Особенности липид-транспортной системы при разных формах первичной гиперлипопротеидемии и оценка биохимического действия гиполипидемических препаратов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, доктор биологических наук Творогова, Мария Глебовна

• Творогова, Мария Глебовна
• доктор биологических наук
• 1998

Оглавление диссертации доктор биологических наук Творогова, Мария Глебовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Г Л А В А I ХАРАКТЕРИСТИКА СОСТОЯНИЯ ЛИПИД-ТРАНСПОРТНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ГИПЕРЛИПОПРОТЕИДЕМИЯХ

1.1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.1. Критерии гиперлипопротеидемий

1.1.2. Семейная гиперхолестеринемия

1.1.3. Семейная комбинированная гиперлипидемия

1.1.4. Полигенная гиперхолестеринемия

1.1.5. Семейная гипертриглицеридемия

1.2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1.2.1. Объект исследования

1.2.2. Методы исследования

1.3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1.3.1. Параметры липид-транспортной системы у пациентов с разными формами наследственных гиперлипопротеидемий

1.3.2. Выявление показателей липид-транспортной системы для дифференциальной диагностики наследственных гиперлипопротеидемий

1.3.3. Заключение

Г Л А В А II БИОХИМИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ, ХАРАКТЕРИЗУЮЩИЕ

ОБРАТНЫЙ ТРАНСПОРТ ХОЛЕСТЕРИНА

ПЛ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

11.1.1. Этапы обратного транспорта холестерина

ПЛ.2. Роль аполипопротеина Е в метаболизме липопротеидов

И. 1.3. Перенос эфиров холестерина

II.2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

11.2.1. Объект исследования

11.2.2. Методы исследования

И.З. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

11.3.1. Липидный состав ЛПВП при наследственных ГЛП

11.3.1.1. Определение липидного состава ЛПВП методом одномерной хроматографии в тонком слое силикагеля

11.3.1.2. Липидный состав ЛПВП при разных формах наследственных ГЛП

11.3.2. Содержание ano Е в ЛПВП и ЛП, содержащих ano В при разных формах

наследственных ГЛП

И.3.3. Активность переноса эфиров холестерина у пациентов с разными формами

ГЛП

11.3.4. Характеристика распределения пациентов общей выборки по активности переноса эфиров холестерина

11.3.5. Заключение

ГЛАВА III БИОХИМИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

III. 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

III. 1.1. Гиполипидемическое действие статинов

III. 1.2. Гиполипидемическое действие пробукола

III.1.3. Гиполипидемическое действие гемфиброзила

111.2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

111.2.1. Объект исследования

111.2.2. Методы исследования

111.3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

111.3.1. Изменение параметров липид-транспортной системы при терапии симвастатином и флювастатином

111.3.2. Изменение параметров липид-транспортной системы при терапии пробуколом

111.3.2.1. Взаимосвязь эффективности гиполипидемического действия пробукола и исходных показателей липид-транспортной системы

111.3.2.2. Изменение системы обратного транспорта холестерина при терапии пробуколом

111.3.3. Изменение параметров липид-транспортной системы при терапии гемфиброзилом

111.3.4. Заключение

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ano - аполипопротеин

АГ - артериальная гипертония

АКШ - аорто-коронарное шунтирование

БПЭХС - белок, переносящий эфиры холестерина

ГЛП - гиперлипопротеидемия

ГМГ-КоА - гидроксиметилглутарил коэнзим А

ГТГ - гипертриглицеридемия

ГХС - гиперхолестеринемия

ГЖХ - газо-жидкостная хроматография

ДГ - диглицериды

ЖК - жирные кислоты

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛИ - липопротеиды

ЛПЛ - липопротеидлипаза

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

ЛППП - липопротеиды промежуточной плотности

ЛФХ - лизофосфатидилхолин

ЛХАТ - лецитин-холестерин ацилтрансфераза

МГ - моноглицериды

НДВ - наследственный дефицит ano В-100

НЭЖК - неэтерифицированные жирные кислоты

ПГХС - полигенная гиперхолестеринемия

ПТГЛ - печеночная триглицеридлипаза

ПЭХС - перенос эфиров холестерина

СКГЛ - семейная комбинированная гиперлипидемия

СГТГ - семейная гипертриглицеридемия

СГХС - семейная гиперхолестеринемия

СПГЛП - спорадическая гиперлипопротеидемия

СФ - сфингомиэлин

ТГ - триглицериды

ТСХ - тонко-слойная хроматография

ФЛ - фосфолипиды

ФХ - фосфатидилхолин

ФЭ - фосфатидилэтаноламин

ХС - холестерин

ХСапоВ-ЛП - ХСобщ - ХС ЛПВП

ЭТХС - этерификация холестерина

ЭХС - эфиры холестерина

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности липид-транспортной системы при разных формах первичной гиперлипопротеидемии и оценка биохимического действия гиполипидемических препаратов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность_проблемы. Многочисленными клиническими и

эпидемиологическими исследованиями установлено, что повышение уровня ХС в крови является одним из основных факторов риска атеросклероза. Этот факт послужил стимулом для интенсивного изучения липид-транспортной системы крови, углубленного поиска нарушений липидного обмена, которые реализуются в атерогенных гиперлипопротеидемиях (ГЛП).

В формировании нарушений липидного обмена существенное значение имеет наследственная предрасположенность [80,120,178,179]. Клинико-генетические исследования свидетельствуют о значительной частоте наследственных аномалий липидного обмена в популяциях. Среди наследственных ГЛП с высоким риском раннего развития ИБС в большей степени изучена прогностически наиболее неблагоприятная форма - семейная гиперхолестеринемия. Биохимические критерии диагностики предложены только для семейной комбинированной гиперлипидемии [194,210]. Меньше внимания уделено полигенной гиперхолестеринемии и семейной гипертриглицеридемии.

Хотя за последние 20 лет проведен большой объем исследований по поиску биохимических маркеров наследственных ГЛП, заключения о возможности дифференциальной диагностики разных форм ГЛП по биохимическим показателям сделаны на основании единичного числа наблюдений. Значительная распространенность названных форм наследственных ГЛП, высокий риск раннего развития ИБС свидетельствуют о необходимости дифференциальной диагностики наследственных нарушений липидного обмена. Для поиска биохимических критериев, позволяющих выявить разные формы наследственных ГЛП, необходима подробная характеристика липид-транспортной системы.

Эффективность обратного транспорта ХС, занимающего важное место в реализации атерогенных нарушений липидного обмена, обычно оценивают по уровню суммарного ХС ЛПВП. Однако, обратный транспорт ХС представляет собой сложный процесс, значительную роль в котором играют апо Е и активность переноса эфиров ХС (ПЭХС) от ЛПВП к ЛПНП и ЛПОНП [12,15,93].

Несмотря на интенсивное изучение, сведения о роли активности ПЭХС и апоЕ в формировании ГЛП неоднозначны; противоречия данных об атерогенном и антиатерогенном значении увеличения активности ПЭХС являются предметом активной дискуссии [59,198]. Названные показатели, позволяющие комплексно охарактеризовать систему обратного транспорта ХС, редко применяют при гиполипидемической терапии, что значительно снижает возможности оценки эффективности медикаментозной коррекции ГЛП.

Снижение уровня ХС в крови способствует уменьшению риска развития и прогрессирования ИБС [13,137,219,244,260]. Анализ результатов программ по медикаментозной коррекции ГЛП показывает, что эффективность одного и того же препарата значительно варьирует даже в пределах групп пациентов, не отличающихся по клинической характеристике и исходному уровню липидов [72,146]. Значимость снижения уровня липидов в профилактике атеросклероза указывает на необходимость углубленной характеристики липид-транспортной системы при назначении медикаментозной коррекции ГЛП для выявления биохимических показателей, определяющих эффективность гиполипидемической терапии.

Цель исследования - охарактеризовать состояние липид-транспортной системы при наследственных формах ГЛП и при гиполипидемической терапии препаратами разного механизма действия.

Задачи исследования:

1. На основании развернутого биохимического исследования определить параметры липид-транспортной системы при разных формах наследственных ГЛП, установленных по клинико-генеалогическим критериям (семейная гиперхолестеринемия, полигенная гиперхолестеринемия, семейная комбинированная гиперлипидемия, семейная гипертриглицеридемия).

2. Выявить биохимические показатели, позволяющие дифференцировать наследственные формы ГЛП.

3. Определить функциональные особенности системы обратного транспорта ХС при разных формах наследственных ГЛП.

4. Провести детальную характеристику липид-транспортной системы при гиполипидемической терапии и установить влияние исходных биохимических показателей на эффективность медикаментозной коррекции ГЛП при лечении флювастатином, симвастатином, пробуколом и гемфиброзилом.

5. Оценить изменения системы обратного транспорта ХС при гиполипидемической терапии препаратами разного механизма действия.

Научная новизна. При углубленном биохимическом исследовании установлены характерные особенности липид-транспортной системы у пациентов с семейной гиперхолестеринемией, полигенной гиперхолестеринемией, семейной

комбинированной гиперлипидемией, семейной гипертриглицеридемией, что явилось основанием выявления биохимических критериев для их дифференциальной диагностики.

При сопоставлении параметров обратного транспорта ХС у пациентов с наследственными ГЛП и здоровых лиц установлено: 1) изменение соотношения фракций фосфолипидов в составе ЛПВП имеет место при всех формах ГЛП; 2) уменьшение содержания свободного ХС в составе ЛПВП выявлено при ПГХС, СГХС и СГТГ; 3) средние значения апоЕ в апоВ-ЛП только при СКГЛ и СГХС достоверно выше, чем у здоровых лиц; 4) отсутствие достоверных отличий активности переноса ЭХС.

При изучении активности переноса ЭХС от ЛПВП к ЛП, содержащим ano В у пациентов с ГЛП и лиц без ГЛП: 1) не обнаружено зависимости между активностью переноса ЭХС и содержанием атерогенных параметров обмена ЛП (ХС, ХС ЛПНП, ano В) при разных формах ГЛП; 2) показано, что уровень ХС ЛПВП не отличается при низкой и высокой активности переноса ЭХС; 3) не выявлено преобладания больных ИБС среди лиц с высокой активностью переноса ЭХС. Полученные данные не подтверждают предположения об исключительно атерогенном влиянии повышения активности переноса ЭХС и свидетельствуют, что увеличение активности переноса ЭХС не является дополнительным фактором, способствующим формированию гиперхолестеринемии при наследственных ГЛП.

Установлено, что выраженность гиполипидемического действия (изменения уровня ХС сыворотки крови, ХС ЛПНП и ХС ЛПВП) при применении флювастатина, симвастатина, пробукола и гемфиброзила в значительной степени обусловлена параметрами липид-транспортной системы пациента до лечения. При использовании пошаговой линейной регрессии отобраны биохимические показатели, влияющие на снижение ХС при применении каждого из препаратов в рассматриваемых группах.

Практическая значимость результатов. Сопоставление количественных характеристик параметров липид-транспортной системы при разных формах наследственных ГЛП позволило предложить схему их дифференциальной диагностики на основании биохимических критериев. Использование такой схемы позволяет среди лиц, отнесенных по клинико-генеалогическим критериям к ПГХС, выявить пациентов, биохимические параметры которых соответствуют наиболее прогностически неблагоприятной форме семейных ГЛП - семейной гиперхолестеринемии.

Внедрение в практику научно-клинических исследований сочетанного определения липидного состава ЛПВП, активности переноса ЭХС и этерификации ХС, содержания ano Е в разных классах ЛП позволит более точно диагностировать нарушения системы обратного транспорта ХС и оценить ее изменения при медикаментозной коррекции ГЛП.

Данные об изменениях системы обратного транспорта ХС при применении симвастатина, флювастатина, пробукола и гемфиброзила, полученые при мониторировании липидного состава ЛПВП, распределения ano Е между классами ЛП, активности переноса ЭХС и этерификации ХС существенно расширили сведения о биохимической эффективности названных препаратов.

Г Л А В А I ХАРАКТЕРИСТИКА СОСТОЯНИЯ ЛИПИД-ТРАНСПОРТНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ГИПЕРЛИПОПРОТЕИДЕМИЯХ. 1.1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Развитие ГЛП может быть обусловлено генетическими аномалиями и факторами среды (первичные ГЛП), а также такими заболеваниями как диабет, патология печени, почек, гормональными нарушениями (вторичные ГЛП) [6,91]. В формировании первичных ГЛП основную роль играет наследственная предрасположенность. В популяции белых американцев вариабельность уровня ХС на 63% обусловлена генетической изменчивостью [80]. По данным обследования моно- и дизиготных близнецов в России, изменчивость уровня ХС в крови на 82% обусловлена генетическими факторами [17].

В настоящее время известно много наследственных аномалий обмена ЛП [61,128], но только для некоторых известны точные биохимические дефекты, позволяющие диагностировать заболевание. К таким формам ГЛП относятся семейная дисбеталипопротеидемия (III тип ГЛП) и семейная гиперхиломикронемия (I тип ГЛП) [14]. Настоящий обзор литературы посвящен описанию современных приемов диагностики как наиболее изученной, но относительно редкой семейной гиперхолестеринемии (СГХС), так и более распространенных форм наследственных нарушений обмена ЛП, выделенных в 1973 году Goldstein и соавт. [151]: полигенной гиперхолестеринемии (ПГХС), семейной комбинированной гиперлипидемии (СКГЛ), семейной гипертриглицеридемии (СГТГ).

1.1.1. Критерии гиперлипопротеидемий

Для установления ГЛП необходимы четкие биохимические критерии. В настоящее время существуют два подхода к этому вопросу. Долгие годы нормальный уровень ХС и ТГ сыворотки крови, а также ХС ЛПНП и ЛПВП устанавливали по результатам эпидемиологических исследований. Для каждой популяции определяли свои критерии нормы показателей липидного обмена: обычно 5-10% минимальные и максимальные отрезные точки при Гауссовом распределении по соответствующему показателю. Гиперлипидемией в этом случае считали такую концентрацию ХС и ТГ, которая превышала 90 или 95% отрезную точку в соответствии с полом и возрастом.

Именно эти критерии значений нормы положены в основу классификации ГЛП, предложенной Фредриксоном и соавт. и после некоторых дополнений принятой ВОЗ [68]. Впоследствии, учитывая накопленные данные о взаимосвязи повышенного уровня ХС и риска ИБС экспертными группами Национальной образовательной программы по холестерину в США [230] и Европейского общества по изучению атеросклероза [253] предложен иной подход к классификации ГЛП. В зависимости от риска ИБС предложено выделять желаемый уровень ХС в крови - < 5,2 ммоль/л, погранично-высокий 5,2-6,2 ммоль/л и высокий - ХС > 6,2ммоль/л [230] или ХС > 6,5 ммоль/л [253] для мужчин и женщин старше 20 лет. На основании названных критериев предложено выделять умеренную ГХС (ХС сыворотки крови 6,2-7,5 или 6,5 -7,8 ммоль/л) и тяжелую ГХС (ХС > 7,5 или ХС > 7,8 ммоль/л) [24,139]. Соотвественно изменены критерии и для ХС ЛПНП, тогда как уровень "нормы" для ТГ и ХС ЛПВП оставлен прежним. Хотя для американской популяции умеренная ГХС соответствует 75-95% отрезным точкам, эти критерии используют для типирования ГЛП в США [139] и России [14]. Выбор более низких значений "нормы" несомненно оправдан с точки зрения первичной и вторичной профилактики ИБС [13,24]. Кроме того, применение единых критериев для диагностики позволяет сопоставить распространенность ГЛП в популяциях с различным средним уровем ХС. С другой стороны, 95% лиц, имеющих ГЛП по эпидемиологическим критериям, имеют наследственно обусловленные ГЛП [17]. Соответственно по мере снижения нормальных значений будет возрастать доля лиц, ГЛП которых обусловлена только факторами среды, например, питанием [15,79,120]. В этой связи при поиске пациентов с тяжелыми наследственными формами ГХС по-прежнему применяют эпидемиологически установленные 90- и 95% отрезные точки уровня ХС в соответствии с полом и возрастом пациента. Таким образом, в зависимости от поставленной задачи, для диагностики ГЛП исследователь может выбрать классификацию, в основе которой лежат эпидемиологические или клинические критерии. 1.1.2. Семейная гиперхолестеринемия

Среди пациентов с первичной ГХС наиболее изучены нарушения обмена липидов при СГХС. Это наследственное моногенное заболевание, при котором отмечают высокий уровень ХС сыворотки крови и ЛПНП и раннее развитие

атеросклероза и ИБС. Тип наследования при СГХС - аутосомно-доминантный. У гомозигот заболевание протекает более тяжело, чем у гетерозигот. Ни один из 72 пациентов-гетерозигот до 20 лет не имел клинических признаков ИБС, в возрасте старше 20 лет ИБС диагносцирована у 50 % таких пациентов [179]. У 60 % гомозигот ИБС развивается в возрасте до 10 лет [149]. Уровень ХС сыворотки крови у гетерозигот варьирует от 250 до 550 мг/дл [153], у гомозигот отмечены повышения до 800 мг/дл. Ксантомы сухожилий считают патогномичными для больных с СГХС [136]. Частота распространения СГХС среди популяций Европы и Америки составляет 1:1 000 000 для гомозигот и 1:500 для гетерозигот, хотя существуют популяции с более высокой частотой проявления заболевания 1:100 (канадские французы, финны, белые жители ЮАР) [149].

Молекулярный дефект, определяющий развитие СГХС был описан Брауном и Гольдштейном [58]. Причиной гиперхолестеринемии является дефект ЛПНП-рецептора, который вызывает резкое снижение поглощения Л ПНП, вследствие чего происходит накопление частиц ЛПНП и, соответственно возрастание в крови их уровня. Степень снижения активности ЛПНП-рецептора у пациентов с СГХС коррелирует с уровнем ХС ЛПНП, но не с клиническими проявлениями заболевания (раннее проявление ИБС, ИМ, наличие сухожильных ксантом) [149]. Установлено четыре типа генетических дефектов ЛПНП-рецептора: 1) полное отсутствие белка-рецептора; 2) нарушение транспорта белка-рецептора к поверхности клетки; 3) дефект рецептора, препятствующий связыванию ЛПНП; 4) дефект рецептора, препятствующий его интернализации после связывания с ЛПНП [264]. Описано 13 мутаций, определяющих полное отсутствие ЛПНП-рецептора, всего же выявлено более 100 мутаций этого белка [264].

Снижение связывания частиц ЛПНП с рецептором может быть обусловлено не только генетическими дефектами, вызывающими отсутствие ЛПНП-рецептора или его функциональные нарушения, но и наследственными изменениями лиганда - апоВ-100. Анализ ДНК пациентов с гиперхолестеринемией позволил выявить мутацию гена, кодирующего синтез апоВ-100, в результате которой аргинин в позиции 3500 заменен на глютамин. Эта патология получила название наследственный дефект апоВ-100

(НДВ) [117]. В отличие от множества мутаций, определяющих неспособность ЛПНП-рецептора к нормальному функционированию, названная мутация, приводящая к снижению связывания ЛПНП с рецептором вследствие изменения состава апоВ, долгое время была единственной. Недавно в Великобритании описана еще одна мутация, вызывающая изменения структуры апоВ-100, нарушения связывания с ЛПНП-рецептором и гиперхолестеринемию [119]. Частота распространения НДВ в популяции сопоставима с таковой СГХС (1:500) [118], по другим данным значительно ниже (1:1300) [41].

Среди больных-гетерозигот СГХС можно видеть значительную вариабельность проявления клинических признаков заболевания, в том числе и в степени выраженности нарушений липидного обмена. Так, при СГХС отмечают ГЛП ПА или ПВ типов, концентрация апоВ превышает нормальные значения или находится в пределах нормы, уровень ХС ЛПВП нормальный или снижен [16,23,122,179]. Предположение, что различие фенотипа у пациентов определяется различием генотипа, не нашло должного подтверждения. Обнаружено как достоверное отличие в уровне ХС и ХС ЛПНП у пациентов с разными типами мутаций ЛПНП-рецептора [141], так и отсутствие таких отличий [131]. Также противоречивы и сведения о клинических проявлениях НДВ. Отмечено, что пациенты с НДВ имеют повышение ХС в крови и ЛПНП, наличие ксантом, раннее развитие ИБС, сходное с таковыми при СГХС [20,116]. В другом исследовании сопоставление этих групп пациентов показало, что при НДВ уровень ХС и ХС ЛПНП достоверно ниже, чем при СГХС [86,197]. Описаны 2 гомозиготных пациента с НДВ, которые не имели клинических признаков ИБС и высокий уровень ХС [201].

Несмотря на установление генетического дефекта, определяющего развитие СГХС, характеристику клинических проявлений заболевания и нарушений липидного обмена, критерии диагностики СГХС окончательно не определены. К сожалению, определение активности ЛПНП-рецептора для диагностики СГХС не нашло широкого распространения. Полагают, что использование анализа ДНК для диагностики СГХС нецелесообразно вследствие большого количества мутаций [49]. Увеличение уровня ХС не является абсолютным диагностическим критерием СГХС, поскольку описаны

пациенты, имеющие сниженную активность апоВ-рецептора и нормальный уровень ХС [48,272]. Показано, что диагностика заболевания у детей в возрасте 1-19 лет, имеющих родственников с СГХС, по уровню ХС ЛПНП дает ошибку в 16,9% случаев, по уровню общего ХС - 27,4% случаев, хотя диагностика СГХС у таких детей по уровню ХС ЛПНП в крови пуповины была эффективной в 11 из 12 случаев [177]. Ксантомы, которые считают патогномичным признаком СГХС, присутствуют приблизительно у 70%о пациентов-гетерозигот старше 20 лет, в возрасте до 20 лет ксантомы выявлены менее чем у 10% [179].

Хотя в настоящее время отсутствует общепринятая схема диагностики СГХС, предложены несколько клинико-генеалогических вариантов. Все они включают обследование не только пробанда, но и его близких родственников или сбор семейного анамнеза. Учитывая сходство клинических признаков СГХС и НДВ, а также единый механизм нарушения липидного обмена, лежащий в основе этих заболеваний -снижение связывания рецептора с частицей ЛПНП - дифференциальная диагностика этих заболеваний в настоящее время не проводится. Схема диагностики СГХС, предложенная Williams с соавт. [90] включает: 1) наличие высокого уровня ХС сыворотки крови и ЛПНП, причем для пациентов младше 18 лет это более 270 и 200 мг/дл соответственно, тогда как для пациентов старше 45 лет - более 360 и 260 мг/дл; 2) наличие среди родственников (как I, так и II степени родства) хотя бы одного ребенка с высоким уровнем ХС или взрослого с сочетанием ГХС и сухожильных ксантом; 3) доминантное проявление признака в семье: половина родственников не имеют нарушений липидного обмена. Для определения наличия СГХС у родственников пациентов с установленным диагнозом предложены менее жесткие критерии ГХС: в возрасте до 18 лет уровень ХС и ХС ЛПНП больше 220 и 155 мг/дл, старше 45 лет -больше 290 и 205 мг/дл соответственно [90]. Введение предложенных критериев диагностики СГХС позволили определить наличие или отсутствие заболевания у 115 пациентов, контролируемое исследованием ДНК, с чувствительностью 93% и специфичностью 98%о. В Японии критерии диагностики СГХС включают: 1) ХС сыворотки крови > 250 мг/дл, 2) наличие ксантом на коже или сухожилиях; 3) наличие ксантом, ГХС или раннее развитие ИБС хотя бы у одного родственника I степени

родства [104]. Предложены также более простые,и в тоже время, более жестские критерии диагностики СГХС: уровень ХС ЛПНП > 95% интервала в соответствии с полом и возрастом больного; 2) наличие ксантом сухожилий у пациента и хотя бы у одного из его родственников I степени родства [144].

1.1.3. Семейная комбинированная гиперлипидемия

Термин "семейная комбинированная гиперлипидемия" (СКГЛ) впервые предложен Goldstein и соавт. в 1973г. для характеристики наследственного нарушения липидного обмена, при котором у пробанда и его родственников I степени родства отмечают разные типы ГЛП (НА, IIB, IY) [151]. Нарушения липидного обмена проявляются обычно после 20 лет, но могут быть выявлены и в более раннем возрасте [77]. Частота встречаемости СКГЛ в популяции составляет по данным разных исследователей от 0,5 до 2%, тогда как среди больных ИМ - 5%, а среди пациентов в возрасте до 60 лет с ангиографически документированной ИБС - 15-20% [ 128,178].

Исследования особенностей строения ЛП при СКГЛ показали, что при названном заболевании выявляется увеличение концентрации апоВ в сыворотке крови, ЛПОНП и ЛПНП. У некоторых лиц из семей с СКГЛ отмечено увеличение уровня апоВ при нормальной концентрации ХС ЛПНП, которое получило название гиперапобеталипопротеидемия. Увеличение апоВ объясняют возрастанием синтеза этого апопротеина в печени [115,210]. Исследованиями in vivo показано, что степень образования апоВ ЛПОНП и ЛПНП у пациентов с СКГЛ выше, чем у здоровых лиц и у пациентов с другими формами ГТГ [175,194]. Поскольку в каждой частице ЛП присутствует только одна молекула апоВ, можно полагать, что при СКГЛ имеет место увеличение числа частиц ЛПОНП и ЛПНП. Сопоставление состава ЛПОНП у пациентов с СКГЛ и здоровых лиц показало, что ЛПОНП пациентов содержат достоверно больше ХС, ТГ, и апоВ, а соотношения ХС/ТГ, ТГ/апоВ и ХС/апоВ в ЛПОНП не отличались от таковых в контрольной группе [210]. По данным электронной микроскопии, у пациентов с СКГЛ достоверно меньше количество крупных частиц ЛПОНП, чем у здоровых [210]. ЛПНП пациентов с СКГЛ по сравнению с ЛПНП здоровых лиц содержат меньше ХС и ФЛ, но больше апоВ [183]. Применение методов аналитического центрифугирования и электрофореза в градиентном геле

полиакриаламида позволило установить, что особенностью состава ЛПНП при СКГЛ является преобладание меньших по диаметру и более тяжелых частиц [183]. Следует отметить, что, согласно исследованиям последних лет, распределение подклассов ЛПНП генетически детерминировано [168]. Преобладание более крупных и легких ЛПНП (подкласс А) отмечено у 75% здоровых лиц, тогда как преобладание более мелких и тяжелых частиц (подкласс В) - у 25%. Распределение подклассов ЛПНП среди пациентов с СКГЛ и членов их семей практически не отличалось от такового среди здоровых лиц: у 71% из 234 обследуемых отмечено преобладание ЛПНП подкласса А и у 29 % - ЛПНП подкласса В [168].

В связи с повышенной концентрацией апоВ в ЛПОНП и ЛПНП у пациентов с СКГЛ отношения ТГ/апоВ в ЛПОНП и ХС/апоВ в ЛПНП не отличались от таковых у здоровых лиц [194,210]. Эти наблюдения позволили предложить использование отношения ТГ/апоВ ЛПОНП для дифференциальной диагностики СКГЛ и СГТГ [194], а отношения ХС/апоВ ЛПНП - для дифференциальной диагностики СКГЛ и СГХС [210]. Мы полагаем, однако, что эти предложения нуждаются в дополнительной проверке, поскольку заключения о возможности дифференциальной диагностики разных форм ГЛП по названным биохимическим тестам сделано на основании единичного числа наблюдений. Различия в составе ЛПОНП отмечены между 7 пациентами с СКГЛ и 8 пациентами с СГТГ, а в составе ЛПНП - между 7 пациентами с СКГЛ и 5 - с СГХС. Кроме того, внимательный анализ данных литературы показывает, что повышенный уровень апоВ не является абсолютным диагностическим критерием СКГЛ. При обследовании 56 пациентов из 6 семей с СКГЛ диапазон значений апоВ составил 0,5-2,0 г/л [156]. В этой же работе показано, что средний уровень апоВ у лиц с СКГЛ при гипертриглицеридемии (1,4 г/л) значительно выше, чем при нормотриглицеридемии (0,94 г/л, р < 0,05). Опубликованы данные о значительных изменениях системы комплемента у пациентов с СКГЛ [241]. Однако, по мнению самих авторов, для подтверждения роли нарушений системы комплемента в формировании СКГЛ необходимы дополнительные исследования. Учитывая приведенные данные, можно считать, что биохимический маркер СКГЛ в настоящее время точно не определен.

Изучение родословных показало, что СКГЛ является наследственным заболеванием с аутосомно-доминантным типом наследования. Были предприняты многочисленные исследования для определения генетического дефекта, ответственного за образование СКГЛ [113]. Выявленные нарушения параметров метаболизма ЛП у пациентов с СКГЛ - повышение уровня апоВ и преобладание более мелких и тяжелых частиц ЛПНП (подкласс В) позволили предположить, что наличие СКГЛ определяют два независимых генетических дефекта [132]. Это предположение подтверждается наличием бимодального распределения уровня апоВ среди 183 пациентов с СКГЛ [55]. Однако, сопоставление частот разных аллелей гена апоВ в семьях с СКГЛ и у здоровых лиц не подтверждают гипотезу, что СКГЛ вызвана мутацией гена апоВ [130]. Не нашли фактического подтверждения и предположения о роли генетически детерминированных подклассов ЛПНП в формировании СКГЛ. Частота аллеля, определяющего наследование ЛПНП подкласса В у 234 членов семей с СКГЛ (О1 = 0,3) соответствует таковой среди 465 здоровых лиц (С) = 0,25) [168]. Противоречивы данные об участии наследственного дефицита ЛПЛ и мутаций комплекса генов апоА-1/С-Ш/А-1У в формировании СКГЛ [113,178]. Таким образом, несмотря на многочисленные исследования, точный молекулярный дефект, приводящий к формированию СКГЛ, пока неизвестен.

1.1.4. Полигенная гиперхолестеринемия

Среди наследственных нарушений липидного обмена самым распространенным является полигенная гиперхолестеринемия (ПГХС). При этом заболевании наблюдается накопление ГХС в семье, указывающее на наследственный характер [79,120,151]. Распределение уровней ХС в таких семьях сдвинуто в сторону более высоких значений, чем в среднем в популяции и является унимодальным [151], что указывает на отсутствие моногенного наследования. Полагают,что наличие ПГХС обусловлено суммарным влиянием нескольких генов, при этом проявление ПГХС в большой степени провоцируют средовые факторы, особенно характер питания. Термин ПГХС применяют для характеристики пациентов с наследственной ГХС с неустановленным генетическим дефектом и отсутствием признаков моногенного наследования [79,120].

Вследствие полигенного характера наследования ПГХС, генетический дефект, определяющий заболевание и его биохимический маркер (или маркеры) неизвестны. Распространенность ПГХС в популяции и среди больных ИБС зависит от значений уровня ХС, принятых в качестве нормальных: при снижении "нормы" доля пациентов с ПГХС естественно увеличивается [139]. Повышение уровня ХС при ПГХС обычно выявляют у взрослых пациентов, хотя повышение уровня ХС у детей в большинстве случаев обусловлено именно наличием ПГХС [120,177]. ПГХС, в отличие от СГХС, не имеет характерных клинических признаков. Тем не менее, среди пациентов с ПГХС часто встречается раннее развитие ИБС и иногда - наличие кожных ксантом [151]. Поскольку средовые факторы играют значительную роль в проявлении ПГХС, коррекция диеты и увеличение физической активности у многих пациентов наряду со снижением веса сопровождаются уменьшением уровня ХС сыворотки крови и ЛПНП. Для дифференциальной диагностики ПГХС И СГХС предложены только клинические признаки и изучение семейного анамнеза для установления характера наследования [79,177].

1.1.5. Семейная гнпертриглицеридемия

Семейная гнпертриглицеридемия (СГТГ) - наследственное нарушение липидного обмена, при котором у пробанда и его родственников выявляют умеренное или значительное увеличение уровня ТГ при нормальной концентрации ХС ЛПНП - ГЛП IY или Y типов. Заболевание обычно проявляется после 30 лет. У таких пациентов часто, но не всегда отмечают снижение ХС ЛПВП. Тип наследования - аутосомно-доминантный. СГТГ встречается в популяции с частотой 1%, а у больных ИБС в возрасте до 60 лет с частотой 5-8 % [52,128].

Генетический дефект, обуславливающий развитие СГТГ в настоящее время неизвестен. Сведения о биохимических маркерах СГТГ ограничены ранее упомянутыми данными о повышенном, по сравнению с контролем и пациентами с СКГЛ, отношении ТГ/апоВ в ЛПОНП [210]. Как отмечалось выше, эти интересные данные получены на малых группах пациентов. Изучение синтеза и катаболизма ЛПОНП на основании изотопных исследований в условиях in vivo не позволяет однозначно выделить особенности СГТГ среди других форм ГТГ. Некоторые авторы на основании

экспериментальных данных отмечают, что особенностью пациентов с СГТГ, является активация синтеза ТГ при нормальном, или слабо увеличенном синтезе апоВ [175,210]. По результатам другого исследования, напротив, авторы полагают, что ни степень продукции ЛПОНП, ни скорость катаболизма ЛПОНП, измеренные с помощью меченых предшественников, не позволяют разделить СГТГ и другие формы ГТГ [235].

Несмотря на распространенность заболевания, пациенты с СГТГ, на наш взгяд, мало привлекают исследователей. Возможно, это связано с полученными более 20 лет назад данными о значительно меньшем риске ИМ у пациентов с СГТГ по сравнению с СКГЛ и контрольной группой [202]. В настоящее время, учитывая большой объем сведений о взаимосвязи ГТГ и риска ИБС [27,52,196,267] представляется целесообразным уделить больше внимания пациентам с СГТГ.

Значительная распространенность описанных форм ГЛП, высокий риск развития ИБС свидетельствуют о необходимости дифференциальной диагностики наследственных нарушений липидного обмена. Генетический дефект заболевания известен только для СГХС, хотя и в этом случае большое число мутаций делает нецелесообразной диагностику с использованием ДНК; пока не установлены точные биохимические дефекты перечисленных наследственных форм ГЛП. В этой связи необходим поиск биохимических маркеров и разработка тестов, позволяющих выявить разные варианты нарушений липидного обмена: изменение уровня или соотношения апопротеинов, нарушение состава ЛП, изменения в процессе обратного транспорта ХС. Биохимическая диагностика наследственных ГЛП позволит не только установить вид заболевания, в том числе и при отсутствии выраженных нарушений липидного обмена, но и подобрать наиболее эффективный способ медикаментозной коррекции ГЛП.

1.2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 1.2.1. Объект исследования

Исследования проведены в Институте клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ согласно плану научно-исследовательских работ.

Объектом исследования были 257 человек: 76 пациентов с первичной ГЛП (пробанды) и их 119 родственников I степени родства, а также лица без ГЛП (62 чел.), составившие две группы сравнения: I - практически здоровые лица, II - больные ИБС. Пациенты обследованы в отделе плазмафереза и отделе атеросклероза.

В исследование не включали пробандов, родственники которых имели заболевания, обусловливающие развитие вторичной ГЛП (сахарный диабет, гипотиреоз, хроническая почечная недостаточность, патология печени), имели ожирение II или III ст, или злоупотребляли алкоголем, а также больных, перенесших ИМ или операцию АКШ менее 6 мес назад. В течение 3 мес до исследования пациенты не получали гиполипидемических препаратов.

Критериями гиперлипидемии считали для взрослых: ХС > 6,2 ммоль/л, ХС ЛПНП > 4,1 ммоль/л и/или ТГ > 2,1 ммоль/л; для детей до 16 лет: ХС > 5,2 ммоль/л, ХС ЛПНП > 3,4 ммоль/л, и/или ТГ > 1,0 ммоль/л [209,230]. При наличии первичной ГЛП у родственников пациентов диагностировали разные формы наследственных ГЛП в соответствии с общепринятыми критериями [144,151] (Табл.1).

Выбранные нами критерии ГХС соответствуют высокому уровню ХС по классификации Национальной образовательной программы по ХС (США) [230], поскольку по мере снижения нормальных уровней липидов в сыворотке крови будет возрастать доля лиц, наличие ГХС у которых обусловлена средовыми факторами [15, 17, 139]. В соответствии с названными критериями из лиц без ГЛП сформированы группы сравнения: в I вошли 34 практически здоровых человека (сотрудники РКНПК, а также мужья и жены пациентов с ГЛП), не имеющих отягощенного семейного анамнеза в отношении ИБС, АГ и ГЛП; во II - больные ИБС из числа проходящих обследование в ИКК им. А.Л. Мясникова. Диагноз ИБС у этих пациентов, а также у пробандов и их родственников устанавливали на основании данных клинико-инстументального обследования.

Критерии диагностики наследственных ГЛП

Тип ГЛП Ксантомы Примечания

сухожи- кожные льные

Семейная гиперхолестеринемия

Пробанд Родственники НА, ИВ + + Наличие ксантом хотя бы у одного родственника НА, ИВ ± + Отсутствие 1У, У типов ГЛП в семье

Полигенная гиперхолестеринемия

Пробанд Родственники НА + + Отсутствие ксантом у НА - - родственников

Семейная комбинированная гиперлипидемия

Пробанд Родственники НА, ПВ, 1У + + Несоответствие типов ГЛП у ПА, ИВ, 1У - пробанда и родственников

Семейная гипертриглицеридемия

Пробанд Родственники 1У, У - - Отсутствие других типов ГЛП 1У, У в семье

Спорадическая гиперлипидемия

Пробанд Родственники НА, НВ, 1У ± ± Отсутствие ГЛП у без ГЛП - - родственников

Из 195 обследованных нами отобраны 145 пациентов в возрасте от 7 до 70 лет, соответствующих критериям лиц, имеющих наследственные ГЛП (Табл.1). Поскольку, по данным литературы [77,151], выраженная гиперлипидемия при СКГЛ, СГТГ и ПГХС проявляется после 30 лет жизни, для выявления скрытых нарушений обмена ЛП мы включили в исследование также 26 детей и молодых людей (до 30 лет), не имеющих формальных критериев ГЛП из семей, остальные члены которой имели ГЛП. У 21 пациента с разными формами первичной ГЛП ни у одного из обследованных родственников (29 чел.) не выявлена ГЛП. В этой связи ГЛП, наследственная

обусловленность которой нами не установлена, названа спорадической ГЛП (СПГЛП). Обследованные нами группы пациентов сопоставимы по соотношению мужчин и женщин, пробандов и их родственников, проценту больных ИБС (Табл.2). Характеристика группы СПГЛП представлена в разделе 11.2.

Таблица 2

Характеристика пациентов

Группа сравнения I Группа сравнения II пгхс СГХС скгл СГТГ

Всего 34 28 62 16 46 21

возраст 38+1,4 54+1,4 38+2,3 28+3,6 36+2,6 35+4,3

пробанды - - 38% 44% 39% 38%

дети - - 38%. 19% 43% 38%

родители - - 13% 12% 9% 12%

братья, сестры - 11% 25% 9% 12%

мужчины 44 75% 52% 44% 57% 63%

возраст 40+2,0 54+1,9 32+2,8 24+3,7 33+3,3 35+5,1

женщины 56% 25% 48% 56% 43% 37%

возраст 36+1,8 53+2,2 44+3,3 31+5,6 39+3,8 36+8,9

ИБС+ - 100% 36% 25% 26% 26%

возраст - 54+1,4 50+2,2 44+2,6 51+3,0 57+3,5

ИБС- 100% - 64% 15% 74% 74%

возраст 38+1,4 - 31+2,8 23+3,5 30+2,5 27+4,1

1.2.2. Методы исследования

Пробы крови брали из локтевой вены после 14-часового голодания. Содержание ХС и ТГ в сыворотке крови уровень ХС ЛПВП и ХС ЛПВПз в супернатанте после преципитации других классов ЛП полиэтиленгликолем [26] определяли ферментным способом на анализаторе "Technicon RA-XT" (США). ХС ЛПНП рассчитывали по формуле Friedwald et al, 1972 [123]. Результаты выражали в ммоль/л. Электрофорез ЛП сыворотки крови выполняли в геле агарозы с использованием пластинок "Lipogel" на системе "Paragon" фирмы "Beckman" (США) с последующей денситометрией. Определение уровней ano A-I и В проводили методом иммунотурбидиметрии, на спектрофотометре "Technicon RA-50" (США), используя наборы и стандартные образцы фирмы "Ames" (США); полученные данные выражали в г/л. Контроль качества при выполнении исследований осуществляли с использованием контрольной сыворотки "Precinorm L", фирма Boehringer Mannheim (Германия).

Содержание ano Е в сыворотке крови и в ЛПВП (ano Елпвп) определяли методом иммунодиффузии [60,180]с использованием реактивов, стандартных образцов и контрольных сывороток фирмы "Immuno AG" (Австрия). Результаты выражали в мг/дл. Коэффициент вариации при определении ano Е в сыворотке крови и в составе ЛПВП в серии составлял 6,7%, между сериями - 8,9%.

Содержание ano Елпвп определяли в супернатанте после преципитации других классов ЛП смесью фосфовольфрамовой кислоты и хлористого магния [84]. Концентрацию ano Е в составе ЛП, содержащих ano В (апоЕаПов-лп) определяли как разность между концентрациями ano Е в сыворотке крови и ano Е в составе ЛПВП.

В настоящее время общеизвестна идентичность концентрации ХС во фракции ЛПВП, выделенной ультрацентрифугированием или преципитационными методами. Однако, преципитационные методы выделения ЛПВП используют не только для рутинных клинических или эпидемиологических исследований, но и в практике научных исследований: при изучении липидного и белкового состава ЛПВП [35,124]. Исследования специфичности при преципитации ЛП, содержащих ano В, смесью фосфовольфрамовой кислоты и хлористого магния показали, что в супернатанте присутствует 95% радиоактивно меченого ano A-I и практически отсутствует ano В

[170]. Разделение фракций ЛП методом колоночной хроматографии с использованием меченых ano В, ano A-I и альбумина убедительно продемонстрировало отсутствие ano Е во фракции, содержащей альбумин [94].

Активность ПЭХС от ЛПВП к ЛП, содержащим апоВ и активность этерификации ХС (ЭТХС) оценивали методами Р. Fielding et al., 1983 [67]. Используемый метод определения активности ПЭХС основан на измерении скорости уменьшения концентрации ЭХС в ЛПВП при инкубации сыворотки крови в течение 2 часов при 37°С в присутствии ингибитора активности ЛХАТ - 5,5"-дитиобис 2-нитробензойной кислоты. Для определения активности ЭТХС определяли скорость снижения концентрации свободного ХС при инкубации сыворотки крови при 37° С в течение 2 часов. Затем для выделения ЛПВП другие классы ЛП преципитировали смесью фосфовольфрамовой кислоты и хлористого магния. Уровень свободного ХС ЛПВП определяли при использовании ферментных наборов фирмы Boehringer Mannheim, Германия в трех параллельных пробах на спектрофотометре "Technicon RA-50" (США) и выражали в ммоль/л. Концентрацию ЭХС определяли как разность между уровнем ХС ЛПВП и свободного ХС ЛПВП. Активность ПЭХС и активность ЭТХС выражали в нмоль/мл/час. Коэффициент вариации в серии при определении свободного ХС ЛПВП составил 2,9 %, при определении ПЭХС - 5,4 %, при определении ЭТХС - 5,7 %; между сериями соотвественно: 3,2 %, 6,7%, 7,2% . Образцы сыворотки крови для определения содержания аполипопротеинов, активности ПЭХС и ЭТХС хранили при - 20° С не более 3 месяцев.

Использованный в настоящей работе аутологичный способ определения активности этерификации ХС (активность ЛХАТ) и переноса ЭХС в настоящее время применяют многие авторы [217,225,233]. Применение аутологичной системы позволяет определить общую активность ПЭХС сыворотки крови пациента, зависящую как от концентрации БПЭХС, так и состава и ЛП-доноров (ЛПВП) и ЛП-акцепторов (ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП). Ранее отмечена зависимость активности ПЭХС от состава и количества частиц-акцепторов ЭХС, концентрации ano A-I и ano Е в сыворотке крови [88,164]. В этой связи для определения активности ПЭХС при разных формах ГЛП и оценки роли ПЭХС в процессе обратного транспорта ХС мы

посчитали целесообразным выбрать аутологичный способ определения активности ПЭХС в сыворотке крови. Причины выбора аутологичного способа определения активности активности JIXAT (ЭТХС) были сходны с изложенными для способа определения активности ПЭХС.

Все биохимические исследования выполнены в лаборатории клинической биохимии липидного обмена.

Результаты представлены как М+ш, где M - среднее значение, m - стандартная ошибка среднего. Достоверность различий показателей липид-транспортной системы между группами пациентов с разными формами ГЛП и группами сравнения рассчитывали по непарному t- критерию. При сравнении средних значений показателей для 3 и более групп использовали однофакторный дисперсионный анализ с применением методов множественного сравнения средних Дункана и Шеффе [3]. Для всех видов анализа статистически значимым считали значение р < 0,05. Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета статистических программ SAS.

1.3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1.3.1. Параметры липид-транспортной системы у пациентов с разными формами наследственных гиперлипопротеидемий.

Для характеристики состояния липид-транспортной системы у пациентов с наследственными ГЛП выполнено развернутое биохимическое исследование. Значения показателей, отражающих состояние липид-транспортной системы у пациентов с разными формами ГЛП, сопоставлены с таковыми у здоровых лиц (гр. сравнения I), табл.3.

В группе ПГХС нами отмечены достоверно более высокие значения уровня апоВ и отношения ХС апов-лп/anoB. При отсутствии отличий уровня ХС ЛПВП и отношения ХС ЛПВП/апоА-I можно видеть снижение содержания свободного ХС ЛПВП, ХС ЛПВШи апоА-1.

При СГХС уровень ano В, отношение ХСаПов-лп/апоВ и содержание апоЕаПов-лп достоверно выше, чем в группе сравнения I. Выявлено также более низкое содержание ХС ЛПВП за счет снижения ХС ЛПВШ и свободного ХС.

При СКГЛ нами отмечено достоверное увеличение содержание ano В в крови и апоЕаш в-лп и более низкий уровень ХС ЛПВП при снижении ХС ЛПВП2. Отношение ХСапов-лп/апоВ и содержание свободного ХС в ЛПВП не отличались от такового в группе сравнения I.

В группе СГТГ можно видеть более низкие значения параметров, характеризующих ЛПВП: уровня апоА-I и отношения ХС ЛПВП/апоА-I наряду со снижением ХС ЛПВП за счет свободного ХС и его эфиров. При этом нами не отмечено различий в содержании апоВ и отношении ХСаПов-лп/апоВ, также как и в содержании апоЕ в разных классах ЛП по сравнению с этими показателями у здоровых лиц.

При отсутствии различий в уровне ХС в крови, у больных ИБС (гр.сравнения II) по сравнению со здоровыми (гр. сравнения I) более высок уровень ТГ, ХС ЛПНП, апоВ и снижено содержание ХС ЛПВП и ХС ЛПВШ (Табл.4). В этой связи мы сравнили показатели липид-транспортной системы у больных ИБС и у лиц без ИБС

Параметры липид-траиспортной системы у лиц с разными формами наследственных ГЛП

(липиды - ммоль/л, ano A-I, ano В - г/л, ano Б - мг/дл, активность ПЭХС и ЭТХС - нмоль/мл/час, М+т)

Группа сравнения I Группа сравнения II ПГХС СГХС СКГЛ СГТГ

п=34 п=28 п=62 п=16 п=46 п=21

ХС .....................................5.33+0.14............................. .........................5.7+0.08 ....................... 7.61+0.26* 11.26+0.97* 6.99+0.28* ..........5.75+0.4

тг 1.03±0.06 1.43±0.06* 1.41+0.07* 1.76+0.17* 3.07+0.48* 5.18+1.03*

ano A-I 1.51+0.05 1.35+0.06 1.36+0.04* 1.33+0.14 1.4+0.06 1.19+0.07*

ano В 0.94+0.04 1.08+0.05^ 1.17+0.04* 1.30+0.08* 1.37+0.07* 1.15+0.12

ano Е 10.1+0.45 10.4+0.50 9.81+0.42 10.65+1.02 11.58+0.74 9.84+1.1

акт. ПЭХС 33.3+2.73 41.6+8.64 43.73+6.86 68.18+23.4 39.44+5.56 56.67+20.4

акт. ЭТХС 28.7+5.14 30.7+4.24 23.28+3.77 38.0+ 6.11 38.90+7.51 16.36+5.4

хслпнп 3.43+0.13 3.81 ±0.08* 5.62+0.27* 9.30+0.11* 4.54+0.22* 3.22+0.17

ХСагюВ-ЛП / ano ВА 1.66+0.06 1.69+0.08 2.13+0.1* 3.08+0.39* 1.71+0.08 1.69+0.10

ХСЛПВП 1.42+0.05 1.24+0.05* 1.36+0.04 1.10+0.09* 1.26+0.04* 0.96+0.07*

ХСЛПВПз 1.0+0.04 0.98+0.04 1.02+0.04 0.79+0.11 0.93+0.05 0.75+0.07*

ХСЛПВП2 0.41+0.02 0.3+0.02* 0.33+0.02* 0.29+0.04* 0.34+0.03* 0.32+0.06

ХСЛПВП/ano А-1л 0.37+0.02 0.38+0.03 0.41+0.02 0.37+0.06 0.37+0.02 0.32+0.02*

ХС св. ЛПВП 0.31+0.02 0.28+0.01 0.27+0.01* 0.24+0.02* 0.28+0.01 0.25+0.03*

Эфиры ХСЛПВП 1.10+0.05 0.96+0.05 1.10+0.05 0.82+0.1 0.99+0.05 0.80+0.08*

ano Езшвп 6.48+0.37 6.51+0.48 6.76+0.49 5.70+0.78 6.44+0.45 7.65+1.1

ano ЕагюВ-ЛП 3.36+0.41 4.25+0.60 3.04+0.35 5.8+1.35* 6.13+0.86* 4.09+0.79

ТГ/ ano В 0.97+0.06 1.17+0.08 1.18+0.12 1.12+0.06 1.89+0.2* 3.85+0.58*

* - р < 0,05 при сопоставлении с группой сравнения I л - оба параметра представлены в мг/дл

Параметры липид-транспортной системы у больных ИБС с разными формами наследственных ГЛП (липиды - ммоль/л, ano A-I, ano В - г/л, ano Е - мг/дл, активность ПЭХС и ЭТХС - нмоль/мл/час, М±ш)

гр.сравн.И п=28 ПГХС п=23 сгхс п=4 СКГЛ п=12 СГТГ п—6

хс 5.7+0.08 8.87+0.43* 12.40+0.68* 8.60+0.58* 6.78+0.97

тг 1.43+0.06 1.68+0.09 1.94+0.82 4.16+0.67* 7.67+2.41*

ano A-I 1.35+0.06 1.32+0.09 1.32+0.10 1.39+0.12 1.10+0.14*

ano В 1.08+0.05 1.22+0.06* 1.34+0.16 1.46+0.09* 1.53+0.24

ano Е 10.4+0.50 11.5+0.67 10.8+1.17 12.56+1.57 11.68+2.22

акт. ПЭХС 41.6+8.64 35.0+10.14 81.2+51.5 33.5+7.30 77.5+61.0

акт. ЭТХС 30.7+4.24 27.2+8.58 35.0+2.89 28.8+12.1 35.0+30.0

ХС лпнп 3.81+0.08 6.88+0.45* 10.47+0.74* 5.23+0.19* 3.47+0.36

ХСапов-лп/ano Вл 1.69+0.08 2.43+0.15* 3.50+0.68 1.92+0.18 1.57+0.23

ХС лпвп 1.24+0.05 1.22+0.07 0.99+0.12 1.23+0.10 0.89+0.07

ХС ЛПВПз 0.98+0.04 0.92+0.06 0.58+0.07* 0.95+0.11 0.59+0.09

ХС ЛПВПа 0.30+0.02 0.30+0.02 0.40+0.08 0.44+0.08 0.41+0.20

ХС ЛПВП/апо А-1А 0.38+0.03 0.38+0.02 0.29+0.03 0.38+0.05 0.34+0.05

ХС св. ЛПВП 0.28+0.01 0.24+0.02* 0.21+0.02* 0.28+0.03 0.27+0.03

Эфиры ХС ЛПВП 0.96+0.05 0.98+0.08 0.78+0.12 0.98+0.11 0.66+0.12

апоЕлпвп 6.51+0.48 8.49+0.92 5.60+1.09 6.84+0.86 8.47+4.58

апоЕапов-лп 4.25+0.60 3.23+0.57 5.2+2.20 6.58+1.87 5.4+2.12

апоЕлпвп/апо Е, % 62.3+4.5 71.6+5.7 56.7+15.5 56.9+9.5 53.9+12.1

при разных формах наследственной ГЛП (Табл.4-6). При СГХС и СГТГ ни один показателей не отличался у пациентов при наличии и отсутствии ИБС (Табл.6). При СКГЛ уровень ХС был выше у больных ИБС, чем у лиц без ИБС. Больные ИБС при ПГХС имели более высокие ХС, ТГ, ХС ЛПНП, отношение ХСапов-лп/апо В и более низкий ХС ЛПВП, чем лица без ИБС с этой формой ГЛП. При ПГХС у больных ИБС отмечен достоверно более высокий уровень ano Е в крови и ЛПВП по сравнению с лицами без ИБС (Табл.4); при этом не выявлено достоверных изменений характера распределения ano Е между классами ЛП (ano Елпвп/апо Е, %). Сопоставление названных показателей в группе больных ИБС при ПГХС и при отсутствии ГЛП (Табл.4), также как и пациентов без ИБС при ПГХС и здоровых (Табл.5) лиц подтвердило отмеченные нами изменения показателей липид-транспортной системы в общей группе пациентов с ПГХС по сравнению со здоровыми лицами (Табл.3).

Сопоставление показателей обмена ЛП у мужчин и женщин в обследованных нами группах пациентов с наследственными формами ГЛП (Табл.7-9) показало отсутствие достоверных различий всех параметров при СГХС и практически всех параметров при остальных формах ГЛП (Табл.9). Тем не менее, при ПГХС и СКГЛ у женщин нами отмечен более высокий уровень ХС ЛПВП, при СГТГ - ano A-I. При отсутствии ГЛП уровень апоВ достоверно выше у мужчин, чем у женщин у больных ИБС и у здоровых, тогда как концентрация ano A-I ниже у мужчин, чем у женщин только у больных ИБС. Сопоставление показателей липид-транспортной системы у мужчин (Табл.7) и у женщин (Табл.8) в группах сравнения и при разных формах ГЛП показало, что отмеченные нами изменения липид-транспортной системы при наследственных ГЛП в общих группах (Табл.3) прослеживаются и у мужчин, и у женщин.

Таким образом, хотя содержание ХС ЛПНП и ano В достоверно выше, чем у здоровых лиц (гр. сравнения I) у пациентов с гиперхолестеринемией (ПГХС, СГХС, СКГЛ) и у лиц с ИБС без ГЛП (гр. сравнения II), только при ПГХС и СГХС отношение ХСапов-лп/anoB выше, чем у здоровых лиц. При отсутствии отличий в концентрации ano Е в сыворотке крови и в ЛПВП между здоровыми лицами (гр. сравнения!) и

Параметры липид-транспортной системы у пациентов с разными формами наследственных ГЛП при отсутствии ИБС (липиды - ммоль/л, ano A-I, ano В - г/л, ano Е - мг/дл, активность ПЭХС и ЭТХС - нмоль/мл/час, М+ш)

гр. сравн.1 п=34 ПГХС п=39 СГХС п=12 СКГЛ п=34 СГТГ п—16

хс 5.33+0.14 6.86+0.26 10.90+1.28* 6.45+0.28* 5.34+0.38

тг 1.03±0.06 1.24+0.08 1.69+0.18 2.75+0.60* 4.19+1.02*

ano A-I 1.51+0.05 1.38+0.05 1.34+0.19 1.41+0.07 1.22+0.08*

ano В 0.94+0.04 1.14+0.05* 1.29+0.10* 1.35+0.08* 0.99+0.11

ano Е 10.1+0.45 8.8+0.48 10.6+1.46 11.0+0.82 9.2+1.27

акт. ПЭХС 33.3+2.73 48.3+9.01 60.7+25.4 40.9+7.05 49.1 + 19.19

акт. ЭТХС 28.7+5.14 21.5+3.98 39.3+8.80 42.0+8.86 12.2+2.78

ХС лпнп 3.43+0.13 4.86+0.28* 8.83+1.53* 4.40+0.25* 3.14+0.20

ХСапов-лп/ano Вл 1.66+0.06 1.96+0.12* 2.91+0.48* 1.66+0.09 1.74+0.11

ХС ЛПВП 1.42+0.05 1.45+0.05 1.15+0.12* 1.28+0.05* 0.99+0.09*

ХС ЛПВПз 1.0+0.04 1.08+0.05 0.88+0.11 0.93+0.05 0.79+0.09

ХС ЛПВПз 0.41+0.02 0.34+0.03* 0.26+0.04* 0.31+0.03* 0.30+0.06*

ХС ЛПВП/апо А-1А 0.37+0.02 0.34+0.03 0.26+0.04* 0.31+0.03 0.30±0.06

ХС св. ЛПВП 0.31+0.02 0.28+0.02 0.25+0.02* 0.27+0.02 0.24+0.03

Эфиры ХС ЛПВП 1.10+0.05 1.17+0.06 0.84+0.16 1.00+0.05 0.84+0.10

апоЕлпвп 6.48+0.37 5.95+0.52 5.80+1.29 6.16+0.54 7.40+0.82

апоЕапов-лп 3.36+0.41 2.96+0.44 6.40+1.84 5.75+1.00 3.70+0.84

ano Елпвп/апо Е, % 67.1+3.4 66.7+4.2 49.2+11.8 56.6+5.2 69.5+4.8

Достоверность различий параметров липид-транспортной системы у пациентов с ИБС и лиц без ИБС при разных формах наследственных ГЛП

1 г ! ПГХС ; СГХС СКГЛ сгтг

| хс 1 ! р < 0.05 ; н/д 1 р < 0.05 н/д

1 ТГ р < 0.05 ! н/д н/д н/д

| апо А-1 н/д н/д н/д н/д

{ апо В н/д н/д н/д р < 0.05

( апо Е ; р < 0.05 ; н/д н/д н/д

I акт. ПЭХС г н/д н/д н/д н/д

I акт. ЭТХС н/д н/д н/д н/д

Iхслпнп р < 0.05 н/д н/д н/д

} ХСапоВ-Лп/аПО В ; р < 0.05 : н/д н/д н/д

| ХСЛПВП р < 0.05 '; н/д н/д н/д

| ХСЛПВПз : р < 0.05 ; н/д н/д н/д

{ ХСЛПВП2 н/д н/д н/д н/д

1 ХС ЛПВП/апо А-1 н/д н/д н/д н/д

| ХСсв. ЛПВП н/д н/д н/д н/д

| Эфиры ХСЛПВП н/д н/д н/д н/д

| апо Елпвп : р < 0.05 ; н/д н/д н/д

! аПО ЕапоВ-ЛП н/д н/д н/д н/д

( апо Елпвп/апо Е н/д н/д н/д н/д

н/д - отсутствие достоверных различий при сопоставлении показателя у пациентов с ИБС и лиц без ИБС

Параметры липид-траиспортной системы у мужчин с разными формами наследственных ГЛП (липиды - ммоль/л, ano A-I, ano В - г/л, ano Е - мг/дл, активность ПЭХС и ЭТХС - нмоль/мл/час, М±ш)

гр.сравн.1 п=15 гр.сравн.П п=21 ПГХС п=30 СГХС п=7 скгл п=26 СГТГ п=15

хс 5.35+0.15 5.6+0.09 7.28+0.34* 11.43±1.55* 6.52±0.34* 5.4±0.52

ТГ 1.02+0.09 1.45+0.07 1.39+0.09 1.59+0.21 3.52±0.88* 4.04+1.23*

ano A-I 1.5+0.09 1.26+0.07* 1.36±0.06 1.76+0.15 1.37+0.09 1.05+0.07*

ano В 1.02+0.05 1.14+0.06 1.19+0.06* 1.33+0.15* 1.37+0.09* 1.12+0.16

ano Е 9.84+0.7 10.61+0.61 9.82+0.48 8.43+1-31 11.33+0.89 9.02±0.34

акт. ПЭХС 30.0+4.42 41.2+10.2 45.17+8.38 28.33±7.26 37.5±8.65 44.50±24.28

акт. ЭТХС 25.5+7.21 28.8+5.01 26.67+5.08 31.67+4.41 43.82+10.29 16.43+8.22

ХС ЛПНП 3.5+0.09 3.74+0.09* 5.39+0.3* 9.75+1.89* 4.37+0.31* 3.17+0.2

ХСапов-лп/ano Вл 1.56+0.11 1.60±0.1 2.09+0.14* 3.19+0.61* 1.66+0.13 1.65+0.09

ХС ЛПВП 1.38+0.08 1.19+0.06* 1.28+0.06 1.23+0.11* 1.18+0.07* 0.94±0.09*

ХС ЛПВПз 1.01+0.05 0.94+0.05 1.01+0.06 0.9+0.15 0.86+0.07 0.76+0.11

ХС ЛПВП2 0.38+0.04 0.29+0.05 0.28+0.02 0.33+0.07 0.31±0.04 0.33±0.09

ХС ЛПВП/апо А-1А 0.37+0.03 0.59+0.05 0.37+0.01 0.27±0.02 0.36±0.03 0.34±0.03

ХС св. ЛПВП 0.31+0.02 0.26+0.02* 0.26+0.02* 0.18+0.01 * 0.28±0.02 0.26±0.02*

Эфиры ХС ЛПВП 1.08+0.08 0.93+0.06 1.02+0.07 1.0+0.14 0.92±0.07 0.79+0.01*

апоЕлпвп 6.16+0.61 6.29+0.55 6.81 ±0.63 6.8±0.4 6.75±0.76 7.37+1 -63

аПОЕапоВ-ЛП 3.68+0.62 4.84+0.74 2.75±0.47 3.33+0.48 5.72+1.14* 3.9±0.3

Параметры липид-транспортиой системы у женщин с разными формами наследственных ГЛП (липиды - ммоль/л, ano A-I, ano В - г/л, ano Е - мг/дл, активность ПЭХС и ЭТХС - нмоль/мл/час, М±ш)

гр. сравн.1 гр. сравн.И ПГХС СКГЛ СГТГ

п=19 п=7 п=32 п=9 п=20 п—6

ХС 5.31+0.17 6.02+0.04* 7.96+0.39* 11.13+1.32* 7.46+0.43* 6.46+0.57

тг 1.05+0.08 1.36+0.14 1.43+0.1 1.89+0.25 2.63+0.37* 7.46+1.66*

ano A-I 1.53+0.06 1.6+0.1 1.36+0.07 1.01+0.13* 1.43+0.07 1.45+0.11

ano В 0.87+0.04 0.92+0.04 1.15+0.05* 1.29+0.08* 1.37+0.1* 1.21+0.18

ano Е 10.28+0.61 9.74+0.88 9.8+0.72 12.87+0.92 11.83+1.21 11.26+11.93

акт. ПЭХС 36.31+3.37 44.28+17.4 42.12+11.27 83.12+30.85 41.3+7.23 81.0+38.77

акт. ЭТХС 32.2+7.6 35.83+8.31 19.64+4.9 40.71+8.55 30.5+10.37 16.25+5.54

ХС лпнп 3.38+0.18 4.04+0.06 5.86+0.4* 8.97+1.43* 4.7+0.31* 3.5+0.11

ХСапов-лп/ano Вл 1.74+0.08 1.98+0.09 2.18+0.14* 3.0+0.54* 1.75+0.11 1.91+0.43

ХС ЛПВП 1.45+0.06 1.37+0.1 1.45+0.06 1.01±0.13* 1.34+0.05 1.0+0.11

ХС ЛПВПз 1.0+0.05 1.07+0.09 1.03+0.04 0.7+0.15 1.01+0.06 0.73+0.1

ХС ЛПВП2 0.44+0.03 0.30+0.02 0.39+0.03 0.26+0.04 0.37+0.03 0.3±0.06

ХС ЛПВП/апоА-1А 0.37+0.02 0.32+0.07 0.45+0.03 0.45+0.1 0.38+0.02 0.28+0.04

ХС св. ЛПВП 0.32+0.03 0.32+0.02 0.27+0.02* 0.26+0.02* 0.28+0.03 0.23+0.07*

Эфиры ХС ЛПВП 1.12+0.06 1.05+0.11 1.19+0.06 0.75+0.13 1.05+0.06 0.8+0.16

апоЕлпвп 6.78+0.45 7.08+0.99 6.71+0.78 5.04+1.18 6.16+0.51 8.08+1.41

апоЕапов-лп 3.06+0.57 2.66+0.71 3.35+0.52 7.28+1.89* 6.49+1.3* 4.4+1.37

Достоверность различий параметров липид-транспортной системы у мужчин и женщин

| | Группа ! Группа | ПГХС I СГХС | СКГЛ I СГТГ |

| ! сравнения; сравнения | (

I I II I ! I I

ХС н/д ; р < о.о5 н/д н/д н/д н/д

тг ; н/д н/д н/д н/д н/д н/д

ano A-I ; н/д р < 0.05 н/д ; р < 0.05 н/д 1 р < 0.05

ano В р < 0.05 1 р < 0.05 н/д н/д н/д : н/д

ano Е н/д н/д н/д р < 0.05 н/д н/д

акт. ПЭХС н/д н/д н/д н/д н/д н/д

акт. ЭТХС н/д н/д н/д н/д н/д н/д

ХС ЛПНП н/д н/д н/д н/д н/д н/д

ХСапов-лп/ano В н/д р < 0.05 i н/д н/д н/д н/д

ХС ЛПВП н/д н/д н/д н/д р < 0.05 ! н/д

ХС ЛПВПз н/д н/д н/д н/д ; н/д н/д

ХС ЛПВП2 ! н/д н/д р < 0.05 н/д н/д j н/д

ХС ЛПВП/апо A-I н/д н/д р < 0.05 н/д j н/д н/д

ХС св. ЛПВП j н/д р < 0.05 I н/д i P < 0.05 н/д н/д

Эфиры ХС ЛПВП н/д н/д н/д ! н/д н/д н/д

ano Елпвп н/д i р < 0.05 { н/д н/д н/д н/д

аПО ЕапоВ-ЛП Ii/д 1 р < 0.05 н/д н/д ¡ н/д I н/д

н/д - отсутствие достоверных различий при сопоставлении показателя у мужчин и женщин данной группы

пациентами с наследственными ГЛП, содержание ano Е в ЛП, содержащих апоВ было достоверно выше при СГХС и СКГЛ. Уровень суммарного ХС ЛПВП был достоверно

ниже, чем у здоровых, во всех группах, кроме ПГХС. Ни в одной из обследованных групп активности ПЭХС и ЭТХС достоверно не отличались от таковых у здоровых лиц.

1.3.2. Выявление показателей липид-транспортной системы для дифференциальной диагностики наследственных гиперлипопротеидемий.

Согласно клинико-генеалогическим критериям диагностики наследственных ГЛП (Табл.1), пациенты с одинаковым типом ГЛП могут принадлежать к разным формам наследственных ГЛП. Так, лица со IIA типом ГЛП могут быть отнесены к СГХС, ПГХС или СКГЛ; лица со ИВ типом к СГХС или СКГЛ, лица с IY и Y типами ГЛП - СКГЛ или СГТГ. Для выявления различий средних значений показателей липид-транспортной системы при разных формах наследственных ГЛП нами использован метод множественного сравнения средних, позволяющий выявить достоверность различий показателей между всеми группами одновременно.

Полученные данные свидетельствуют, что группу с СГХС достоверно отличает от всех остальных групп с наследственными ГЛП не только наиболее высокие уровни ХС в сыворотке крови и в ЛПНП, но и отношение ХСапов-лп/апоВ (Рис.1). Другой показатель содержание апоЕаПов-лп, у пациентов с ПГХС достоверно ниже, чем при СКГЛ (Рис.1).

Для выбора критериев диагностики форм наследственных ГЛП мы проанализировали индивидуальные значения биохимических показателей, средние значения которых в разных группах отличались по методу множественного сравнения средних. При выборе критериев дифференциальной диагностики всех форм ГЛП, кроме СГХС мы исключили из исследования детей и молодых людей (до 30 лет) не имеющих выраженной ГЛП (ХС ЛПНП <4,14 ммоль/л, ТГ < 2,0 ммоль/л). Из этих 26 пациентов 16 имели нарушения обмена ЛП: ХС ЛПВП < 0,95 ммоль/л, уровни апоА-1 < 1,1 г/л или ano В >1,3 г/л. Таким образом, при выборе биохимических критериев диагностики между СКГЛ и ПГХС в группы входили 38 и 49 чел., между СКГЛ и СГТГ - 38 и 16 чел.

Параметры липид-транспортной системы, достоверно отличные по множественному

сравнению средних между группами (* - р < 0,05)

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Творогова, Мария Глебовна

выводы

1. Установление количественных характеристик параметров липид-транспортной системы при разных формах наследственых ГЛП явилось основанием для выявления биохимических критериев дифференциальной диагностики полигенной гиперхолестеринемии, семейной гиперхолестеринемии, семейной комбинированной гиперлипидемии и семейной гипертриглицеридемии.

2. Пациенты с семейной гиперхолестеринемией отличаются от всех других групп с наследственными ГЛП не только достоверно более высоким содержанием холестерина в крови и ЛП низкой плотности, но и более высоким значением отношения отношение холестерин/апоВ в ЛП, содержащих ano В (ХСаПов-лп/апоВ).

3. Достоверность различий показателей липид-транспортной системы при множественном сравнении средних значений и анализ индивидуальных значений показателей позволили установить, что для дифференциальной диагностики форм наследственных ГЛП практически значимыми оказались: отношения ХСапов-лл/anoB, триглицериды/апо В, уровень ano В в крови и концентрация ano Е в составе ЛП, содержащих ano В.

4. Соотношение фосфолипидов в составе ЛПВП изменено при наследственных ГЛП. При полигенной гиперхолестеринемии, семейной гиперхолестеринемии, семейной комбинированной гиперлипидемии, семейной гипертриглицеридемии в составе ЛПВП доля лизофосфатидилхолина достоверно выше, а доля фосфатидилэтаноламина достоверно ниже, чем у лиц без ГЛП, как здоровых, так и больных ИБС.

5. Содержание свободного холестерина в составе ЛПВП достоверно ниже, чем у здоровых лиц при полигенной гиперхолестеринемии, семейной гиперхолестеринемии и семейной гипертриглицеридемии. При семейной комбинированной гиперлипидемии и у больных с ИБС без ГЛП содержание свободного холестерина в составе ЛПВП не отличалось от такового у здоровых лиц.

6. Преобладание ano Е в составе ЛПВП (ano Елпвп/апо Е более 50 %) отмечено как у лиц без ГЛП (здоровых и больных ИБС), так и при разных формах ГЛП. Средние значения ano Е в составе ЛП, содержащих ano В-100, только при семейной гиперхолестеринемии и семейной комбинированной гиперлипидемии были достоверно выше, чем у здоровых лиц. Средние значения апоЕ в составе ЛПВП не различались у лиц без ГЛП и у пациентов с наследственными формами ГЛП.

7. Отсутствие зависимости между активностью переноса эфиров ХС и уровнем холестерина в крови, а также наличие среди пациентов каждой из обследованных групп лиц с низкой и высокой активностью переноса эфиров ХС свидетельствует, что изменения активности переноса эфиров ХС не являются фактором, дополнительно способствующим формированию гиперхолестеринемии при наследственных ГЛП.

8. Уровень ХС ЛПВП не отличается при низкой и высокой активности реакций переноса эфиров ХС и этерификации ХС под действием лецитин-холестерин ацилтрансферазы, которые принято считать ключевыми в процессе обратного транспорта ХС.

9. При использовании пошаговой линейной регрессии отобраны биохимические показатели, влияющие на снижение холестерина через 3 мес. терапии симвастатином, флювастатином, пробуколом и гемфиброзилом в рассматриваемых группах. гг<?

Установлено, ^изменения уровня ХС, ХС ЛПВП и ЛПНП в значительной степени обусловлены параметрами липид-транспортной системы пациента до лечения.

10. Через 3 мес. гиполипидемической терапии достоверные изменения распределения ano Е между классами ЛП выявлены при лечении пробуколом (увеличение ano Е в составе ЛПВП) и гемфиброзилом (увеличение ano Е в составе ЛП, содержащих ano В). При лечении флювастатином и симвастатином не отмечено перераспределения ano Е между классами ЛП.

11. Достоверные изменения активности переноса эфиров ХС через 3 мес. гиполипидемической терапии выявлено при лечении пробуколом (увеличение) и флювастатином (снижение). При применении симвастатина и гемфиброзила не обнаружено достоверных изменений активности переноса эфиров ХС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При обследовании родственников пациентов с первичными ГЛП включать в число обязательных биохимических исследований определение содержания апо В.

2. Внедрить в практику научно-клинических исследований сочетанное определение липидного состава ЛПВП, активности переноса ЭХС и этерификации ХС и содержания апо Е в разных классах ЛП для оценки системы обратного транспорта ХС.

3. Использовать комплекс показателей системы обратного транспорта ХС для более полной оценки биохимической эффективности медикаментозной коррекции ГЛП.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Творогова, Мария Глебовна, 1998 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аполипопротеин Е и активность переноса эфиров холестерина при гиперлипопро-теидемии II А и II В типов / М.Творогова, Т. Рожкова, О. Семенова и др. // Тер. архив. -1997. - N 12. - С.30-33.

2. Атерогенез и содержание аполипопротеина Е в сыворотке крови / Д. Стакишайтис, С. Янчаускене, Л. Ивашкявичене и др. // Кардиология. - 1992. - N 6. - С.14-16.

3. Афифи А., Эйзен С. Статистический анализ. Подход с использованием ЭВМ // М.: Мир, 1982.- 488с.

4. Влияние длительного приема фенбутола на обмен липидов у больных ишемической болезнью сердца / В. Лупанов, А. Лякишев, М. Творогова и др. // Кардиология. - 1993. -N4. - С. 19-22.

5. Влияние пробукола и его нового аналога на метаболизм холестерина и липопротеидов в культивируемых гепатоцитах кролика / Э. Мамбетисаева, Е. Косенков, Е. Подрез и др. // Биохимия. - 1994. - N9. - С.118-125.

6. Денисенко А.Д. Вторичные дислипопротеидемии // Фундаментальные и прикладные аспекты современной биохимии: Труды научной конференции, посвященной 100-летию кафедры биохимии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова,- 15-17 окт. 1998. - г. Санкт-Петербург. - С. 238*248.

7. Гемфиброзил в лечении нарушений липидного обмена / О. Вартанова, Т. Александровская, В. Шалдаева и др. // Клин. мед. - 1994. - N1. - С. 37-41.

8. Герасимова Е., Перова Н. Саморегуляция функционального состояния липопротеидов высокой плотности и нарушение ее при гипоальфахолестеринемии // Вопр. мед. химии. - 1985. - N1. - С.32-40.

9. Гиполипидемический эффект и переносимость лескола при лечении гиперхолестеринемии у больных гипертонией / Д. Аронов, Н. Ахмеджанов, О. Вартанова и др.//Тер. архив. - 1995. - N1.-0.45-49.

10. Зависит ли содержание холестерина в клетках крови от его уровня в плазме? / А. Климов, Л. Васильева, Е. Маковейчук и др. // Биохимия. - 1994. - т. 59. - С. 69-77.

11. Иммунореактивность апобелка В-100 и связывание с ЛНП рецептором липопротеинов низкой плотности, обработанных фосфолипазой А2 / А. Коротаева, Н. Голованова, Т. Власик и др. // Биохимия. - 1998. - Т.63,М12.- С.98-106.

12. А. Климов. Липопротеиды плазмы крови: некоторые нерешенные и дискуссионные вопросы.// Тезисы докладов У1симпозиума по биохимии липидов.- С-Пб.- 1994. - С.3-11.

13. Климов А. Опасно ли иметь в крови низкий холестерин или снижать его до низкого уровня? // Кардиология. - 1997. - N9. - С.4-9.

14. Климов А., Никульчева Н. Лабораторная диагностика дислипопротеидемий // Дислипопротеидемии и ишемическая болезнь сердца. Под ред. Е.И. Чазова, А.Н. Климова. - М.: Медицина, 1980. - С.61-64.

15. Климов А., Никульчева Н. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. - С-Пб: "Питер", 1995. - 298 с.

16. Клинико-генетические аспекты семейной гиперхолестеринемии и их прикладное значение / Б. Липовецкий, М. Мандельштам, В. Гайцкохи и др. // Тер. архив. - 1996. - N 1. - С.24-29.

17. Кошечкин В. Биохимическая генетика нарушений метаболизма липидов плазмы крови // Итоги науки и техники. Сер. Генетика человека.- 1980. - Т.5. - С.85-122.

18. Лякишев А., Лупанов В., Смирнов Л. Гиполипидемический препарат пробукол // Химико-фармацевтический журнал. - 1995. - N10. - С.3-8.

19. Механизмы антиатерогенного действия пробукола и перспективы его клинического применения / В. Ланкин, В. Лупанов, А. Лякишев и др. // Кардиология. - 1991. - N6. -С.87-90.

20. Наследственный дефект аполипопротеина В-100 как причина гиперхолестеринемии при ишемической болезни сердца / А. Никонова, Т. Погода, В. Метельская и др.// Кардиология. - 1994. - N2. - С.98-103.

21. Особенности гиполипидемического действия препарата гевилона / И. Шевченко, Н. Алисова, Т. Асташкина и др. // Кардиология. - 1993. - N4. - С. 10-13.

22. Особенности состава фосфолипидов липопротеидов высокой плотности при гиперальфалипопротеидемии / Т. Торховская, А. Колдаева, С. Курчатова и др .// Вопр. мед.химии. - 1977. - N6. - С.768-773.

23. О частоте и проявлениях "литовской" мутации среди евреев с гиперлипидемией II типа и их реакции на лечение флувастатином/ Б. Липовецкий, М. Мандельштам, М. Васильева и др. // Кардиология. - 1998. - N5. - С.39-41.

24. Перова Н. Суммарный риск ишемической болезни сердца и показания к лечению гиперхолестеринемии // Кардиология. - 1996. N 3. - С.47-53.

25. Роль структурной организации апопротеина Е в связывании холестерина / А. Климов, К. Кожевникова, Н. Клюева и др. // Молек. биол. - 1984. - Т.18. - С. 404-409.

26. Сопоставление методов выделения липопротеидов высокой плотности / С. Никитин, Е. Волкова, М. Творогова и др. // Клин. лаб. диагн. - 1992. - N1-2. - С.7-10.

27. Сусеков А., Кухарчук В. Гипертриглицеридемия как фактор риска развития атеросклероза // Тер. архив. - 1997. - N9. - С.83-88.

28. Творогова М., Озерова И., Перова Н. Два методических подхода к определению этерификации холестерина в плазме крови // Лабораторное дело. - 1987. - N12. - С.893-895.

29. Титов В. Роль эфиров холестерина в транспорте триглицеридов // Биохимия.- 1995. -Т.60.-С.1371-1381.

30. Титова Г. Клюева Н., Кожевникова К., Климов А. Взаимодействие холестерина с апопротеином Е - аргинин богатым белком липопротеидов очень низкой плотности // Биохимия. - 1980. - Т.45. - С.51-55.

31. Торховская Т., Халилов Э. Липидпереносящие белки плазмы крови // Вопр. мед. химии, - 1988.-Nl.-C.2-12.

32. Фармакокинетика лекарственных форм пробукола в клинических исследованиях / Т. Зайцева, В. Лупанов, А. Лякишев и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 1995. -N4. - С.21-23.

33. Abate N., Vega G., Grundy S. Variability in cholesterol content and physical properties of lipoproteins containing apolipoprotein B-100//Atherosclerosis. - 1993,- V.104. - P.159-171.

34. Abnormal in vivo metabolism of apolipoprotein E4 in humans / R. Gregg, L.Zech, E. Shaefer et al.//J. Clin. Invest. - 1986. - V.78. - P.815-821.

35. Abnormal lipoprotein phospholipid composition in patients with essential hypertension / J. Bagdade, W. Buchanan, H. Pollare et al. // Atherosclerosis. - 1995. - V.l 17. - P. 209-215.

36. Accumulation of apolipoprotein E-rich high density lipoproteins in hyperalphalipoproteinemic human subjects with plasma cholesteryl ester transfer protein deficiency / S. Yamashita, D. Sprecher, N. Sakai et al. //J. Clin. Invest. - 1990. - V.86. - P.688-695.

37. Ahnadi C., Berthezene F., Ponsin G. Simvastatin induced decrease in the transfer of cholesterol esters from high density lipoproteins to very low density lipoproteins in normolipidemic subjects //Atherosclerosis. - 1993. - V. 93. - P.219-228.

38. A comparative study of the efficacy of simvastatin and gemfibrosil in combined hyperlipoproteinemia: prediction of responce by baseline lipids, apo E genotype, lipoprotein(a) and insulin / P. Nestel, L. Simons, P. Barter et al. // Atherosclerosis. - 1997. -Y. 129.-P.231-239.

39. A comparision of cholestyramine and probucol in the treatment of familial hypercholesterolaemia / D. Jones, H. Simpson, P. Slaughter et al. // Atherosclerosis. - 1984. -V.53. - P.1-7.

40. A multicenter double-blind study comparing lovastatin and gemfibrosil in the treatment of primary hypercholesterolemia / F. Valles, M. Anguita, J. Anglada et al. // Atherosclerosis. - 1991. - V.91. - P.S3-S9.

41. A unique haplotype of the apolipoprotein B-100 allele associated with familial defective apolipoprotein B-100 discovered during a study of the prevalence of this disorder / T. Bersot, S. Rüssel, S. Thaker et al. //J. Lipid Res. - 1993. - V.34. - P.l 149-1162.

42. Apolipoprotein E inhibits the capacity of monosodium urate cristals to stimulate neutrophils/R.Terkeltaub,C. Dyer, J. Martin, L. Curtis //J.Clin. Invest.- 1991. - Y.87. - P.20-26.

43. Apolipoprotein E metabolism in normolipidemic human subjects / R. Gregg, L. Zech, E. Shaefer, H. Brewer//J. Lipid Res. - 1984. - V.25. - P.l 167-1176.

44. Apolipoprotein E polymorphism and plasma cholesterol response to probucol / A. Nestbruck, D. Bouthillier, C. Sing et al. // Metabolism. - 1987. - V.36. - P.736-747.

45. Apolipoprotein E polymorphism association with lipoprotein profile in endogenous hypertriglyceridemia and familial hypercholesterolemia / J. Dallongeville, M. Roy, N. Leboeut et al. //Arterioscler. Thromb. - 1991. - V.l 1. - P.272-278.

46. Apolipoprotein E polymorphism in the Netherlands and its effect on plasma lipid and apolipoprotein levels / M. Smit, P. de Knijff, M. Rosseneu et al. // Hum. Gen. - 1988. V.80. -P.287-292.

47. Arad Y., Ramakrishman R., Ginsberg H. Lovastatin therapy reduces low density lipoprotein apoB levels in subjects with combined hyperlipidemia by reducing the production of apoB-containing lipoproteins: implications for the pathophysiology of apoB production //J. Lip. Res. - 1990. - V.31. - P. 567-582.

48. Area M., Jokinen E. Low density lipoprotein receptor mutations in a selected population of individuals with moderate hypercholesterolemia//Atherosclerosis.- 1998,- V. 136. -P. 187-194.

49. Armston A., Iversen S., Burke J. Diagnosis of familial hypercholesterolemia using DNA probes for the low density lipoprotein receptor gene // Ann. Clin. Biochem. - 1988 - V.25.-P.142-149.

50. Assman G. Relationship of apolipoprotein E to coronary artery disease // Treatment of hyperlipoproteinemia. Ed. by L. Carlson, A. Olsson - N.Y.: Raven Press, 1984. - P.41-48.

51. Assman G. High density lipoproteins, reverse transport of cholesterol and coronary artery disease // Circulation. 1993. - V.87,Suppl.III. - P. III-28-III-34.

52. Austin M. Plasma triglyceride and coronary heart disease // Arteioscler. Thromb. - 1991. -V. 11.-P. 2-14.

53. Bagdade J., Ritter M., Sibbaiah P. Accelerated cholesteryl ester transfer in plasma of patients with hypercholesterolemia // J. Clin.Invest. - 1991. - Y.87. - P.1259-1265.

54. Barter P., Jones M. Kinetic studies of the transfer of esterified cholesterol between human plasma low and high density lipoproteins // J. Lipid Res. - 1980. - Y. 21. - P. 238-249.

55. Bimodality of plasma apolipoprotein B levels in familial combined hyperlipidemia / M. Austin, H. Horowitz, E. Wijsman et al.//Atherosclerosis. - 1992. - V. 92. - P. 67-77.

56. Blum C. Dynamics of apolipoprotein E metabolism in humans // J. Lipid Res. - 1982. -V.23. - P.1308-1316.

57. Blum C. Comparision of properties of four inhibitors of 3-Hydroxy-3-metylglutaril-Coenzyme A reductase//Amer.J. Card. - 1994. - V.73. - P.3D-1 ID.

58. Brown M., Goldstein J. Receptor-mediated control of cholesterol metabolism // Science. -1976. -V. 191. - P. 150-154.

59. Bruce C., Tall A. Cholesterol ester transfer proteins, reverse cholesterol transport and atherosclerosis // Curr. Opin. Lipidol. - 1995. - Y.6. - P.306-311.

60. Castro G., Fielding C. Evidence for the distribution of apolipoprotein E between lipoprotein classes.//! lipid Res. - 1984. - Y.25. - P. 58-67.

61. Chan L., Enholm C. Genetics and molecular biology // Curr. Opin. Lipidol. - 1997. - V.8. -P.57-59.

62. Changes in composition and distribution of LDL subspecies in hypertriglyceridemic and hypercholesterolemic patients during gemfibrosil therapy / J. Yuan, M. Tsai, D. Hunninghake et al. // Atherosclerosis.- 1994. - V. 110,- P. 1 -11.

63. Changes in high-density lipoprotein subfraction and cholesteryl ester transfer after probucol / C. Sirtori, M. Sirtori, L.Calabresi et al. //Am. J. Cardiol. -1988. - V.62.- P.73B-76B.

64. Characterization of plasma lipoproteins in patients heterozygous for human plasma cholesteryl ester transfer protein deficiency / S. Yamashita, D. Hui, J. Wetteau et al. // Metabolism. - 1991. - V.40. - P.756-763.

65. Chiesa G., Francescini G., Sirtori C. In vitro activity of probucol on cholesteryl ester transport // BBA. - 1990. - V.1045. - P.302-304.

66. Cholesteryl ester transfer in hypertrglyceridemia / C. Mann, F. Yen, A. Grant, B. Bihain // J. Clin.Invest. - 1991. - V.88. - P.2059-2066.

67. Cholesterol net transport, esterification, and transfer in human hyperlipidemic plasma / P. Feilding, C. Fielding, R. Havel et al. //J. Clin. Invest. - 1983. - V.71. - p.449-460.

68. Classification of hyperlipidaemias and hyperlipoproteinemias / J. Beaumont, L. Carlson, G. Cooper et al. // Bull. Wld. Hlth. Org. - 1970. - V.43. - P.891-915.

69. Clifton P., Noakes M., Nestel P. Genger and diet interaction with simvastatin treatment // Atherosclerosis. - 1994. - V.l 10. - P.25-33.

70. Colony-forming units and atherosclerosis/ E. Soboleva, V. Popkova, O. Saburova et al.// Atherosclerosis X.- Ed. F. Woodford, J. Davignon, A. Sniderman. - Elseivier Science, 1995. - P. 919-925.

71. Colony-forming units for fibroblasts (CFU-f) in the peripheral blood of patients with primary hypercholesterolemia/ E. Soboleva, E. Schindler, O. Saburova et al.// New pathogenic

aspects of arteriosclerosis emphasizing transplantaition atheroarteritis. -Ed. W. Hauss, R. Wissler, H-J. Bauch. - Westdeutscher Verlag, 1994. - P.79-93.

72. Comparative study of lovastatin versus probucol in the treatment of hypercholesterolemia / J. Davignon, M. Xhignesse, H. Mailloux et al. // Atherosclerosis Reviews. - 1988. - V.18. -P. 139-151.

73. Comparision of effects of probucol versus vitamin E on ex vivo oxidation susceptibility of lipoproteins in hyperlipoproteinemia / C. Dujovne, W. Harris, L. Gerrond et al. // Am. J. Card. - 1994.-Y.74.-P.38-42.

74. Comparision of the effects of small doses of probucol and pravastatin on serum lipids and apolipoproteins in nonobese, non-insulin dependent diabetes mellitus patients with hypercholesterolemia / T. Iceda, H. Ochi, I. Ohtani et al.// Curr. Ther. Res. -1992. - V.51. -P.593-599.

75. Comparision of the efficiency of simvastatin and standard fibrate therapy in the treatment of primary hypercholesterolemia and combined hyperlipidemia / E. Bruckert, J. De-Gennes, W. Malbec et al.//- Clin.Card.- 1995. - Y. 18. -P.621-629.

76. Comparision of the short term efficacy and tolerability of lovastatin and simvastatin in the management of primary hypercholesterolemia / J. Frolich, L. Brun, D. Blank et al. // Can.J.Cardiol.- 1993. - V.9. - P.405-412.

77. Cortner J., Coates P., Gallacher P. Prevalence and expression of familial combined hyperlipidemia in childhood // J. Pediatr. - 1990. - V.l 16. - P.514-519.

78. Dachet C., Jacotot B., Butorf J. The hypolipodemic action of probucol // Atherosclerosis. -1985. - V.58.- P.261-268.

79. Dammerman M., Breslow J. Genetic basis of lipoprotein disoders // Circulation. - 1995. -V.91. - P.505-512.

80. Davignon J., Gregg R., Sing C. Apolipoprotein E polymorphism and atherosclerosis // Arteriosclerosis. - 1988. - V.8. - P. 1-21.

81. Davignon J., Montigny M., Dufour R. HMG-CoA reductase inhibitors: a look back and a look ahead // Can. J. Cardiol. - 1992. - V.8. - P.843-864.

82. Desager J., Horsmans Y. Clinical pharmacokinetics of 3 Hydroxy-3-metylglutaril-Coenzyme A reductase inhibitors // Clin. Pharmacokinet. - 1996. - V.31. - P.348-371.

83. Deslypere J. The role of HMG-CoA reductase inhibitors in the treatment of hyperlipidemia: a review of fluvastatin // Curr. Ther. Res. - 1995. - V.56. - P. 111-128.

84. Determination of high density lipoproteins: screening methods compared / G. Kostner, P. Avogaro, G. Bittolo Bon et al. // Clin. Chem. - 1979. - V.25. - P.939-942.

85. Dietchy J., Turley S., Spady D. Role of the liver in the maintenance of cholestrol and low density lipoproteins homeostasis in different animal species, including humans // J. Lipid Res. - 1993. - V.34. - P. 1637-1659.

86. Differences in the phenotype between children with familial defective apolipoprotein B-100 and familial hypercholesterolemia / S. Pimstone, J. Defesche, S. Clee et al.// Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1997. - V.17. - P.826-833.

87. Differential distribution of apolipoprotein E isoforms in human plasma lipoproteins / A. Steinmetz, C. Jakobs, S.Motzny et al. //Arteriosclerosis. - 1989. - V.9. - P.405-411.

88. Distribution and concentration of cholesteryl ester transfer protein in plasma of normolipemic subjects / Y. Marcel, R. McPearson, M. Hogue et al. // J.Clin. Invest. - 1990. -V.85. - P.10-17.

89. Distribution and localization of lecitin:cholesteryl acyltransferase and cholesteryl ester transfer activity in A-I containing lipoproteins / M. Cheung, A. Wolf, K. Lum et al. // J. Lipid Res. - 1986.-V.27.-P.1135-1144.

90. Documented need for more effective diagnosis and treatment of familial hypercholesterolemia according to data from 502 heterozygotes in Utah / R. Willams, M. Schumacher, G. Barlow et al. //Am. J. Card. - 1993. - V.72. - P.18D-24D.

91. Durrington P. Hyperlipidaemia. Diagnosis and management // Oxford:Bitterworth-Heinemann Ltd., 1995,- 403p.

92. Durrington P., Miller J. Double-blind, placebo controlled, cross-over trial of probucol in heterozygous familial hypercholesterolaemia// Atherosclerosis. - 1985. - Y.55. - P. 187-194.

93. Eckardstein A., Assman G. High density lipoproteins and reverse cholesterol transport: lessons from mutations // Atherosclerosis. - 1998. - V.137(Suppl.). - P.S7-S11.

94. Effect of a neutralizing monoclonal antibody to cholesteryl ester transfer protein on the redistribution of apolipoproteins A-IY and E among human lipoproteins / C. Bisgaier, M. Siebenkas, C. Hesler et al //J. Lipid Res. - 1989. - Y.30. - P. 1025-1031.

95. Effect of fluvastatin on intermediate density lipoproteins (remnants) and other lipoprotein levels in hypercholesterolemia / F. Broylers, C. Wallden, D. Hunninghake et al. // Am. J. Card.- 1995. - Y.76. - P.129A-135A.

96. Effect of gemfibrosil on the concentration and composition of very low density and low density lipoprotein subfractions in hypertriglyceridemic patients / C. Dachet, E. Cavallero, C. Martin et al. //Atherosclerosis. - 1995. - V.l 13.- P. 1-9.

97. Effect of gemfibrosil on high density lipoprotein subspecies in non-insulin dependent diabetes mellitus / J. Kahri, H. Vuorinen-Markkola, M. Tilly-Kiesi et al. // Atherosclerosis. -1993. - V.102. - P.79-89.

98. Effect of gemfibrosil on lipids, apoproteins and postheparin lipolytic activities in normolipidemic subjects / A. Gnasso, B. Lehner, W. Haberbosch et al. // Metabolism. -1986. -V.35. - P.387-393.

99. Effect of gemfibrosil on serum apolipoprotein E distrbution in hypercholesterolemic patients / P. Gambert, M.Farnier, G. Girardot et al. // Atherosclerosis.-1991.-V.89.- P.267-269.

100. Effect of gemfibrosil treatment in hypercholesterolemia on low density lipoprotein (LDL) subclass distribution and LDL-cell interaction / G. Francessini, M. Lovati, C. Manzoni et al. // - Atherosclerosis. - 1995. - V.l 14. - P.61-71.

101. Effect of long-term treatment with simvastatin on plasma lipids and lipoproteins in patients with primary hypercholesterolemia / J. Thiery, C. Creutzfeldt, W. Creutzfeldt et al. // Klin. Wochenschr. - 1990. - V.68. - P. 814-822.

102. Effects of lovastatin therapy on LDL receptor activity in cyrculating monocytes and on structure and composition of plasma lipoproteins / D. Raveh, A. Israeli, R. Arnon, S. Eisenberg//Atherosclerosis. - 1990. - V.82. - P. 19-26.

103. Effects of probucol on the composition and in vivo catabolism of LDL in the type Ha hypercholesterolemia / M. Baudet, O. Esteva, C. Dachet C. et al. // Atherosclerosis. - 1986. -V.62. - P.65-71.

104. Effects of probucol on plasma lipids and lipoproteins in familial hypercholesterolemic pathients with and without apolipoprotein E4 / M. Eto, T. Sato, K. Watanabe et al. // Atherosclerosis.- 1990. - V.84.- P.49-53.

105. Effects of probucol on plasma lipoprotein subfractions and activities of lipoprotein lipase and hepatic triglyceride lipase / Y. Homma, E. Moriguchi, H. Sakane et al. // Atherosclerosis. - 1991.-V.88.-P.175-181.

106. Effects of probucol on xanthomas regression in patients with familial hypercholesterolaemia / A. Yamamoto, Y. Matsuzawa, S. Yokoyma et al.// Amer.J. Card. -1986. - V.57. - P.29H-35H.

107. Effect of probucol treatment on lipoprotein cholesterol and drug levels in blood and lipoproteins in familial hypercholesterolemia / R. Fellin, A. Gasparotto, G. Yalerio et al. // Atherosclerosis. - 1986. - V.59. - P.47-56.

108. Effects of regular and extended-release gemfibrosil on plasma lipoproteins and apolipoproteins in hypercholesterolemic patients with decreased HDL cholesterol levels / E. Shaefer, S. Lamon-Fava, T. Cole et al. // Atherosclerosis. - 1996. - V.127. - P. 113-122.

109. Effect of simvastatin on plasma lipoprotein subfraction, cholesterol esterification rate, and cholesteryl ester transfer protein in II type hyperlipoproteinemia / Y. Homma, H. Ozawa, H. Kobayashi et al. // Atherosclerosis. - 1995 - V.l 14. - P.223-234.

110. Effect of simvastatin on the apparent size of LDL particles in patients with type IIB hyperlipoproteinemia / S. Zcao, L. Hollaar, F. van't Hooft et al. // Clin. Chim. Acta. - 1991. -V.203. - P.109-118.

111. Effect of simvastatin on the synthesis and secretion of lipoproteins in relation to the metabolism of cholesterol in cultered hepatocytes / A. Ribeiro, M. Mangeney, C. Loriette et al. // BBA. - 1991. - V.l086. - P.279-286.

112. Effect of treatment of hypertriglyceridemia with gemfibrosil on serum lipoproteins and the transfer of cholesteryl ester from high density lipoproteins to low density lipoproteins / D. Bhatnagar, P. Durrington, M. Mackness et al. // - Atherosclerosis. - 1992. - V.92. - P.49-57.

113. Erkelens D. Metabolic basis for hypertriglyceridaemia in familial combined hyperlipidaemia// Eur. Heart J. - 1998. V.19,Suppl H.- P. H23-H26.

114. Familial apolipoprotein E deficiency / E. Shaefer, R. Gregg, G. Ghiselli et al. // J. Clin. Invest.- 1986. - V.78. - P.1206-1219.

115. Familial combined hyperlipidemia: use of stable isotopes to demonstrate overproduction of very low density lipoprotein apolipoprotein B by the liver / J. Cortner, M. Coates, D. Bennett et al //J.Inherit. Dis. - 1991. - V. 14. - P.915-922.

116. Familial defective apolipoprotein B-100: clinical characteristics of 54 cases / G. Rauh, C. Keller, B. Kormann et al. //Atherosclerosis. - 1992. - V.92. - P.233-241.

117. Familial defective apoB-100: low density lipoproteins with abnormal receptor binding / T. Innerarity, K. Weisgraber, K. Arnold K. et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 1987. -V.84. - P.6919-6923.

118. Familial defective apolipoprotein B-100: a mutation of apolipoprotein B that causes hypercholesterolemia / T. Innerarity, R. Mahnley, K. Weisgraber et al. // J. Lipid Res. - 1990. -V.31. - P. 1337-1349.

119. Familial ligand-defective apolipoprotein B-100: detection, biochemical features and haplotype analysis of the R3531C mutation in the UK / P. Wenman, B. Henderson, M. Penny et al. //Atherosclerosis. - 1997. - V.129. - P. 185-192.

120. Familial lipoprotein disorders in patients with premature coronary artery disease / J. Genest, S. Martin Mahnley, J. McNamara et al. // Circulation. - 1992. - V.85. - P. 2025-2033.

121. Feilding C., Fielding P. Molecular physiology of reverse cholesterol transport // J. Lipid Res.-1995. - V.36. - P.211-228.

122. Fredrickson D. Phenotyping on reaching base camp // Circulation. - 1993. - Y.87, Suppl.III. - P.III-l-III-15.

123. Friedewald W., Levy R., Fredrickson D. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentifuge // Clin. Chem. - 1972. - V.18.-P.499-502.

124. Fruchart J., Ailhaud G., Bard J.Heterogeneity of high density lipoprotein particles // Circulation. - 1993. - V.87,Suppl III. - P.III-22-III-27.

125. Fruchart J., Brewer H., Leitersdorf E. Consensus for the use of fibrates in the treatment of dyslipoproteinemia and coronary heart disease // Am. J.Cardiol. - 1998. - Y.81. - P.912-917.

126. Gemfibrosil stimulates apolipoprotein A-I synthesis and secretion by stabilization of mRNA transcripts in human hepatoblastoma cell line (GEP G2) / F.Jin, V. Kamanna, M. Chuang et al. //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1996. - V. 16. - P.1052-1062.

127. Gemfibrosil treatment of combined hyperlipoproteinemia / A. Broijersen, M. Eriksson, B. Wiman et al. // Arterioscler. Thromb. Vase, Biol. - 1996. - V.16. - P.511-516.

128. Genetics and abnormalities in metabolism of lipoproteins / E. Shaefer, J. McNamara, J. Genest et al.// Clin. Chern. - 1988. - V.34. - P.B9-B12.

129. Genetic defects in lipoprotein metabolism / R. Mahnley, K. Weisgraber, T. Innerarity et al. // JAMA. - 1991. - V.265. - P.78-83.

130. Genetic evidence from 7 families that apolipoprotein B gene is not involved in familial combined hyperlipidemia / G. Rauh, H. Schuster, B. Muller B. et al. // Atherosclerosis. - 1990

- V.83.-P.81-87.

131. Genetic determinants of responsiveness to the HMG-CoA reductase inhibitor fluvastatin in the patients with molecularly defined heterozygous familial hypercholesterolemia / E. Leitersdorf, S. Eisenberg, O. Eliav et al. // Circulation.- 1993. -V. 87,Suppl. III.-P.III-35-III-44.

132. Genetic predictors in FCGL in for large pedigrees / G. Jarvic, J. Brunzell, M. Austin et al. //Arterioscler. Thromb. - 1994. - V.14. - P. 1687-1694.

133. Genetic variation in the cholesteryl ester transfer protein and apolipoprotein genes and its relation to coronary heart disease in Sri Lankan population / S. Mendis, J. Shepherd, C. Packard, D. Gaffney // Atherosclerosis. - 1990. - V.83. - P.21-27.

134. Glomset J. The plasma lecithin-cholesterol acyltransferase reaction//J.Lipid Res. - 1968.

- V.9.-P.155-I63.

135. Goldberg R., Mendez A. Probucol inhanses cholesterol efflux from cultured human skin fibroblasts //Am. J. Cardiol. - 1988. - V.62. - P.57B-59B.

136. Goldstein J., Brown M. Familial hypercholesterolemia // The metabolic basis of inherited disease.Ed. by C.Ecriver, A.Beaudet, W.Sly, D.Valle.-NewYork:McGraw-Hill,1989.-P.1215-1250

137. Gotto A. Results of recent large cholesterol-lowering trials and implications for clinical management.//Am. J. Card. - 1997. - V.79.- P. 1663-1667.

138. Groener J., Da Col P., Kostner G. A hyperalphalipoproteinaemic family with normal cholesteryl ester transfer/exchange activity // Biochem. J. - 1987.- V.242. - P.27-32.

139. Grundy S. Multifactorial etiology of hypercholesterolemia // Arterioscler. Thromb. - 1991 - V.ll. -P.1619-1635.

140. Grundy S., Vega G. Fifric acids: effects on lipids and lipoprotein metabolism // Am. J. Med. - 1987. - V.83, Suppl.5B. - P.9-20.

141. Gudnansosn V., Huphries S. Effect on plasma lipid levels of different classes mutations in the low-density lipoprotein gene in patients with familial hypercholesterolemia // Arterioscler. Thromb. - 1994. - V.14. - P. 1717-1722.

142. Gwynne J. HDL and atherosclerosis: an update// Clin.Card.- 1991. - V.14. - P.I-17-1-24.

143. Havel R., Yamada N., Shames D. Role of apolipoprotein E in lipoprotein metabolism // Am. Heart J. - 1987. - V. 113. - P. 470-474.

144. Hayden M., Josephson R. Development of a program for identification of patients familial hypercholesterolemia in British Colombia: a model for prevention of coronary disease // Am. J. Card. - 1993. - V.72. - P.25D-29D.

145. HDL and plasma phospholipids in coronary artery disease / F. Kunz, C. Pechlaner, R. Erhart et al. // Arterioscler.Thromb. - 1994. - V.14. - P. 1146-1150.

146. Hebert P., Gaziano J., Chan K., Hennekens C. Cholesterol lowering with statin drugs, risk of stroke, and total mortality//JAMA. - 1997. - V.278. - P. 313-321.

147. Helve E., Tikkanen M. Comparision of lovastatin and probucol in treatment of familial and non-familial hypercholesterolemia: different effects on lipoprotein profile // Atherosclerosis. - 1988. - V.72. - P. 189-197.

148. Heterogeneity at the CETP gene locus / J. Kuivenhoven, P. de Kniff, J. Boer et al. // Arteriocler. Thromb. Vase. Biol. - 1997. - V.17. - P.560-568.

149. Hoeg J. Homozygous familial hypercholesterolemia: a paradigm for phenotypic variation // Am. J. Card. - 1993. - V. 72. - P. 11D-14D.

150. Hunninghake D., Bell C., Olson L. Effect of probucol on plasma lipids and lipoproteins in type lib hyperlipoproteinemia//Atherosclerosis. - 1980. - V.37. - P.469-474.

151. Hyperlipidemia in coronary heart disease/J. Goldstein H. Schrott, W. Hazzard W. et al. //J. Clin. Invest. - 1973. - V.52. - P. 1544-1568.

152. Hypolipidemic activity of select fibrates correlates to changes in hepatic apolipoprotein C-III expression: a potential physiologic basis for their mode of action / S. Haubenwallner, A. Essenburg, B. Barnett et al. // J. Lipid Res. - 1995. - V.36. - P.2541-2551.

153. Identification and management of heterozygous familial hypercholesterolemia: summary and recomendations from an NHLBI Workshop / D. Bild, R. Williams, H. Brewer et al. // Am. J. Card.- 1993. - Y.72. - P.1D-5D.

154. Identification and uantification of diacylglycerols in HDL and accessibility to lipase / C. Yieu, R. Jaspard, R. Barbaras et al. //J. Lipid Res. - 1996. - V. 37. - P. 1153-1161.

155. Illingworth D., Tobert J. A review of clinical trials comparing HMG-CoA reductase inhibitors // Clin. Ther. - 1994. - V.16. - P.366-384.

156. Impaired fatty acid metabolism in familial combined hyperlipidemia / M. Caberas, T. de Bruin, H. Valk et al. // J. Clin. Invest. - 1993. - V.92. - P.160-168.

157. Improvement of atherosclerosis and stiffness of the thoracic descending aorta with cholesterol-lowering therapies in familial hypercholesterolemia / Y. Tomochika, F. Ocuda, N. Tanaka et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1996. - V.16. - P.955-962.

158. Increased apolipoprotein E expression without elevated interleukin or 6 mRNA levels indicates selective activation of macrophage function in advanced human atheroma / R. Salomon, R. Underwood, M. Doyle et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1992. - V.89. -P.2814-2818.

159. Increased coronary heart disease in Japanese American men with mutations in the cholesteryl ester transfer proteine gene despite increased HDL levels / S. Zhong, D. Sharp, J. Grove et al. //J. Clin. Invest. - 1996. - V.97. - P.2917-2923.

160. Increased high density lipoprotein levels caused by a common cholesteryl-ester transfer protein gene mutation / A. Inazu, M. Brown, C. Hesler et al. // N. Engl. J. Med. - 1990. -V.323. - P. 1234-1238.

161. Increase in plasma cholesterol transfer protein during probucol tratment / R. McPherson, M. Hogue, R. Milne et al. // Arterioscler. Thromb. - 1991. - V. 11. - P.476-481.

162. Increased levels of messenger ribonucleic acid for apolipoprotein E in the spleen of probucol treated rabbits / H. Aburatani, A. Matsumoto, A. Kodama et al. // Am. J. Card. -1988.-V. 62. - P.60B-65B.

163. Increased plasma cholesteryl ester transfer activity in obese children / H. Hayashibe, K. Asayama, T.Nakane, et al. //Atherosclerosis. - 1997. - Y.129. - P. 53-58.

164. Increased transfer of cholesteryl esters from high density lipoproteins to low density lipoproteins and very low density lipoproteins in patients with angiografic evidence of coronary artery disease / D. Bhatnagar, P. Durrington, K. Channon et al. // Atherosclerosis. -1993. - Y.98.-P.25-32.

165. Influence of apoE content on receptor binding of large buoyant LDL in subjects with different LDL subclass phenotype/ C. Barbagallo, G. Levine, P.Blanche et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1998. - V. 18. - P. 466-472.

166. Influence of apo E polymorphysm on the responce to simvastatin treatment in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia / P. De Knijff, A. Stalenhoef, M. Mol et al. // Atherosclerosis. - 1990. - V.83. - P.89-97.

167. Influence of genotype at the low density lipoprotein receptor gene locus on the clinical phenotype and response to lipid-lowering drug therapy in geterozygous familial hypercholesterolaemia / X-M. Sun, D. Patel, B. Knight et al.// Atherosclerosis. - 1998. - V.136. - P.175-185.

168. Inheritance of low density lipoprotein subclass patters in familial combined hyperlipidemia / M. Austin, J. Brunzell, W. Fitch et al. // Arteriosclerosis. - 1990. - V. 10. - P. 520-530.

169. Inhibition of HMG-CoA reductase in mononuclear cells during gemfibrosil treatment / E. Stange, M. Osenbrugge, M. Rustan et al. //Atherosclerosis. - 1991. - V.91. - P.257-265.

170. Investigation of the specificity of the HDL cholesterol test./ G. Assman, H. Schriewer, B. Schopohl B. et al .//Lipoproteins and coronary heart disease. Ed. Greten H., Lang P., Schettler G. -N.Y.-Baden-Baden-Cologne:Gerhard Witzstrock Publishing House, 1980.- P.43-45.

171. Kane J. Structure and function of the plasma lipoproteins and their receptors.// Atherosclerosis and coronary artery disease. -Ed. by Fuster V., Ross R., Topol E.Philadelphia: Lippincott-Raven Press Publishers, 1996.- P. 89-103.

172. Kates M. Techniues of lipidology // Amsterdam, London: North-Holland Publishing Company, 1972.-P. 428-446.

173. Kesaniemi Y., Grundy S. Influence of gemfibrosil and clofibrate on metabolism of cholesterol and plasma triglycerides in man //JAMA. - 1984. - V.251. - P.2241-2246.

174. Kinetics of plasma protein-catalyzed exchange of phosphatidylcholine and cholesteryl ester between plasma lipoproteins / J. Ihm, D. Quinn, S. Busch et al. // J. Lipid Res. - 1982. -V.23. - P.1328-1341.

175. Kissebach A., Alfarsi S., Adams P. Integrated regulation of very low density lipoprotein triglyceride and apolipoprotein B kinetics in man // Metabolism. - 1981. - V. 30. - P.856-868.

176. Kunz F., Zwerzina W., Hotnagel H. Clot lipids in ishaemic heart disease // Atherosclerosis. - 1983. - V.49. - P. 195-202.

177. Kwiterovich P. Identification and treatment of heterozygous familial hypercholesterolemia in children and adolescents // Am. J. Card. - 1993. - V.72. - P.30D-37D.

178. Kwiterovich P. Genetics and molecular biology of familial combined hyperlipidemia // Curr. Opin. Lipidol.- 1993. - V.4. - P. 133-143.

179. Kwiterovich P., Fredrickson D., Levy R. Familial hypercholesterolemia: a study of its biochemical,genetic and clinical presentation in childhood // J.Clin. Invest. -1974,- V.53. -P. 1237-1249.

180. Labeur C., Shepherd J., Rosseneu M. Immunological assays of apolipoproteins in plasma: methods and instrumentation. // Clin. Chem. - 1990. - V.36. - P. 591-597.

181. Lack of effect of probucol on serum lipoprotein (a) levels / S. Maedo, M. Ocuno, A. Abe, A. Noma// Atherosclerosis. - 1989. - V.79. - P.267-269.

182. Levy R., Troendle A., Fattu J. A Quater of Century of drug treatment of dislipoproteinemia, with a focus HMG-CoA reductase inhibitor fluvastatin // Circulation. -1993.-V. 87, Suppl.III. - P.III-45-III-53.

183. LDL physical and chemical properties in familial combined hyperlipidemia / J. Hokanson, R. Krauss, J. Albers et al. //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1995. - V 15. - P. 452-459.

184. Lipid alterations and decline in the incidence of coronary heart disease in the Helsinki heart study / V. Manninen, M. Elo, M. Frick et al. //JAMA. - 1988. - V. 260. - P.641-651.

185. Lipid profiles reflecting high and low risk for coronary heart disease: contribution of apolipoprotein E polymorphism and lifestyle / J. Boer, E. Fescens, E. Schouten et al. // Atherosclerosis. - 1998. - V.136. - P.395-402.

186. Lusis A., Heinzmann C., Sparks R. Regional maping of human chromosome 19: organization of genes for plasma lipid transport // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1986. - V.83.-P.3929-3933.

187. Lysophosphotidilcholine promotes cholesterol efflux from mouse macrophage foam cells / S. Hara, T. Shike, N. Takasu, T. Mizui // Arterioscler.Thromb. Vase, Biol. - 1997. - Vol.17. - P. 1258-1266.

188. Mahley R. Apolipoprotein E: cholesterol transport protein: expanding role in cell biology // Science. - 1988. - V.240. - P.622-630.

189. Mazzone T., Reardon C. Expression of heterologous human apolipoprotein E by J774 macrophages enhances cholesterol efflux to HDL3 // J.Lipid Res. - 1994. - V.35. - P. 1345-1351.

190. Mc Pearson R., Marcel Y. Role of cholesteryl ester tansfer protein in reverse cholesterol transport //Clin. Card. - 1991. - V. 14. - P.31-34.

191. Mechanism of action of gemfibrosil on the metabolism of triglyceride rich lipoproteins / W. Schwartzkopff, A. Bimmermann, C. Luley et al. // Atherosclerosis and cardiovascular diseases. - V.3. - Ed. by S. Lenzi, G. Descovich. Bologna: Editrice Press, 1987. - P. 841-845.

192. Mechanism of action of gemfibrosil on lipoprotein metabolism // K. Saku, P. Garside, B. Hynd, M. Kashyap // J. Clin. Invest. - 1985. - V.75. - P. 1702-1712.

193. Mechanisms of HDL reduction after probucol / G. Francechini, M. Sirtori, V. Vaccarino et al. // Arteriosclerosis. - 1989. - V.9. - P.462-469.

194. Metabolic basis of hyperapobetalipoproteinemia / B. Teng, A. Sniderman, A. Soutar et al. // J. Clin. Invest. - 1986. - V.77. - P.663-672.

195. Mevinolin, an inhibitor of cholesterol synthesis, induces mRNA for low density lipoprotein receptors in liver of hamsters and rabits / P. Ma, G. Gil, T. Sudhof et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1986. - V.83. - P.8370-8374.

196. Miller M. Is hypertriglyceridaemia an independent risk factor for coronary heart disease? // Eur. Heart J. - 1998. - V.19, Suppl.H. - P.H18-H22.

197. Miserez A., Keller U. Differences in phenotypic characteristics of subjects with familial defective apolipoprotein B-100 and familial hypercholesterolemia // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1995. - V.15. - P. 1719-1729.

198. Molecular genetics of plasma cholesterol ester transfer protein / S. Yamashita, N.Sakai, K. Hirano K. et al. // Curr. Opin. Lipidol. - 1997 - V.8. - P. 101-110.

199. Morton R., Zilversmit D. Inter-relationship of lipids transferred by lipid-tansfer protein isolated from lipoprotein-deficient plasma //J. Biol. Chem. - 1983. - V.258. - P.l 1751-11757.

200. Moshides J. High density lipoproteins free cholesterol and other lipids in coronary heart disease// Arteriosclerosis. - 1987. - V.7. - P.262-266.

201. Myant N. Familial defective apolipoprotein B-100: a review, including some comparisions with familial hypercholesterolemia//Atherosclerosis. - 1993. - V.104. - P.l 18.

202. Myocardial infarction in the familial forms of hyper triglyceridemia / J. Brunzell, H. Schrott, A. Motulsky et al. // Metabolism. - 1976. - V.25. - P.313-325.

203. Nestel P., Billington T. Effects of probucol on low density lipoproteins removal and high density lipoprotein synthesis // Atherosclerosis. - 1981. - V.38. - P.203-209.

204. Nickols A., Smith L. Effect of very low density lipoproteins on lipid transfer in incubated serum // J. Lipid Res. - 1965. - V.6. - P.206-210.

205. Opposite effects of bezafibrate and gemfibrosil in both normal and hypertriglyceridemic rats / B. Krauss, B. Barnett, A. Essenburg et al. // Atherosclerosis. - 1996. - V.127. - P.91-101.

206. Pepe M., Curtis L. Apolipoprotein E is a biologic active constituent of normal immunoregulatory protein, LDL// J. Immunol. - 1986. - V.136. - P.3716-3723.

207. Phospholipids and other lipids in angiographically assessed coronary artery disease / P. Bovet, R. Darioli, A. Essinger et al. // Atherosclerosis. - 1989. - V.80. - P. 41-47.

208. Plasma apolipoprotein A-I, A-II, B, E, and C-III containing particles in men with premature coronary disease / J. Genest, J. Bard, J. Fruchart et al. // Atherosclerosis. - 1991. -V.90. - P. 149-157.

209. Plasma lipid and apolipoprotein levels in children hereditary predisposed to coronary heart disease/N.Perova, H. Aingorn, V. Metelskaya et al. // Acta Paediatr. Scand. - 1988.-V.77. - P.559-563.

210. Plasma lipoproteins in familial combined hyperlipidemia and monogenic familial hypertriglyceridemia/J. Brunzell, J. Albers, A.Chait et al//J. Lipid Res.-1983.-V.24.-P.147-155.

211. Plasma lipid transfer protein as a determinant of atherogenicity of monkey plasma lipoproteins / E. Quinet, A.Tall, R. Ramakrishnan, L. Rudel //J. Clin. Invest. - 1991. - V.87. -P.1559-1566.

212. Plasma lipoprotein distribution of apolipoprotein E in familial hypercholesterolemia / J. Gibson, R. Goldberg, A. Rubinstein et al. // Arteriosclerosis. - 1987. - V.7. - P.401 407.

213. Plosker G., Wagstaff A. Fluvastatin. A review of its pharmacology and use in the management of hypercholesterolaemia // Drugs. - 1996. - Y.51. - P.433-459.

214. Polymorphisms in the gene coding for the cholesteryl ester transfer protein are related to plasma high-density lipoprotein cholesterol and transfer protein activity / D. Freeman, C. Packard, C. Shepherd et al. //Clinical Science. - 1990. - V.79. - P.575-581.

215. Polymorphisms of the gene coding for the cholesteryl ester transfer protein and plasma lipid levels in Italian and Greek migrants to Australia / R. Mitchell, L. Earl, J. Williams et al. // Hum. Biol. - 1994. - V.66. - P.13-25.

216. Polymorphisms of the gene encoding for the cholesteryl ester transfer protein and serum lipoprotein levels in subjects with and without coronary heart disease / H. Tenkanen, P. ICoskinen, K. Kontula et al. // Hum. Gen. - 1991. - V.87. - P.574-578.

217. Pravastatin modulates cholesteryl ester transfer from HDL to apoB-containing lipoproteins and lipoprotein subspecies profile in familial hypercholesterolemia / M. Guerin, P. Dolphin, C. Talussot et al. //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1995. - V.15. - P. 1359-1368.

218. Prefential cholesteryl ester acceptors among triglyceride-rich lipoproteins during alimentary lipemia in normolipidemic subjects/ T. Lassel, M. Guerin, S. Auboiron et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1998. - V. 18. - P.65-74.

219. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolaemia/ J. Sheferd, S. Cobbe, C. Isles et al. //N.Engl.J. Med.- 1995. - V. 333. - P. 1301-1307.

220. Probucol: a reapprasial of its pharmacological properties and therapeutic use hypercholesterolemia / M. Buckley, K. Goa, A. Price et al. // Drugs. - 1989. - V.37. - P.761-800.

221. Probucol and atherosclerosis in the Watanabe heritable hyperlipidemic rabbit - long-term antiatherogenic effect and effects on established plaues / Y. Nagano, T. Nakamura, Y. Matsuzawa et al. // Atherosclerosis. - 1992. - V.92. - P. 131-140.

222. Profiles of apolipoproteins and apolipoprotein-B containing lipoprotein particles in dyslipoproteinemia / P. Alaupovich, W. McConathy, M. Tavella M. et al. // Clin. Chem. 1988.-V. 34. - P.B13-B-27.

223. Quntao E. Is reverse cholesterol transport a misnomer for suggesting its role in the prevention of atheroma formation?//Atherosclerosis. - 1995. - V.l 16. - P. 1-14.

224. R451Q mutation in cholesterol ester transfer protein (CETP) gene is assotiated with high plasma CETP activity / S. Kakko, M. Tamminen, A. Kesaniemi et al. // Atherosclerosis. -1998.-V. 136.-P. 233-240.

225. Reduced cholesterol ester transfer in plasma of patients with lipoprotein lipase deficiency / J. Bagdade, M. Ritter, H. Lithell et al.// J. Lipid Res. - 1996. - V.37. - P.1696-1703.

226. Regulation of LTP-I secretion from human monocyte derived macrophages by differentiation and cholesterol accumulation in vitro // R. Faust, J. Tollefson, A. Chait et al. // BBA. - 1990. - V.l042. - P.404-409.

227. Regulation of serum-induced lipid accumulation in human monocyte-derived macrophages by interferon. Correlations with apolipoprotein E production, lipoprotein lipase activity and LDL receptor-related protein expression / B. Garner, A. Baotina, R.Dean et al. // Atherosclerosis. - 1997. - V.128. - P.47-58.

228. Relation between cholesterol ester transfer protein activities and lipoprotein cholesterol in patients with hypercholesterolemia and combined hyperlipidemia / F. Tato, G. Vega, A. Tall et al. //Arterioscler. Thromb. Vase, Biol. - 1995. - V.15. - P.l 12-120.

229. Removal of apolipoprotein E-enriched high density lipoprotein by LDL-apheresis in familial hypercholesterolemia: a possible activation of reverse cholesterol transport system / J. Koizumi, A. Inazu, H. Fujita et al. // Atherosclerosis. - 1988. - V.74. - P. 1-8.

230. Report of the National Cholesterol Education program; expert panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholestrol in adults // Arch.Intern. Med. - 1988. - V. 148. - P.36-69.

231. Resta F., Capurso F.Modifications in serum lipids and apolipoproteins induced by gemfibrosil // Curr.Ther.Res.- 1991. - V.50. - P. 144-149.

232. Rubins H., Robins S. Effect of reduction of plasma triglycerides with gemfibrosil on high-density-lipoprotein cholesterol concentration //J. Intern. Med.-1992. - V.231. - P.421-426.

233. Ruhling K., John M., Till U. influence of fat load on cholesterol transport from blood cells to plasma lipoproteins // Abstract of XIII International symposium on drugs affecting lipid metabolism. - 1998. - Florence.- P.87.

234. Saito M., Eto M., Makino I. Triglyceride-rich lipoproteins from apolipoprotein E3/2 subjects with hypertiglyceridemia enhance cholesterol ester synthesis in human macrophagas //Atherosclerosis. - 1997. - V.129.- P.73-77.

235. Sane T., Nikkila E. Very low density lipoprotein triglyceride metabolism in relatives of hypertriglyceridemic probands // Arteriosclerosis. - 1988. - V.8. - P.217-226.

236. Schmidt G., Lackner K. High-density lipoproteins and atherosclerosis // Curr. Opin. Lipidol. - 1993. - V.4.- P.392-400.

237. Schwandt P. Fibrates and triglyceride metabolism // Eur.J. Clin. Pharm. - 1991. - V.40, Suppl.l. - S41-S43.

238. Schwartz C. Introduction - the probucol experience: a review of the past and a look at the future//Am. J. Card. - 1988. - V.62. - P.1B-5B.

239. Scavenger receptor activity and expression of apolipoprotein E mRNA in monocyte-derived macrophages of young and old healhy men / G. Friedman, A. Ben-Yehuda, Y. Dabach et al. //Atherosclerosis. - 1997. - V.128. - P.67-73.

240. Separation of lipids by new thin-layer chromatography and overpressured thin-layer chromatography methods / J. Pucsok, L. Kovacs, A. Zalka A. et al. // Clin. Biochem. - 1988. - V.21. -P.81-85.

241. Serum complement and familial combined hyperlipidemia/ Ylitalo K., Porkka K., Meri S. et al.//Atherosclerosis. - 1997. - V. 129. - P.271-277.

242. Serum HDL cholesterol values are assosiated with apo B containing lipoprotein metabolism and triglyceride-body fat interrelation in young japanise men/ T. Kazumi, A. Kawaguchi, T. Hozumi et al.// - Atherosclerosis. - 1997. - V.130. - P.93-100.

243. Serum lipoproteins, apolipoproteins and very low density lipoprotein subfractions during 6-month fibrate treatment in primary hypertriglyceridemia / P. Pauciullo, G. Marotta, P. Rubba et al. // J. Intern. Med. - 1990. - V. 228. - P. 425-430.

244. Sheferd J. A tale of two trials: the West of Scotland Coronary Prevention Study and the Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study //Atherosclerosis. -1998. - V.139.-P.223-229.

245. Similar responce to simvastatin in patients heterozygous for familial hypercholestrolemia with mRNA negative and mRNA positive mutations / E. Sijbrands, M. Lombardi, R. Westendorp et al. // Atherosclerosis. - 1998. - V.136. - P.247-254.

246. Simo I., Yarkichuk J., Ooi T. Effect of gemfibrosil and lovastatin on postprandial lipoprotein clearance in the hypoalphalipoproteinemia and hypertriglyceridemia syndrom // Atherosclerosis. - 1993. - V.100. - P.55-64.

247. Simvastatin and apolipoprotein profile in primary hypercholesterolemia / M. Catalano, A. Aronica, G. Carzaniga et al. // Curr. Ther. Res. - 1990. - V.48. - P.85-90.

248. Simvastatin for lowering cholesterol levels in non insulin-dependent diabetes mellitus and in primary hypercholesterolemia / R. Miccoli, A. Bertolotto, M. Glovannitti et al. // Curr. Ther. Res. - 1992. - V.51. - P.66-74.

249. Simvastatin in the effective reduction of plasma lipoprotein levels in familial dysbetalipoproteinemia / P. Stuyt, M. Mol, A. Stelenhoef et al. // Am. J. Med. - 1990. - V.88. -P.42-45.

250. Sniderman A., Vu H., Cianflone K. Effect of moderate hypertriglyceridemia on the relation of plasma total and LDL apo B levels // Atherosclerosis. - 1991. - V.89. - P. 109-116.

251. Sparks D., Frölich J., Pritchard P. Cholesteryl ester transfer activity in plasma of patients with familial high density lipoproteins deficiency// Clin. Chem. - 1988. - V.34.- P. 1812-1815.

252. Sparks D., Frölich J., Pritchard P. Relationship between cholesteryl ester transfer activity and high density lipoprotein composition in hyperlipidemic patients// Atherosclerosis. - 1989. - V.77. -P.183-191.

253. Study group, European Atherosclerosis Sosiety. Strategies for the prevention of coronary heart disease // Eur. Heart J. - 1987. - V.8. - P.77-88.

254. Tall A. Plasma lipid transfer proteins // J. Lipid Res. - 1986. - Y.27. - P.361-367.

255. Tall A. Plasma high density lipoproteins // J. Clin. Invest.- 1990. - V.86. - P.379-384.

256. Tall A., Breslow J. Plasma high density lipoproteins and atherogenesis.// Atherosclerosis and coronary artery disease. - Ed. by V. Fuster, R. Ross, E. Topol - Philadelphia :Lippincott-Raven Press Publishers, 1996. - P. 105-127.

257. Tato F., Vega G., Grundy S. Bimodal distribution of cholesteryl ester transfer protein activities in normotriglyceridemic men with low HDL cholesterol concentrations // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1995. - V.15. - P.446-451.

258. The bidirectional flux of cholesterol between and lipoproteins / W. Jonson, M. Bamberger, R. Latta, et al. // J.Biol.Chem. - 1986. - V.261. - P.5766-5776.

259. The effect of apoE secretion on lipoprotein uptake in transfected cells / H. Shimano, C. Fukazawa, Y. Shibasaki et al. // BBA. - 1991. - V.1086. - P.245-254.

260. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with everage cholesterol levels/ F. Sacks, M. Pfeffer, L. Moye et al. // N. Engl. J. Med. - 1996. -V.335. - P. 1001-1009.

261. The effect of probucol on plasma lipoproteins in polygenic and familial hypercholesterolemia / C. Cortese, C. Marenah, N. Miller et al. // Atherosclerosis. - 1982. -V.44. -P.319-325.

262. The enhanced cellular uptake of very-low-density lipoprotein enriched in apolipoprotein E / H. Mokuno, N. Yamada, H. Shimano et al. // BBA. - 1991. - V.1082. - P.63-70.

263. The hypolipidemic effects of gemfibrosil in type Y hyperlipidemia / D. Leaf, W. Connor, R. Illingworth et al. // JAMA. - 1989. - V.262. - P.3154-3160.

264. The LDL receptor locus in familial hypercholesterolemia: mutational analysis of a membrane protein / H. Hobbs, D. Russel, M. Brown, J. Goldstein // Annu Rev. Gen. - 1990. -V.24. - P. 133-170.

265. The role of a common variante of the cholesteryl ester transfer protein gene in the progression of coronary atherosclerosis /J. Kuivenhoven, W.Jukema W., A. Zwinderman et al.// N Engl J Med - 1998. - V. 338 - P.86-93.

266. Therapy of HMG CoA reductase inhibitors: characteristics of long-term permanence hypocholesterolemic activity / F. Pazzucconi, F. Dorigotti, G. Gianfrancesci et al. // Atherosclerosis. - 1995. - V. 117. - P. 189-198.

267. Thompson G. Angiographic evidence for the role of triglyceride-rich lipoproteins in progression of coronary artery disease // Eur. Heart J. - 1998. - V. 19, Suppl.H. - P.H31-H36.

268. Total plasma apoE and high density lipoprotein apoE in survivors of miocardial infarction / G. Bon, G. Cazzolato, M. Saccardi et al. //Atherosclerosis. -1984.-V.53. - P.69-75.

269. Yanhanen H., Miettinen T. Cholesterol absorption and synthesis during pravastatin, gemfibrosil and their combination // Atherosclerosis. - 1995. - V.l 15. - P. 135-146.

270. Vega G., East C., Grundy S. Lovastatin therapy in familial dysbetalipoproteinemia: effects of kinetics of apolipoprotein B//Atherosclerosis. - 1988 - V.70. - P. 131-143.

271. Vega G., Grundy S. Does measurement of apolipoprotein B have place in cholesterol management?// Arteriosclerosis. - 1990. - V.l0. - P.668-671.

272. Vega G., Hobbs H., Grundy S. Low density lipoprotein kinetics in a family having defective low density lipoprotein receptors in which hypercholesterolemia is suppressed // Arterioscler. Thromb. - 1991. - V.l 1. - P.578-585.

273. Uptake of HDL unesterified and esterified cholesterol by human endothelial cells. Modulation by HDL phospholipolysis and cell cholesterol content / X. Collet, B. Perret, F. Chollet et al. // BBA. - 1988. - V.958. - P.81-92.

274. Wu Y., Camejo E., Wiklund 0. Lysophosphatidylcholine induces the production of IL-lbeta by human monocytes.// Atherosclerosis. - 1998. - V.137. - P.351-357.