Фенотипические особенности и молекулярная основа моногенных форм гиперхолестеринемии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, доктор медицинских наук Малышев, Павел Прокопьевич

• Малышев, Павел Прокопьевич
• доктор медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Малышев, Павел Прокопьевич

В ведение.б

Глава I. Клинические особенности гетерознпггиой формы семейной ги перхолестерннемнн

Литературные данные

История вопроса н распространенность заболевания.И

Клинические признаки заболевания

Схемы клинико-биохимического диагноза СГХС.„,.

Каскадный семейный скрининг

Вариабельность клинически* проявлений СГХС

Пациенты и методы исследований

Фенотипнческая характеристика гетерозиготной СГХС (результаты собственного исследования).

Обсуждение . . „.

Глава II. Сердечно-сосудистые заболевания у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестерннемней и факторы» влияющие на их развитие

Литературные данные----------------.„.,-----------------------------------.

Мутации гена ЛПНЛ-Р как фактор сердечно-сосудистого риска

Роль классических факторов риска -.

Другие генетические факторы сердечно-сосудистого риска.,

Методы исследований «.

Клинические.

Инструментальные.

Анализ ДНК.

Статистические.

Результаты собственного исследования.„.„„.

ИМ „.

Ангногряфическне особенности

Генетические факторы риска ИБС .«.„.

Многофакторный анализ .«.,.„.„.

Атеросклероз брахноцефальных артерий.

Атеросклероз артерий нижних конечностей.

Смертность у больных с гетерозиготной формой СГХС

Обсуждение.

Глава III. Особенности клинического течения гомозиготной формы семейной гиперхолестеринемни

Литературные данные.,.,.

Распространенность гомозиготной формы СГХС.—.„.„.

Клннико-бнохнмнчес кие особенности заболевания .„„„,,

Дифференциальный диагноз .„„.

Ведение больных с гомозиготной формой СГХС

Фенотип ичсская характеристика гомозиготной СГХС (результаты собственного исследования).—.—.

Клнннко-бнохнмнчссккс особенности паниентов-гомозигот

Обсуждение.

Клинические примеры.,.„

Глава IV. Молекулярная генетика семейной гиперхолестеринемни

Литературные данные .„,„,,,.,„

Биосинтез и транспорт холестерина

Структура н функционирование ЛПНП-Р.„ЮЗ

Снижение активности ЛПНП-Р

Измерение активности ЛПНП-Р.

Ген ЛПНГ1-Р.„I

Методы анадат ДНК

Молекулярная основа СГХС

Молскулярно-биологическкеметоды исследований

Результаты собственного исследования

Функциональная активность ЛПНП-Р у здоровых доноров н пациентов с клиническим диагнозом гетерозиготной СГХС

Генетическое тестирование и фенотниические особенности носителей мутации ЛПНП-Р .Л

Обсуждение.

Клинические примеры .„.„.,,„„,.

Глава V Характер и частота мутаций гена алолилопротенна В-100 (26-го экзона) и клинико-бнохнмические особенности пациентов с наследственным дефектом алолилопротенна В

Литературные данные

Структура н функция ало В-100.„.

Гснапо В-100 к молекулярная основа НДапо В

Клнлико-бнохнмкческке особенности заболевания.

Диагноз НД ало В.

Пациенты и методы исследований.«.,„.,„„„„„

Пациенты.

Авалю ДНК.

Генетическое тестирование и фенотниические особенности носителей мутации ало В-100 (результаты собственного исследования).

Генетическое тестирование . „„„»,,, „„.„ „ „ „„, „„„J 57 Фснотипнчсская характеристика пациентов с гетерозиготной формой НДапо В-too

Обсуждение.«

Клинический пример.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фенотипические особенности и молекулярная основа моногенных форм гиперхолестеринемии»

По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) от сердечнососудистых заболеваний (ССЗ), в основном инфаркта миокарда (ИМ) н инсульта* ежегодно умирает 17 млн человек. Несмотря на значительный спад в последней трети XX века, ССЗ остаются основной причиной ранней смерти населения в западных популяциях [53]. Россия имеет один hi наиболее высоких показателей смертности; так, от ССЗ в стране ежегодно умирает более I млн человек |5].

Атеросклероз вносит основной вклад в развитие сердечно-сосудистой патологии; существующие в настоящее время представления отводят главную роль в атеросклеротическом процессе холестерину (ХС). В подтверждение этой гипотезы приведено большое количество данных - от модекулярно-биологнческих исследований до рандомизированных клинических испытаний. Особенно убедительными и последовательными являются результаты эпидемиологических исследований [19, 131, 163], Несмотря на сильную н стойкую связь как внутри, так и между популяциями, индивидуальный уровень общего ХС не является высокое пецнфичным маркёром риска ншемической болезни сердца (ИБС); показано, что более сильный предиктор ИБС - ХС липопротеинов низкой плотности (ЛЛНГТ) плазмы крови.

Считается, что у большинства людей с первичной гнперхолестерннсмисй (ГХС), которая не обусловлена кахнмн-либо заболеваниями или состояниями, имеется полигонное нарушение вследствие минорных генетических эффектов с воздействием неблагоприятных факторов образа жизни. Тем не менее, существует группа нарушений метаболизма ХС и вследствие дефекта отдельно взятого гена - моногенные ГХС. Наиболее распространенной формой моногенных ГХС является семейная гнперхолестерннемня (СГХС) вследствие мутаций гена, колирующего ЛПНП-рецептор (ЛПНГ1-Р) [94], Кроме того, идентифицированы и другие локусы, ответственные за возникновение других форм наследственной ГХСГ фенотип которых имеет большое сходство с СГХС (таблица I),

Таблица 1. Моногенные нарушения» ассоциирующиеся с гиперхолестеринемией

Название Ген Тип наследования

СГХС LDLR Доминантный

Наследственный дефект аполнпопротеина (апо) В-100 Аро В-100 Доминантный

Аутосомно-домннантная ГХС PCSK9 Доминантный

Аутосомно-рсцесснвная ГХС ARH Рецессивный

Дефицит 7 а-гилроксидаш CYP7A1 Рецессивный

Семейная ситостеролсмня ABCC5UABCG8 РспссснвныЙ

ГХС, ассоциирующаяся с редкой формой апо ё Аро Е Рецессивный

LDI,R - low density lipoprotein receptor; PCSK9 - proprotein convcrtasc subtilisin/kexin type 9; ARH - autosomal recessive hypercholesterolemia; ABCG5 н ABCG8 - ATP-binding cassette

СГХС вследствие высокой распространённости и частоты ранней ИБС (в возрасте <55 лет у мужчин н <65 у женщин) н сниженной продолжительности жизни в таких семьях является актуальной проблемой здравоохранения по всему миру, СГХС - одно из немногих генетических заболеваний, которое удовлетворяет всем критериям, одобренным ВОЗ для проведения крупномасштабных скрннннговых программ среди населения с целью своевременного выявления заболевания и назначения эффективного лечения, Теоретически это позволяет проводить успешную первичную профилактику ССЗ у данной группы пациентом внутри определённого региона или даже страны.

Многолетние исследования в области СГХС привели к значительному прогрессу знаний не только в медицине, но н биологии. Несмотря на достигнутые успехи в этой области, остается ещё много нерешенных вопросов. В России в силу объективных причин СГХС и другие формы моногенной ГХС изучены значительно хуже, чем в западных популяциях [8, 9]. Одна из них -отсутствие в стране специализированных лечебных учреждений (липндных клиник), где моглн бы концентрироваться подобные больные, и что способствовало бы исследовательской работе в области наследственных нарушений днпидного обмена. Молекулярно-бнологическая диагностика заболевания в настоящее время проводится лишь в 3-х крупных городах -Санкт-Петербурге. Москве и Новосибирске [11].

В отделе проблем атеросклероза (руководитель - член-корр. РАМН В-В.Кухарчук) Института клинической кардиологии им. АЛМясннковя в течение многих лет наблюдается большая группа пациентов с высоким уровнем ХС крови, в том числе с классическими клиническими признаками СГХС. Анализ накопленных клиннко-бнохимичеекм* н молскулярно-бнологическнх данных этих пациентов составляет суть данной работы.

Цель работы: провести сравнительный анализ клинического течения и исследовать молекулярную основу разных форм моногенной ГХС.

Задачи:

1. Охарактеризовать фенотипичсскнс особенности гетерозиготной и гомозиготной форм СГХС.

2. Определить роль классических факторов риска, полиморфизмов генов VII фактора свертывания крови, IJb/Ша-рецелтора тромбоцитов и металентстрагндрофолатредуктазы, а также их сочетаний на развитие ИБС у пациентов с гетерозиготной формой СГХС.

3. Исследовать функциональную активность ЛПНП-Р фибробластов кожи, спектр и частоту мутаций гена ЛПНГЬР у больных с клинической картиной гетерозиготной СГХС.

4, Определить характер н частоту мутаций гена апо В-(00 среди пацисЕггов с клинической картиной гетерозиготной СГХС и сравнить фснотнпнчсские проявления носителей мутации гена апо В-100 с носителями мутации гена ЛПНП-Р.

Научная новизна. Впервые в стране проведён комплексный анализ фенотнпнческнх и молекулярных особенностей разных форм моногенной ГХС. Установлено, что причиной высокого уровня ХС у российских пациентов могут быть как мутации гена ЛПНП-Р, так и его лнганда - апо В-100. Показано, что при гетерозиготной форме клинические признаки СГХС не отличаются между лицами разного пола, однако проявления СГХС и ИБС развиваются достоверно быстрее у мужчин. Получены новые данные о том, что полиморфизмы C156ST и R353Q генов гликопротскна НИ Па (Gp Ilia) и фактора VII свйртывания крови являются независимыми предикторами риска ИБС при СГХС. Впервые показано, что артериальная гипертония (АГ) является одним из наиболее значимых факторов, способствующих возникновению ИБС у больных с СГХС. При многофакторном анализе, в отсутствие гипертонии комбинация генотипа QQ VII фактора свертывания и СС-генотипа Gp Ша в наибольшей степени снижала риск ИБС, а сочетание АГ с СС-гснотипом метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) а наибольшей степени повышало вероятность возникновения ИБС у больных с гетерозиготной СГХС. Полученные в этой работе данные о спектре мутаций гена ЛПНП-Р подтверждают значительную молекулярную гетерогенность СГХС в России. Впервые в стране проведено генетическое тестирование большой группы пациентов с высокой ГХС на мутации гена апо В-100. Выявлено 5 носителей мутации R3500Q гена апо В-100, иных мутаций этого белка не обнаружено. V носителей мутации R35QOQ гена апо В-100 по сравнению с носителями мутации гена ЛПНП-Р ГХС была менее выражена.

Практическая значимость работы. Полученные данные и результаты других исследователей свидетельствуют о широком спектре мутаций гена ЛПНП-Р в России, поэтому для ДНК-лиагностикн СГХС у российских пациентов целесообразно использование методов сплошного скрининга гена- Другой, более редкой причиной высокой ГХС является мутация R3500Q гена апо В-100, которая может быть выявлена более простыми методами детекции мутаций. Для оценки сердечнососудистого риска у больных с СГХС целесообразно исследовать генотипы М7ГФР, VII фактора свертывания и GpIIla, позволяющих точнее определять индивидуальный риск развития ИБС и оптимизировать первичную и вторичную профилактику атеросклероза и его осложнений, Полученные данные также свидетельствуют в пользу более раннего начала и активного лечения паинеитов-гетерознгог мужского пола в связи с более высоким риском ИБС, особенно ИМ.

Внедрение а практику. Результаты работы внедрены в клиническую практику НИИ кардиологии им. Д.Л Мясннкова ФГУ РКНПК Росздрава.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Малышев, Павел Прокопьевич

1. Пациенты с гетерозиготной формой СГХС характеризуются выраженным повышением уровня ХС ЛПНП, сниженным уровнем ХС ЛПВП, а также более высоким содержанием ТГ в сыворотке крови по сравнению со здоровыми лицами. У больных с гетерозиготной СГХС не обнаружено достоверных отличий в распространённости и выраженности основных по большинству клинико- лабораторных признаков заболевания в зависимости от пола. Сроки появления клинической симптоматики и установления диагноза СГХС свидетельствуют о более быстром прогрессировании заболевания у мужчин.2. При гетерозиготной форме СГХС ИМ развивается в среднем на 13 лет раньше, чем у лиц контрольной группы. У пациентов мужского пола с гетерозиготной СГХС ИБС протекает более неблагоприятно, чем у больных женского пола, что проявляется более высокой частотой развития ИМ и сниженной выживаемостью. Получены новые данные о том, что полиморфизмы С1565Т и R353Q генов GpIIIa и фактора VII свёртывания крови являются независимыми предикторами риска ИБС при СГХС. При многофакторном анализе АГ была постоянным и наиболее значимым фактором риска ИБС у пациентов с СГХС.

3. Больные с гомозиготной формой СГХС, в отличие от гетерозигот, характеризуются развитием кожно-сухожильного ксантоматоза, более выраженной ГХС в сочетании с более низким уровнем ХС ЛПВП и развитием генерализованного атеросклероза.4. У 24,5% пациентов с классическими признаками гетерозиготной СГХС методом анализа полиморфизма конформации одноцепочечного фрагмента ДНК (SSCP) выявлена мутация гена ЛПНП-Р. Восемь (Е8Х, 230insG, FsD97, 671_679dupGACAAATCT, W422R, D461Y, V698L, c.2389+5G>C) из 11 обнаруженных мутаций были новыми, ранее не описанными в литературе. Только 2 мутации (R395W и c.2389+5G>C) были найдены более, чем у I пробанда. Полученные данные свидетельствуют о значительной молекулярной гетерогенности СГХС в российской популяции.5. Среди больных с клинической картиной гетерозиготной СГХС у 4,5% была обнаружена мутация R3500Q гена апо В-100. Носители этого дефекта характеризовались менее выраженной ГХС по сравнению с носителями мутации ЛПНП-Р. Мутация R3500Q в гене апо В-100, наряду с мутациями гена ЛПНП-Р, является одной из причин высокой ГХС у российских пациентов, в то время как другие мутации 26-го экзона гена этого белка, по-видимому, очень редки.Практические рекомендации

1. Проведение ДНК-диагностики у пациентов с классическими признаками СГХС не обязательно, но желательно.2. При уточнении наследственного характера высокого уровня ХС сыворотки перед проведением скрининга гена ЛПНП-Р целесообразно сначала исключить мутацию R3500Q гена апо В-100.3. Направление на генетическое тестирование показано всем известным родственникам пробанда с выявленной мутацией ЛПНП-Р.

4. Для уточнения риска ИБС у пациентов молодого возраста с СГХС целесообразно обследование на полиморфизмы С1565Т, С677Т, R353Q генов GpHIa, МТГФР и VII фактора свёртывания крови.5. Больные с СГХС по сравнению с лицами без СГХС нуждаются в ранней и активной гнполипидемической терапии вследствие более высокого риска ИБС и преждевременной смерти.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Малышев, Павел Прокопьевич, 2007 год

1. Алиджанова ХГ. Клинико-биохимическая характеристика поражения органов и систем при семейной гиперхолестеринемии. Автореф дисс ... докт, Москва, 1998

2. Арабидзе ГТ. Симптоматические артериальные гипертонии. В: Болезни сердца и сосудов. Руководство для врачей: в 4 т. /Под ред. ЕЙ Чазова.-М.: Медицина, 1992.-448 с.

3. Бочков НП. Клиническая генетика: Учебник. - М.: Медицина, 1997.-288

4. Бочков НП. Генетика в современной кардиологии. Вестн РАМН 2004(5):7-13

5. Коновалов ГА. Экстракорпоральные методы афереза липопротеидов низкой плотности в лечении больных с тяжёлыми формами наследственной гиперхолестеринемии. Автореф дисс ... докт, Москва, 1989

6. Кошечкин ВА, Фуки ИВ, Репин ВС и др. Опыт диагностики семейной гиперхолестеринемии методом определения на фибробластах количества рецепторов липопротеидов низкой плотности. Кардиология 1989(5):108-

7. Липовецкий БМ. Семейная гиперхолестеринемия у родителей и детей: частота наследования, клинические проявления, выраженность атерогенного сдвига. Российский кардиологический журнал 2003(2):30-33

8. Никитин С, Волкова Е, Творогова М и др. Сопоставление методов выделения липопротеидов высокой плотности клин. Клин лаб диагн 1992(1-2):7-10

9. Томпсон ГР. Руководство по гиперлипидемии. MSD, 1991

10. Шальнова СА. Эпидемиология артериальной гипертонии. В: Руководство по артериальной гипертонии /Под ред. ЕЙ Чазова, ИЕ Чазовой.-М.: Медиа Медика, 2005.-784 с.

11. Шевцов СП. Отсутствие ДНК-полиморфизмов на участке гена АРОВ, кодирующем предполагаемый домен связывания белка АроВ-ЮО с рецептором липопротеидов низкой плотности. Генетика 1996(2):295-297

12. Arca M, Zuliani G, Wilund K, et al. Autosomal recessive hypercholesterolaemia in Sardinia, Italy, and mutations in ARH: a clinical and molecular genetic analysis. Lancet 2002;359:841 -847

13. Benfante R. Studies of cardiovascular disease and cause-specific mortality trends in Japanese-American men living in Hawaii and risk factor comparisons with other Japanese populations in the Pacific region: a review. Hum Biol 1992;64:791-805

14. Berge KE, Tian H, Graf GA, et al. Accumulation of dietary cholesterol in sitosterolemia caused by mutations in adjacent ABC transporters. Science 2000;290:1771-1775

15. Bernardi F, Marchetti G, Pinotti M, et al. Factor VII gene polymorphisms contribute about one third of the factor VII level variation in plasma. Arterioscler Thromb Vase Biol 1996; 16:72-76

16. Bhattacharyya AK, Connor WE. Beta-sitosterolemia and xanthomatosis. A newly described lipid storage disease in two sisters. J Clin Invest 1974;53:1033-1043

17. Bjorkhem I, Boberg KM, Leitersdorf E- In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors. The metabolic and molecular bases of inherited disease. Chap.123. New York: McGraw-Hill; 2001

18. Blackhart BD, Ludwig EH, Pierotti VR, et al. Structure of the human apolipoprotein В gene. J Biol Chem 1986;261:15364-15367

19. Boerwinkle E, Leffert CC, Lin J, et al. Apolipoprotein(a) gene accounts for greater than 90% of the variation in plasma lipoprotein a) concentrations. J Clin Invest 1992;90:52-60

20. Boren J, Ekstrom U, Agren B, et al. The molecular mechanism for the genetic disorder familial defective apolipoprotein B100. J Biol Chem 200I;276:9214-9218

21. Boren J, Lee I, Zhu W, et al. Identification of the low-density lipoprotein receptor-binding site in apolipoprotein В100 and modulation of its binding activity by the carboxyl terminus in familial defective apo B-100. J Clin Invest 1998;101:1084-1093

22. Bowler A, Redgrave TG, Mano JCL- Chylomicron remnants clearance in homozygote and heterozygote Watanabe hereditable hyperlipidemic rabbits is defective. Lack of evidence for an independent chylomicron remnant receptor. BiochemJ 1991;276:381-386

23. Broder S, Venter JC. Sequencing the entire genomes of free-living organisms. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2000;40:97-132

24. Brousseau T, Arveiler D, Cambou JP, et al. Familial defective apolipoprotein B-100 and myocardial infarction. The ECTIM study. Atherosclerosis 1995;116:267-271

25. Brown MS, Goldstein JL. A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science 1986;232:34-47

26. Buja LM, Kovanen PT, Bilheimer DW. Cellular pathology of homozygous familial hypercholesterolemia. Am J Pathol 1979;97:327-357

27. Bunn CF, Lintott CJ, Scott RS, et al. Comparison of SSCP and DHPLC for the detection of LDLR mutations in a New Zealand cohort. Hum Mutat 2002;19:311

28. Carmena R, Roy M, Roederer G, et al. Coexisting dysbetalipoprotememia and familial hypercholesterolemia. Clinical and laboratory observations. Atherosclerosis 2000; 148:113-124

29. Carmena-Ramon R, Ascaso JF, Real JT, et al. Association between the TaqlB polymorphism in the cholesteryl ester transfer protein gene locus and plasma lipoprotein levels in familial hypercholesterolemia. Metabolism 2001;50:651-

30. Celermajer DS, Sorensen K. Ryalls M, et al. Impaired endothelial function occurs in the systemic arteries of children with homozygous homocystinuria but not in their heterozygous parents. J Am Coll Cardiol 1993;22:854-858

31. Cenarro A, Casao E, Civeira F, et al. piA,/A2 polymorphism of platelet glycoprotein Ilia and risk of acute coronary syndromes in heterozygous familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 1999;143:99-104

32. Ceska R, Vrablik M. Hofinek A. Familial defective apolipoprotein B-100: a lesson from homozygous and heterozygous patients. Physiol Res 2000;49(Suppll):S125-SI30

33. Chakravarti A. Population genetics: making sense out of sequence. Nat Genet 1999;2I(suppl):56-60

34. Chaves FJ, Real JT, Garcia- Garcia AB, et al. Large rearrangements of the

35. DL receptor gene and lipid profile in a FH Spanish population. Eur J Clin Invest 2001;31:309-317

36. Civeira F. International Panel on Management of Familial Hypercholesterolemia. Guidelines for the diagnosis and management of heterozygous familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2004;173:55-68

37. Civeira F, Castillo S, Alonso R, et al. Tendon xanthomas in familial hypercholesterolemia are associated with cardiovascular risk independently of the low-density lipoprotein receptor gene mutation. Arterioscler Thromb Vase Biol 2005;25:1960-1965

38. Cladaras C, Hadzoupoulou-Cladaras M, Nolte RT, et al. The complete sequence and structural analysis of human apolipoprotein B-100: relationship between apo B-100 and apo B-48. EMBO J 1986;5:3495-3507

39. Cohen JC, Vega GL, Grundy SM. Hepatic lipase: new insights from genetic and metabolic studies. Curr Opin Lipidol 1999;10:259-267

40. Damgaard D, Larsen ML, Nissen PH, et al. The relationship of molecular genetic to clinical diagnosis of familial hypercholesterolemia in a Danish population. Atherosclerosis 2005;180:155-160

41. Davies MJ. The contribution of thrombosis to the clinical expression of coronary atherosclerosis. Thromb Res 1996;82:1-32

42. Davis CG, Elhammer A, Russell DW, et al. Deletion of clustered O-linked carbohydrates does not impair function of low density lipoprotein receptor in transfected fibroblasts. J Biol Chem 1986;261:2828-2038

43. Davis CG, Goldstein JL. Sudhoff TC, et al. Growth factor homology region in

44. DL receptor mediates acid-dependent dissociation and receptor recycling. Nature 1987;326:760-764

45. Davis CG, Van Driel IR, Russell DW, et al. The LDL receptor: identification of aminoacids in cytoplasmic domain required for rapid endocytosis. J Biol Chem 1987;262:4075-4079

46. De Backer G, Ambriosioni E, Borch-Johnsen K, et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2003;24:1601-1610

47. DeBakey ME, Glaeser DH. Patterns of atherosclerosis: effect of risk factors on recurrence and survival-analysis of 11,890 cases with more than 25-year follow-up. Am J Cardiol 2000;85:1045-1053

48. Defesche JC. Low-density lipoprotein receptor - its structure, function, and mutations. Semin Vase Med 2004;4:5-11

49. Defesche JC, Pricker LK, Hayden RM, et al. Familial defective apolipoprotein B-100 is clinically indistinguishable from familial hypercholesterolemia. Arch Intern Med 1993;153:2349-2356

50. Descamps O, Leysen X, Van Leuven F, et al. The use of Achiiles tendon ultrasonography for the diagnosis of familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2001 ;157:514-518

51. Donahue M, Allen AS. Genetic association studies in cardiology. Am Heart J 2005;149:964-970

52. Durrington PN. Hyperlipidaemia: diagnosis and management, 2nd edn. Oxford: Butterworth Heinemann, 1995

53. Durrington PN. Dyslipidaemia. Lancet 2003;362:717-731

54. Elovson J, Jacobs JC, Schumaker VN, et al. Molecular weights of apoprotein В obtained from human low-density lipoprotein (apoprotein B-PI) and from rat very low density lipoprotein (apoprotein B-PIII). Biochemistry 1985;24:1569-1578

55. Esser V, Limbird LE, Brown MS, et al. Mutational analysis of the ligand binding domain of the low-density lipoprotein receptor. J Biol Chem 1988;263:13282-13290

56. Familial Hypercholesterolaemia: report of a WHO consultation. World Health Organization, Human Genetics Programme, Division of Noncommunicable Diseases. WHO/HGN/FH/CONS/98.7. Paris, October 1997

57. Favorov AV, Andreewski TV, Sudomoina MA, et al. A Markov chain Monte Carlo technique for identification of combinations of allelic variants underlying complex diseases in humans. Genetics 2005; 171:2113-2121

58. Feng DL, Toffer GH, Larson MG, et al. Factor VII gene polymorphism, factor VII levels, and prevalent cardiovascular disease. The Framingham Heart Study. Arterioscler Thromb Vase Biol 2000;20: 593-600

59. Ferrieres J, Lambert J, Lussier-Cacan S, et al. Coronary artery disease in heterozygous familial hypercholesterolemia patients with the same LDL receptor gene mutation. Circulation 1995;92:290-295

60. Fine-Edelstein JS, Wolf PA, O'Leary DH, et al. Precursors of extracranial carotid atherosclerosis in the Framingham Study. Neurology 1994;44:1046-1050

61. Finkelstein JD. Methionine metabolism in mammals. J Nutr Biochem 1990;1:228-237

62. Forman-Kay JD, Pawson T. Diversity in protein recognition by PTB domains. CurrOpin Struct Biol 1999;9:690-695

63. Fouchier SW. Defesche JC, Umans-Eckenhausen MAW, et al. The molecular basis of familial hypercholesterolemia in the Netherlands. Hum Genet 2001;109:602-615

64. Friedewald WT, Levy F, Frederickson DS. Estimation of the concentration of the low density lipoprotein cholesterol in plasma without use of the preparative ultracentrifugation. Clin Chem 1972;18:499-509

65. Friedl W, Ludwig EH, Balestra ME, et al. Apolipoprotein В gene mutations in Austrian subjects with heart disease and their kindred. Arterioscler Thromb 1991;11:371-378

66. Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, Schnohr P, et al. Single nucleotide polymorphism in the low-density lipoprotein receptor is associated with a threefold risk of stroke. A case-control and prospective study. Eur Heart J 2004;25:943-951

67. Frosst P, Blom HJ, Milos R, et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Nat Genet 1995;10:111-113

68. Gagne C, Gaudet D, Bruckert E. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with atorvastatin or simvastatin in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia. Circulation 2002;105:2469-2475

69. Gagne C, Moorjani S, Brun D, et al. Heterozygous familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 1979;34:13-24

70. Gallagher JJ, Myant NB. The affinity of LDL and VLDL remnants for the

71. DL receptor in homozygous familial defective apolipoprotein B-100. Atherosclerosis 1995;115:263-272

72. Garcia CK, Wilund K, Area M, et al- Autosomal recessive hypercholesterolemia caused by mutations in a putative LDL receptor adaptor protein. Science 2001;292:1394-1398

73. Gawaz M, Neumann F-J, Schomig A. Evaluation of platelet membrane glycoproteins in coronary heart disease. Circulation 1999;12:1-10

74. Gillian-Daniel D, Bates PW, Tebon A, et al. Endoplasmic reticulum localization of the low density lipoprotein receptor mediates presecretory degradation of apolipoprotein B. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:4337-4342

75. Girelli D, Russo C, Ferraresi P, et al. Polymorphisms in the factor VII gene and the risk of myocardial infarction in patients with coronary artery disease. N Engl J Med 2000;343:774-780

76. Goldberg RB, Fless GM, Baker SG, et al. Abnormalities of high density lipoproteins in homozygous familial hypercholesterolemia. Arteriosclerosis 1984;4:472-478

77. Goldstein JL, Brown MS. Regulation of the mevalonate pathway. Nature 1990;343:425-430

78. Goldstein JL, Dana SE, Brunschede GY, et al. Genetic heterogeneity in familial hypercholesterolemia: evidence for two different mutations affecting functions of low density lipoprotein receptor. Proc Nat Acad Sci USA 1975;72:1092-1096

79. Goldstein JL, Hobbs HH, Brown MS. Familial hypercholesterolemia. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors. The metabolic basis of inherited disease. Vol.120. New York: McGraw-Hill; 2001:2863-2913

80. Goldstein JL, Kita T, Brown MS. Defective lipoprotein receptors and atherosclerosis. Lessons from an animal counterpart of familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 1983;309:288-296

81. Green FG, Humphries S. Genetic determinants of arterial thrombosis. Baillieres Clin Haematol 1994;7:675-692

82. Green FG, Kelleher C, Wilkes H, et al. A common genetic polymorphism associated with lower coagulation factor VII levels in healthy individuals. Arterioscler Thromb 1991; 11:540-546

83. Grove EL, Orntoft TF, Lassen JF, et al. The platelet polymorphism PLA2 is a genetic risk factor for myocardial infarction. J Intern Med 2004;255:637-644

84. Guenther BD, Sheppard CA, Tran P, et al. The structure and properties of methylenetetrahydrofolate reductase from Escherichia coli suggest how folate ameliorates human hyperhomocysteinemia. Nat Struc Biol 1999;6:359-365

85. Hansen PS. Familial defective apolipoprotein B-100. Dan Med Bull 1998;45:370-382

86. Havel RJ, Eder HA, Bragdon HH. The distribution and chemical composition of ultracentnfugally separated lipoproteins in human serum. J Clin Invest 1955;34:1345-1353

87. Havel RJ, Kane JP. Structure and metabolism of plasma lipoproteins. In: The Metabolic Basis of Inherited Disease, Scriver CR (ed), McGraw-Hill, New York, 1989:1129-1138

88. He G, Gupta S, Michaely P, et al. ARH is a modular adaptor protein that interacts with the LDL receptor, clathrin and AP-2. J Bio! Chem 2002;277:44044-44049

89. Heath KE, Humphries SE, Middleton-Price H, et al. A molecular genetic service for diagnosing individuals with familial hypercholesterolaemia (FH). Eur J Hum Gen 2001 ;9:244252

90. Heinrich J, Balleisen L, Schulte H, et al. Fibrinogen and factor VII in the prediction of coronary risk: results from the PROCAM study in healthy men. ArteriosclerThromb 1994;14:54-59

91. Hill JS, Hayden MR, Frohlich J, et al. Genetic and environmental factors affecting the incidence of coronary artery disease in heterozygous familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb 1991; 11:290-297

92. Hirobe K, Matsuzawa Y, Ishikawa K, et al. Coronary artery disease in heterozygous familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 1982;44:201-210

93. Hobbs HH, Brown MS, Goldstein JL. Molecular genetics of the LDL receptor gene in familial hypercholesterolemia. Hum Mutat 1992;1:445-466

94. Hobbs HH, Brown MS, Russell DW, et al. Deletion in the gene for the low-density lipoprotein receptor in a majority of French Canadians with familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 1987;317:734-737

95. Homocysteine Studies Collaboration. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke. JAMA 2002;288:2015-2022

96. Hopkins PN, Stephenson S, Wu L, et al. Evaluation of coronary risk factors in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2001;87:547-553

97. Hui DY, Innerarity TL, Mahley RW. Lipoprotein binding to canine hepatic membranes. Metabolically distinct apo-E and apo-B,E receptors. J Biol Chem 1981;256:5646-5655

98. Humphries SE, Galton D, Nicholls P. Genetic testing for familial hypercholesterolaemia: practical and ethical issues. Q J Med 1997;90:169-181

99. Iacovello L, di Castelnuovo A, de Knijff P. Polymorphisms of the coagulation factor VII gene and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med 1998;338:79-85

100. Illingworth DR, Vakar F, Mahley RW, et al. Hypocholesterolemic effects of lovastatin in familial defective apolipoprotein B-100. Lancet 1992;339:598-600

101. Innerarity TL, Balestra ME, Arnold KS, et al. Isolation of defective receptor-binding low density lipoproteins from subjects with familial defective apolipoprotein B-100. Arteriosclerosis 1988;8:551a

102. Innerarity TL, Mahley RW, Weisgraber KH, et al. Familial defective apolipoprotein B-100: a mutation of apolipoprotein В that causes hypercholesterolemia. J Lipid Res 1990;31:1337-1349

103. Innerarity TL, Weisgraber KH, Arnold KS, et al. Familial defective apolipoprotein B-100: low density lipoproteins with abnormal receptor binding. Proc Nat! Acad Sci USA 1987;84:6919-6923

104. Jaeger BR, Tsobanelis T, Bengel F, et al. Long-term prevention of premature coronary atherosclerosis in homozygous familial hypercholesterolemia. J Pediatr 2002; 141:125-128

105. Jansen ACM, de Sauvage Nolting PRW, Smilde TJ, et al. Hyperhomocysteinemia, an epiphenomenon in atherosclerosis abstract.. Circulation 2001;104:11-118

106. Judkins MP. Selective coronary arteriography: I. A percutaneous transfemoral technique. Radiology 1967;89:815-824

107. Junker R, Heinrich J, Balleisen L, et al. Coagulation factor VII and the risk of coronary heart disease in healthy men. Artertoscler Thromb Vase Biol 1997;17:1539-1544

108. Kalina A, Csaszar A, Czeizel A, et al. Frequency of the R3500Q mutation of the apolipoprotein B-100 gene in a sample screened clinically for familial hypercholesterolemia in Hungary. Atherosclerosis 2001:154:247-251

109. Kastrati A, Schomig A, Seyfarth M. PIA2 polymorphism of platelet gkycoprotein Ilia and risk of restenosis after coronary artery stent placement. Circulation 1999;99:1005-1010

110. Kawaguchi A, Miyatake K, Yutani C, et al. Characteristic cardiovascular manifestation in homozygous and heterozygous familial hypercholesterolemia. Am Heart J 1999;137:410-418

111. Kawashiri M, Kajinami K, Nohara A, et al. Effect of common methylenetetrahydrofolate reductase gene mutation on coronary artery disease in familial hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2000;86:840-845

112. Keys A. Seven Countries: A Multivariate Analysis of Death and Coronary Heart Disease. Cambridge, Mass: Harvard University Press; 1980

113. Khachadurian AK. The inheritance of essential familial hypercholesterolemia. Am J Med 1964;37:402-407

114. Khoo KL, van Acker P, Defesche JC, et al. Low-density lipoprotein receptor gene mutations in a Southeast Asian population with familial hypercholesterolemia. Clin Genet 2000;58:98-105

115. Klag MJ, Ford DE, Mead LA, et al. Serum cholesterol in young men and subsequent cardiovascular disease. N Engl J Med 1993;328:313-318

116. Koeijvoets KCMC, Wiegman A, Rodenburg J, et al. Effect of low- density lipoprotein receptor mutation on lipoproteins and cardiovascular disease risk: a parent-offspring study. Atherosclerosis 2005; 180:93-99

117. Koivisto UM, Hubbard AL, Mellman I. A novel cellular phenotype for familial hypercholesterolemia due to a defect in polarized targeting of LDL receptor. Cell 2001;105:575-585

118. Kotze MJ, De Villiers WJS, Steyn K, et al. Phenotypic variation among familial hypercholesterolemics heterozygous for either one of two Afrikaner founder LDL receptor mutations. Arterioscler Thromb 1993; 13:1460-1468

119. Kotze M, Marais AD, Raal FJ. Focus on South Africa: MED-PED FH in South Africa. FH Update 1996;3( 1): 1 -6

120. Kovanen PT, Brown MS, Basu SK, et al. Saturation and suppression of hepatic lipoprotein receptors: a mechanism for the hypercholesterolemia of cholesterol-fed rabbits. ProcNatl Acad Sci USA 1981;78:1396-1400

121. Kozarsky K., Kingsley D, Krieger M. Use of a mutant cell line to study the kinetics and function of the O-linked glycosylation of low-density lipoprotein receptors. Proc Natl Acad Sci USA 1988;85:4335-4339

122. Kwiterovich POJ, Fredrickson DS, Levy RL Familial hypercholesterolemia (one form of familial type II hyperlipoproteinemia). A study of its biochemical, genetic and clinical presentation in childhood. J Clin Invest 1974;53:1237-1249

123. Lane A, Cruikshank JK, Mitchell J, et al. Genetic and environmental determinants of factor VII coagulant activity in ethnic groups at different risk of coronary heart disease. Atherosclerosis 1992;94:43-50

124. Lane DA, Grant PJ. Role of hemostatic gene polymorphisms in venous and arterial thrombotic disease. Blood 2000;5:1517-1529

125. Lee MH, Lu К, Hazard S, et al. Identification of a gene, ABCG5, important in the regulation of dietary cholesterol absorption. Nat Genet 2001;27:79-83

126. Lehrman MA, Russell DW, Goldstein JL, et al. Alu-Alu recombination deletes splice acceptor sites and produces secreted LDL receptor in a subject with FH. J Biol Chem 1987;262:3354-3361

127. Lehrman MA, Schneider WJ, Sudhoff TC, et al. Mutations in LDL- receptor Alu-Alu recombinations delete exons encoding transmembrane and cytoplasmic domains. Science 1985;227:140-146

128. Leonard JV, Whitelaw AGL, Wolff OH, et al. Diagnosing familial hypercholesterolaemia in childhood by measuring serum cholesterol. BMJ 1977;1(6076):1566-1568

129. Leren Tp. Cascade genetic screening for familial hypercholesterolemia. Clin Genet 2004;66:483-487

130. Leren TP, Manshaus T, Skovholt U, et al. Application of molecular genetics for diagnosing familial hypercholesterolemia in Norway: results from family-based screening program. Semin Vase Med 2004;4:75-85

131. Lindgren FF. Preparative ultracentrimgal laboratory procedure and suggestions for lipoprotein analysis. - In: Analysis of lipid and lipoproteins (edited by Percins EG), 1975, American Oil Chemists Society, New York, pp 204-224

132. Lowry OH, Rosebrough NJ, Farr AL, et al. Protein measurement with the folin phenol reagent. J Bio! Chem 1951;193:261-275

133. Lund-Katz S, Innerarity TL, Arnold KS, et al. 13C NMR evidence that substitution of Gin for Arg 3500 in FDB-100 disrupts the conformation of the receptor binding domain. J Biol Chem 1991;266:2701-2709

134. Lusis AJ. Atherosclerosis. Nature 2000;407:233-241

135. Lusis AJ, Fogelman AM, Fonarow GC. Genetic basis of atherosclerosis: part I. New genes and pathways. Circulation 2004; 110:1868-1873

136. Mabuchi H, Koizumi J, Shimuzu M, Takeda R, the Hokuriku FH-CHD Study Group. Development of coronary heart disease in familial hypercholesterolemia. Circulation 1989;79:225-232

137. Maher VMG, Gallagher JJ, Thompson GR, et al. Does the presence of the 3500 mutant apolipoprotein B-100 in low density lipoprotein particles affect their atherogenicity? Atherosclerosis 1995;118:105-110

138. Mano JCL, Smith D, Yu JCW, et al. Accumulation of chylomicron remnants in homozygous subjects with familial hypercholesterolemia. Eur J Clin Invest 1998;28:379-384

139. Marchetti G, Patracchini P, Gemmati D, et al. Detection of two missense mutations and characterization of a repeat polymorphism in the factor VII gene (F7). Hum Genet 1992;89:497-502

140. Marchetti G, Patracchini P, Papacchini M, et al. A polymorphism in the 5' region of coagulation factor VII gene (F7) caused by an inserted decanucleotide. Hum Genet 1993;90:575-576

141. Marks D, Thorogood M, Neil HAW, et al. A review on the diagnosis, natural history, and treatment of familial hypercholesterolaemia. Atherosclerosis 2003;168:1-14

142. Marks D, Wonderling D, Thorogood M, et al. Cost effectiveness analysis of different approaches of screening for familial hypercholesterolemia. BMJ 2002;324:1303-1308

143. Meade TW, Mellows S, Brozovic M, et al. Haemostatic function and ischaemic heart disease: principal results of the Northwick Park. Heart Study. 1.ancet 1986;2:533-537

144. Menotti A, Blackburn H, Kromhout D, et al. Changes in population cholesterol levels and coronary heart disease deaths in seven countnes. Eur HeartJ 1997;18:566-571

145. Miettinen T, Gylling H. Mortality and cholesterol metabolism in familial hypercholesterolemia. Arteriosclerosis 1988;8:163-167

146. Miserez AR, Keller N. Differences in the phenotypic characteristics of subjects with familial defective apolipoprotein B-100 and familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vase Biol 1995;15:1719-1729

147. Miserez AR, Laager R, Chiodetti N, et al. High prevalence of familial defective apolipoprotein B-100 in Switzerland. J Lipid Res 1993;34:799-805

148. Miserez AR, Muller PY. Familial defective apolipoprotein B-100: a mutation emerged in the Mesolithic ancestors of Celtic peoples? Atherosclerosis 2000;148:433-436

149. Moorjani S, Roy M, Gagne C, et al. Homozygous familial hypercholesterolemia among French Canadians in Quebec province. Arteriosclerosis 1989;9:211-216

150. Moorjani S, Roy M, Torres A, et al. Mutations of low-density- lipoprotein-receptor gene, variation in plasma cholesterol, and expression of coronary heart disease in homozygous familial hypercholesterolaemia. Lancet 1993;341:1303-1306

151. Muller С Xanthomata, hypercholesterolemia, angina pectoris. Acta Med Scand 1938;89:75-84

152. Muller PY, Miserez AR. Large heterogeneity of mutations in the gene encoding the low density lipoprotein receptor in subjects with familial hypercholesterolaemia. Atheroscler Suppl 2004;5:1-5

153. Myant NB. Familial defective apolipoprotein B-100: a review, including some comparisons with familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 1993;104:1-18

154. Myant NB, Forbes SA, Day INM, et al. Estimation of the age of the ancestral arginine3500 —> glutamine mutation in human apoB-100. Genomics 1997;45:78-87

155. Neil HAW, Seagroatt V, Betteridge DJ, et al. Established and emerging coronary risk factors in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia. Heart 2004;90:1431-1437

156. Newman PJ. Platelet alloantigens: cardiovascular as well as immunological risk factors. Lancet 1997;349:370-371

157. Newman PJ, Derbes RS, Aster RH. The human platelet alloantigens P1AI and PI , are associated with a leucine /proline33 amino acid polymorphism in membrane glycoprotein Ilia, and are distinguishable by DNA typing. J Clin Invest 1989;83:1778-1781

158. Nielsen NB. Transfer of low density lipoprotein into the arterial wall and the risk of atherosclerosis. Atherosclerosis 1996; 123:1-15

159. Nigon F, Lesnik P, Rouis M, et al. Discrete subspecies of human low density lipoproteins are heterogeneous in their interaction with the cellular

160. DL receptor. J Lipid Res 1991;32:1741-1753

161. Nollau P, Wagener С on behalf of the IFCC Scientific Division, Committee on Molecular Biology Techniques. Methods for detection of point mutations: performance and quality assessment. Clin Chem I997;43:l 114-1128

162. Olsson U, Camejo G, Hurt-Camejo E, et al. Possible functional interactions of apolipoprotein B-100 segments that associate with cell proteoglycans and the apo B/E receptor. Arterioscler Thromb Vase Biol 1997;17:149-155

163. OritaM, Suzuki Y, SekiyaT, et al. Rapid and sensitive detection of point mutations and DNA polymorphisms using the polymerase chain reaction. Genomics 1989;5:874-879

164. Ose L. Familial hypercholesterolemia from children to adults. Cardiovascular Drugs and Therapy 2002;16:289-293

165. Patthy L. Evolution of the proteases of blood coagulation and fibrinolysis by assembly from modules. Cell 1985;41:657-663

166. Patthy L. Intron-dependent evolution; preferred types of exons and introns. FEBS Lett 1987;214:1-7

167. Pisciotta L, Cortese C, Gnasso A, et al. Serum homocysteine, methylenetetrahydrofoiate reductase gene polymorphism and cardiovascular disease in heterozygous familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2005;179:333-338

168. Pocovi M, Civeira F, Alonso R, et al. Familial hypercholesterolemia in Spain: case-finding program, clinical and genetic aspects. Semin Vase Med 2004;4:67-74

169. Pogoda T, Metelskaya V, Perova N, et al. Detection of apoB-3500 mutation in a Russian family with coronary heart disease. Hum Hered 1998;48:291-292

170. Pollak ES, Hung H-L, Godin W, et al. Functional characterization of the human factor VII 5'-flanking region. J Biol Chem 1996;271:1738-1747

171. Press Release WHO/62, 4 September 1998

172. Pullinger CR, Gaffhey D, Gutirrez M, et al. The apolipoprotein В R3531C mutation: characteristics of 24 subjects from 9 kindreds. J Lipid Res 1999;40:318-327

173. Pullinger CR, Hennessy LK, Chatterton JE, et al. Familial ligand- defective apolipoprotein B: identification of a new mutation that decreases

174. DL receptor binding affinity. J Clin Invest 1995;95:1225-1234

175. Rader DJ, Cohen J, Hobbs HH. Monogenic hypercholesterolemia: new insights in pathogenesis and treatment. J Clin Invest 2003;111:1795-1803

176. Rajavashisth ТВ, Taylor AK., Andalibi A, et al. Identification of a zinc finger protein that binds to the sterol regulatory element. Science 1989;245:640-643

177. Rail SC, Weisgraber KH, Mahley RW. Human apolipoprotein E. The complete amino acid sequence. J Biol Chem 1981;257:4171-4178

178. Rauh G, Keller C, Schuster H, et al. Familial defective apolipoprotein B- 100: a common cause of primary hypercholesterolemia. J Clin Invest 1992;70:77-84

179. Rauh G, Schuster H, Fisher J, et al. Familial defective apolipoprotein B- 100: haplotype analysis of the arginine35O0 —* glutamine mutation. Atherosclerosis 1991;88:219-226

180. Repa JJ,BergeKE, Pomajzl C, et al. Regulation of ATP-binding cassette sterol transporters ABCG5 and ABCG8 by the liver X receptors alpha and beta. J Biol Chem 2002;277:18793-18800

181. Risch NJ. Searching for genetic determinants in the new millennium. Nature 2000;405:847-856

182. Sachidanandam R, Weissman D, Schmidt SC, et al. A map of human genome sequence variation containing 1.42 million single nucleotide polymorphisms. Nature 2001;409:928-933

183. Salen G, Shefer S, Nguyen L, et al. Sitosterolemia. J Lipid Res 1992;33:945-955

184. Sambrook J, Fritsch EF, Maniatis T. Molecular Cloning, 2nd edn 1989. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor

185. Schaefer JR, Rader DJ, Ikewaki K, et al. In vivo metabolism of apolipoprotein A-I in a patient with homozygous familial hypercholesterolaemia. Arterioscler Thromb 1992;12:843-848

186. Schaefer JR, Schnargl H, Baumstark MW, et al. Homozygous familial defective apolipoprotein B-100. Enhanced removal of apolipoprotein E-containing VLDLs and decreased production of LDLs. Arterioscler Thromb Vase Biol 1997;17:348-353

187. Schneider WJ, Beisiegel U, Goldstein JL, et al. Purification of the low density lipoprotein receptor, an acidic glycoprotein of 164,000 molecular weight. J Biol Chem 1982;257:2664-2673

188. Schneider WJ, Brown MS, Goldstein JL. Kinetic defects in the processing of the low density lipoprotein receptor in fibroblasts from WHHL rabbits and a family with familial hypercholesterolemia. Mol Biol Med 1983;1:353-367

189. Schuster H, Luft FC. Clinical criteria versus DNA diagnosis in heterozygous familial hypercholesterolemia: Is molecular diagnosis superior to clinical diagnosis? Arterioscler Thromb Vase Biol 1998;18:331-332

190. Schuster H, Rauh G, Kormann B, et al. Familial defective apolipoprotein B-100. Comparison with familial hypercholesterolemia in eighteen cases detected in Munich. Arteriosclerosis 1990;10:577-581

191. Schwartz EI, Shevtsov SP, Kuchinski AP, et al. Approach to identification of point mutation in apolipoprotein B-100 gene by means of PCR-mediated site-directed mutagenesis. Nucleic Acids Res 1991;19:3752

192. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. BMJ 1991;303:893-896

193. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. Mortality in treated heterozygous familial hypercholesterolaemia: implications for clinical management. Atherosclerosis 1999;142:105-112

194. Seftel HC, Baker SG, Sandler MP, et al. A host of hypercholesterolemic homozygotes in South Africa. BMJ 1980;281:633-636

195. Sheffield VC, Beck JS, Kwitek AE, et al. The sensitivity of single-starnd conformation polymorphism analysis for the detection of single base substitutions. Genomics 1993;16:325-332

196. Sijbrands EJG, Westendorp RGJ, Defesche JC, et al. Mortality over two centuries in large pedigree with familial hypercholesterolemia: family tree mortality study. BMJ 2001;322:1019-1023

197. Sijbrands EJ, Westendorp RG, Lombardi PM, et al. Additional risk factors influence excess mortality in heterozygous familial Hypercholesterolaemia. Atherosclerosis 2000;149:421-425

198. Sing CF, Davignon J. Role of the apolipoprotein E polymorphism in determining normal plasma lipid and lipoprotein variation. Am J Hum Genet 1985;37:268-285

199. Slimane MN, Lestavel S, Sun X, et al. FH-Souassi: a founder frameshift mutation in exon 10 of the LDL receptor gene, associated with a mild phenotype in Tunisian families. Atherosclerosis 2001;154:557-565

200. Slimane MN, Pousse H, Maatoug F, et al. Phenotypic expression of familial hypercholesterolaemia in Central and Southern Tunisia. Atherosclerosis 1993;104:153-158

201. Smilde TJ, van den Berkmortel FW, Boers GH, et al. Carotid and femoral artery wall thickness and stiffness in patients at risk for cardiovascular disease, with special emphasis on hyperhomocysteinemia. Arterioscler Thromb Vase Biol 1998;18:1958-1963

202. Smilde TJ, van Wissen S, Wollersheim H, et al. Genetic and metabolic factors predicting risk of cardiovascular disease in familial hypercholesterolemia. Neth J Med 2001:59:184-195

203. Soria LF, Ludwig EH, Clarke HRG, et al. Association between a specific apolipoprotein В mutation and familial defective apolipoprotein B-100. Proc Nati Acad Sci USA 1989;86:587-591

204. Soufi M, Sattler AM, Maerz W, et al. A new but frequent mutation of apoB-100 - apoB His3543Tyr. Atherosclerosis 2004;174:11-16

205. Sprecher DL, Hoeg JM, Schaefer EJ, et al. The association of LDL receptor activity, LDL cholesterol level, and clinical course in homozygous familial hypercholesterolemia. Metabolism 1985;34:294-299

206. Sprecher DL, Schaefer EJ, Kent KM, et al. Cardiovascular features of homozygous familial hypercholesterolemia: analysis of 16 patients. Am J Cardiol 1984;54:20-30

207. Steinberg D. Parthasarathy S, Carew ТЕ, et al. Beyond cholesterol: modifications of low-density lipoprotein that increase its atherogenicity. N Engl J Med 1989;233:227-232

208. Sudhoff TC, Goldstein JL, Brown MS, et al. The LDL-receptor gene. A mosaic of exons shared with different proteins. Science 1985;228:815-822

209. Sudhoff TC, Russell DW, Brown MS, et al. 42 bp element from LDL- receptor gene confers end-product repression by sterols when inserted into viral TK promoter. Cell 1987;48:1061-1069

210. Sudhoff TC, Van der Westhuyzen DR., Goldstein JL. et al. Three direct repeats and a TATA-like sequence are required for regulated expression of the human LDL-receptor gene. J Biol Chem 1987;262:10773-10779

211. Summers RM, Andrasko-Bourgeois J, Feuerstein IM; et al. Evaluation of the aortic root by MRI: insights from patients with homozygous familial hypercholesterolemia. Circulation 1998;98:509-518

212. Summers RM, Choyke PL, Patronas NJ. et al. MR virtual angioscopy of thoracic aortic atherosclerosis in homozygous familial hypercholesterolemia. J Comput Assist Tomogr 2001 ;25:371 -377

213. Sun ХМ, Patel DD, Webb JC, et al. Familial hypercholesterolemia in China. Identification of mutations in the LDL-receptor gene that result in a receptor-negative phenotype. ArteriosclerThromb 1994;14:85-948

214. Tai DY, Pan JP, Lee-Chen GJ. Identification and haplotype analysis of apolipoprotein B-100 Arg3500 —* Tip mutation in hyperlipidemic Chinese. ClinChem 1998;44:1659-1665

215. Taira K, Bujo H, Kobayashi J, et al. Positive family history for coronary heart disease and "midband lipoproteins" are potential risk factors of carotid atherosclerosis predicting in familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2002;160:391-397

216. Talmud PJ, Hawe E, Martin S, et al. Relative contribution of variation within the APOC3/A4/A5 gene cluster in determining plasma triglycerides. Hum Mol Genet 2002;11:3039-3046

217. Talmud P, Tamplin JO, Heath K, et al. Rapid testing for three mutations causing familial defective apolipoprotein BlOO in 562 patients with familial hypercholesterolaemia. Atherosclerosis 1996; 125:135-137

218. Tato F, Keller C, Schewe S, et al. Echocardiography changes in patients with heterozygous and homozygous familial hypercholesterolemia: correlation with clinical findings. Bildgebung 1991;58:22-25

219. The Expert Committee. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1999;22(suppl 1):S5-S19

220. The Lipid Research Clinics Program. Population Studies Data Book, Vol IV. The USSR Second Prevalence Study. Washington, DC: US Dept of Health and Human Services 1990:41-45; US Public Health Service Publication NIH 90-2995

221. Thompson GR. LDL apheresis. Atherosclerosis 2003;167:1-13

222. Thompson GR, Seed M. Niththyananthan S, et al. Genotypic and phenotypic variation in familial hypercholesterolemia. Arteriosclerosis 1989;9:1-75-1-80

223. Tonstad S, Joakimsen O, Stensland-Bugge E, et al. Risk factors related to carotid intima-media thickness and plaque in children with familial hypercholesterolemia and control subjects. Arterioscler Thromb Vase Biol 1996;16:984-991

224. Tonstad S, Joakimsen O, Stensland-Bugge E, et al. Carotid intima-media thickness and plaque in patients with familial hypercholesterolaemia mutations and control subjects. Eur J Clin Invest 1998;28:971-979

225. Tonstad S, Refsum H, Ueland PM. Association between plasma total homocysteine and parental history of cardiovascular disease in children with familial hypercholesterolemia. Circulation 1997;96:1803-1808

226. Tybjaerg-Hansen A, Gallagher J, Vincent J, et al. Familial defective apohpoprotein B-100: detection in the United Kingdom and Scandinavia, and clinical characteristics often cases. Atherosclerosis 1990;80:235-242

227. Tybjaerg-Hansen A, Humphries SE. Familial defective apolipoprotein B- 100: a single mutation that causes hypercholesterolemia and premature coronary artery disease. Atherosclerosis 1992;96:91-107

228. Tybjaerg-Hansen A, Steffensen R, Meinertz H, et al. Association of mutations in the apohpoprotein В gene with hypercholesterolemia and the risk ofischemic heart disease. N Engl J Med 1998;338:1577-1548

229. Vega GL, Grundy SM. In vivo evidence for reduction binding of low density lipoprotein to receptors as a cause of primary moderate hypercholesterolemia. J Clin Invest 1986;78:1410-1418

230. Veniant MM, Nielsen LB, Boren J, et al. Lipoproteins containing apolipoprotein B-100 are secreted by the heart. Trends Cardiovasc Med 1999;9:103-107

231. Venter JC, Adams MD, Myers EW, et al. The sequence of the human genome. Science 2001;291:1304-1351

232. Vergopoulos A, Bajari T, Jouma M, et al. A xanthomatosis-susceptibility gene may exist in a Syrian family with familial hypercholesterolaemia. Eur J Hum Genet 1997;5:315-323

233. Vrablik M, Ceska R, Hofinek A. Major apolipoprotein B-100 mutations in lipoprotein metabolism and atherosclerosis. Physiol Res 2001;50:337-343

234. Vuorio AF, Turtola H, Piilahti K-M, et al. Familial hypercholesterolaemia in the Finnish north Karelia: a molecular, clinical and genealogical study. Arterioscler Thromb Vase Biol 1997;17:3127-3138

235. Ward AJ, O'Kane M, Young I, et al. Three novel mutations in the EGF precursor homology domain of the low-density lipoprotein receptor gene in Northern Irish patients with familial hypercholesterolemia. Hum Mutat 1995;6:254-256

236. Weiss EJ, Bray PF, Tayback M, et al. A polymorphism of a platelet glycoprotein receptor as an inherited risk factor for coronary thrombosis. N Engl J Med 1996;334:1090-1094

237. Wenham PR, Henderson BG, Penney MD, et al. Familial ligand- defective apolipoprotein B-100: detection, biochemical features and haplotype analysis of the R353IC mutation in the UK. Atherosclerosis 1997;129:185-192

238. WHO-Human Genetics, DoNDP, Familial Hypercholesterolemia - Report of a second WHO Consultation, ed. WHO. 1999, Geneva

239. Wiegman A, Sijbrands EJG, Rodenburg J, et al. The apolipoprotein epsilon4 allele confers additional risk in children with familial hypercholesterolemia. Pediatr Res 2003;53:1008-1012

240. Wierzbicki AS, Lambert-Hammill M, Junadi E, et al. Differing relationships of methylenetetrahydrofolate reductase genotypes with cardiovascular risk in familial and polygenic hypercholesterolemia. J Cardiovasc Risk 2000;7:431-434

241. Wilcken DE, Wilcken B. The pathogenesis of coronary artery disease. A possible role for methionine metabolism. J Clin Investig 1976;57:1079-1082

242. Williams RR, Hasstedt SJ, Wilson DE, et al. Evidence that men with familial hypercholesterolemia can avoid early coronary death. An analysis of 77 gene carriers in four Utah pedigrees. JAMA 1986;255:219-224

243. Williams RR, Hunt SC, Schumacher MC, et al. Diagnosing heterozygous familial hypercholesterolemia using new practical criteria validated by molecular genetics. Am J Cardiol 1993;72:171-176

244. Wilson PW, D'Agostino RB, Levy D, et al. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation 1998;97:1837-1847

245. Winder AF, Day LB. Premature corneal arcus in familial hypercholesterolemia is characteristic but not a marker of individual coronary risk. Atherosclerosis 1997;I34:48

246. Wittekoek ME, Moll E, Pimstone SN, et al. A frequent mutation in the lipoprotein lipase gene (D9N) deteriorates the biochemical and clinical phenotype of familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vase Biol 1999;19:2708-2713

247. World Health Organization. World Health Organization Human Genetics Programme Division of Noncommunicable Diseases: familial hypercholesterolaemia. Geneva: WHO, 1998 WHO/HGN/FH/CONS/98.7,6-1

248. World Health Organization. The World Health Report 2002: Reducing Risks, Promoting Healthy Life. Geneva: World Health Organization; 2002

249. Yagi K, Hifumi S, Nohara A, et al. Difference in the risk factors for coronary, renal and other peripheral arteriosclerosis in heterozygous familial hypercholesterolemia. Circ J 2004;68:623-627

250. Yamamoto A, Kamiya T, Yamamura T, et al. Clinical features of familial hypercholesterolemia. Arteriosclerosis 1989;9:1-66 - 1-74

251. Yamamoto T, Davis CG, Brown MS, et al. The human LDL receptor: a cysteine-rich protein with multiple Alu sequences in its mRNA. Cell 1984;39:27-38

252. Zakharova FM, Damgaard D, Mandelshtam MY, et al. Familial hypercholesterolemia in St.-Petersburg: the known and novel mutations found in the low density lipoprotein receptor gene in Russia. BMC Med Genet 2005;6:6

253. Zuliani G, Area M, Signore A, et al. Characterization of a new form of inherited hypercholesterolemia: familial recessive hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vase Biol 1999;19:802-809