Феногенетическое исследование системы полиморфного ацетилирования у человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат биологических наук Мексин, Виктор Абрамович

• Мексин, Виктор Абрамович
• кандидат биологических наук
• 1984

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Мексин, Виктор Абрамович

СПИСОК ПРИНЯТЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.

ВВдаШЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. СИСТЕМА ПОЛИМОРФНОГО Д/-АЦЕТИЛИРОВАНШ У ЧЕЛОВЕКА.

1.1. Генетический контроль полиморфного ацетилирования изониазвда.II

1.2. Два типа ацетилирования и свойства М-ацетилтранс-фераз

2. ПРОБЛЕМЫ ФЕНОГЕНЕТИКИ ПОЛИМОРФНОГО АЦЕТИЛИРОВАНИЯ.

2.1. Методы адетиляторного фенотипирования у человека.

2.2. Полиморфизм по локусу Ас в различных популяциях.

2.3. Влияние возраста и пола на систему полиморфного ацетилирования.

2.4. Ацетиляторный полиморфизм и патология.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

3.1. Контингент

3.2. Материалы

3.3. Процедура адетиляторного фенотипирования.

3.4. Расчет фармакокинетических параметров сульфалена.

3.5. Определение некоторых фенотипических признаков

3.6. Методы близнецового, семейного и популяционного анализа фармакокинетических параметров

3.7. Статистическая обработка результатов

4. АНАЛИЗ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ДЕТЕРМИНАЦИИ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ СИСТЕМЫ ПОЛИМОРФНОГО АЦЕТИЛИРОВАНИЯ.

4.1. Распределение ацетиляторных фенотипов в семьях

4.2. Компонентное разложение фенотипической дисперсии величины Aj^.

4.3. Генетическая детерминация основных параметров кинетики сульфалена

5. СИСТЕМА. ПОЛИМОРФНОГО АЦЕТИЖРОВАНШ В ПОСТНАТАЛЬНОМ

ОНТОГЕНЕЗЕ.

5.1. Ацетиляторный полиморфизм в различшх возрастных группах московской популяции

5.1.1. Полиморфное ацетилирование у взрослых

5.1.2. Полиморфное ацетилирование у детей препубертат-ного возраста

5.1.3. Полиморфное ацетилирование в старческом возрасте

5.1.4. Сравнительный анализ фенотипических частот и скорости ацетилирования сульфадимезина в различных возрастных группах

5.2. Характер мешшдивидуальной вариабельности по времени полувыведения сульфалена в различных возрастных группах.

5.3. Исследование зависимости величины времени полувыведения сульфалена от ацетиляторного фенотипа

6. ИССЛЕДОВАНИЕ СИСТЕМЫ ПОЛИМОРФНОГО АЦЕТИЛИРОВАНИЯ ПРИ

НАРУШЕНИИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОГО Г0МЕ0СТАЗА.

6.1. Ацетиляторные фенотипы при некоторых хронических заболеваниях

6.2. Полиморфное ацетилирование при синдроме сахарного диабета.

6.3. Влияние патологии на величину времени полувыведения сульфалена

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Феногенетическое исследование системы полиморфного ацетилирования у человека»

В В Е Д Е Н И Е Чужеродные для нормальных метаболических путей вещества, ксенобиотики, подвергаются процессам биотрансформации, эволюционное значение которых заключается, по-видимому, в защите организгла от повреждающего действия этих веществ. Результаты взаимодействия "организм-ксенобиотик" обусловлены глногими факторами. Но определяющими являются генетические, которые наиболее ярко проявляются в полиморфизме {|)ерментных систем биотрансформации. Так, полиморфизм по локусу Л-ацетилтрансфераз лежит в основе индивидуальных различий по скорости ацетилирования ряда ариламинов и гидразинов и обусловливает существование в человеческих популяциях двух альтернативных фенотипов быстрых и медленных ацетиляторов [5,94,98,193}. Для частот двух аллелей этого локуса характерна широкая межрасовая и географическая изменчивость, причины которой неизвестны. Однако, интерес к явлению ацетиляторного полиморфизма не исчерпывается геногеографией. К настоящему времени обнаружено около двух десятков биологически активных соединений, подвергающихся в организме человека полиморфному ацетилированию. Этот путь биотрансформации является основным для некоторых канцерогенных арилашшов [195], соединений, канцерогенные свойства которых связаны с их производными, формирующимися в результате метаболических превращений исходного вещества. К "полиморфным" субстратам относится большая группа широкораспространенных лекарственных агентов, причем эффективность этих лекарств и выраженность побочных осложнений могут в определенной степени зависеть от ацетиляторного фенотипа [22,142,148]. Вместе с тем, предпринимаются попытки оценить роль ацетиляторного фенотипа в этиопатогенезе ряда заболеваний [38,82,141,198] Однако, сацу постановку подобных задач следует предварить изучением экзогенных и эндогенных факторов, влияющих на регистрируемые парагдетры системы полиморфного ацетилирования и, следовательно, на результаты фенотипирования. Так, малоизученным остается характер генетической детерминации показателей кинетики ацетилирующихся лекарств. Практически не исследовано влияние пола и возраста на норму реакции осHOBHIIX параметров полиморфного ацетилирования. Между тем, изучение онтогенетического становления систем биотрансформации ксенобиотиков и, в частности, системы полиморфного ацетилирования лекарств способствовало бы решению ключевой задачи возрастной фармакологии индивидуализации лекарственных доз. Еще предстоит оценить влияние патологии на ацетиляторный фзенотип, создав тем самы1л предпосылки для понимания изучаемого признака в более широком контексте биохимической индивидуальности [47]. Информация об онтогенетическом становлении признака и его проявлении в условиях патологии позволит понять механизмы, лежащие в основе регуляции процесса ацетилирования. Анализ полиморфных признаков клвзч к изучению генетических процессов в популяции [1,201. В этой связи критического осмысления требуют обширные материалы по геногеографии полиморфного ацетилирования. В частности, не затронут принципиальный вопрос об отношении между наблюдаемой фенотшшческой изменчивостью и генотипической структурой популяции. Целью настоящей работы было исследование генетического контроля основных параглетров процесса полиморфного ацетилирования у человека, а также изучение полшлорфной фенотшшческой изменчивости на разных стадиях постнатального онтогенеза в условиях нормы и нарушения физиологического гомеостаза. Для достижения цели были поставлены следующие задачи. 1. Провести сравнительный анализ генетической детерминации показателей кинетики двух ацетилирующихся субстратов сульфа,димезина и сульфалена, 2. Исследовать влияние пола и возраста на скорость ацетилирования "модельного" препарата сульфадимезина и на фармакокинетические показатели сульфаниламидного препарата сверхддительного действия сульфалена. Определить частоты ацетиляторных фенотипов в различных возрастных группах московской популяции. 3. Исследовать влияние патологии на проявление ацетиляторного фенотипа и связанных с ним фармакокинетических показателей. Для решения этих задач в работе использованы популяционный, близнецовый и генеалогический методы с применением современного математического аппарата генетики количественных признаков, На основе семейных корреляций впервые проведен генетический анализ параметра А, отражающего степень ацетилирования сульдЗадимезина в организме и являющегося количественным выражением ацетиляторного фенотипа. Результаты анализа отвечают закономерностям моногенного диаллельного наследования при доглинировании "быстрого" аллеля над "медленным". Компонентное разложение общей фенотипической дисперсии признака "А" показало, что межиндивидуальные различия по его величине практически полностью обусловлены влиянием генетичес1шх факторов при незначительном влиянии случайных средовых. Эти результаты подтверждают адекватность использования данного признака задаче ацетиляторного фенотипирования. Впервые проведен детальный фармакогенетический анализ распространенного антибактериального препарата сульфалена. Получены данные о полиморфной природе ацетилирования сульфалена, вместе с тем показано, что ацетиляторный фенотип нельзя рассматривать как надежный предиктор скорости элиминации этого препарата из организма человека. В отличие от признака "А" сульфадимезина параметры кинетики сульфалена более подвержены влиянию случайных средовых факторов. Однако, и для них характерен высокий вклад генетических факторов в общие фенотипические дисперсии. Результаты статистического анализа литературных данных позволили углубить представления о характере межрасовой и географической вариабельности частот ацетиляторных фенотипов и соответствующих аллелей. В ходе работы воспроизведена и модифицирована удобная для популяционных и биомедицинских исследований унифицированная методика ацетиляторного фенотипирования. Предложено проводить разделение на фенотипические классы с помощью дискриминантного анализа. Определены частоты ацетиляторных фенотипов в различных возрастных группах московской популяции. Показано, что в популяционных исследованиях следует учитывать возрастной состав выборки и состояние здоровья обследуемых лиц. В работе впервые установлено влияние возраста и пола на распределение ацетиляторных фенотипов, а также на величину параметра А сульфадимезина. Показано, что с возрастом изменяется величина времени полувыведения t сульфалена и сам характер распределения параметра t в популяции. Таким образом, возраст и пол следует рассматривать как факторы, опосредованно влияющие на систеглу полиморфного ацетилирования ксенобиотиков у человека.При исследовании процесса полтлорфного ацетилирования в условиях патологии (ревматические заболевания, псориаз, сахарный диабет, пневмония) выявлена возмо}Шость изменения регистрируемых парахяетров полиморфного ацетилирования и смещения в соотношении частот ацетиляторных фенотипов. Установленные корреляции рада показателей физиологического гомеостаза с параметрами полиморфного ацетилирования позволяют расширить представление о факторах, способных модифицировать этот процесс. Проведенные исследования систегш полиморфного ацетилирования в постнатальном онтогенезе в условиях нормы и нарушения физиологического гомеостаза имеют принципиальное значение для разработки приемов рациональной терапии соответствующими фармакологическими агентами. Результаты представлены в 13 опубликованных научных работах; долояены на Х1У меадународном генетическом конгрессе (Москва, 1978), II Всесоюзном симпозиуме "Антропогенетика, антропология и спорт"(Винница, 1980), 4 Всесоюзном съезде ВОГиС им. Н.И.Вавилова (Кишинев, 1982), Всесоюзной конференции по фармакокинетике (Тбилиси, 1982), I Всесоюзном съезде медицинских генетшсов (Киев, 1984), семинарах лаборатории фармакогенетики НИИ по БИХС (I980-I984), заседании секции по безопасности пршленения лекарств Ученого совета НИИ по БИХС (1984).

Заключение диссертации по теме «Генетика», Мексин, Виктор Абрамович

ВЫВОДЫ

1. Показано, что распределение в семьях адетиляторных фенотипов, определенных по сульфадимезину, отвечает закономерностям моногенного диаллельного наследования при доминирований "быстрого" аллеля над "медленным". Межицдиввдуальные различия по величине параметра А, отражающего скорость ацетилирования сульфадимезина в организме, практически полностью обусловлены влиянием генетических факторов ( <? = 99$), вклад аддитивной вариансы

Зд = 66$, доминантной - (гд = 33$.

2. Анализ генетического контроля основных параметров кинетики сульфалена позволил установить, что в отличие от признака "А" сульфадимезина они в большей степени подвержены влиянию па-ратипических факторов. Соответствующие оценки составили: для величины времени полувыведения ( t^5) - Сг = S6$, Е = 14$; для кажущегося объема распределения ( Vj ) - (J = 76$, Е = 24$; для кажущейся исходной концентрации ( CQ ) - Cf = 86$, Е = 14$; для удельного объема распределения ( Д ) - Сг - 83$, Е = 17$.

3. Впервые получены данные о биотрансформации сульфалена в системе полиморфного ацетилирования. Вместе с тем показано, что ацетиляторный фенотип не может рассматриваться как надежный предиктор типа кинетики этого препарата.

4. Установлено, что варьирование частот ацетиляторных фенотипов в различных возрастных группах московской популяции носит неслучайный характер. Распределения ацетиляторных фенотипов среди мальчиков препубертатного возраста (28$ Я. и 72$ S ), а также среди мужчин и женщин старше 80 лет (27$ & и 73$ S ) не отражают генетическую структуру московской популяции, в которой быстрые (/О ацетиляторы составляют 47$, медленные (£) - 53$ (частоты аллелей: ДД 0,272; AcS= 0,728).

5. Исследованы параметры системы полиморфного ацетилирования на разных стадиях постнатального онтогенеза. При этом: а) обнаружена изменчивость параметра А сульфадимезина, свя--занная с возрастом и полом; б) показано, что с возрастом изменяется величина времени полувыведения ( t^) сульфалена и сам характер распределения этого параметра в популяции.

6. Обнаружено, что в условиях нарушения физиологического гомеостаза может наблюдаться изменение параметров кинетики полиморфно ацетилирующихся субстратов и происходить дестабилизация ацетиляторного фенотипа.

7. Подученные результаты о влиянии физиологических факторов (возраста, пола, заболеваний) на регистрируемые параметры системы полиморфного ацетилирования необходимо учитывать при: а) формировании выборок в популяционных исследованиях; б) разработке приемов рациональной фармакотерапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Мексин, Виктор Абрамович, 1984 год

1. Алтухов Ю.П. Генетические процессы в популяциях. - М.: Наука, 1983. - 279 с.

2. Бобров В.И. Сравнительное изучение фармакокинетики сульфаниламидных препаратов длительного и сверхдлительного действия. -Дисс. . канд.биол.наук. М., 1978.- 124 с.

3. Бочков Н.П., Захаров А.Ф., Иванов В.И. Медицинская генетика. М.: Медицина, 1984. - 368 с.4. ^унак В.В. Антропометрия. М.: Учпедгиз, 1941. - 364 с.

4. ВОЗ. Фармакогенетика. Серия техн. докл. ВОЗ, № 524. - Всемирная организация здравоохранения, Женева, 1975. - 52 с.

5. ВОЗ. Комитет экспертов ВОЗ по сахарному диабету. Серия техн. докл. ВОЗ, № 646. - Всемирная организация здравоохранения, Женева, 1981. - 90 с.

6. Гиндилис В.М. Генетика шизофренических психозов. Дис. . докт. биол. наук. - М., 1979. - 424 с.

7. Гиндилис В.М., Финогенова С.А. Наследуемость характеристик пальцевой и ладонной дерматоглифики человека. Генетика, 1976, т. 12, № 8, с. 139-150.

8. Гиндилис В.М., Финогенова С.А., Животовский Л.А. Некоторые аспекты генетического анализа полигенных признаков человека на основе семейных корреляций. В кн.: Проблемы генетической психофизиологии человека. - М., 1978, с. 196-221.

9. Гладких С.-П. Общие принципы моделирования лигандной патологии. В кн.: Использование моделей патологических состояний при поиске биологически активных препаратов: Тез. докл. Всес. научной конф. М., 1983, ч. I, с. 39-40.

10. Гладкова Т.Д. Кожные узоры кисти и стопы обезьян и человека.- М.: Наука, 1966. 151 с.

11. Дгаг Е.М., Прокопишин В.И., Подымов В.К., Гладких С.П. Полиморфизм, по /V-адетилтрансферазе в норме у группы населения Молдавской ССР. Здравоохранение (Кишинев), 1979, № 6, с. 29-32.

12. Закс Л. Статистическое оценивание. Пер. с немецкого. - М.: Статистика, 1976. - 598 с.

13. Кивман Г.Я., Рудзит Э.А., Яковлев В.П. Фармакокинетика химио-терапевтических препаратов. М.: Медицина, 1982. - 255 с.

14. Климова Л.П. Исследование генетической обусловленности параметров гемодинамики человека и кинетики лекарственного препарата (на модели сульфалена). Автореф. дис. . канд. биол. наук. - М., 1983. - 21 с.

15. Крылов Ю.Ф. Ацетилирование ароматических аминов в организме и пути его лекарственной регуляции. Автореф. дис. . докт. мед. наук. - М., 1975. - 38 с.

16. Крылов Ю.Ф., Лильин Е.Т., Бантов М.М. и др. Ацетилирование сульфадимезина и этазола у крыс. Фармакол. и токсикол., 1982, 14, с. 85-88.

17. Лакин К.М., Крылов Ю.Ф. Еиотрансформация лекарственных веществ.- М.: Медицина, 1981. 344 с.

18. Левонтин Р. Генетические основы эволюции. Пер. с англ. - М.: Мир, 1978. - 351 с.

19. Лильин Е.Т., Трубников В.И., Ванюков М.М. Введение в современную юармакогенетику. М.: Медицина, 1984. - 160 с.

20. Лильин Е.Т., Холодов Л.Е., Мексин В.А. и др. Фармакогенетика сульфалена. Сообщение I. Генетическая детерминация фармакоки-нетических показателей. Генетика, 1979, т. 15, № 12, с. 2204-2209.

21. Лисковский О.В. Полиморфизм по ацетилтрансферазе (прикладное значение): Тез. докл. 17 съезда Всес. общества генетиков и селекционеров им. Н.И. Вавилова. Кишинев, 1982, с. 75-76.

22. Майр Э. Зоологический вид и эволюция. Пер. с англ. - М.: Мир, 1968. - 597 с.

23. Мак-Кьюсик В. Генетика человека. Пер. с англ. - М.: Мир, 1967. - 200 с.

24. Мак-Мюррей У. Обмен веществ у человека. Пер. с англ. - М.: Мир, 1980. - 368 с.

25. Малета Ю.С., Тарасов В.В. Математические методы статистического анализа в биологии и медицине. М.: Издательство Московского ун-та, 1981. - 179 с.

26. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1977, ч. II. - 560 с.

27. Мексин В.А., Ванюков М.М. Характер полиморфного ацетилирования сульфадимезина в различных возрастных группах московской городской популяции. В кн.: 4 съезд ВОГИС им. Н.И. Вавилова: Тез. докл. - Кишинев, 1982, ч. 4, с. 86-87.

28. Мексин В.А., Корсунская М.П. Возраст и система полиморфного ацетилирования лекарств у человека. В кн.: Методы индивидуализации и оптишзации црименения лекарств на основе изучения их фармакокинетики. - М., 1982, ч. II, с. 128-129.

29. Мецлер Д. Биохимия. Пер. с англ. - М.: Мир, 1980, т. 2 и т.3. 605 с. и 487 с.

30. Мойсеенок А.Г. Пантотеновая кислота.- Шнек: Наука и техника, 1980. 264 с.

31. Никоро З.С., Васильева Л.А. Об ошибках при использовании селекционно-генетических параметров в неравновесных популяциях. В кн.: Математические модели генетических систем. Новосибирск: Наука, 1976, с. 69-III.

32. Ныосхолм Э., Старт К. Регуляция метаболизма. Пер. с англ. -М.: Мир, 1977. - 407 с.

33. Падейская Е.Н., Полухина Л.М. Сульфален. Хим.-фарм. ж.,1977, т. II, № I, с. 141-147.

34. Парк Д.В. Биохимия чужеродных соединений. Пер. с англ. - М.: Медицина, 1973. - 288 с.

35. Пирузян Л.А., Харченко С.В., Гладких С.П. и др. Биологические аспекты патогенеза пародонтоза. Изв. АН СССР, сер. биол., 1983, 1$ 2, с. 251-259.

36. Подымов В.К. Красная волчанка. Ереван: Айастан, 1981. -168 с.

37. Рогинский Я.Я., Левин М.Г. Антропология. М.: Высшая школа,1978. 528 с.

38. Розен В.Б. Основы эндокринологии. М.: Высшая школа, 1980. -344 с.

39. Санкина Н.В., Рысева Е.С. Состояние процессов ацетилирования и некоторые показатели обмена липидов при ревматизме у детей. Вопр. ревматизма, 1966, й 4, с. 23-27.

40. Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А. Фармакокинетика. М.: Медицина, 1980. - 423 с.

41. Татонь Ян. Ожирение. Патофизиология, диагностика, лечение. -Пер. с польского. Варшава: Польское медиц. изд-во, 1981.420 с.

42. Трубников В.И. Влияние генетических факторов на изменчивость некоторых антропометрических характеристик. Вопр. антропологии, 1979, JS 4, с. 48-58.

43. Трубников В.И., Гиндилис В.М. Табличный метод компонентного разложения фенотипической дисперсии на основе корреляций между родственниками. Генетика, 1981, т. 17, й 6, с. II07-III6.

44. Уайт А., Хендлер Ф., Смит Э. и др. Основы биохимии. Пер. с англ. - М.: Мир, 1981, в трех томах. - 1878 с.

45. Уильяме Р. Биохимическая индивидуальность. Основы генетотроф-ной концепции. Пер. с англ. - М.: Изд-во иностр. литературы, I960. - 295 с.

46. Урбах В.Ю. Биометрические методы. М.: Наука, 1964. - 415 с.

47. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях. М.: Медицина, 1975. - 295 с.

48. Харрисон Дж., Уайнер Дж., Тэннер Дж. и др. Биология человека. Пер. с англ. - М.: Мир, 1979. - 611 с.

49. Холодов Л.Е., Лильин Е.Г. Проблемы клинической фармакогенети-ки. В кн.: Очерки близнецовых исследований. - М.: Медицина, 1980, с. 40-88.

50. Холодов Л.Е., Лильин Е.Т., Мексин В.А., Ванюков М.М. Фармако-генетика сульфалена. Сообщение II. Популяционно-генетический аспект. Генетика, 1979, т. ХУ, № 12, с. 2210-2214.

51. Холодов Л.Е., Полухина Л.М., Лильин Е.Т. и др. Фармакокинетика сульфалена. Сообщение II. Клиническое исследование. Наследственная обусловленность фармакокинетических показателей. -Хим.-фарм.ж., 1978, В I, с. 45-51.

52. Штерн К. Основы генетики человека. Пер. с англ. - М.: Медицина, 1965. - 690 с.

53. Яковлев В.П., Бобров В.И., Гальперин Э.И. и др. Циркуляция ампициллина и сульфалена у больных с заболеваниями печени. -Антибиотики, 1982, т. 27, № 8, с. 619-623.

54. Яковлев В.П., Бобров В.И., Рудзит Э.А. и др. Циркуляция сульфалена у больных с заболеваниями почек. Антибиотики, 1981, т. 26, В 3, с. 136-139.

55. Abernethy D.R., Greenblatt D.J. Pharmacokinetics of drugs in obesity. Clin. Pharmacokinet., 1982, v.7, N 2, p.108-124.

56. Barclay W.R., Ebert R.H., LeRoy G.V. et al. Distribution and excretion of radioactive isoniazid in tuberculosis patients. -J. Amer. Med. Association, 1953, v.151, p.1384-1388.

57. Berlin H. The practical evaluation on Kelfizin, a new long-acting sulfonamide. In: Proc. 3th Internat. Congress on Chemotherapy. Stuttgart, 1964, Bd.2, p.720-723.

58. Bittles A.H. Acetylator phenotyping and genotyping of students using sulfadimidine. Biochem. Educ., 1980, v.8, N 1, p.5-6.

59. Bodansky H.J., Cudworth A.G., Evans D.A.P., Drury P. Type I diabetes and the fast acetylator phenotype: a new genetic marker. Diabetologia, 1981 ,, v.20, N 6, p.666.

60. Bodansky H.J., V/olf E., Markwick J.R. et al. Genetic studies in long-term type I diabetics with and without microvascular complications. Diabetologia, 1981 , v.21, N 1, p.80.

61. Bonicke R., Lisboa B.P. fiber die Erbbedingtheit der intrain-dividuellen Konstanz der Isoniazid^ausscheidung beim Menschen (Untersuchungen an eineeugen und zweieiigen Zwillingen).

62. Die Naturwissenschaften, 1957, Bd.44, S.314-319.

63. Bonicke R., Reif W. Enzymatische Inaktiverung von Isonicotin-seure-hydrazid in raenschlichen und tierischen Organismus. -Archiv fur experimentelle Pathologie und Pharmakologie, 1953» Bd.220, S.321-333.

64. Bouayad Z., Chevalier В., Maurin R., Bartal M. Phenotyped'acetylation de l'isoniazide au Maroc. Etude preliminaire sur 100 cas. Rev. Fr. Mai. Respir. , 1982, v.10, N 6, p.401-407.

65. Bratton A.C., Marshall E.K. A new coupling component for sulfanilamide determination. J. Biol. Chem., 1939, v.128,p.537-550.

66. Bulovskaya L.N., Krupkin R.G., Bochina T.A. et al. Acetylator phenotype in patients with breast cancer. Oncology, 1978,v.35, N 4, p.185-188.

67. Burrows A.W., Hockaday T.D.R., Mann J.I., Taylor J.G. Diabetic dimorphism according to acetylator status. Brit. Med. J., 1978, v.1, p.208-210.

68. Cartwright R.A., Glashan R.W., Rogers H.J. et al. Role of N--acetyltransferase phenotypes in bladder carcinogenesis:a pharmacogenetic epidemiological approach to bladder cancer. Lancet, 1982, v.2, N 8303, p.842-845.

69. Ghapron D.J., Kramer P.A., Mercik S.A. Kinetic discrimination of three sulfamethazine acetylation phenotypes. Clin. Pharmacol. Ther., 1980, v.27, N 1, p.104-113.

70. Chekharina Ye.A., Bulovskaya L.N., Pavlova M.V., Krupkin R.G.

71. Activity of U-acetyltransferase in patients with malignant lymphomas. Neoplasma, 1978, v.25, N 4, p.471-475.

72. Cohen S.N., Baumgartner R., Steinberg M.S., Weber W.W. Changes in the physicochemical characteristics of rabbit liver N-acetyltransferase during postnatal development. Biochim. et Biophys. Acta, 1973, v.304, N 2, p.473-481.

73. Coombes R.C., Foster A.B., Harland S.J. et al. Polymorphically acetylated aminoglutethimide in humans. Brit. J. Cancer, 1982, v.46, N 3, p.340-345.

74. Das K.M., Dubin R. Clinical pharmacokinetics of sulphasalazi-ne. Clin. Pharmacokinet., 1976, v.1, N 4, p.406-425.

75. Devriendt A., Jansen F.H., Weemaes I. Pharmacokinetics of sulfametopyrazine (Kelfizine W). Effects of a single oral dose. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1970, v.3, N 1, p.36-42.

76. Drummond G.S., Kelker H.C., Weber W.W. N-acetylation of drugs. Observations on the properties of partially purified N-acetyl-transferase from peripheral blood of rabbit. Biochem. J., 1980, v.187, Ж 1, p.157-162.

77. Dubbels R., Schloot W. Unterschiede in der leber-N-Acetyl-transferase-Aktivitat bei laborratten nach futterung vers-chiedener standarddiaten. Z. Versuchstiekd., 1981, Bd.23, N 3, S.155-160.

78. Ehrenfeld M., Zylber-Katz E., Levy M. Acetylator phenotype in rheumatoid arthritis. Isr. J. Med. Sci., 1983, v.19, N 4, p.368-370.

79. Ehrlich G.E., Freeman-Narrod M., Wineburgh G.S. Predominance of slow acetylators among patients with rheumatoid arthritis. Inflammation, 1979, v. 2, К 2, p.196-198.

80. Eidus L., Glatthaar E., Hodgkin M.M. et al. Comparison of isoniazid phenotyping of black and white patients with emphasis on South African blacks. Inter. J. Clin. Pharmacol.and Biopharmacy, 1979, v.17, N 7, p.311-316. i t

81. Elis J., Vachova M. The effect of different physiological and pathological conditions on sulphadimidine acetylation. -Zbl. Pharm., 1977, v.116, И 5, p.503-506.

82. Ellard G.A. Variations between individuals and populations in the acetylation of isoniazid and its significance for the treatment of pulmonary tuberculosis. Clin. Pharmacol. Ther., 1976, v.19, К 5, part II, p.610-625.

83. Ellard G.A., Gammon P.Т., Tiitinen H. Determination of the acetylator phenotype using matrix isoniazid. Tubercle, 1975, v.56, 13, p.203-209.

84. Ellard G.A., Mitchison D.A., Girling D.J. et al. The hepatic toxicity of isoniazid among rapid and slow acetylators of the drug. American Review of Respiratory Diseases, 1978, v.118,p.628-629.

85. Elinendorf D.F. , Cawthon W.V. , Muschenheim C., McDermott W. The absorption, distribution, excretion, and shortterm toxicity of isonicotinic acid hydrazide (Nydrazid) in man. -American Review of Tuberculosis, 1952, v.65, p.429-442.

86. Evans D.A.P. An improved and simplified method of detecting the acetylator phenotype. J. Med. Genet., 1969, v.6,p.405-407.

87. Evans D.A.P., Davison K., Pratt R.T.C. The influence of acetylator phenotype on the effects of treating depression with phenelzine. Clin. Pharmacol. Ther., 1965, v.6, p.430-435.

88. Evans D.A.P., Eze L.C., Whibley E.J. The association of the slow acetylator phenotype with bladder cancer. J. Med. Genet., 1983, v.20, Ж 5, p.330-333.

89. Evans D.A.P., Manley K.A., McKusick V.A. Genetic control of isoniazid metabolism in man. Brit. Med. J., 1960, v.2,p.485-491.

90. Evans D.A.p., Storey P.B., McKusick V.A. Further observations on the determination of the isoniazid inactivator phenotype.- Bull. Johns Hopkins Hosp., 1961, v.108, p.60-66. 100. Evans D.A.P., V/hite T.A. Human acetylation polymorphism.

91. J. Laboratory and Clin. Medicine, 1964, v.63, N 3» p.394-403.

92. Eze L.C., Obidoa 0., Acetylation of sulfamethazine in a Nigerian population. Biochem. Genet., 1978, v.16, N 11-12, Р» Ю73-Ю77.

93. Farah F., Taylor W., Rawlins M.D. , James 0. Hepatic drug acetylation and oxidation: effects of aging in man. Br. Med. J., 1977, v.2, p.155-156.

94. Frislid K., Berg M., Hansteen V., Lunde P.K.M. Comparison of the acetylation of procainamide and sulfadimidine in man.

95. European J. Clin. Pharmacol., 1976, v.9» p.433-438.t » 1

96. Gachalyi В., Vas A., Hajos P., Kaldor A. Az acetilator feno1 « »tipus megoszlasa: az eletkor hatasa. Orv. Hetil., 1984» v.125, N 2, p.75-77.

97. Gibson T.P., Matusik J., Matusik E. et al. Acetylation of procainamide in man and its relationship to isonicotinic acid hydrazide acetylation phenotype. Clin. Pharmacol. Ther., 1975, v.17, p.395-399.

98. Gilles H.M., Clyde D.F. Acetylator phenotype in sulphonamide resistant falciparum malaria. Ann. Tropical Medicine and Parasitology, 1974, v.68, N 3, p.367-368.

99. Glowinski I.B., Y/eber W.W. Biochemical characterization of genetically variant aromatic amine M-acetyltransferases in A/J and C57BL/6J mice. J. Biol. Chem., 1982, v.257, N 3, p.1431-1437.

100. Godeau P., Aubert M., Imbert J.-C., Herreman G. Lupus ery-themateaux dissemine et taux d'isoniazide actiff. Ann. Med. Interne, 1973, v.124, p.181-186.

101. Goedde H.W., Flatz G., Rahimi A.G. et al. The acetylator polymorphism in four populations of Afghanistan. Hum. He-red., 1977, v.27, N 5, p.383-388.

102. Govier W.C. Reticuloendothelial cells as the site of sulfanilamide acetylation in the rabbit. J. Pharmac. Exp. Ther., 1965, v.150, p.305-308.

103. Grant D.M., Tang B.K., Kalow W. Polymorphic N-acetylation of a caffeine metabolite. Clin. Pharmacol. Ther., 1983, v.33» N 3, p.355-359.

104. Hearse D.J., Weber W.W. Multiple N-acetyltransferases and drug metabolism: tissue distribution, characterization and significance of mammalian Ж-acetyltransferase. Biochem. J., 1973, v.132, p.519-526.

105. Hein D.W., Hirata M., Glowinski I.B., Weber W.W. Biochemical evidence for the coexistance of monomorphic and polymorphic N-acetyltransferase activities on a common protein in rabbit liver. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1982, v.220, N 1, p.1-7.

106. Hoo Joe-Jie, Hussein L., Goedde H.W. A simplified micromethod for the determination of the acetylator phenotype. J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 1977, v.15, N 6, p.329-331.

107. Hughes H.B., Biehl J.P., Jones A.P., Schmidt L.H. Metabolism of isoniazid in man as related to the occurrence of periphe -ra.1 neuritis. Am. Rev. Tuberc. and Pulmonary Disease, 1954,v.70, p.266-273.

108. Hughes H.B. , Schmidt L.H., Biehl J.P. The metabolism of isoniazid. Its implications in therapeutic use. Trans. 14th Gonf. Chemother. Tuberc., 1955, p.217-222.

109. Hykes P., Elis J. Incidence of coal-miners' pneumoconiosisin fast and slow sulfadimidine acetylators. Cas. Ьек. Cesk., 1980, v.119, N 10, p.313-314.

110. Iselius L., Evans D.A.P. Formal genetics of isoniazid metabolism in man. Clin. Pharmacokinet., 1983, v.8, Ж 6,p.541-544.

111. Ishizaki Т., Horai Y., Koya G. et al. Acetylator phenotype and metabolic disposition of isoniazid in Japanese patients with systemic lupus erythematosus. Arthr. Rheum., 1981, v.24, И Ю, p.1245-1254.

112. Islam S.I. Polymorphic acetylation of sulphamethazine in rural bedouin and urban-dwellers in Saudi Arabia. Xenobio-tica, 1982, v.12, N 5, p.323-328.

113. Jenne J.Y/. Isoniazid acetylation by human liver and intestinal mucosa. Fed. Proc., Fed. Amer. Soc. Exp. Biol., 1963, v.22, p.540.

114. Jenne J.W., MacDonald F.M., Mendoza E. A study of the renal clearances, metabolic inactivation rates, and serum fall-off interaction of isoniazid and para-aminosalicylic acid in man. Am. Rev. Respiratory Diseases, 1961, v.84, p.371-378.

115. Jeyakumar L.H., French M.R. Polymorphic acetylation of sulphamethazine in man: acetylator phenotype in sicklers and non-sicklers. Toxicol, lett., 1980, v.6, N 4-5, p.263-265.

116. Jeyakumar L.H., French M.R. Polymorphic acetylation of sulphamethazine in a Nigerian (Yoruba) population. Xenobiotica, 1981, v.11, N5, p.319-321.

117. Kaiser H. Pharmakotherapie in Alter. Aktuelle Gerontol., 1980, v. 10, U 2, p.Ю7-Ю8.

118. Kalow W. Ethnic differences in drug metabolism. Clin. Pharmacokinet., 1982, v.7» N 5, p.373-400.

119. Kaplan S.A., Weinfeld R.E., Abruzzo C. Biological availability and biological equivalence. Adv. Automated Analyses, 1970, v.2, p.405-411.

120. Karim A.K.M.B., Elfellah M.S., Evans D.A.P. Human acetylator polymorphism: estimate of allele frequency in Libya and details of global distribution. J. Med. Genet., 1981, v.18, N 5, p.325-330.

121. Karim A.K.M.B., Evans D.A.P. Sulfametopyrazine metabolism in slow and rapid acetylators. Ann. Trop. Med. and Parasitol., 1976, v.70, N 1, p.123-124.

122. Karim A.K.M.B., Evans D.A.P. Polymorphic acetylation of nitrazepam. J. Med. Genet., 1976, v.13, N 1, p.17-19.

123. Kiechel J.R. Biotransformation of drugs during aging. -Gerontology, 1982, v.28, Suppl. I, p.101-112.

124. Klinger W. Biotransformation of drugs and other xenobiotics during postnatal development. Pharmacol. Ther., 1982, v.16, N 3, p.377-429.

125. Knight R.A., Selin M.J., Harris H.W. Genetic factors influencing isoniazid blood levels in humans. In: Veterans Administration 18th Conference of Chemotherapy of Tuberculosis. Washington, 1959, p.52-58.

126. Koshland D.E. The role of flexibility in enzyme action. -Cold Spr. Harbor Symp. Quant. Biol., 1963, v.28, p.473-482.

127. Kutt H., Brennan R., Dehejia H., Verebely K. Diphenylhydantoin intoxication. A complication of isoniazid therapy. -Am. Rev. Respiratory Disease, 1970, v.101, p.377-383.

128. Ladero J.M., Arrojo A., de Salamanca R.E. et al. Hepatic acetylator phenotype in diabetes mellitus. Ann. Clin. Res., 1982, v.14, N 4, p.187-189.

129. Lindsten J., Bredberg A., Iselius L. et al. Genetic aspects of psoriasis: mode of inheritance and action of PUVA on DNA.- Acta Derm. Venereol. (Suppl.) Stockh., 1981, v.95, p.58-63.

130. Lower G.M., Jr., Nilsson Т., Nelson C.E. et al. N-acetyl-transferase phenotype and risk in urinary bladder cancer: approaches in molecular epidemiology. Preliminary results in Sweden and Denmark. Environ. Health Perspect., 1979» i. 29, p.71-79.

131. Lunde P.K.M., Prislid K., Hansteen V. Disease and acetylation polymorphism. Clin. Pharmacokinetics, 1977, v.2, N 3»p.182-197.

132. Mason G.G.P., Kersey P.J., Shuster S., Rawlins M.D. Acetylator phenotypes in psoriasis. Brit. J. Clin. Pharmacol., 1981, v.12, p.272.

133. Mather W.B. Principles of Quantitative Genetics. Minneapolis: Burgess Publ. Co., 1964. - 152 p.

134. Mattila M.J., Tiitinen H. The rate of isoniazid inactivation in Finnish diabetic and non-diabetic patients. Ann. Med. Exp. Fenn., 1967, v.45, p.423-427.

135. McLaren E.H., Burden A.C., Moorhead P.J. Acetylator phenotype in diabetic neuropathy. Brit. Med. J., 1977, v.2, p.291-293.

136. McQueen G.A., Maslansky C.J., Williams G.M. Role of the acetylation polymorphism in determining susceptibility of cultured rabbit hepatocytes to DNA damage by aromatic amines.

137. Cancer Res., 1983, v.43, N 7, p.3120-3123.

138. Miceli J.N., Olson W.A., Cohen S.N. Elimination kinetics of isoniazid in the newborn infant. Develop. Pharmacol, and Ther., 1981, v.2, N4, p.235-239.

139. Miller M.E., Cosgriff J.M. Acetylator phenotype in human bladder cancer. J. Urology, 1983, v.130, N 1, p.65-66.

140. Miller M.E., Garland W.A., Min B.H. et al. Clonazepam acetylation in fast and slow acetylators. Clin. Pharmacol. Ther., 1981, v.30, N 3, p.343-347.

141. Mitchell J.R., Thorgeirsson U.P., Black M. et al. Increased incidence of isoniazid hepatitis in rapid acetylators: possible relation to hydrazine metabolites. Clin. Pharmacol. Ther., 1975, v.18, N 1, p.70-79.

142. Mitchell J.R., Zimmerman H.J., Ishak K.G. et al. Isoniazid liver injury: Clinical spectrum, pathology and probable pathogenesis. Ann. Internal Medicine, 1976, v.84, p.181-192.

143. M^rland J., Olsen H. Metabolism of sulfadimidine, sulfanilamide, p-aminobenzoic acid, and isoniazid suspensions of parenchymal and non-parenchymal rat liver cells. Drug Metab. Dispos., 1977, v.5, p.511-517.

144. Motulsky A.G. Drug reactions, enzymes and biochemical genetics. J. Am. Med. Assoc., 1957, v.165, p.835-837.

145. Motulsky A.G. Ecogenetics: genetic variation in susceptibility to environmental agents. Excerpta Med., Int. Congr.1. Ser., 1976, N 397, p.13.

146. Motulsky A.G. Pharmacogenetics and ecogenetics. The problem and its scope. Hum. Genet., 1978, v.45, Suppl. I, p.1-3.

147. Mourant A.E., Kopec A.C., Domaniewska-Sobczak K. The Distribution of the Human Blood Groups and Other Polymorphisms.0976^1.ndon etc.: Oxford univ. pressor- 1055 p.

148. Murphy E.A. Segregation of noisy Mendelian traits and the effect of age-dependence: a prolegomenon. Am. J. Med. Genet., 1979, v.4, N 2, p.173-178.

149. Hotter D., Besson S. The N-acetyltransferases. Mises Point Biochim. Pharmacol., 1979, v.2, p.186-235.

150. Olsen H., M^rland J. Ethanol-induced increase in drug acety-lation in man and isolated rat liver cells. Brit. Med. J., 1978, v.2, N 6147, p.1260-1262.

151. Olsen H., M^rland J. Sulfadimidine acetylation in Norwegians. Comparison of sulfadimidine metabolism in Lapps, North Norwegians and South Norwegians. Acta Med. Scand., 1981, v.210, N 1-2, p.119-124.

152. Olson W.A., Miceli J.N., Weber W.W. Dose-dependent changes in sulfamethazine kinetics in rapid and slow isoniazid acetyla-tors. Clin. Pharmacol. Ther., 1978, v.23, p.204-211.

153. Olszewska Z. , Qrlowska-Westwood В., Orszulak D. et al. Acetylation phenotype in psoriasis. Przegl. Dermatol., 1980, v.67, N 1, p.19-22.

154. Penketh R.I.A., Gibney S.F.A., Nurse G.T., Hopkinson D.A. Acetylator phenotypes in Papua New Guinea. J. Med. Genet., 1983, v.20, N 1, p.37-40.

155. Peters J.H., Gordon G.R., Levy L. et al. Metabolic disposition of dapsone in patients with dapsone-resistant leprosy. Am.

156. J. Tropical Medicine and Hygiene, 1974, v.23, p.222-230.

157. Rao K.V.N., Mitchison D.A., Hair N.G.K. et al. Sulphadimi-dine acetylation test for classification of patients as slow or rapid inactivators of isoniazide. Brit. Med. J., 1970, v.3, p.495-497.

158. Reidenberg M.M., Levy M., Drayer D.E. et al. Acetylator phenotype in idiopathic systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum., 1980, v.23, N 5, p.569-573.

159. Rohla M., Varnai Z., Balazsi I. Acetylator status diabetes mellitusban es ischaemias szivbetegsegben. Orv. Hetil., 1983, v.124, N31, p.1865-1866.

160. Rose S. The relationship of acetylation phenotype to treatment with MAOIs: a review. J. Clin. Psychopharmacol., 1982, v.2, N 3, p.161-164.

161. Salvi G., Plancher A.C., Valdre M.V. Ricerche sperimentali sul meccanismo dell1escrezione renale dei sulfamidici a bas-sa clearance. Farmaco, Ed. Scient., 1963, v.18, N 3,p.170-183."

162. Schloot W. , Blume K.-G., Goedde H.W. et al. Studies on iso-niazid conversion in Thailand. Hum. Genet., 1967, v.4,1. N 3, p.274-279.

163. Schroder H., Evans D.A.P. The polymorphic acetylation of sulphapyridine in man. J. Med. Genet., 1972, v.9, p.168--171.

164. Schroder H., Evans D.A.P. Acetylation phenotype and adverse effects of sulphasalazine in healthy subjects. Gut, 1972, v.13, p.278-284.

165. Scott E.M., Wright R.G., Weaver D.D. The discrimination of phenotypes for rate of disappearance of isonicotinoyl hydra-zide from serum. J. Clin. Invest., 1969, v.48, p.1173-1176.

166. Sereni P., Perletti L., Marubini E., Mars G. Pharmacokinetic studies with a long-acting sulfonamide in subjects of different ages. A modern approach to drug dosage problems in developmental pharmacology. Pediatr. Res., 1968, v.2, N 1,p.29-37.

167. Skretkowicz J., Mazurowa A., Orszulak D. Penotyp acetylacji w grupie ludzi pochodzacych % regionu lodzkiego. Pol. tyg. lek., 1981, v.36, N 3. p.89-91.

168. Sunahara S., Urano M., Ogawa M. Genetical and geographical studies on isoniazid inactivation. Science, 1961, v.134, p.1530-1531.

169. Suolinna E.M. Metabolism of sulfanilamide and related drugs in isolated rat and rabbit liver cells. Drug Metab. Dis-posit., 1980, v.8, Ж 4, p.205-207.

170. Szorady I. Pharmacogenetics: Principles and Paediatric Aspects. Budapest: Acad. Kiado, 1973. - 239 p.

171. Q!annen R.H., Weber W.W. Inheritance of acetylator phenotype in mice. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1980, v.213, N 3,p.480-484.

172. Timbrell J.A., Wright J.M. , Baillie T. A. Monoacetylhydrazine as a metabolite of isoniazid in man. Clin. Pharmacol. Ther., 1977, v.22, p.602-608.

173. Uetrecht J.P., Woosley R.L. Acetylator phenotype and lupus erythematosus. Clin. Pharmacokinet., 1981, v.6, N 2,p.118-134.

174. Vesell E.S. Pharmacogenetics. In: Pediatric Pharmacology. Therapeutic Principles in Practice. N.Y.: Grune and Strat-ton, 1980, p.37-64.

175. Vestal R.E., Wood A.J.J. Influence of age and smoking on drug kinetics in man: studies using model compounds. Clin. Pharmacokinet., 1980, v.5, N4, p.309-319.

176. Walter H., Schobel B. Climate associated variations in the human serum albumin level. Humangenetik, 1975, v.30, N 4, p.331-337.

177. Weber W.W. Acetylating, deacetylating and amino acid conjugating enzymes. In: Handbook of Experimental Pharmacology. New York, 1971, v.28, p.564-583.

178. Weber W.W. Acetylation of drugs. In: Metabolic Conjugation and Metabolic Hydrolysis. New York, 1973, v.3, p.249-296.

179. Weber W.W., Brenner W. A filter paper method for determining isoniazid acetylator phenotype. Am. J. Hum. Genet., 1974, v.26, N 4, p.467-473.

180. Weber W.W., Glowinski I.B. Acetylation. In: Enzymatic

181. Basis of Detoxication. New York e.a. , 1980, v.II, p.169-186.

182. Weber W.W., Hein D.W. Clinical pharmacokinetics of isoniazid. Clin. Pharmacokinet., 1979, v.4, N 6, p.401-422.

183. Weber W.W., Hein D.W., Hirata M., Patterson E. Genetics of drug acetylation: Molecular nature of the INH acetylation polymorphism. In: Conjugation Reactions in Drug Biotransformation. Amsterdam, 1978, p.145-153.

184. Weber W.W., Hein D.W., bitwin A., Lower G.M.Jr. Relationship of acetylator status to isoniazid toxicity, lupus erythematosus, and bladder cancer. Fed. Proc., 1983, v.42, N 14,p.3086-3097.

185. White T.A., Evans D.A.P. The acetylation of sulfamethazine and sulfamethoxypyridazine by human subjects. Clin. Pharmacol. Ther., 1968, v.9, p.80-88.

186. Whitehouse L.W., Paul C.J. A semi-automated Bratton and Marshall micromethod for determining acetylator phenotype of rabbits using the Abbott Bichromatic Analyzer-100. J.Clin. Chem. Clin. Biochem., 1979, v.17, N8, p.533-536.

187. Williams R.T. Comparative patterns of drug metabolism. Ped. Pro с•, Ped. Am. Soc. Exp. Biol., 1967, v.26, p.1029-1039.

188. Wilson K. Sex-related differences in drug disposition in man. Clin. Pharmacokinet., 1984, v.9, N3, p.189-202.

189. Woolhouse N.M., Atu-Taylor L.C. Influence of double genetic polymorphism on response to sulfamethazine. Clin. Pharmacol. Ther., 1982, v.31, N3, p.377-383.

190. Zidek Z., Janku I. Estrogen-dependent differences in the acetylation of sulfadimidine in the rat. Pharmacology, 1979, v.19, N 4, p.209-214.