAP - ингибитор апоптоза; HSP70 - цитопротективный шоковый протеин; Hl 1-К (киназа) - новейшая сигнальная молекула, обеспечивающая цитопротекцию и клеточный рост; HIFI а - обеспечивает метаболическую и функциональную адаптацию к хроническим анаэробным процессам через стимулирование метаболизма глюкозы и ангиогенез (через сосудистый эндотелиальный ростовой фактор). При первом эпизоде ишемии происходит активация генов, ответственных за жизнеспособность кардиомиоцитов, при повторении эпизодов ишемии их активация продолжается. Механизмы, подобные описанным выше, позволяют судить о наличии молекулярной связи между оглушенным и гибернирующим миокардом [23, 40, 108, 144].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Крутицкий Сергей Сергеевич, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Атеросклероз и окислительные процессы. Новые способы оценки окислительной модификации белков / Ю. И. Рагино, В. А. Баум, Я. В. Полонская и др. // Бюл. СО РАМН. - 2006. - № 4 (122). - С. 67-73.

2. Атрощенко, Е. С. «Новые ишемические синдромы» и возможности эндогенной цитопротекции / Е. С. Атрощенко // Медицинские новости. - 2003. -№ 1.-С. 17-20.

3. Белок, связывающий жирные кислоты, - серологический маркер повреждения миокарда / А. С. Сальников, Н. Н. Сорокина, М. Ю. Рукавишников и др. // Бюл. СО РАМН. - 2012. - Т. 32, № 1. - С. 86-92.

4. Битчук, Н. Д. Диагностика присутствия феномена миокардиального станнинга в клинических условиях с помощью инструментальных методов исследования / Н. Д. Битчук // Медицина неотложных состояний. - 2019. - № 5 (100).-С. 13-21.

5. Бокерия, Л. А. Природа и клиническое значение «новых ишемических синдромов» / Л. А. Бокерия, И. Н. Чичерин. - М. : НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2007. - 302 с.

6. Бубнов, В. А. Биоэлектрическая импедансометрия как метод оценки состояния миокарда во время операции на открытом сердце / В. А. Бубнов, Д. В. Пузенко // Клиническая практика. - 2012. - № 3. - С. 25-30.

7. Вишневский, А. Смертность от болезней системы кровообращения и продолжительность жизни в России / А. Вишневский, Е. Андреев, С. Тимонин // Демографическое обозрение. - 2016. - Т. 3, № 1. - С. 6-34.

8. Возможности оптической биопсии в кардиохирургии / Е. А. Сенокосова, С. С. Крутицкий, Е. А. Великанова и др. // Инновационный конвент «Кузбасс: образование, наука, инновации» : материалы Инновационного конвента. -Новокузнецк, Сибирский государственный индустриальный университет, 2019. -С. 341-345.

9. Галагудза, М. М. Гибернация миокарда: молекулярные механизмы, клиническая значимость и методы диагностики / М. М. Галагудза, Д. Л. Сонин, И.

B. Александров // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2019. - Т. 18,№3 (71).-С. 9-15.

10. Гибернация и станнинг - особые формы существования миокарда при ишемической болезни сердца. Часть I. Гибернация / А. С. Немков, Д. А. Яковлева, А. И. Борисова и др. // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2011. -Т. 10, №2 (38).-С. 5-12.

11. Гибернация и станнинг - особые формы существования миокарда при ишемической болезни сердца. Часть И. Станнинг / А. С. Немков, Д. А. Яковлева, А. И. Борисова и др. // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2011. -Т. 10, №3 (39).-С. 4-9.

12. Гистологическая оценка миокарда при различных вариантах экспериментального моделирования острой ишемии / Р. В. Скребов, С. В. Савченко, В. П. Новоселов и др. // Медицина и образование Сибири. - 2016. - № З.-С. 10.

13. Гистологическая оценка межклеточных контактов кардиомиоцитов при ишемии миокарда / С. В. Савченко, В. П. Новоселов, А. С. Морозова и др. // Вестн. судебной медицины. - 2016. - Т. 5, № 3. - С. 26-29.

14. Дземешкевич, С. Л. Дисфункции миокарда и сердечно-сосудистая хирургия / С. Л. Дземешкевич, Л. У. Стивенсон. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 317 с.

15. Диагностика интраоперационного инфаркта миокарда при хирургической реваскуляризации [Электронный ресурс] / О. А. Осипова, С. Б. Суязова, М. А. Власенко и др. // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - № 3. URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=6276 (aceessed 09.08.2019 )

16. Диагностическая значимость оптической биопсии миокарда для оценки выраженности ишемического и реперфузионного повреждения / Е. А. Сергеева, С.

C. Крутицкий, Е. А. Великанова и др. // Комплексные проблемы сердечнососудистых заболеваний. - 2016. - Т. 5, № 3. - С. 10-15.

17. Защита миокарда при операциях на «открытом» сердце : учеб. пособие / под ред. В. В. Гриценко. - СПб. : Изд-во СПбГМУ, 2009.-42 с.

18. Зеленин, К. Н. Оксид азота (II): новые возможности давно известной молекулы / К. Н. Зеленин // Соросовский образовательный журн. - 1997. - № 10. -С.105-110.

19. Изменения спектра лазерно-индуцированной флуоресценции ткани миокарда по мере снижения ее жизнеспособности / П. М. Ларионов, А. Н. Малов, М. М. Мандрик и др. // Журн. прикладной спектроскопии. - 2003. - Т. 70, № 1. -С. 38^12.

20. Искаков, Е. Б. Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний / Е. Б. Искаков // Медицина и экология. - 2017. - № 2. - С. 19-28.

21. Исследование жизнеспособности тканей сердца методами лазерноиндуцированной флуоресценции и флуоресцентных зондов / П. М. Ларионов, Е. Е. Литасова, А. Н. Малов и др. // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2002. - № 2. - С. 61-66.

22. Использование флуоресцентной спектроскопии для оценки ишемизированного миокарда / В. В. Салмин, А. Б. Салмина, А. А. Фурсов и др. // Журн. Сибирского федерального университета. Биология. - 2011. - № 2. - С. 142— 157.

23. Капелько, В. И. Эволюция концепций и метаболическая основа ишемической дисфункции миокарда / В. И. Капелько // Кардиология. - 2005. - № 9.-С. 55-61.

24. Касенов, Б. У. Ишемическое и реперфузионное повреждение миокарда -патогенез и клинические проявления / Б. У. Касенов, Л. А. Арутюнян, С. Б. Цирятьева // Медицинская наука и образование Урала. - 2013. - № 1. - С. 181-184.

25. К вопросу об ишемической дисфункции миокарда / В. В. Калюжин, А. Т. Тепляков, И. Д. Беспалова и др. // Бюл. сибирской медицины. - 2014. - Т. 13, № 6. -С. 57-71.

26. Королева, О. С. Биомаркеры в кардиологии: регистрация внутрисосудистого воспаления / О. С. Королева, Д. А. Затейщиков // Фарматека. - 2007. - № 8/9. - С. 30-36.

27. Литвицкий, П. Ф. Адаптивные и патогенные эффекты реперфузии и реоксигенации миокарда / П. Ф. Литвицкий, В. А. Сандриков, Е. А. Демуров. - М. : Медицина, 1994.-318 с.

28. Лишманов, Ю. Б. Сцинтиграфия миокарда в ядерной кардиологии / Ю. Б. Лишманов, В. И. Чернов. - Томск, 1997. - 276 с.

29. Локшин, Л. С. Защита миокарда при операциях на открытом сердце / Л. С. Локшин, Г. О. Лурье, И. И. Дементьева // Искусственное и вспомогательное кровообращение в сердечно-сосудистой хирургии : учеб. пособие. - М., 1998. - С. 120-131.

30. Лукьянова, Л. Д. Сигнальные механизмы гипоксии / Л. Д. Лукьянова. - М. : РАН, 2019.-215 с.

31. Манухина, Е. Б. Роль оксида азота в развитии и предупреждении дисфункции эндотелия / Е. Б. Манухина, И. Ю. Малышев // Вестн. Витебского государственного медицинского университета. - 2003. - Т. 2, № 2. - С. 5-17.

32. Маслов, Н. А. Исследование динамики состояния тканей сердца методом лазерно-индуцированной флуоресценции : автореф. дис... канд. физ.-мат. наук : 01.04.05 / А. Н. Маслов. - Новосибирск, 2004. - 19 с.

33. Методы диагностики жизнеспособного миокарда при остром инфаркте миокарда / М. Л. Кенжаев, А. Л. Аляви, С. Р. Кенжаев и др. // Вестн. экстренной медицины.-2018.-Т. 11, №2.- С. 68-74.

34. Мурашко, М. А. Резервы снижения смертности и увеличения повышения продолжительности жизни (по материалам конференции «Медицина и качество -2018» / М. А. Мурашко, А. И. Панин // Вестн. Росздравнадзора. - 2019. - № 1. - С. 5-24.

35. Национальные Рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр) // Сердечная недостаточность. - 2006. - Т. 8, № 2. - С. 1-

35.

36. Никифоров, В. С. Выявление жизнеспособного миокарда при ишемической дисфункции миокарда: современные возможности и практическое значение / В. С.

Никифоров // Международный журн. сердца и сосудистых заболеваний. - 2016. -Т. 4, № 12.-С. 17-26.

37. Новые возможности оценки интраоперационного ишемически-реперфузионного повреждения миокарда при операциях реваскуляризации в условиях искусственного кровообращения и на работающем сердце / Н. С. Буненков, В. В. Комок, А. В. Соколов и др. // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал им. Б.В. Петровского. - 2017. - № 2. - С. 40^48.

38. Оптимизация мониторирования эффектов пре- и посткондиционирования миокарда: экспериментальное исследование и клинические перспективы / Е. В. Григорьев, Д. Л. Шукевич, С. С. Крутицкий и др. // Анестезиология и реаниматология. - 2015. - Т. 60, № 4Б. - С. 31.

39. Основные ишемические синдромы: современное состояние проблемы / С. А. Молоткова, О. А. Козырев, А. О. Молотков и др. // Вестн. Смоленской государственной медицинской академии. - 2017. - Т. 16, № 2. - С. 127-138.

40. Перуцкий, Д. Н. Основные концепции постинфарктного ремоделирования миокарда левого желудочка / Д. Н. Перуцкий, Т. И. Макеева, С. Л. Константинов // Научные ведомости. Серия Медицина. Фармация. - 2011. - № 10 (105). - С. 51-59.

41. Плотников, Г. П. Абдоминальные осложнения при операциях на сердце с искусственным кровообращением / Г. П. Плотников, Д. Л. Шукевич, Е. В. Григорьев // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. - 2014. -№ 1. - С. 75-86.

42. Прекондиционирование миокарда в хирургии ишемической болезни сердца / Ю. Л. Шевченко, А. Г. Виллер, Ю. И. Гороховатский и др. // Вестн. Национального медико-хирургического центра им. И.М. Пирогова. - 2018. - Т. 13, №4.-С. 110-118.

43. Пути предотвращения постреперфузионного синдрома при операциях на сердце у взрослых / В. А. Дворянчикова, И. Н. Пасечник, В. А. Цепенщиков и др. // Доктор Ру. - 2017. - № 6. - С. 12-18.

44. Разработка метода флуоресцентной диагностики биологических тканей с использованием ультрафиолетового излучения / Н. А. Маслов, И. А. Рожин, А. Н. Маслов и др. // Вестник НГУ. Серия Физика. - 2008. - Т. 3, № 1. - С. 29-36.

45. Рекомендации по реваскуляризации миокарда. Рабочая группа Европейского общества кардиологов (ESC) и Европейской ассоциации кардиоторакальных хирургов (EACTS) // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2011. - № 3. Прил. - 62 с.

46. Рекомендации европейского общества кардиологов (ЕОК) по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности 2012 // Рос. кардиолог, журн. -2012. - № 4 (102), S3. - С. 4-68.

47. Реперфузионное повреждение миокарда / Н. Т. Ватутин, Н. В. Калинкина, Е. В. Ещенко и др. // Кардиохирургия и интервенционная кардиология. - 2013. - № 1.-С. 15-22.

48. Реперфузионное повреждение сердца. Основные звенья патогенеза / Л. Н. Маслов, Н. С. Воронков, А. С. Семенцов и др. // Рос. физиолог, журн. -2018. - № 8.-С. 881-903.

49. Руководство Национальной академии клинической биохимии по лабораторной медицинской практике использования биохимических маркеров при ОКС и СН // Лабораторная диагностика. - 2008. - № 1 (17). - С. 13-32.

50. Рыбка, M. М. Левосимендан. Первые 10 лет в клинической практике / M. М. Рыбка, Г. В. Лобачева // Анестезиология и реаниматология. - 2015. - № 5. - С. 80-84.

51. Сайфутдинов, Р. Г. Новые ишемические синдромы: ишемическое прекондиционирование, станнинг и гибернация / Р. Г. Сайфутдинов, Г. А. Мухаметшина, Н. В. Галлямов // Практическая медицина. - 2006. - № 2 (16). - С. 12-14.

52. Салмин, В. В. УФ лазер-индуцированная аутофлуоресцентная спектроскопия для медицинской диагностики : автореф. дис. ... д-ра физ - мат. наук : 01.04.21 / В. В. Салмин. - Саратов, 2012.-44 с.

53. Сергеева, Е. А. Диагностика миокарда ГК^ГГО: возможности оптической биопсии / Е. А. Сергеева // Сибирский медицинский журн. - 2016. - Т. 32, № 2. -С.114-116.

54. Сердечно-сосудистая хирургия - 2018. Болезни и врождённые аномалии системы кровообращения / Л. А. Бокерия, Е. Б. Милиевская, Э. Ф. Кудзоева и др. - М. : НМИЦССХ им. А.И. Бакулева МЗ РФ, 2019. - 270 с.

55. Современные лабораторные маркеры в определении прогноза при остром коронарном синдроме и мониторинге терапии / Л. Б. Гайковая, Г. А. Кухарчик, Н. Н. Нестерова и др. // Вестн. аритмологии. - 2009. - № 58. - С. 52-59.

56. Спектрофлуориметрический метод оценки ишемии миокарда / А. Ю. Попов, В. В. Салмин, А. Б. Салмина и др. // Вестн. КрасГУ. Серия Физико-математические науки. - 2005. - № 4. - Р. 89-92.

57. Сташкевич, Д. Метод перфузии изолированного сердца / Д. Сташкевич, А. Наумов, Н. Тимохина // Наука и инновации. - 2012. - № 12 (118). - С. 66-69.

58. Тучин, В. В. Оптическая биомедицинская диагностика : в 2-х т. / В. В. Тучин. - М. : Физматлит, 2007. - Т. 1. - 560 с.

59. Усов, В. Ю. Оценка жизнеспособности поврежденного миокарда у кардиохирургических больных: сравнение возможностей магнитно-резонансной и эмиссионной томографии / В. Ю. Усов, В. А. Архангельский, Е. В. Федоренко // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. - 2014. - № 3. - С. 124-133. '

60. Чегрина, Л. В. Взаимосвязь повышения послеоперационного уровня тропонина Т и лактата с развитием осложнений у больных, оперированных с применением искусственного кровообращения / Л. В. Чегрина, М. М. Рыбка // Клин, физиология кровообращения. -2015. -№ 1.-С. 42^8.

61. Чегрина, Л. В. Диагностика и предупреждение интраоперационного повреждения миокарда у кардиохирургических больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения / Л. В. Чегрина, М. М. Рыбка // Клин, физиология кровообращения. - 2011. - № 4. - С. 9-13.

62. Ченокова, Н. П. Молекулярно-клеточные механизмы индукции свободнорадикального окисления в условиях патологии / Н. П. Чеснокова, Е. В. Понукалина, М. Н. Бузенкова // Современные проблемы науки и образования. -2006.-№6.-С. 21-26.

63. Шальнова, С. А. Тренды смертности от болезней системы кровообращения и злокачественных новообразований у российских мужчин и женщин 2000-2016 гг. / С. А. Шальнова, О. М. Драпкина // Рациональная Фармакотерапия в кардиологии.-2019.-№ 1 (15).-С. 77-83.

64. Шахова, Е. В. Взаимосвязь стресс-индуцируемой ишемии миокарда и эндотелиальной дисфункции у больных стабильной стенокардией напряжения I -II функционального класса : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.06 / Е. В. Шахова. -Челябинск, 2007.- 141 с.

65. Яковлев, Д. М. Оценка динамики состояния ишемизированного жизнеспособного миокарда после операций аортокоронарного шунтирования : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.26 / Д. М. Яковлев. - СПб., 2016. - 30 с.

66. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for Management of Patients With Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death) Developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society // Europace. - 2006. - Vol. 8 (9). - P. 746-837.

67. Allman, К. C. Myocardial viability testing and impact of revascularization on prognosis in patients with coronary artery disease and left ventricular dysfunction: a meta-analysis / К. C. Allman, L. J. Shaw, R. Hachamovitch // J. Am. Coll. Cardiol. -2002.-Vol. 39.-P. 1151-1158.

68. Ambrosio, G. Clinical manifestations of myocardial stunning / G. Ambrosio, I. Tritto // Coron. Artery Dis. - 2001. - Vol. 12. - P. 357-361.

69. Apoptosis and necrosis: basic types and mechanisms of cell death / L. Buja, M. Eigenbrodt, E. Eigenbrodt et al. // Arch. Pathol. Lab. Med. - 1993. - Vol. 117. - P. 1208-1214.

70. Application of time-resolved autofluorescence to label-free in vivo optical mapping of changes in tissue matrix and metabolism associated with myocardial infarction and heart failure / J. Lagarto, B. T. Dyer, C. Talbot et al. // Biomed. Optics Express. - 2015. - Vol. 6, Is. 2. - P. 324-346.

71. Arends, M. Apoptosis: Mechanisms and roles in pathology / M. Arends, A. Wyllie // Int. Rev. Exp. Pathol. - 1991. - Vol. 136. - P. 223-254.

72. Assessment of myocardial viability with 99mTcsestamibi tomography before coronary bypass graft surgery: correlation with histopathology and postoperative improvement in cardiac function / H. A. Dakik, J. F. Howell, G. M. Lawrie et al. // Circulation. - 1997. - Vol. 96. - P. 2892-2898.

73. Assessment of myocardial viability by nuclear imaging techniques / J. J. Bax, D. Poldermans, A. Elhendy et al. // Curr. Cardiol. Rep. - 2005. - Vol. 7. - P. 124-129.

74. Assessment of myocardial viability with 99mTc-sestamibi in patients undergoing cardiac transplantation: a scintigraphic/pathological study / R. Medrano, R. W. Lowry, J. B. Young et al. // Circulation. - 1996. - Vol. 94 (5). - P. 1010-1017.

75. Bigatello, L. M. Intraoperative monitoring of myocardial ischemia / L. M. Bigatello, A. Coppo // Minerva Anestesiol. - 2001. - Vol. 67 (4). - P. 314-319.

76. Bigio, I. J. Optical Biopsy in Encyclopedia of Optical Engineering /1. J. Bigio, J. R. Mourant. - London : Taylor & Francis, 2007. - P. 1577-1593.

77. Bioelectric impedancemetry of the myocardium during cardiac surgery with artificial circulation / L. A. Bokeriya, G. A. Bledzhyants, R. R. Movsesyan et al. // Bui. Exp. Biol. Med. -2007. - Vol. 143, Is.l. - P. 32-35.

78. Bolli, R. Molecular and cellular mechanisms of myocardial stunning / R. Bolli, E. Marban // Physiol. Rev. - 1999. - Vol. 79. - P. 609-634.

79. Bolli, R. Why myocardial stunning is clinically important / R. Bolli // Basic Res. Cardiol. - 1998. - Vol. 93 (3). - P. 169-172.

80. Bonow, R. Identification of Viable Myocardium / R. Bonow // Circulation. -1996. - Vol. 94 (11). - P. 2674-2680.

81. Brachmanski, M. Separation if fluorescence signal from Ca2+ and NADH during cardioplegic arrest and cardiac ischemia / M. Brachmanski, M. M. Gebhard, R. Nobiling // Cell Calcium. - 2004. - Vol. 35. - P. 381-391.

82. Brandes, R. Increased work in cardiac trabeculae causes decreased mitochondrial NADH fluorescence followed by slow recovery / R. Brandes, D. M. Bers // Biophys. J. - 1996. - Vol. 71. - P. 1024-1035.

83. Braunwald, B. Reversible ischemic left ventricular dysfunction: evidence for the «hibernating myocardium» / B. Braunwald, J. D. Rutherford // J. Am. Coll. Cardiol. -1986.-Vol. 8.-P. 1467-1470.

84. Braunwald, B. The stunned myocardium: prolonged, postischemic ventricular dysfunction / B. Braunwald, R. Kloner // Circulation. - 1982. - Vol. 66 (6). - P. 1146-1149.

85. Buja, L. M. Apoptosis and necrosis: Basic types and mechanisms of cell death / L. M. Buja, M. L. Eigenbrodt, E. H. Eigenbrodt // Arch. Pathol. Lab. Med. - 1993. -Vol. 117.-P. 1208-1214.

86. Cardiovascular disease in Europe: epidemiological update 2016 / N. Townsend, L. Wilson, P. Bhatnagar et al. // Eur Heart J. - 2016. - Vol. 37, Is. 42. - P. 3232-3245.

87. Camici, P. G. Myocardial hibernation vs repetitive stunning in patients / P. G. Camici, O. Rimoldi // Cardiol. Rev. - 1999. - Vol. 7. - P. 39-43.

88. Camici, P. G. Stunning, hibernation, and assessment of myocardial viability / P. G. Camici, S. K. Prasad, O. E. Rimoldi // Circulation. - 2008. - Vol. 117 (1). -P. 103-114.

89. Camici, P. G. Repetitive stunning, hibernation, and heart failure: contribution of PET to establishing a link / P. G. Camici, D. P. Dutka // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2001. - Vol. 280 (3). - H-929-H-936.

90. Carluccio, E. Patients with hibernating myocardium show altered left ventricular volumes and shape, which revert after revascularization / E. Carluccio, P. Biagioli, G. Alunni // J. Am. Coll. Cardiol. - 2006. - Vol. 47 (5). - P. 969-977.

91. Cellular Mechanisms of Contractile Dysfunction in Hibernating Myocardium / V. Bito, F. R. Heinzel, F. Weidemann et al. // Circ. Res. - 2004. - Vol. 94 (6). - P. 794-801.

92. Coronary blood flow, metabolism, and function in dysfunctional viable myocardium before and early after surgical revascularization / F. Alamanni, A. Parolari, A. Repossini et al. // Heart. - 2004. - Vol. 90 (11). - P. 1291-1298.

93. Cosar, E. Hibernation, stunning and preconditioning: historical perspective, current concepts, clinical applications, and future implications / E. Cosar, Ch. O'Connor // Seminars in Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. - 2003. - Vol. 7 (2). - P. 115-140.

94. Depre, C. Cardioprotection in stunned and hibernating myocardium / C. Depre, S. Vatner // Heart Fail Rev. - 2007. - Vol. 12 (3-4). - P. 307-317.

95. Detection of myocardial ischemia-reperfusion injury using a fluorescent near-infrared zinc (Il)-dipicolylamine probe and 99mTc glucarate / L. Wyffels, B. D. Gray, C. Barber et al.//Mol. Imaging. - 2012. - Vol. 11 (3).-P. 187-196.

96. Determination of myocardium viability on the basis of the spectra of laser-induced fluorescence / V. M. Fomin, A. M. Karas'kov, P. M. Larionov et al. // Dokl. Biol. Sci. - 2003. - Vol. 391. - P. 296-298.

97. Enzyme-dependent fluorescence recovery of NADH after photobleaching to assess dehydrogenase activity of isolated perfused hearts / A. Moreno, S. Kuzmiak-Glancy, R. Jaimes, M. W. Kay // Sci Rep. - 2017. - Vol. 7 : 45744.

98. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC / P. Ponikowski, A. A. Voors, S. D. Anker et al. // Eur Heart J. - 2016. - pii: ehwl28.

99. Extracellular SOD protects the heart against oxidative stress and hypertrophy after myocardial infarction / E. D. van Deel, Z. Lu, X. Xu et al. // Free Radic. Biol. Med. - 2008. - Vol. 44 (7). - P. 1305-1313.

100. Federation H. Global Atlas on Cardiovascular Disease Prevention and Control. World Health Organization. - Geneva, Switzerland, 2011.

101. Fluorescence technologies in biomedical diagnostics / H. Schneckenburger, R. Steiner, W. Strauss et al. // Handbook of Opt. Biomed. Diagnostics / Ed. V. V. Tuchin. - Bellingham: SPIE Press, 2002. - Chap. 15.

102. Functional and structural alterations with 24 hour myocardial hibernation and recovery after reperfusion: A pig model of myocardial hibernation / C. Chen, L. Chen, J. T. Fallon et al. // Circulation. - 1996. - Vol. 94 (3). - P. 507-516.

103. Guidelines on myocardial revascularization / W. Wijns, P. Kolh, N. Danchin et al. // Eur Heart J. - 2010. - Vol. 31. - P. 2501-2555.

104. Hausenloy, D. J. Myocardial ischemia-reperfusion injury: a neglected therapeutic target / D. J. Hausenloy, D. M. Yellon // J. Clin. Invest. - 2013. - Vol. 123 (1). - P. 92-100.

105. Hearse, D. J. Myocardial ischemia: can we agree on a definition for the 21st century? / D. J. Hearse // Cardiovasc. Res. - 1994. - Vol. 28 (12). - P. 1737-1744.

106. Heart disease and stroke statistics-2015 update: A report from the American Heart Association / D. Mozaffarian, E. J. Benjamin, A. S. Go et al. // Circulation. -2015.-Vol. 131 (4):e29-322.

107. Heusch, G. Myocardial hibernation: a double-edged sword / G. Heusch, K. Sipido // Circ. Res. - 2004. - Vol. 94 (8). - P. 1005-1007.

108. Heusch, G. Hibernating myocardium / G. Heusch // Physiol. Rev. - 1998. - Vol. 78 (4).-P. 1055-1085.

109. Heyndrickx, G. R. PRO: Stunning and hibernation: two faces of the same disease / G. R. Heyndrickx // J. Clin. Basic Cardiol. - 2000. - Vol. 3 (2). - P. 141-142.

110. Generic, simple risk stratification model for heart valve surgery / G. Ambler, R. Z. Omar, P. Royston et al. // Circulation. - 2005. - Vol. 112 (2). - P. 224-231.

111. Grivennikova, V. G. Generation of superoxide by the mitochondrial Complex I / V. G. Grivennikova, A. D. Vinogradov // Biochim. Biophys. Acta. - 2006. - Vol. 1757 (5-6).-P. 553-561.

112. In vivo visualization and ex vivo quantification of experimental myocardial infarction by indocyanine green fluorescence imaging / D. Sonin, G. Papayan, E. Pochkaeva et al. // Biomed. Opt. Express. - 2016. - Vol. 8 (1). - P. 151-161.

113. In vivo label-free optical monitoring of structural and metabolic remodeling of myocardium following infarction / J. L. Lagarto, B. T. Dyer, N. S. Peters et al. // Biomed. Opt. Exp. - 2019. - Vol. 10, Is.7. - P. 3506-3521.

114. Interaction of cardiovascular risk factors with myocardial ischemia/reperfusion injury, preconditioning, and postconditioning / P. Ferdinandy, R. Schulz, G. Baxter et al. // Pharmacol. Rev. - 2007. - Vol. 59 (4). - P. 418-458.

115. Intraoperative myocardial schemia detection with laser-induced fluorescence / K. A. Horvath, K. T. Schomacker, C. C. Lee et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1994. -Vol. 107(1).-P. 220-225.

116. Intraoperative thermographic imaging to assess myocardial distribution of Del Nido cardioplegia / P. Rao, J. B. Keenan, T. K. Rajab et al. // J. Cardiol. Surg. — 2017. — Vol.32.-P. 812-815.

117. Kelly, R. Hibernating Myocardium: Is the Program to Survive a Pathway to Failure? / R. Kelly, W. Sluiter, E. O. McFalls // Circ. Res. - 2008. - Vol. 102 (1). - P. 3-5.

118. Keogh, B. E. Fifth National Adult Cardiac Surgical Database report for 2003 / B. E. Keogh, R. Kinsman [Electronic resource] // Henley-on-Thames, United Kingdom: Dendrite Clinical Systems; 2004. - URL : https://core.ac.uk/download/pdf/82369063.pdf (accessed 09.08.2018)

119. Left ventricular dysfunction due to the new ischemic outcomes: stunning and hibernation / R. Ferrari, C. Ceconi, S. Curello et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1996. -Vol.28, Suppl. 1. - S18-S26.

120. Levosimendan exerts anti-inflammatory effects on cardiac myocytes and endothelial cells in vitro / K. A. Krychtiuk, L. Watzke, Ch. Kaun et al. // Thromb. Haemost.-2015.-Vol. 113 (l).-P. 350-362.

121. Levosimendan: Molecular mechanisms and clinical implications. Consensus of experts on the mechanisms of action of levosimendan / Z. Papp, I. Edes, S. Fruhwald et al. // Int. J. Cardiol. - 2012. - Vol. 159. - P. 82-87.

122. Maxwell, S. R. Reperfusion injury: A review of the pathophysiology, clinical manifestations and therapeutic options / S. R. Maxwell, G. Y. Lip // Int. J. Cardiol. -1997.-Vol. 58.-P. 95-117.

123. Mechanism of myocardial dysfunction in the presence of chronic coronary stenosis and normal resting myocardial blood flow: clinical implications / R. A. Pelberg, W. D. Spotnitz, J. P. Bin et al. // J. Am. Soc. Echocardiogr. - 2001. - Vol. 14. - P. 1047-1056.

124. Medical and cellular implications of stunning, hibernation, and preconditioning / R. A. Kloner, R. Bolli, E. Marban et al. // Circulation. - 1998. - Vol. 97 (18). - P. 1848-1867.

125. Mentzer, R. M. Myocardial protection / R. M. Mentzer, M. S. Jahania, R. D. Lasley // Cohn Lh. Ed Cardiac Surgery in the Adult. - New York : McGraw-Hill, 2008. _ p. 443-464.

126. Modulation of Mitochondrial Bioenergetics in the Isolated Guinea Pig Beating Heart by Potassium and Lidocaine Cardioplegia: Implications for Cardioprotection / M. Aldakkak, D. F. Stowe, E. J. Lesnefsky et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2009. -Vol. 54. - P. 298-309.

127. Moy, A. J. High-resolution visualization of mouse cardiac microvasculature using optical histology / A. J. Moy, P. C. Lo, B. Choi // Biomed. Optics Express. - 2014. -Vol. 5, Is. l.-P. 69-77.

128. Myocardial ischemia reperfusion injury - from basic science to clinical bedside / A. Frank, M. Bonney, S. Bonney et al. // Semin. Cardiothorac. Vase. Anesth. - 2012. -Vol. 16(3).-P. 123-132.

129. Myocardial oxygenation in vivo: optical spectroscopy of cytoplasmic myoglobin and mitochondrial cytochromes / A. E. Arai, C. E. Kasserra, P. R. Territo et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 1999. - Vol. 46. - H683-H697.

130. Nishioka, T. Basic and Clinical Studies of Cardioplegia on Myocardial Metabolism / T. Nishioka // Acta Medica Kinki University. - 1984. - Vol. 9 (2). - P. 217-233.

131. Pelberg, R. A. Mechanism of myocardial dysfunction in the presence of chronic coronary stenosis and normal resting myocardial blood flow: clinical implications / R. A. Pelberg W. D. Spotnitz, J. P. Bin // J. Am. Soc. Echocardiogr. - 2001. - Vol. 14 (11). -P. 1047-1056.

132. Positron emission tomography and recovery following revascularization: the importance of scar and the development of a prediction rule for the degree of recovery of left ventricular function / R. S. B. Beanlands, T. D. Ruddy, R. A. deKemp et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - Vol. 40 (10). - P. 1735-1743.

133. Prediction of functional recovery after revascularization in coronary artery disease using 18F-FDG and 123I-BMIPP SPECT (Clinical investigations cardiology) / H. Sato, T. Iwasaki, T. Toyama et al. // Chest. - 2000. - Vol. 117 (1). - P. 65-72.

134. Priebe, H. J. Triggers of perioperative myocardial ischaemia and infarction / H. J. Priebe // Br. J. Anaesth. - 2004. - Vol. 93. - P. 9-20.

135. Progress toward optical biopsy: bringing the microscope to the patient / R. C. Newton, S. V. Kemp, P. L. Shah et al. // Lung. - 2011. - Vol. 189. - P. 111-119.

136. Rahimtoola, S. H. Concept and evaluation of hibernating myocardium / S. H. Rahimtoola // Ann. Rev. Med. - 1999. - Vol. 50. - P. 75-86.

137. Relationship between blood flow and fatty acid metabolism in subacute myocardial infarction: a study by means of Tc-99m sestamibi and iodine-123-betamethyliodofenyl pentadecanoic acid / F. De Geeter, P. R. Franken, F. F. Knapp et al. // Eur. J. Nucl. Med. - 1994. - Vol. 21 (4). - P. 283-291.

138. Relevance of apoptosis in influencing recovery of hibernating myocardium / A. Angelini, G. Maiolino, G. La Canna et al. // Eur. J. Heart Failure. - 2007. - Vol. 9 (4). -P. 377-383.

139. Ross, J. Jr. Myocardial perfiision-contraction matching. Implications for coronary heart disease and hibernation / J. Jr. Ross // Circulation. - 1991. - Vol. 83 (3). - P. 1076-1083.

140. Sanada, S. Pathophysiology of myocardial reperfusion injury: preconditioning, postconditioning, and translational aspects of protective measures / S. Sanada, I. Komuro, M. Kitakaze // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2011. - Vol. 301 (5). -HI 723- HI 741.

141. Schaper, J. Ultrastructural morphometric analysis of myocardium from dogs, rats, hamsters, mice, and from human hearts / J. Schaper, E. Meiser, G. Stammler // Circ. Res. - 1985. - Vol. 56 (3). - P. 377-391.

142. Schinkel, A. F. L. Hibernating myocardium: diagnosis and patient outcomes / A. F. L. Schinkel, J. J. Bax, D. Poldermans // Curr. Probl. Cardiol. - 2007. - Vol. 32. - P. 367-410.

143. Schulz, R. Hibernating myocardium / R. Schulz, G. Heusch // Heart. - 2000. -Vol. 84.-P. 587-594.

144. Schwarz, E. R. Prolonged myocardial hibernation exacerbates cardiomyocyte degeneration and impairs recovery of function after revascularization / E. R. Schwarz, F. A. Schoendube, S. Kostin // J. Am. Coll. Cardiol. - 1998. - Vol. 31 (5). - P. 1018-1026.

145. Shabana, A. Myocardial viability: what we knew and what is new / A. Shabana, A. El-Menyar//Cardiol. Res. Pract.-2012; 2012: 607486.

146. Sinha, M. K. Role of «Ischemia modified albumin», a new biochemical marker of myocardial ischemia, in the early diagnosis of acute coronary syndromes / M. K. Sinha, D. Roy, D. C. Gaze // Emerg. Med. J. - 2004. - Vol. 21 (1). - P. 29-34.

147. Stunned left ventricular myocardium after exercise treadmill testing in coronary artery disease / R. A. Kloner, J. Allen, T. A. Cox et al. // Am. J. Cardiol. - 1991. - Vol. 68. - P. 329-334.

148. Stunning, hibernation, and assessment of myocardial viability / P. Camici, S. Prasad, O. Rimoldi et al. // Circulation. - 2008. - Vol. 117 (1). - P. 103-114.

149. Strumia, E. Creatine phosphate: pharmacological and clinical perspectives / E. Strumia, F. Pelliccia, G. D'Ambrosio // Adv. Ther. - 2012. - Vol. 29 (2). - P. 99-123.

150. Szmitko, P. E. New Markers of Inflammation and Endothelial Cell Activation (Part I) / P. E. Szmitko, С. H. Wang, R. D. Weisel // Circulation. - 2003. - Vol. 108. -P. 1917-1923.

151. The effect of levosimendan on post myocardial ischaemia reperfusion lung damage in rats in which experimental diabetes was induced / M. Alkan, A. £elik, M. Bilge et al. // J. Surg. Res. - 2015. - Vol. 193 (2). - P. 920-925.

152. The Medicine Consult Handbook / Ed. : C. Wong. - Seattle : University of Washington Medical Center, 2011.

153. Theoretical model for myocardial functional characterization: application to a group of patients evaluated before and after surgical revascularization / L. Bontemps, M. Nazzi, M. Gabain et al. // J. Nucl. Cardiol. - 1998. - Vol. 5 (2). - P. 134-143.

154. The role of fatty acids in cardiac imaging / N. Tamaki, K. Morita, Y. Kuge et al. // J. Nucl. Med. - 2000. - Vol. 41 (9). - P. 1525-1534.

155. Thygesen, К. Универсальное определение инфаркта миокарда / К. Thygesen, J. S. Alpert, H. D. White // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2008. -№5.-С. 91-105.

156. Time course of functional recovery of stunned and hibernating segments after surgical revascularization / J. J. Bax, F. C. Visser, D. Poldermans et al. // Circulation. -2001.-Vol. 104 (12 Suppl 1): 1314-81.

157. Torraco, A. Effects of levosimendan on mitochondrial function in patients with septic shock: A randomized trial Q10 / A. Torraco, R. Carrozzo, F. Piemonte // Biochimie. - 2014. -Vol. 102.-P. 166-173.

158. Underwood, S. R. Imaging techniques for the assessment of myocardial hibernation: report of a study group of the European Society of Cardiology / S. R. Underwood, J. J. Bax, J. vom Dahl // Eur. Heart J. - 2004. - Vol. 25 (10). - P. 815-836.

159. Use of neoton in the setting of ischemia and myocardial reperfusion / A. N. Parkhomenko, S. N. Kozhukhov, О. I. Irkin et al. // J. Neuroscience of M.B. Mankovsky. -2014. - Vol. 2 (1). - P. 38-43.

160. Warm ischemic preconditioning improves mitochondrial redox balance during and after mild hypothermic ischemia in guinea pig isolated hearts / J. An, A. K. S. Camara, S. S. Rhodes et al. // Am. J. Physiol. - Heart Circ. Physiol. - 2005. - Vol. 288. - H2620-H2627.

161. World Health Organization. WHO Mortality Database. Geneva, Switzerland: World Health Organization, Department of Health Statistics and Information Systems; 2015 [Electronic resource]. - URL : http://www.who.int/healthinfo/mortality_data/en/ (accessed 25.03.2019)

162. Wu, Y.-W. Comparison of Contrast-Enhanced MRI with 18F-FDG PET/201T1 SPECT in Dysfunctional Myocardium: Relation to Early Functional Outcome After Surgical Revascularization in Chronic Ischemic Heart Disease / Y.-W. Wu, E. Tadamura, M. Yamamuro // J. Nucl. Med. - 2007. - Vol. 48 (7). - P. 1096-1103.

163. Zweier, J. L. The role of oxidants and free radicals in reperfusion injury / J. L. Zweier, M. A. Talukder // Cardiovasc. Res. - 2006. - Vol. 70 (2). - P. 181-190.