Биохимические показатели и структурно-функциональные особенности каротидных артерий и аорты у больных семейной гиперхолестеринемией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Ершова, Александра Игоревна

• Ершова, Александра Игоревна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ершова, Александра Игоревна

На правах рукописи.

Введение

Актуальность проблемы

Цель исследования.

Задачи исследования.

Научная новизна.

Практическая значимость

Основные положения, выносимые на защиту

Глава 1. Обзор литературы

1.1 СГХС: определение, распространенность.

1.2 Этиология и патогенез СГХС.

1.3 СГХС: клиническое течение, связь с генотипом.

1.3.1 Гиперхолестеринемия.

1.3.2 Внешние проявления гиперхолестеринемии.

1.3.3 Коронарный атеросклероз.

1.3.4 Атеросклероз артерий головного мозга.

1.3.5 Атеросклероз другой локализации.

1.3.6 Артериальная жесткость и отраженная волна.

1.3.7 Вариабельность клинического течения СГХС.

1.4 Ультразвуковые методы исследования структурно-функциональных свойств сосудистой стенки у больных СГХС.

1.4.1 Распространенные в клинической практике ультразвуковые методы исследования артерий.

Дуплексное сканирование.

Лодыжечно-плечевой индекс.

1.4.2 Ультразвуковые методы, применяемые преимущественно в научных целях

Толщина комплекса интима-медиа

Суммарная высота бляшек.

Количество бляшек

Площадь атеросклеротической бляшки.

Объем атеросклеротической бляшки.

Количественное исследование гетерогенности бляшки в двухмерном режиме 49 Оценка эндотелиальной функции сосудов

Исследование артериальной жесткости и отраженной волны

1.4.3 Методы, находящиеся на стадии разработки.

Исследование гетерогенности комплекса интима-медиа.

Количественное исследование гетерогенности бляшки в трехмерном режиме.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1 Объекты исследования.

2.2 Лабораторные тесты.

2.3 Определение мутаций генов 1Л)Ы1 и АРОВ.

2.4 Определение чувствительности и специфичности биохимических критериев постановки диагноза СГХС

2.5 Определение ТИМ и ультразвуковых параметров, характеризующих АСБ и атеросклеротическую нагруженность.

2.6 Определение индекса гетерогенности.

2.7 Определение СПВкф и отраженной волны в аорте.

2.8 Определение параметров локальной жесткости каротидных артерий и отраженной волны на участке каротидной артерии.

2.9 Статистическая обработка результатов.

Глава 3. Результаты исследования

3.1 Оценка биохимических показателей у больных СГХС.

3.1.1. Клиническая характеристика пациентов.

3.1.2. Сравнение показателей липидного спектра у носителей мутаций генов ЫМЛи АРОВ.

3.1.3. Оценка чувствительности и специфичности международных биохимических критериев постановки диагноза СГХС у родственников пробанда в российской популяции больных СГХС.

3.1.4. Сравнение клинико-биохимических параметров у носителей мутаций генов ЫЛЛи АРОВ.

3.2 Оценка ультразвуковых параметров каротидного атеросклероза и параметров каротидной и аортальной жесткости у больных СГХС.

3.2.1. ТИМ и ультразвуковые параметры, характеризующие АСБ и атеросклеротическую нагруженность.

3.2.2. Доля больных и их родственников с атеросклеротическими бляшками и нормальной ТИМ

3.2.3. Воспроизводимость измерений параметров локальной жесткости каротидных артерий и индекса аугментации методом эхо-треккинг.

3.2.4. Параметры каротидной и аортальной жесткости и отраженной волны.

3.2.5. Параметры структурно-функциональных изменений каротидных артерий и аорты у больных СГХС без АГ.

3.2.6. Корреляции между ультразвуковыми параметрами атеросклероза и параметрами жесткости и отраженной волны.

3.2.7. Гетерогенность комплекса интима-медиа.

3.2.8. Ультразвуковые параметры атеросклероза и параметров жесткости у больных СГХС в зависимости от наличия мутаций генов LDLR и АРОВ.

3.3 Взаимосвязь параметров структурно-функциональных изменений в каротидных артериях и аорте с возрастом, полом и клинико-биохимическими показателями.

3.3.1. Корреляции для ультразвуковых параметров атеросклероза.

3.3.2. Корреляции для параметров жесткости и параметров отраженной волны.

3.3.3. Многофакторный анализ.

3.3.4. Ультразвуковые параметры каротидного атеросклероза у больных

СГХС в различных возрастных диапазонах.

3.3.5. Параметры жесткости и отраженной волны у больных СГХС в различных возрастных диапазонах.

Глава 4. Обсуждение результатов исследования

4.1 Биохимические показатели у больных СГХС по сравнению с их родственниками без СГХС, в том числе в зависимости от наличия мутаций генов LDLRh АРОВ.

4.1.1. Показатели липидного спектра.

4.1.2. СРБ, Лп(а), фибриноген, гомоцистеин.

4.2 Оценка чувствительности и специфичности европейских биохимических критериев постановки диагноза СГХС у родственников пробанда в российской популяции больных СГХС.

4.3 Структурно-функциональные особенности каротидных артерий и аорты у больных СГХС.

4.3.1. Ультразвуковые параметры каротидного атеросклероза.

4.3.2. Связь ультразвуковых параметров каротидного атеросклероза с возрастом и клинико-биохимическими показателями.

4.3.3. Оценка воспроизводимости измерений параметров каротидной жесткости методом эхо-треккинга.

4.3.4. Параметры каротидной и аортальной жесткости и отраженная пульсовая волна.

4.3.5. Связь параметров каротидной и аортальной жесткости и отраженной пульсовой волны с возрастом и клинико-биохимическими показателями.

4.3.6. Общая характеристика структурно-функциональных изменений у больных СГХС.

4.3.7. Структурно-функциональные особенности каротидных артерий и аорты в зависимости от наличия мутаций генов LDLR и АРОВ.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Биохимические показатели и структурно-функциональные особенности каротидных артерий и аорты у больных семейной гиперхолестеринемией»

Актуальность исследования

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия (СГХС) - аутосомно-доминантное заболевание, встречающееся с частотой 1 на 500 человек [88] и характеризующееся значительным повышением уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), наличием сухожильных ксантом, прогрессирующим атеросклерозом и ранним развитием ишемической болезни сердца [256]. Согласно данным Slack и др. у больных СГХС мужчин к 30 годам ИБС развивается у 5,4%, к 50 годам - 51,4%, к 60 годам - 85,4%, а у женщин к 60 годам - у 53,3% [197]. Больные СГХС имеют также повышенный риск развития преждевременной смерти [98]. Согласно докладу ВОЗ (1997) 50% мужчин с гетерозиготной формой СГХС умирают в возрасте до 60 лет из-за ишемической болезни сердца [243].

Развитие заболевания обусловлено дефектами генов LDLR (85-90% случаев) [98], реже АРОВ (5-10%) [149] и крайне редко PCSK9 (до 5%) [146]. В ряде европейских популяций ранее было показано, что носители мутаций гена LDLR имеют более высокий уровень общего холестерина (ОХС) и ХС-ЛПНП и более выраженные проявления атеросклероза артерий, чем носители мутаций гена АРОВ [74, 153]. Эти различия в уровнях холестерина ЛПНП также могут влиять на чувствительность и специфичность биохимических критериев постановки диагноза СГХС как у пробандов, так и у их родственников в клиниках, где не проводится ДНК-диагностика [61]. В России работы по изучению влияния мутаций генов LDLR и АРОВ на показатели липидного обмена у больных СГХС, а также по оценке чувствительности и специфичности биохимических критериев постановки диагноза СГХС ранее не проводились. Исследования в данном направлении представляются актуальными, так как, во-первых, спектр мутаций генов, вызывающих СГХС в России отличается от спектра европейских стран [11, 257], во-вторых, средний уровень ОХС и ХС-ЛПНП в российской популяции отличается от показателей в популяциях европейских стран, например Англии, что не позволяет исключить возможные отличия и в клинической картине СГХС в российской популяции, а следовательно, и в чувствительности и специфичности биохимических критериев постановки диагноза СГХС, выработанных для английской популяции [25, 61, 138, 239].

Для больных СГХС характерна вариабельность клинического течения, обусловленная типом генетической мутации, наличием дополнительных традиционных и генетических факторов риска развития атеросклероза [208]. Учитывая раннее развитие атеросклероза, длительное бессимптомное течение, вариабельность клинического течения, у больных СГХС представляется особенно важной ранняя индивидуальная оценка выраженности атеросклеротического процесса.

Холестерин и его окисленные формы играют ключевую роль в патогенезе развития СГХС, приводя к структурно-функциональным изменениям сосудистой стенки (развитию непосредственно атеросклероза, нарушениям эластических свойств артерий) [6, 231, 245, 256]. Как результат повышения холестерина больные СГХС имеют повышенный риск развития всех форм атеросклероза [98].

У больных СГХС преимущественно поражаются коронарные артерии [61], но на сегодняшний день не существует методов неинвазивной диагностики начальных форм коронарного атеросклероза. В то же время в ряде исследований показано, что атеросклероз каротидных артерий с высокой долей вероятности свидетельствует о наличии коронарного атеросклероза [35, 91, 148, 164, 236]. По данным Dalmau и др. у больных СГХС значимое увеличение толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) начинается уже с 12 лет [55]. Taira и др. выявили, что в группе больных СГХС с более высоким показателем ТИМ частота ИБС составила 50%, что было достоверно выше, чем в группе с более низким ТИМ, где частота ИБС составила 14% [219]. Причем более высокая ТИМ наблюдается у носителей мутаций гена LDLR, чем АРОВ [112]. Ряд исследований свидетельствуют об изменении эластических свойств артерий у больных СГХС [19, 174, 226, 227, 238].

Актуальными представляются неинвазивные методы исследования структурно-функциональных изменений каротидных артерий и аорты. На сегодняшний день имеются ультразвуковые маркеры, позволяющие дать как структурную (качественную и количественную), так и функциональную характеристику стенки сосуда, большая часть из которых применяется преимущественно в научных целях [44, 73, 89, 209, 210]. Самая большая клиническая база по применению ультразвуковых маркеров структурно-функциональных изменений у больных СГХС накоплена для ТИМ [58, 145, 244]. В то же время недостаточная информативность этого метода [72, 195] приводит к дальнейшему поиску ультразвуковых параметров как превосходящих указанную методику по информативности и воспроизводимости, так и дополняющих ее. Так, в единичных работах достоверно более высокие значения в популяции больных СГХС получены для таких параметров, как plaque score (PS) [219], площадь атеросклеротической бляшки [242], параметры локальной жесткости каротидных артерий и индекс аугментации отраженной пульсовой волны [181].

Золотым стандартом» оценки артериальной жесткости считается каротидно-феморальная (аортальная) СПВ (СПВкф) [127]. В единственном исследовании, оценивающем СПВкф у больных СГХС (ранее принимавших гиполипидемическую терапию) были получены достоверно более высокие показатели СПВ по сравнению со здоровыми [144]. Только в одной известной нам работе (Toikka и др. [226]) проводилась одновременная оценка жесткости разных участков артериального русла (аортального и каротидного). Из-за малочисленности групп исследования и включения в анализ пациентов, принимавших гиполипидемическую терапию, данная работа не позволяет судить о наличии или отсутствии преимущественной подверженности определенного артериального русла изменению эластических свойств у больных СГХС.

Согласно имеющимся литературным данным у больных СГХС недостаточно изучены возрастные особенности каротидного атеросклероза и жесткости каротидных артерий и аорты, различия выраженности структурно-функциональных изменений сосудов в зависимости от типа генетической мутации, более того, большинство данных получены на больных, уже получавших гиполипидемическую терапию, что могло привести к изменению свойств артериальной стенки.

Цель исследования:

Оценить биохимические показатели и структурно-функциональные особенности каротидных артерий и аорты у больных семейной гиперхолестеринемией, в том числе в различных возрастных диапазонах и у носителей мутаций генов LDLR и АРОВ.

Задачи исследования:

1. Сравнить биохимические показатели у больных СГХС и их родственников без СГХС, в том числе в зависимости от наличия мутаций генов LDLR и АРОВ.

2. Определить чувствительность и специфичность биохимических критериев постановки диагноза СГХС у родственников пробанда (Clinical Guidelines and Evidence Review for Familial hypercholesterolaemia, NICE, London, 2008) в российской популяции больных СГХС.

3. Оценить воспроизводимость измерений параметров локальной жесткости каротидных артерий и индекса аугментации методом эхо-треккинг.

4. Сравнить структурно-функциональные параметры стенки каротидных артерий и аорты у больных СГХС, в том числе в зависимости от наличия мутаций генов LDLR и АРОВ.

5. Изучить связь структурно-функциональных изменений каротидных артерий и аорты с возрастом, полом, клиническими (ИМТ, курение, ИБС, АГ, уровень систолического, диастолического и пульсового давления) и биохимическими (ОХС, ТГ, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, СРБ, фибриноген, Лп(а), гомоцистеин, глюкоза) показателями у больных СГХС.

Научная новизна

1. Впервые в России показаны сопоставимые с данными для европейских популяций уровни ОХС и ХС-ЛПНП и определены чувствительность и специфичность биохимических критериев постановки диагноза СГХС у родственников пробанда.

2. Впервые у больных СГХС, ранее не получавших гиполипидемическую терапию, и у их родственников без диагноза СГХС проведена одновременная оценка ультразвуковых параметров, комплексно оценивающих структурно-функциональные изменения каротидных артерий. Показана большая чувствительность параметров, характеризующих АСБ и атеросклеротическую нагруженность, по сравнению с ТИМср.

3. Впервые проведена одновременная оценка локальной жесткости каротидных артерий методом эхо-треккинга и региональной жесткости, оцененной с помощью каротидно-феморальной СПВ, у больных СГХС, ранее не получавших гиполипидемическую терапию, и у их родственников без диагноза СГХС. Показаны более высокие показатели локальной каротидной жесткости, а не каротидно-феморальной, у больных СГХС по сравнению с их здоровыми родственниками.

4. Впервые выявлены более высокие параметры, характеризующие АСБ и атеросклеротическую нагруженность, и параметры локальной жесткости каротидных артерий у носителей мутаций гена ЫЭЬЯ по сравнению с носителями мутаций гена АРОВ (у больных, ранее не получавших гиполипидемическую терапию).

5. Впервые у больных СГХС в возрасте 18-66 лет, ранее не получавших гиполипидемическую терапию, изучены возрастные особенности ТИМср, ТИМмакс, параметров, описывающих АСБ (макс% стеноза, 8макс), параметров, характеризующих атеросклеротическую нагруженность (сумм% стеноза, ScyMM, количество бляшек, PS), параметров локальной жесткости каротидных артерий методом эхо-треккинг, каротидно-феморальной СПВ и индексов аугментации отраженной волны, измеренных на сонной артерии и аорте, у больных СГХС. Показано, что у больных СГХС локальная жесткость каротидных артерий увеличивается с возрастом быстрее, чем жесткость аорты.

6. Впервые изучена воспроизводимость измерений параметров локальной жесткости каротидных артерий и индекса аугментации методом эхо-треккинг в зависимости от доступа и числа повторных измерений. Показана высокая воспроизводимость метода эхо-треккинга для измерения параметров локальной жесткости каротидных артерий и индекса аугментации в дистальной трети каротидной артерии прямым доступом.

Практическая значимость

1. Выявление в российской популяции больных СГХС высокой чувствительности и специфичности биохимических критериев постановки диагноза СГХС у родственников пробанда, описанных в европейских клинических рекомендациях Clinical Guidelines and Evidence Review for Familial hypercholesterolemia (NICE, London, 2008), позволяет рекомендовать их для постановки диагноза СГХС у родственников пробанда в России.

2. Для оценки степени выраженности атеросклеротического процесса у больных СГХС более информативны параметры, характеризующие атеросклеротическую бляшку и атеросклеротическую нагруженность каротидных артерий, и параметры локальной каротидной жесткости, чем ТИМср и СПВкф. С возраста 18 лет рекомендуется оценка каротидного атеросклероза с помощью ультразвуковых параметров, характеризующих АСБ (макс% стеноза, Б макс) и атеросклеротическую нагруженность (количество бляшек, сумм% стеноза, 8сумм, Р8), после 30 лет информативным является также оценка параметров локальной жесткости каротидных артерий методом эхо-треккинг.

3. Выявление у носителей мутаций гена ЬБЬЯ по сравнению с носителями мутаций гена АРОВ более высоких значений параметров, характеризующих атеросклеротическую бляшку и атеросклеротическую нагруженность каротидных артерий, а также параметров локальной каротидной жесткости подтверждает данные о более высоком сердечнососудистом риске у больных СГХС с мутациями гена 1ЛЭЫ1 и позволяет рекомендовать генетическое тестирование для прогнозирования тяжести каротидного атеросклероза.

4. Для оценки параметров локальной жесткости каротидных артерий и А1 методом эхо-треккинга рекомендуется проводить их измерение в дистальной трети каротидной артерии прямым доступом, при необходимости уточнения значений целесообразно проведение повторных измерений (2-3 измерения).

Основные положения, выносимые на защиту

1. В российской популяции больных СГХС уровни ОХС и ХС-ЛПНП, как и в европейских популяциях, выше у пациентов с мутациями гена ЬОЬЯ, чем у пациентов с мутациями гена АРОВ, а также доказана высокая чувствительность и специфичность биохимических критериев постановки диагноза СГХС у родственников пробанда, описанных в европейских клинических рекомендациях Clinical Guidelines and Evidence Review for Familial hypercholesterolaemia (NICE, London, 2008).

2. При сравнении параметров структурно-функциональных изменений сосудистой стенки каротидных артерий и аорты у больных СГХС, ранее не получавших гиполипидемическую терапию, выявлено диффузное распространение каротидного атеросклероза с помощью ультразвуковых параметров, характеризующих атеросклеротическую бляшку и атеросклеротическую нагруженность, повышение артериальной жесткости при оценке локальной каротидной жесткости методом эхо-треккинга, и повышение индекса аугментации отраженной волны, измеренного как в аорте, так и в каротидных артериях. У носителей мутаций гена LDLR по сравнению с носителями мутаций гена АРОВ выше параметры, характеризующие атеросклеротическую бляшку и атеросклеротическую нагруженность каротидных артерий, и параметры локальной каротидной жесткости, но не отличаются такие параметры, как ТИМср, ТИМмакс, СПВкф и индекс аугментации отраженной волны.

3. Увеличение всех исследуемых в работе параметров структурно-функциональных изменений каротидных артерий и аорты ассоциирует с возрастом. Уровень ХС-ЛПНП влияет на параметры, характеризующие АСБ и атеросклеротическую нагруженность, и индекс аугментации отраженной волны. В нашей исследуемой группе наиболее ранние атеросклеротические изменения у больных СГХС в возрасте 18 лет и старше можно выявить с помощью ультразвуковых параметров, характеризующих АСБ и атеросклеротическую нагруженность каротидных артерий, а не ТИМср.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Ершова, Александра Игоревна

Практические рекомендации

1. В России у родственников первой степени родства больных СГХС рекомендуется применение биохимических критериев постановки диагноза СГХС в соответствии с клиническими рекомендациями Clinical Guidelines and Evidence Review for Familial hypercholesterolaemia (NICE, London, 2008) в виду их высокой чувствительности и специфичности.

2. У больных СГХС для оценки выраженности каротидного атеросклероза с возраста 18 лет рекомендуется применение ультразвуковых параметров, характеризующих АСБ (макс% стеноза, S макс) и атеросклеротическую нагруженность (количество бляшек, сумм% стеноза, ScyMM, PS), с возраста 30 лет информативны также ТИМср и параметры локальной жесткости, оцениваемые методом эхо-треккинга.

3. У больных СГХС рекомендуется генетическое тестирование по поиску мутаций генов LDLR и АРОВ для прогнозирования тяжести каротидного атеросклероза.

4. Для оценки параметров локальной жесткости каротидных артерий и AI методом эхо-треккинга рекомендуется проводить их измерение в дистальной трети каротидной артерии прямым доступом, при необходимости уточнения значений целесообразно проведение повторных измерений (2-3 измерения).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ершова, Александра Игоревна, 2012 год

1. Балахонова Т.В. Ультразвуковая диагностика атеросклероза // Руководствопо атеросклерозу и ишемической болезни сердца. Под ред. Акад. Е.И.

2. Чазова, член-корр. РАМН В.В. Кухарчика, проф. С.А. Бойцова. М.:

3. Медиа Медика, 2007. 736 с. (159 - 175с.)

4. Болезни сердца и сосудов. Руководство Европейского обществакардиологов / под ред. А. Джона Кэмма, Томаса Ф. Люшера, Патрика В.

5. Серруиса; пер. с англ. Под ред. Е.В. Шляхто. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011.- 1480с. (301с.)

6. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации IV пересмотра. Всероссийское научное общество ардиологов. М., 2009

7. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертензии и Всероссийского научного общества кардиологов. // Приложение 2 к журналу "Кардиоваскулярная терапия и профилактика". 2008;7(6)

8. Кухарчук B.B. Этиология и патогенез атеросклероза // Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца. Под ред. акад. Е.И. Чазова, член-корр. РАМН В.В. Кухарчука, проф. С.А. Бойцова. М.: Медиа Медика, 2007.-736с. (21-28с.)

9. Кухарчук В.В., Малышев П.П., Бочков В.Н., Крапивнер С.Р., Мешков А.Н., Стамбольский A.B. Мутации гена рецептора липопротеинов низкой плотности у пациента с клинически диагнозом семейной гиперхолестеринемии. Кардиология. 2004;44(9):58-61

10. Кухарчук В.В., Малышев П.П., Мешков А.Н. Семейная гнперхолестеринемия: современные аспекты диагностики, профилактики и терапии. Кардиология. 2009;49(1):76-83

11. Кухарчук В.В., Рожкова Т.А., Малышев П.П., Соловьева Е.Ю., Каминная В.И., Мешков А.Н. Фенотипические особенности гетерозиготной формы семейной гиперхолестеринемии. Терапевтический архив. 2007;79(9):34-8

12. Мандельштам, М. Ю., Васильев В.Б. Моногенные гиперхолестеринемии: новые гены, новые мишени для лечения. Генетика. 2008. - Т. 44, N 10. - С. 1309-1316

13. Мешков А.Н., Малышев П.П., Кухарчук В.В. Семейная гиперхолестеринемия в России: генетическая и фенотипическая характеристика. Терапевтический архив. 2009;81(9):23-8

14. Патофизиология сердечно-сосудистой системы / под ред. J1. Лили; пер. с англ. 3-е изд., испр. и перераб. - М. БИНОМ. Лаборатория знаний, 2010. - 672с.

15. Рогоза А.Н., Балахонова Т.В., Чихладзе Н.М., Погорелова О.А., Моисеева Н.М., Сивакова О.А. Современные методы оценки состояния сосудов у больных артериальной гипертонией. М.: Издательский дом «Атмосфера», 2008. 72с.

16. Титов В.Н., Алиджанова Х.Г., Малышев П.П. Семейная гиперхолестеринемия. Этиология, патогенез, диагностика и лечение. М.: Издательство БИНОМ. - 2011. - 624с.

17. Abedin М, Tintut Y, Demer LL. Vascular calcification: mechanisms and clinical ramifications. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2004 Jul;24(7):l 161-70

18. Abifadel M, Rabes JP, Devillers M, Munnich A, Erlich D, Junien C, Varret M, Boileau C. Mutations and polymorphisms in the proprotein convertase subtilisin kexin 9 (PCSK9) gene in cholesterol metabolism and disease. Hum Mutat. 2009 Apr;30(4):520-9

19. Adams DD. The great cholesterol myth; unfortunate consequences of Brown and Goldstein's mistake. QJM. 2011 Jun 20

20. Aggoun Y, Bonnet D, Sidi D, Girardet JP, Brucker E, Polak M, Safar ME, Levy BI. Arterial mechanical changes in children with familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000 Sep;20(9):2070-5

21. Alves AC, Medeiros AM, Francisco V, Gaspar IM, Rato Q, Bourbon M. Molecular diagnosis of familial hypercholesterolemia: an important tool for cardiovascular risk stratification. Rev Port Cardiol. 2010 Jun;29(6):907-21

22. Antonini-Canterin F, Ro§ca M, Beladan CC, Popescu BA, Piazza R, Leiballi E, Ginghinä C, Nicolosi GL. Echo-tracking assessment of carotid artery stiffness in patients with aortic valve stenosis. Echocardiography. 2009 Aug;26(7):823-31

23. Atkov OY, Balahonova TV, Pogorelova OA. Non-invasive ultrasound detection of endothelial dysfunction. Eur J Ultrasound. 1998 Feb;7(l):37-45

24. Averina M, Nilssen O, Brenn T, et. al. High cardiovascular mortality in Russia cannot be explained by the classical risk factors. The Arkhangelsk study 2000. European Journal of Epidemiology, 2003.18: 871-878

25. Badimon L, Storey RF, Vilahur G. Update on lipids, inflammation and atherothrombosis. Thromb Haemost. 2011 May; 105 Suppl l:S34-42

26. Badimon L, Vilahur G, Padro T. Lipoproteins, platelets and atherothrombosis. Rev Esp Cardiol. 2009 0ct;62(10):l 161-78

27. Barnett PA, Spence JD, Manuck SB, Jennings JR. Psychological stress and the progression of carotid artery disease. J Hypertens. 1997 Jan;15(l):49-55

28. Beaussier H, Masson I, Collin C, Bozec E, Laloux B, Calvet D, Zidi M, Boutouyrie P, Laurent S. Carotid plaque, arterial stiffness gradient, and remodeling in hypertension. Hypertension. 2008 Oct;52(4):729-36

29. Belcaro G, Barsotti A, Nicolaides AN. "Ultrasonic biopsy"~a non-invasive screening technique to evaluate the cardiovascular risk and to follow up the progression and the regression of arteriosclerosis. Vasa. 1991 ;20(l):40-50

30. Betteridge DJ, Broome K, Durrington PN, et al (1991) Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolemia. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. BMG 303:893-896

31. Blacher J, Guerin AP, Pannier B, Marchais SJ, Safar ME, London GM. Impact of aortic stiffness on survival in end-stage renal disease. Circulation. 1999 May 11;99(18):2434-9

32. Bots ML, Baldassarre D, Simon A, de Groot E, O'Leary DH, Riley W, Kastelein JJ, Grobbee DE. Carotid intima-media thickness and coronary atherosclerosis: weak or strong relations? Eur Heart J. 2007 Feb;28(4):398-406

33. Bourbon M, Alves AC, Medeiros AM, Silva S, Soutar AK. Familial hypercholesterolaemia in Portugal. Atherosclerosis. 2008 Feb;196(2):633-42

34. Brugger D, Schuster H, Zöllner N. Familial hypercholesterolemia and familial defective apolipoprotein B-100: comparison of the phenotypic expression In 116 cases. Eur J Med Res. 1996 May 24;l(8):383-6

35. Buckley DI, Fu R, Freeman M, Rogers K, Helfand M. C-reactive protein as a risk factor for coronary heart disease: a systematic review andmeta-analyses for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2009 Oct 6;151(7):483-95

36. Burnett JR, Hooper AJ. Common and rare gene variants affecting plasma LDL cholesterol. Clin Biochem Rev. 2008 Feb;29(l):l 1-26

37. Camejo G, Hurt-Camejo E, Wiklund O, Bondjers G. Association of apo B lipoproteins with arterial proteoglycans: pathological significance and molecular basis. Atherosclerosis. 1998 Aug;139(2):205-22

38. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, Spiegelhalter DJ, Miller 01, Sullivan ID, Lloyd JK, Deanfield JE. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet. 1992 Nov 7;340(8828):1111-5

39. Chan SY, Mancini GB, Kuramoto L, Schulzer M, Frohlich J, Ignaszewski A The prognostic importance of endothelial dysfunction and carotid atheroma burden in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 2003 Sep 17;42(6): 1037-43

40. Cheng HM, Ye ZX, Chiou KR, Lin SJ, Charng MJ. Vascular stiffness in familial hypercholesterolaemia is associated with C-reactive protein and cholesterol burden. Eur J Clin Invest. 2007 Mar;37(3): 197-206

41. Chimowitz MI, Weiss DG, Cohen SL, Starling MR, Hobson RW 2nd. Cardiac prognosis of patients with carotid stenosis and no history of coronary artery disease. Veterans Affairs Cooperative Study Group 167. Stroke. 1994 Apr;25(4):759-65

42. Cinthio M, Jansson T, Ahlgren AR, Lindstrom K, Persson HW. A method for arterial diameter change measurements using ultrasonic B-mode data. Ultrasound Med Biol. 2010 Sep;36(9): 1504-12

43. CiveiraF. Guidelines for the diagnosis and management of heterozygous familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis. 2004 Mar;173(l):55-68

44. Cobble M, Bale B Carotid intima-media thickness: knowledge and application to everyday practice. Postgrad Med. 2010 Jan; 122(1): 10-8

45. Cruickshank K, Riste L, Anderson SG, Wright JS, Dunn G, Gosling RG. Aortic pulse-wave velocity and its relationship to mortality in diabetes and glucose intolerance: an integrated index of vascular function? Circulation. 2002 Oct 15;106(16):2085-90

46. Dalmau Serra J, Vitoria Minana I, Legarda Tamara M, Muro Velilla D, Sangiiesa Nebot C. Evaluation of carotid intima-media thickness in familial hypercholesterolemia in childhood. An Pediatr (Bare). 2009 Apr;70(4):349-53

47. Damgaard D, Larsen ML, Nissen PH, Jensen JM, Jensen HK, Soerensen VR, Jensen LG, Faergeman O. The relationship of molecular genetic to clinical diagnosis of familial hypercholesterolemia in a Danish population. Atherosclerosis. 2005 May; 180(1): 155-60

48. Dedoussis GV, Schmidt H, Genschel J. LDL-receptor mutations in Europe. Hum Mutat. 2004 Dec;24(6):443-59

49. Descamps OS, Gilbeau JP, Leysen X, Van Leuven F, Heller FR. Impact of genetic defects on atherosclerosis in patients suspected of familial hypercholesterolaemia. Eur J Clin Invest. 2001 Nov;31(l l):958-65

50. Determinants of pulse wave velocity in healthy people and in the presence of cardiovascular risk factors: 'establishing normal and reference values'. Reference Values for Arterial Stiffness1 Collaboration. Eur Heart J. 2010 0ct;31(19):2338-50

51. Ellis SM, Sidhu PS. Granularity of the carotid artery intima-medial layer: reproducibility of quantification by a computer-based program. Br J Radiol. 2000 Jun;73(870):595-600

52. Espeland MA, O'leary DH, Terry JG, Morgan T, Evans G, Mudra H. Carotid intimal-media thickness as a surrogate for cardiovascular disease events in trials of HMG-CoA reductase inhibitors. Curr Control Trials Cardiovasc Med. 2005 Mar 10;6(1):3

53. Ferriéres J, Lambert J, Lussier-Cacan S, Davignon J. Coronary artery disease in heterozygous familial hypercholesterolemia patients with the same LDL receptor gene mutation. Circulation. 1995 Aug l;92(3):290-5

54. Ferriéres J, Sing CF, Roy M, Davignon J, Lussier-Cacan S. Apolipoprotein E polymorphism and heterozygous familial hypercholesterolemia. Sex-specific effects. Arterioscler Thromb. 1994 0ct;14(10):1553-60

55. Finn AV, Kolodgie FD, Virmani R. Correlation between carotid intimal/medial thickness and atherosclerosis: a point of view from pathology. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2010 Feb;30(2):177-81

56. Fouchier SW, Defesche JC, Kastelein JJ, Sijbrands EJ. Familial defective apolipoprotein B versus familial hypercholesterolemia: an assessment of risk. Semin Vase Med. 2004 Aug;4(3):259-64

57. Fouchier SW, Kastelein JJ, Defesche JC. Update of the molecular basis of familial hypercholesterolemia in The Netherlands. Hum Mutat. 2005 Dec;26(6):550-6

58. Fujita Y, Kakino A, Nishimichi N, Yamaguchi S, Sato Y, Machida S, Cominacini L, Delneste Y, Matsuda H, Sawamura T. Oxidized LDL receptor LOX-1 binds to C-reactive protein and mediates its vascular effects. Clin Chem. 2009 Feb;55(2):285-94

59. Gamble G, Zorn J, Sanders G, MacMahon S, Sharpe N. Estimation of arterial stiffness, compliance, and distensibility from M-mode ultrasoundmeasurements of the common carotid artery. Stroke. 1994 Jan;25(l):l 1-6

60. Giannattasio C, Failla M, Capra A, Scanziani E, Amigoni M, Boffi L, Whistock C, Gamba P, Paleari F, Mancia G. Increased arterial stiffness in normoglycemic normotensive offspring of type 2 diabetic parents. Hypertension. 2008 Feb;51(2):182-7

61. Giannattasio C, Mangoni AA, Failla M, Carugo S, Stella ML, Stefanoni P, Grassi G, Vergani C, Mancia G. Impaired radial artery compliance in normotensive subjects with familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis. 1996 Aug 2;124(2):249-60

62. Gudnason V, Day IN, Humphries SE. Effect on plasma lipid levels of different classes of mutations in the low-density lipoprotein receptor gene in patients with familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb. 1994 Nov;14(l 1): 1717-22

63. Handa N, Matsumoto M, Maeda H, Hougaku H, Ogawa S, Fukunaga R, Yoneda S, Kimura K, Kamada T. Ultrasonic evaluation of early carotid atherosclerosis. Stroke. 1990 Nov;21(11): 1567-72

64. Hansen F, Bergqvist D, Mangell P, Ryden A, Sonesson B, Lanne T. Noninvasive measurement of pulsatile vessel diameter change and elastic properties in human arteries: a methodological study. Clin Physiol. 1993 Nov;13(6):631-43

65. Hazzard WR. Atherosclerosis and aging: a scenario in flux. Am J Cardiol. 1989 May 2;63(16):20H-24H

66. Heath KE, Humphries SE, Middleton-Price H, Boxer M. A molecular genetic service for diagnosing individuals with familial hypercholesterolaemia (FH) in the United Kingdom. Eur J Hum Genet. 2001 Apr;9(4):244-52

67. Heuten H, Goovaerts I, Ennekens G, Vrints C. Carotid artery intima-media thickness is associated with coronary artery disease. Acta Cardiol. 2008 Jun;63(3):309-13

68. Hirai T, Sasayama S, Kawasaki T, Yagi S. Stiffness of systemic arteries in patients with myocardial infarction. A noninvasive method to predict severity of coronary atherosclerosis. Circulation. 1989 Jul;80(l):78-86

69. Hobbs HH, Russell DW, Brown MS, Goldstein JL. The LDL receptor locus in familial hypercholesterolemia: mutational analysis of amembrane protein. Annu Rev Genet. 1990;24:133-70

70. Hoeks AP, Brands PJ, Smeets FA, Reneman RS. Assessment of the distensibility of superficial arteries. Ultrasound Med Biol. 1990; 16(2): 121-8

71. Hokanson JE, Austin MA. Plasma triglyceride level is a risk factor for cardiovascular disease independent of high-density lipoprotein cholesterol level: a meta-analysis of population-based prospective studies. J Cardiovasc Risk. 1996 Apr;3(2):213-9

72. Hopkins KD, Lehmann ED, Gosling RG, Parker JR, Sonksen PH. Biochemical correlates of aortic distensibility in vivo in normal subjects. Clin Sci (Lond). 1993 Jun;84(6):593-7

73. Hopkins PN, Stephenson S, Wu LL, Riley WA, Xin Y, Hunt SC. Evaluation of coronary risk factors in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia. Am J Cardiol. 2001 Mar l;87(5):547-53

74. Hutter CM, Austin MA, Humphries SE. Familial hypercholesterolemia, peripheral arterial disease, and stroke: a HuGE minireview. Am J Epidemiol. 2004 Sep l;160(5):430-5

75. Jansen AC, van Aalst-Cohen ES, Tanck MW, Cheng S, Fontecha MR, Li J, Defesche JC, Kastelein JJ. Genetic determinants of cardiovascular disease risk in familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2005 Jul;25(7): 1475-81

76. Jay RH, McCarthy SN, Rampling MW, Betteridge DJ. Blood rheology and fibrinogen in children with familial hypercholesterolaemia. Atherosclerosis. 1991 Nov;91(1 -2): 117-21

77. Junyent M, Cofán M, Núñez I, Gilabert R, Zambón D, Ros E. Influence of HDL cholesterol on preclinical carotid atherosclerosis in familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2006 May;26(5): 1107-13

78. Kaiser M, Temelkova-Kurktschiev T, Hanefeld M. Intima-media thickness and atherosclerotic plaques in familial defective apolipoprotein B-100 and familial hypercholesterolemia. Ann N Y Acad Sci. 2002 Jun;967:528-34

79. Kanters SD, Elgersma OE, Banga JD, van Leeuwen MS, Algra A. Reproducibility of measurements of intima-media thickness and distensibility in the common carotid artery. Eur J Vase Endovasc Surg. 1998 Jul;16(l):28-35

80. Kaste M, Koivisto P. Risk of brain infarction in familial hypercholesterolemia. Stroke. 1988 Sep; 19(9): 1097-100

81. Koeijvoets KC, Wiegman A, Rodenburg J, Defesche JC, Kastelein JJ, Sijbrands EJ. Effect of low-density lipoprotein receptor mutation on lipoproteins and cardiovascular disease risk: a parent-offspring study. Atherosclerosis. 2005 May; 180(1 ):93-9

82. Koivisto PV, Koivisto UM, Kovanen PT, Gylling H, Miettinen TA, Kontula K. Deletion of exon 15 of the LDL receptor gene is associated with a mild form of familial hypercholesterolemia. FH-Espoo. Arterioscler Thromb. 1993 Nov;13(l 1): 1680-8

83. Kroon AA, Ajubi N, van Asten WN, Stalenhoef AF The prevalence of peripheral vascular disease in familial hypercholesterolaemia. J Intern Med. 1995 Nov;238(5):451-9

84. Laurent S, Boutouyrie P, Asmar R, Gautier I, Laloux B, Guize L, Ducimetiere P, Benetos A. Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients. Hypertension. 2001 May;37(5): 1236-41

85. Lavrencic A, Kosmina B, Keber I, Videcnik V, Keber D. Carotid intima-media thickness in young patients with familial hypercholesterolaemia. Heart. 1996 Oct;76(4):321-5

86. Lehmann ED, Watts GF, Fatemi-Langroudi B, Gosling RG. Aortic compliance in young patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia. Clin Sei (Lond). 1992 Dec;83(6):717-21

87. LibbyP. Atherosclerosis: disease biology affecting the coronary vasculature. Am J Cardiol. 2006 Dec 18;98(12A):3Q-9Q. Epub 2006 Oct 23

88. Libby P, Ridker PM, Hansson GK. Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis. Nature. 2011 May 19;473(7347):317-25

89. London GM, Guerin AP, Marchais SJ, Metivier F, Pannier B, Adda H. Arterial media calcification in end-stage renal disease: impact on all-cause and cardiovascular mortality. Nephrol Dial Transplant. 2003 Sep; 18(9): 1731-40

90. Lorenz MW, Markus HS, Bots ML, Rosvall M, Sitzer M Prediction of clinical cardiovascular events with carotid intima-media thickness: a systematic review and meta-analysis. Circulation. 2007 Jan 30;115(4):459-67

91. MabuchiH, Miyamoto S, Ueda K, Oota M, Takegoshi T, Wakasugi T, Takeda R. Causes of death in patients with familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis. 1986 Jul;61(l):l-6

92. Mackenzie IS, Wilkinson IB, Cockcroft JR. Assessment of arterial stiffness in clinical practice. QJM. 2002 Feb;95(2):67-74

93. Marks D, Thorogood M, Neil HA, Humphries SE. A review on the diagnosis, natural history, and treatment of familial hypercholesterolaemia. Atherosclerosis. 2003 May; 168(1): 1-14

94. Martinez LR, Miname MH, Bortolotto LA, Chacra AP, Rochitte CE, Sposito AC, Santos RD. No correlation and low agreement of imaging and inflammatoryatherosclerosis' markers in familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis. 2008 Sep;200(l):83-8

95. Maxwell KN, Fisher EA, Breslow JL. Overexpression of PCSK9 accelerates the degradation of the LDLR in a post-endoplasmic reticulum compartment. Proc Natl Acad Sci USA. 2005 Feb 8;102(6):2069-74

96. McVeigh GE, Bratteli CW, Morgan DJ, Alinder CM, Glasser SP, Finkelstein SM, Cohn JN. Age-related abnormalities in arterial compliance identified by pressure pulse contour analysis: aging and arterial compliance. Hypertension. 1999 Jun;33(6): 1392-8

97. Megnien JL, Simon A, Gariepy J, Denarie N, Cocaul M, Linhart A, Levenson J. Preclinical changes of extracoronary arterial structures as indicators of coronary atherosclerosis in men. J Hypertens. 1998 Feb; 16(2): 157-63

98. Minhas R, Humphries SE, Qureshi N, Neil HA. Controversies in familial hypercholesterolemia: recommendations of the NICE Guideline Development Group for the identification and management of familial hypercholesterolaemia. Heart. 2009 Apr;95(7):584-7

99. Miserez AR, Keller N. Differences in the phenotypic characteristics of subjects with familial defective apolipoprotein B-100 and familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vase Biol 1995; 15:1719-1729

100. Mohrschladt MF, de Maat MP, Westendorp RG, Smelt AH. C-reactive protein in patients with familial hypercholesterolemia: no effect of simvastatin therapy. Atherosclerosis. 2001 Aug;157(2):491-4

101. MyantNB. Familial defective apolipoprotein B-100: a review, including some comparisons with familial hypercholesterolaemia. Atherosclerosis. 1993 Dec;104(l-2):1-18

102. Nagai Y, Kitagawa K, Sakaguchi M, Shimizu Y, Hashimoto H, Yamagami H, Narita M, Ohtsuki T, Hori M, Matsumoto M. Significance of earlier carotid atherosclerosis for stroke subtypes. Stroke. 2001 Aug;32(8): 1780-5

103. Nenseter MS, Lindvig HW, Ueland T, Langslet G, Ose L, Holven KB, Retterstol K. Lipoprotein(a) levels in coronary heart disease-susceptible and -resistant patients withfamilial hypercholesterolemia. Atherosclerosis. 2011 Jun;216(2):426-32

104. Niederhoffer N, Lartaud-Idjouadiene I, Giummelly P, Duvivier C, Peslin R, Atkinson J. Calcification of medial elastic fibers and aortic elasticity. Hypertension. 1997 Apr;29(4):999-1006

105. PaikDC, Ramey WG, Dillon J, Tilson MD. The nitrite/elastin reaction: implications for in vivo degenerative effects. Connect Tissue Res. 1997;36(3):241-5

106. Paini A, Boutouyrie P, Calvet D, Tropeano AI, Laloux B, Laurent S. Carotid and aortic stiffness: determinants of discrepancies. Hypertension. 2006 Mar;47(3):371-6

107. Pirro M, Schillaci G, Savarese G, Gemelli F, Vaudo G, Siepi D, Bagaglia F, Mannarino E. Low-grade systemic inflammation impairs arterial stiffness innewly diagnosed hypercholesterolemia. Eur J Clin Invest. 2004 May;34(5):335-41

108. Pitsavos C, Toutouzas K, Derneiiis J, Skoumas J, Skoumbourdis E, Stefanadis C, Toutouzas P. Aortic stiffness in young patients with heterozygous familial hypercholesterolemia. Am Heart J. 1998 Apr;135(4):604-8

109. PlewaR, Luczak M, Burchardt P, Bolewski A, Wierzchowiecki J, Siminiak T. Monogenic hypercholesterolaemias an evaluation of apolipoprotein B100 and LDL receptor gene polymorphisms. Kardiol Pol. 2006 Feb;64(2): 127-33

110. Pollex RL, Hegele R. Genetic determinants of carotid ultrasound traits. Curr Atheroscler Rep. 2006 May;8(3):206-15

111. Potier L, Abi Khalil C, Mohammedi K, Roussel R. Use and utility of ankle brachial index in patients with diabetes. Eur J Vase Endovasc Surg. 2011 Jan;41(1): 110-6. Epub 2010 Nov 20

112. Raman KG, Gandley RE, Rohland J, Zenati MS, Tzeng E. Early hypercholesterolemia contributes to vasomotor dysfunction and injury associated atherogenesis that can be inhibited by nitric oxide. J Vase Surg. 2011 Mar;53(3):754-63

113. Rauh G, Keller C, Kormann B, Spengel F, Schuster H, Wolfram G, Zöllner N. Familial defective apolipoprotein B100: clinical characteristics of 54 cases. Atherosclerosis. 1992 Feb;92(2-3):233-41

114. Safar ME. Arterial stiffness: a simplified overview in vascular medicine. Adv Cardiol. 2007;44:1-18

115. Salonen JT, Salonen R. Ultrasonographically assessed carotid morphology and the risk of coronary heart disease. Arterioscler Thromb. 1991 Sep-Oct;l l(5):1245-9

116. Sandrock M, Cheng DC, Schmitz D, Schmidt-Trucksáss A. Quantification of the wall inhomogeneity in B-mode sonographic images of the carotid artery. J Ultrasound Med. 2002 Dec;21(12): 1395-404

117. Sarwar N, Thompson AJ, Di Angelantonio E. Markers of inflammation and risk of coronary heart disease. Dis Markers. 2009;26(5-6):217-25

118. Sato K, Emi M, Ezura Y, Fujita Y, Takada D, Ishigami T, Umemura S, Xin Y, Wu LL, Larrinaga-Shum S, Stephenson SH, Hunt SC, Hopkins PN.

119. Soluble epoxide hydrolase variant (Glu287Arg) modifies plasma total cholesterol and triglyceride phenotype in familial hypercholesterolemia: intrafamilial association study in an eight-generation hyperlipidemic kindred. J Hum Genet. 2004;49(l):29-34

120. Schmitz SA, O'Regan DP, Fitzpatrick J, Neuwirth C, Potter E, Tosi I, Hajnal JV, Naoumova RP. White matter brain lesions in midlife familial hypercholesterolemic patients at 3-Tesla magnetic resonance imaging. Acta Radiol. 2008 Mar;49(2): 184-9

121. Schuster H, Rauh G, Kormann B, Hepp T, Humphries S, Keller C, Wolfram G, Zöllner N. Familial defective apolipoprotein B-100. Comparison with familial hypercholesterolemia in 18 cases detected in Munich. Arteriosclerosis. 1990 Jul-Aug;10(4):577-81

122. Shih HH, Zhang S, Cao W, Hahn A, Wang J, Paulsen JE, Harnish DC. CRP is a novel ligand for the oxidized LDL receptor LOX-1. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009 May;296(5):H1643-50

123. Sijbrands EJ, Westendorp RG, Paola Lombardi M, Havekes LM, Frants RR, Kastelein JJ, Smelt AH. Additional risk factors influence excess mortality in heterozygous familial hypercholesterolaemia. Atherosclerosis. 2000 Apr;149(2):421-5

124. Simon A, Megnien JL, Chironi G. The value of carotid intima-media thickness for predicting cardiovascular risk. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2010 Feb;30(2): 182-5

125. Simons LA, Sullivan D, Simons J, Celermajer DS. Effects of atorvastatin monotherapy and simvastatin plus cholestyramine on arterial endothelialfunction in patients with severe primary hypercholesterolemia. Atherosclerosis. 1998 Mar; 137(1): 197-203

126. Slack J. Risks of ischaemic heart-disease in familial hyperlipoproteinaemic states. Lancet. 1969 Dec 27;2(7635):1380-2

127. Solberg LA, Eggen DA. Localization and sequence of development of atherosclerotic lesions in the carotid and vertebral arteries. Circulation. 1971 May;43(5):711-24

128. Soljanlahti S, Autti T, Hyttinen L, Vuorio AF, Keto P, Lauerma K. Compliance of the aorta in two diseases affecting vascular elasticity, familial hypercholesterolemia and diabetes: a MRI study. Vase Health Risk Manag. 2008;4(5): 1103-9

129. Soufi M, Sattler AM, Maerz W, Starke A, Herzum M, Maisch B, Schaefer JR. A new but frequent mutation of apoB-100-apoB His3543Tyr. Atherosclerosis. 2004 May; 74(1): 11

130. Soutar AK, Naoumova RP. Mechanisms of disease: genetic causes of familial hypercholesterolemia. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2007 Apr;4(4):214-25

131. Spence JD. Measurement of intima-media thickness vs. carotid plaque: uses in patient care, genetic research and evaluation of new therapies. Int J Stroke. 2006 Nov; 1(4):216-21

132. Spence JD, Eliasziw M, DiCicco M, Hackam DG, Galil R, Lohmann T. Carotid plaque area: a tool for targeting and evaluating vascular preventive therapy. Stroke. 2002 Dec;33(12):2916-22

133. Spence JD, Hegele RA. Non-invasive assessment of atherosclerosis risk. Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord. 2004 Jun;4(2): 125-8

134. Spence JD, Hegele RA. Noninvasive phenotypes of atherosclerosis: similar windows but different views. Stroke. 2004 Mar;35(3):649-53

135. Spengel FA, Kaess B, Keller C, Kroner KK, Schreiber M, Schuster H, Zollner N. Atherosclerosis of the carotid arteries in young patients with familial hypercholesterolemia. Klin Wochenschr. 1988 Jan 15;66(2):65-8

136. Stapleton PA, Goodwill AG, James ME, D'Audiffret AC, Frisbee JC. Differential impact of familial hypercholesterolemia and combined hyperlipidemia on vascular wall and network remodeling in mice. Microcirculation. 2010 Jan;17(l):47-58

137. Taquet A, Bonithon-Kopp C, Simon A, Levenson J, Scarabin Y, Malmejac A, Ducimetiere P, Guize L. Relations of cardiovascular risk factors to aortic pulse wave velocity in asymptomatic middle-aged women. Eur J Epidemiol. 1993 May;9(3):298-306

138. Tardy Y, Meister JJ, Perret F, Brunner HR, Arditi M. Non-invasive estimate of the mechanical properties of peripheral arteries from ultrasonic and photoplethysmographic measurements. Clin Phys Physiol Meas. 1991 Feb;12(l):39-54

139. Tegos TJ, Kalomiris KJ, Sabetai MM, Kalodiki E, Nicolaides AN. Significance of sonographic tissue and surface characteristics of carotid plaques. AJNR Am J Neuroradiol. 2001 Sep;22(8): 1605-12

140. Tonstad S, Joakimsen O, Stensland-Bugge E, Ose L, Bonaa KH, Leren TP. Carotid intima-media thickness and plaque in patients with familial hypercholesterolaemiamutations and control subjects. Eur J Clin Invest. 1998 Dec;28(12):971-9

141. Tulenko TN, Sumner AE. The physiology of lipoproteins. J Nucl Cardiol. 2002 Nov-Dec;9(6):638-49

142. Veeranna V, Zalawadiya SK, Niraj A, Pradhan J, Ference B, Burack RC, Jacob S, Afonso L. Homocysteine and reclassification of cardiovascular disease risk. J Am Coll Cardiol. 2011 Aug 30;58(10): 1025-33

143. Verhamme P, Kerkhof F, Buysschaert I, Rietzschel E, de Groot E Carotid intima-media thickness: more than a research tool? Acta Cardiol. 2010 Feb;65(l):59-66

144. Vidal F, Colomé C, Martínez-González J, Badimon L. Atherogenic concentrations of native low-density lipoproteins down-regulate nitric-oxide-synthase mRNA and protein levels in endothelial cells. Eur J Biochem. 1998 Mar 15;252(3):378-84

145. Virkola K, Pesonen E, Akerblom HK, Siimes MA. Cholesterol and carotid artery wall in children and adolescents with familial hypercholesterolaemia: a controlled study by ultrasound. Acta Paediatr. 1997 Nov;86(l 1): 1203-7

146. Vlasoff T, Laatikainen T, Korpelainen V, et. al. Ten year trends in chronic disease risk factors in the Republic of Karelia, Russia. Eur J Public Health. 2008 Dec;18(6):666-73

147. Vuorio AF, Kovanen PT. Do statins reduce the incidence of stroke in familial hypercholesterolemia? Expert Rev Cardiovasc Ther. 2011 Mar;9(3):349-53

148. Vuorio AF, Turtola H, Piilahti KM, Repo P, Kanninen T, Kontula K. Familial hypercholesterolemia in the Finnish north Karelia. A molecular, clinical, and genealogical study. Arterioscler Thromb Vase Biol. 1997 Nov;17(l 1):3127-38

149. Widhalm K, Dirisamer A, Lindemayr A, Kostner G. Diagnosis of families with familial hypercholesterolaemia and/or Apo B-100 defect by means of DNA analysis of LDL-receptor gene mutations. J Inherit Metab Dis. 2007 Apr;30(2):239-47

150. Wiegman A, de Groot E, Hutten BA, Rodenburg J, Gort J, Bakker HD, Sijbrands EJ, Kastelein JJ. Arterial intima-media thickness in children heterozygous for familial hypercholesterolaemia. Lancet. 2004 Jan 31 ;363(9406):369-70

151. Wilkinson I, Cockcroft JR. Cholesterol, lipids and arterial stiffness. Adv Cardiol. 2007;44:261-77

152. Wilkinson IB, Fuchs SA, Jansen IM, Spratt JC, Murray GD, Cockcroft JR, Webb DJ. Reproducibility of pulse wave velocity and augmentation index measured by pulse wave analysis. J Hypertens. 1998 Dec; 16(12 Pt 2):2079-84

153. Wilkinson IB, Prasad K, Hall IR, Thomas A, MacCallum H, Webb DJ, Frenneaux MP, Cockcroft JR. Increased central pulse pressure and augmentation index in subjects with hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol. 2002 Mar 20;39(6): 1005-11

154. Williams RR, Hunt SC, Schumacher MC, Hegele RA, Leppert MF, Ludwig EH, Hopkins PN. Diagnosing heterozygous familial hypercholesterolemia usingnew practical criteria validated by molecular genetics. Am J Cardiol. 1993 Jul 15;72(2): 171-6

155. Willum-Hansen T, Staessen JA, Torp-Pedersen C, Rasmussen S, Thijs L, Ibsen H, Jeppesen J. Prognostic value of aortic pulse wave velocity as index of arterial stiffness in the general population. Circulation. 2006 Feb 7;113(5):664-70

156. Wohlin M, Sundstrom J, Andren B, Larsson A, Lind L. An echolucent carotid artery intima-media complex is a new and independent predictor of mortality in an elderly male cohort. Atherosclerosis. 2009 Aug;205(2):486-91

157. Yang KC, Su YN, Shew JY, Yang KY, Tseng WK, Wu CC, Lee YT. LDLR and ApoB are major genetic causes of autosomal dominant hypercholesterolemia in a Taiwanese population. J Formos Med Assoc. 2007 Oct; 106(10):799-807

158. Ye ZX, Cheng HM, Chiou KR, Charng MJ. Relation of C-reactive protein and carotid intima media thickness in Taiwanese with familial hypercholesterolemia. Am J Cardiol. 2008 Jul 15; 102(2): 184-7

159. Yuan G, Wang J, Hegele RA. Heterozygous familial hypercholesterolemia: an underrecognized cause of early cardiovascular disease. CMAJ. 2006 Apr 11;174(8): 1124-9

160. Zieman SJ, Melenovsky V, Kass DA. Mechanisms, pathophysiology, and therapy of arterial stiffness. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2005 May;25(5):932-43