Изучение особенностей ацетилирования сульфадимезина при патологических состояниях соединительной ткани тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, Радченко, Ирина Владимировна

• Радченко, Ирина Владимировна
• 1984

Оглавление диссертации Радченко, Ирина Владимировна

I. ВВВДЕНИЕ.

II. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

I. Современное состояние вопроса о ферментных системах Ы-ацетилиро вания

1.1. Общая характеристика реакций Ы-ацетилирования

1.2. Субстратная специфичность Ы-ацетилтрансфераз

1.3. Модуляторы активности Ы-ацетилтрансферазной ферментной системы

2. Полиморфизм ацетилирования в норме и при различных патологических состояниях 2.1. Индивидуальные различия интенсивности ацетилирования и факторы, влияющие на ацетилирование сульфадимезина.

2.2. Популяционные исследования ферментных систем ацетилиро вания.

2.3. Особенности ацетилирования при патологических состояниях.

III. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Характеристика материала.

2. Методы исследования

2.1. Метод определения фенотипа ацетилирования

2.2. Математическая обработка результатов на мини - ЭВМ.

2.3. Метод определения групповых антигенов крови системы ABO.

1У. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИИ

1. Изучение особенностей ацетилирования сульфадимезина у фенотипически нормальных индивидуумов, проживающих в различных географических зонах СССР :

1.1. у здорового населения средней полосы СССР

1.2. у здорового населения Молдавской ССР.

1.3. у здорового населения Аджарской АССР.

2. Особенности ацетилирования сульфадимезина у больных с заболеваниями, сопровождающимися поражением соединительной ткани.

2.1. Ацетилирование сульфадимезина у больных красной волчанкой.

2.2. Особенности ацетилирования сульфадимезина у больных пародонтозом.

2.3. Ацетилирование сульфадимезина у больных ревматоидным артритом

2.4. Исследование зависимости побочного действия Д-пеницилламина от фенотипа ацетилирования.

3. Влияние изониазида на ацетилирование сульфадимезина в различных фено типических группах.

4. Изучение суточных колебаний ацетилирования сульфадимезина у здоровых людей.

5. Исследование возможных корреляций между фенотипом ацетилирования и групповыми антигенами крови системы АВО

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение особенностей ацетилирования сульфадимезина при патологических состояниях соединительной ткани»

На современном этапе развития фармакологии все большее внимание уделяется исследованию биотрансформации лекарственных соединений в организме. Несомненный интерес представляет тот факт, что биотрансформация одних лекарственных соединений может изменяться под влиянием других лекарственных средств и зависит от возраста, пола, факторов окружающей среды, функционального состояния организма и патологических процессов.

При этом надо иметь ввиду, что метаболизм ряда лекарственных препаратов связан с наличием генетического полиморфизма ферментативных систем.

Вопросы генетического полиморфизма биотрансформации лекарственных соединений представляются важными особенно потому, что в клинической практике при применении целого ряда препаратов в терапевтических дозах у пациентов отмечены существенные различия фармакодинамического эффекта.

Среди лекарственных препаратов, при применении которых отмечены различия фармакодинамического эффекта, обусловленного индивидуальной генетически детерминированной биохимической конституцией, обращают на себя внимание препараты, относящиеся по химическому строению к ароматическим аминам / прежде всего сульфаниламиды/.

Превращение большинства ароматических аминов в организ ме осуществляется в первую очередь путем ацетилирования ароматической аминогруппы, при участии фермента Ы - аце-тилтрансферазы.

Известно, что ряд лекарственных препаратов / сульфадимезин, изониазид, новокаинамид и другие / у человека аце-тилируется полиморфно Л/еЪег , 1979 /. По признаку ацети-лирования все индивидуумы делятся на быстрых и медленных инактиваторов лекарственных препаратов.

Отмечено, что у быстрых ацетиляторов терапия сульфаниламидными препаратами почти не вызывает побочных действий / а в ряде случаев не достигается достаточно выраженный терапевтический эффект /, тогда как у медленных ацетиляторов довольно быстро появляются ярко выраженные токсические проявления: аллергические реакции, тошнота, дерматиты и др. / А.И. Тенцова и соавт., 1978 /.

При длительном применении вышеуказанных лекарственных препаратов у некоторых пациентов отмечаются специфические симптомы лекарственной болезни - лекарственные волчаночно-подобные синдромы: существенные сдвиги в обмене волокнистого компонента соединительной ткани, появление в крови про-тивоядерных антител и ряд других признаков.

Возникновение лекарственных волчаночноподобных синдромов не является казуистической редкостью, а представляет собой реальную опасность.

Всесоюзным Центром по изучению побочного действия лекарственных средств Минздрава СССР собираются и систематизируются данные о побочных реакциях, как на отдельные препараты, так и их сочетания.

Анализ количественной характеристики побочных реакций по группам препаратов показал, что около 60% побочных реакций приходится на антибактериальные средства / А.С.Лопатин и соавт., 1983 /.

Одним из свойств, характерных для препаратов этой группы, приводящих к вышеуказанным осложнениям терапии является то, что они метаболизируются путем ацетилирования.

В единичных сообщениях зарубежных авторов /Reidenberg ., 1975; Ladero et al ., 1981 / указывается на связь медленного фенотипа ацетилирования с возникновением лекарственных волчаноч-ноподобных синдромов, которые по своим проявлениям дублируют естесственную клинику патологических состояний соединительной ткани.

По данным ВОЗ / Женева, 1975 /, частота медленного ацети-лйрующего фенотипа широко варьирует в различных этнических группах / медленными ацетиляторами являются около 60% европеоидной и негроидной и лишь 10-15% монголоидной расы /.

В нашей стране определение полиморфизма ацетилирования в различных географических зонах и этнических группах до недавнего времени не проводилось.

Цель работы явилось изучение особенностей ацетилирования сульфадимезина у здорового населения различных географических зон СССР и при патологических состояниях соединительной ткани.

В процессе выполнения диссертационной работы были поставлены следующие задачи:

- изучение полиморфизма ацетилирования сульфадимезина у здоровых людей в различных географических зонах и этнических группах СССР;

- изучение особенностей ацетилирования у больных красной волчанкой, пародонтозом и ревматоидным артритом;

- выяснение зависимости побочного действия Д - пеницилла-мина от фенотипа ацетилирования сульфадимезина у больных ревматоидным артритом;

- исследование влияния изониазида на ацетилирование сульфадимезина в различных фенотипических группах;

- поиск возможных корреляций между фенотипом ацетилирова-ния и групповыми антигенами крови системы ABO.

Мы полагаем, что изучение особенностей ацетилирования сульфадимезина, как модельной системы анализа полиморфной Ы - ацетилтрансферазной ферментной системы может явиться основой для разработки индивидуальных схем лечения препаратами - субстратами Ы - ацетилтрансферазы в различных фенотипи-ческих группах для оптимизации фармакотерапии и профилактики возникновения лекарственных осложнений.

Заключение диссертации по теме «Другие cпециальности», Радченко, Ирина Владимировна

ВЫВОДЫ.

1. Установлен полиморфизм ацетилирования сульфадимезина среди здорового населения СССР : бимодальное распределение фенотипа ацетилирования в средней полосе СССР и Молдавской ССР при соотношении быстрых и медленных ацетиляторов 1:1; бимодальное распределение фенотипа ацетилирования у населения Аджарской АССР при соотношении быстрых и медленных ацетиляторов 1:4.

2. При патологических состояниях, сопровождающихся поражением соединительной ткани, наблюдаются изменения интенсивности ацетилирования сульфадимезина по сравнению со здоровой популяцией.

3. Установлено, что больные системной красной волчанкой преимущественно являются медленными ацетиляторами сульфадимезина, в то время как среди больных дискоидной красной волчанкой чаще встречаются быстрые ацетиляторы сульфадимезина.

4. Среди больных пародонтозом установлено увеличение частоты медленных ацетиляторов сульфадимезина / 2:1 /, по сравнению с контрольной группой /1:1/.

- но

5. При ревматоидном артрите изменений нормального соотношения медленных и быстрых ацетиляторов не наблюдается, однако у больных относящихся к медленным ацети-ляторам сульфадимезина, чаще встречаются токсические эффекты при лечении Д-пеницилламином.

6. Сочетанное применение сульфадимезина и изониази-да приводит к уменьшению интенсивности ацетилирования сульфадимезина у здоровых людей, поэтому для предотвращения побочных эффектов при разработке индивидуальных схем фармакотерапии, включающей применение препаратов -субстратов Ы-ацетилтрансферазы, особенно при их соче-танном применении, рекомендуется до начала лечения проводить определение фенотипа ацетилирования.

7. Введение сульфадимезина здоровым людям в различное время суток / 8, 16, 30, 22 часа / позволило установить, что ацетилирование сульфадимезина не подвержено существенным суточным колебаниям.

8. При обследовании здоровых людей не обнаружено статистически достоверных корреляций между фенотипом ацетилирования сульфадимезина и фенотипом эритроцитар-ных изоантигенов системы ABO.

Список литературы диссертационного исследования Радченко, Ирина Владимировна, 1984 год

1. Агабабова Э.Р. Д-пеницилламин при лечении ревматоидногоартрита. В кн.: Ревматоидный артрит, 1983, с.170.

2. Антонова Т.Н., Радина A.J1., Ройтбурт М.Ф. Системнаякрасная волчанка слизистых оболочек носа, полости рта, глотки и гортани. Вестник дерматологии и венерологии, 1977, 5, с.44.

3. Белозеров Е.С. Медикаментозные осложнения, Алма-Ата,1981.

4. Буловская Л.Н. Изменение активности ацетилированияпри индуцировании опухолей 7,12-диме-тилбенз /альфа/ антраценом. - Вопросы онкологии, 1978, 24/1/, с.60.

5. Буловская Л.Н., Колосов А.И. Реакции ацетилированияпри опухолевом росте и перспективы их использования в онкологии. Вопросы онкологии, 1975, 8,с.117.

6. Буловская Л.Н., Колосов А.И. Ацетилирование у мышейпри применении тиофосфамида и гидра-зинсульфата. Вопросы онкологии, 1976, 22/6/, с.94.

7. Буловская Л.Н., Колосов А.И. Активность ацетилкоэнзима Аи ЗМ-ацетилтрансферазы при опухолевом росте. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины,1977,/3/, с.330.

8. Барава Г.Н. , Белоклицкая Г.Ф., Дяченко Ю.В. Клиникоиммунологическое обоснование применения корригирующей иммунотерапии при пародонтозе. Стоматология, 1982, т.61, Ш,с. 30.

9. Грачева Н.М. Лекарственная болезнь в клинике инфекционных заболеваний. М., 1978.

10. Гейтман И.Н., Кардаш Б.111., Кивман Г.И. Кинетика сульфалена в крови и спиномозговой жидкости больных арахноидитом. Фармакология и токсикология, 1982, №4, с.83.

11. Доклад группы экспертов ВОЗ. Фармакологическая генетика. Женева, ВОЗ, 1975.

12. Дунаев В.В., Крылов Ю.§. Влияние некоторых фармакологических соединений на процесс ацетилиро-вания в организме белых крыс. Фармакология и токсикология, 1964, 5, с. 531.

13. Затулина Н.И. Структурно функциональные взаимоотношения дренажной системы глаза человека при физиологическом старении и первичной глаукоме. Автореферат дисс. докт., Одесса, 1978.

14. Каминскене P.O., Басман Л.И. Функциональное состояниепочек у больных дискоидной и диссемини-рованной формами красной волчанки. Вестник дерматологии и венерологии, 1975, 9, с. 17.

15. Кивман Г.Я., Рудзит Э.А., Яковлев В.П. Фармакокинетикахимиотерапевтических препаратов, М.,1982.- из

16. Китаев М.И., Сабурова Л.Б. Аутоаллергические реакциилейкоцитов при заболевании тканей паро-донта. Стоматология, 1976, №3, с. 14.

17. Ковалева В.Л., Завалишин И.А., Гладких С.П., Медведева

18. Т.М. Изучение фенотипов ацетилирования при рассеянном склерозе. В кн.: Новые методы диагностики, лечения и профилактики основных форм нервных и психических заболеваний, Харьков, 1982, с. 87.

19. Ковалев И.Е., Полевая 0.10. Антитела к физиологически .активным соединениям. М.,"Медицина", 1981.

20. Крылов Ю.Ф. Ацетилирование ароматических аминов ворганизме и пути его лекарственной регуляции. Докт. дисс., М., 1975.

21. Крылов Ю.Ф., Дунаев В.В. Влияние АКТГ на синтез конзима ацетилирования и ацетилирующую способность организма белых крыс. Фармакология и токсикология, 1970, 1,с. 82.

22. Крылов Ю.Ф., Петров В.К. Влияние гормонов коры надпочечников на процесс ацетилирования. Фармакология и токсикология, 1975, 4,с.476.

23. Кудрин А.Н. Фармакология с основами патофизиологии.- М.,"Медицина", 1977.

24. Кудрин А.Н. Проблемы взаимодействия лекарственныхвеществ. Фармация, 1983, 32, Р2, с.71.

25. Купчинскас Ю.К., Василяускас В.И., Кемкинскас В.В. Побочное действие лекарств,- М.,"Медицина, 1972.

26. Дакин K.M., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственныхвеществ. М./'Медицина", 1981.

27. Лобашев М.Е., Инге-Вечтомов С.Г. Физиологическая генетика. Л.,"Медицина", 1976.

28. Лопаткин A.C., Станковская И.М., Астахова A.B., Шифрина

29. P.C. Информационное письмо об осложнениях и побочных реакциях медикаментозной терапии. M., 1983, с. 3.

30. Макаров В.А., Василенко Ю.К., Суетина И.В., Васканян В.Л.,

31. Лубянкина C.B. Всасывание и ацетилирование сульфаниламидов при экспериментальной гипер-липидемии у крыс и клеточная регуляция процесса ацетилирования. Фармакология и токсикология, 1981, I, с. 109.

32. Макаров В.А. Влияние аскорбиновой кислоты и трилона Бна фармакокинетику норсульфазола. Фармация, 1977, 5, с. 82.

33. Мартио Ю. Побочное действие противовоспалительныхпрепаратов. В кн.: Ревматоидный артрит, М.,"Медицина", 1983, с. 150.

34. Машкиллейсон Л.Н. Проблемы туберкулеза кожи. -М., 1937.

35. Машковский М.Д. Лекарственные средства. M., 1979.

36. Мысляева A.B. Люпоидная лекарственная реакция. Вопросы ревматизма, 1975, 2, с. 67.

37. Муравьев И.А., Козьмин В.Д., Кудрин А.Н. Несовместимостьлекарственных веществ. M., 1978.

38. Насонова В.А. Системная красная волчанка. М., 1972.

39. Никитина Т.В. Пародонтоз. М.,"Медицина", 1982.

40. Красная волчанка. Ереван,"Айастан", 1981.

41. Нолуторнов А.Л., Швилкин A.B. Шенотип ацетилированияпри первичной глаукоме. В кн.: Тезисы I Всесоюзной межвузовской офтальмологической конференции. - М., 1983,с.59.

42. Полухина JI.M. Определение сульфаниламидных соединений. Метод Пребстинг Гаврилова / в модификации Тимофеевой /.- В кн.: Методы экспериментальной химиотерапии, М., 1971, с. 454.

43. Разбойников Св. В кн.: Лекарственная болезнь /под редакцией Г.Маждранова,П.Попхристова/,1973, с. 463.38. Подымов В.К.39. Подымов В.К.40. Подымов В.К.,41. Подымов В.К.,42. Подымов В.К.,

44. Будзит Э.А., Бобров В.И., Яковлев В.П. Распределениесульфадиметоксина и сульфалена в организме кроликов и мышей при экспериментальной стафилококковой интоксикации.-Химико-фармацевтический журнал, 1977, №, с. 7.

45. Санкина Н.В. Состояние процессов ацетилирования уздоровых детей и при ряде заболеваний в детском возрасте. Дисс. канд.,М., 1967.

46. Скакун Н.П. Клиническая фармакогенетика.-Киев,1967.

47. Северова ¿1.Я. Лекарственная непереносимость. -М.,1. Медицина", 1977.

48. Серов В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань. М.,1. Медицина", 1981.

49. Слуцкий Л.И. Биохимия нормальной и патологическиизмененной соединительной ткани.- М., 1969.

50. Строев Е.А., Лозняковский В.М., Крылов Ю.Ф. Участиециклонуклеотидов в механизме регуляции тканевого фонда кофермента А и ацетилирующей способности организма крыс. Вопросы медицинской химии, 1981, I, с. 51.

51. Тареев Е.М. Клиника и течение системной краснойволчанки. Вопросы ревматизма, 1961, 2, с. 39.

52. Тенцова А.И., Додымов В.К., Андерсон А.А., Гладких С.П.,

53. Кошелева Н.А. Фенотип ацетилирования, как фактор, определяющий терапевтическую эффективность ряда лекарственных средств. Фармация, 1978, I, с. 10.

54. Хьюз М. Неорганическая химия биологических процессов. М.,"Мир", 1983.

55. Clin.Proc., 1976, 44, p. 664.

56. Alexander M., Kludas Ы. Liiinch. med. Wschr., 111, 1969,15, p. 847.

57. Armstrong A.R., Peart H.B. A comparison between the behaviour of Eskimos and non Eskimos to administration of isoniazid. Amer.Rev.Dis., 1960, 81,p. 588.

58. Bach P.11., Higgns-Opitz S.B., Bima B. and. Leary W.P.1.oniazid acetilation status of black South Afrikan tuberculosis patients.-South African Medical Journal, 1976,50, p. 1132.

59. Barenholz J., Gatt S. Acetyl Coenzyme A: Amine Acetyltransferase from the soluble fraction of Ilsnsenula cifferi. Meth.Ensym., 1975, vol.35, part B, p.243.

60. Blondheim S.H. Acetilation of blood cells. Arch.

61. Biochim. Biophys., 1955, 55,p. 365.

62. Bodansky H.J. Acetylator phenotypes and type 1insulin-dependent ) diabetes with microvascular disease. Diabetes, 1981, 30,(11), p. 907.

63. Brandstetter R.D., Gotz V.P., Liar D.D., Sachs D. Exacerlation of diazepam induced phlebitis by oral penicillamine. - Brit, med. J., 1981, 283, 6290, p. 529.

64. Batchelor J., C omps ton A., Lie Donald J. The significance of the association between HLA and multiple sclerosis. Brit. med.Bull., 1978, 3^, p. 279.

65. Burrows A.W., Hockoday T., Mann J.T., Taylor J.G. Diabetic dimorphism according to acetylator status. Brit. med.J.,1978,1, p. 208.

66. Camus Ph. Manifestation respiratories accocieesaux traiteraents par la D-penicillamine.- Rev. Frans. Mol. Resp., 1982, 10, 1,p.7.

67. Charpon D.J. Kinetic discrimination of three SL1Z acetylator phenotypes. Clin. Pharmacol. Ther., 1980, 27, p. 104.

68. Chekharina Ye.A., Bulovskaga L.K., Kolosov A.I. Activity of íl-acetyltransf erase in patients with malignant lymphomes. neoplasma,1978, 25(4), p. 471.

69. Cohnen G. Arzneiraittelinduzierte lupus erythematodesahuliche Syndrome. Lied.Klin., 71, no. 19, p. 789.

70. Cohen S.H., Baugiíionthner R., Steinberg LI.S. Changes inphysicochemical characteristics of liver E-acetyltransferase during postnatal development. Biochim. Biophys. Acta, 1973, p. 473.

71. Dausset J. HLA and association with malignanc;/.

72. Progr. Clin. Biol. Res., 1977,16,p. 131.

73. Drummond G.S., Kelker II.C., V/eber 17.W. IT-acetylation of drugs. Observation on the properties of partially purified ^-acetyl transferase from periferal blood of rabbit. Biochem. J.,1980,187(1), p. 157.

74. Dubois E.L. Lupus erythematosus. A review of thecurrent of discoid and systemic lupus erythematosus and their variants. -Hew York, Lie Graw-Hill Co Blakiston division, 1966.

75. Dufour A.P., Knight .R.A., Harris II.W. Genctics ofisoniazid metabolism in Caucasian, Negro and Japanese population. Science, 1964, 145, p. 591.

76. Eidus L., Godgkin I.I.LI., Schaefer 0., Jessamine A.G.

77. Endo J., Ogura J. Enzymatic deacetylation of 11-acetylhistamine in animal tissues. Jap. J. Pharmacol., 1975, 25, p. 161.

78. Elis J., Vachova M. The effect of different physiological and pathological conditions on sulfadimidine acetylation. Zbl.Pharra., 1977, 116(5), p. 503.

79. Evans D.A.P., Hanley K.A., He Kusick V.A. Genetic control of isoniazid metabolism in man. -Brit. Lied. J., 1960, 2, p. 485.

80. Fawcett J.W. S-. Gammon P.T. The determination of theacetylator phenotype in a Northern Nigerian population. Tubercle, 1975, 56, p. 199.

81. Fine A., Sumner D.J. Do ■termination of acetylation status in uremia. Br. J. Clin. Pharmacol.,1975, 2, p. 475.89« Fishbein E., Alarcon-Segovia D. Phonotypically lov/ acetyltransferase activity: a characteristic of SLE. Arth. Rheum., 1976, 19,p.796.

82. Forstrorn L., Hattila H.J. and Tiitinen II. Correlationbetween INIi inactivation and therapeutics result in skin tuberculosis. -Arm. Clin. Res., 1972, 4, p. 185.

83. Friebova fj., Elis J. Acetylation of sulfadimidine and

84. PASA in brain tissue of various species.- Activ. nerv.sup., Praha,1975, 17,p.263-92. Foad B., Li twin A., Zimmer II. Acetylator phenotype in

85. Glowinsky I.B., Weber W.W. Biochemical characterization of genetically variant aromatic amine ii-acetyltronsferase in A/J and G 57 B1/6J mice. J. Biol. Chem., 1982, 257 (3), P. 1431. 97» Goedde H.W., Altland X., Schloot N. Further date on

86. Hein D.W., Hirata M., Glov/insky 1.13., Weber w.w. Biochemical evidence for the coexistence of moriomorphic and polimorphic E-acetyl-transferase activities on a common protein in rabbit liver. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1982, 220, p. 1.

87. Hein D.W., Omichinski J.G., Brewer J.A. and Weber W.W.

88. A unique pharmacogenetic expression of the N acetylation polymorphism in the inored hamsters. - J. Pharmacol. Exp. 'fher., 1982, 220, p. 8.

89. Hughes II.В., Biehl J.P., Jones A.P., Smidt L.H. Metabolism of isoniazid in man as related to the occurence of periforal neurits.- Ann. Rev. Tuberc., 1954, 70, p. 266.

90. Hughes II.В. On the metabolite fate of isoniazid.

91. J. Pharmacol. exp. Ther., 1953, 109, p. 444.

92. Johansson E.A., Lluskatallo K.K., i.Iatilla M.M. and Tiilikainen A. Cutaneous reactions to drugs, acetylation phenotype and TiLA-antigens in patients with and without 3LE. Ann. Clin. Res., 1976, 8, p.126.

93. Jounela A.J., Rosanen I.I., Matilla K.J. Acetylator phenotype and the antihypertensive response to hydralazine. Acta med. scand., 1975, 197,(4), p. 305.

94. Karlsson ii., L'olin L. Polymorphic acetylation ofprocaineamide in healthy subjects. -Acta ivied. Scand., 1975, 197, (4), p. 299.

95. Kattner Hi., Uubbels R and ochloot V/. Acetylation of.procainamide and isoniazid by a rat liver ii acetyltransferase. - eur.J. Drug Metal. Pharmacokinet., 1981, 6(2), p. 81 .

96. Klein J.R. and Karris J.S. The acetylation of sulfanilaiaicle in vitro. J. Biol. Chen., 1938,124, p. 613.

97. Klein D.C., Berg G.R. and Weller J. melatonin syntesis : adenosine monophosphate and norepinephrine stimulate K - ace-tyltransferase. - Science, 1970,169, p. 979.

98. Kolarz G. Systemic lupus erythematosus. eular. Bull.,1981, 10, 4, p. 109.

99. Kriek Z. Carcinogenesis by aromatic amines.

100. Biochem. Biophys. Acta, 1974, 355,p.177.

101. Ladero J.LI., 3nriguez de Salamanca R., Chinarro S. Hepatic acetylator phenotype in porphyria cutanea tarda. Arch, dermatol. res.,1981, 270, 2,p. 171.

102. Lapka R.,Urbanova Z., Raskova II., Gerry J., Sykora Z.,

103. Vanecek J., Polac L., and Xubicek A. Acetylatiori of sulfadimidine in calves.-Gen. Pharmacol., 1980,11(1), p. 147.

104. Lees A.W., Allan G.v;., Smith J., Tyrrell v/.v. and Fallon R.J. Rifampicin plus isoniazidin initial of pulmonary tuberculosis and. rifampicine and ethanbukol in re-treatnent cases. Chest., 1972, 61, P. 579.

105. Lippiiiann i1. Acetylation ox' sulfanilamide by liverhomogenates and extracts. J.Biol. Cheiru, 1945, 160, p. 173.

106. Lower G.I/I.Jr and Bryan G.T. Enzymatic lIN-acetylationof carcinogenic aromatic amines by liver cytosol of species displaying different organ susceptibilities.- Biochem. Pharmacol., 1973. 22, p. 1581.

107. Llansilla Tinoco R., liar land S.J., Ryan R.J., Bernstein R.Li. Hydralazine, antinuclear antibodies, and the lupus syndrome. -Brit. Lied. J., 1982, 284 6320, p. 936.

108. Liarshall E.K., Gutting W.C. and Emerson K. Acetylation of para aminobenzene sulfonamide in the animal organism. - Science,1937, 85, P- 202.

109. Llattila LI.J., Tiitinen II. The rate of isoniazidinactivation in Finnish diabctic and non-diabetic patients. Arm. Med. iilxp. Fenn., 196?, 45, p. 423.

110. Leisler LI.II., Reinke C. A sensitive fluorescent assay for II acetyl transferase activity in human lymphocytes from newborns and adults. - Clin. Chin. Acta, 1979, 96, p. 91 .

111. Mitchell J.R., Zimmerman II.J., Ishak K.G. Isoniazidliver injury. Clinical spectrum, pathology and probable pathogenesis. Ann. Int. Ivied., 1976, 34, p. 181.

112. Morris R.J. Freed G.P., Kohler P.F. Drug acetylationphenotype unrelated to development of SLE. Arth. Rheum., 1979, 22, p. 571.

113. Olsen H. & Horland J. Sulfadimidine acetylation in Norwegians comparison of sulfadimidine metabolism in Lapps, north Norwegians and south Norwegianss. Acta Lied. Scand., 1981, 210 (1/2), p. 119.

114. Olszewska Orlowska Westwood В., Orszúlale 1)., Jablkowska-Gajdzinska J. and Skretkowicz J. Acetilation phenotype in psoriasis. -Przegl. Dermatol., 1980, 61(1),p. 19.

115. Olszewska Z., Ma.jewska E. , Jablkowska Gajdzinska J.

116. Penotyp acetylacji w kolagenach. He-UBiatologia, 1981, 19, 2, p. 183-185.

117. Patterson fi., Radtke II.E., V/eber W.W. Immunochemicalstudies of rabbit N-acetyltransferases. LIol. Pharmacol., 1980, 17(3), p. 367.

118. Paul S.LI., Hsu L.L. and Mandell A.J. Nxtrapineal N-acetyltransferase activity in rat brain. -Life Sci., 1974, 15, p. 2135.

119. Perry H.LI., Tan Е.Ы., Carmody S. and Sukamoto A. Relationship of acetyltransferase activityto antinuclear antibodies and toxic symptoms in hypertensive patients treated with hydralazine. J. Lab. Clin. Hod., 1970, 76, p. 114.

120. Peters J.II., Gordon G.R., Ghoul D.C., Tolentino J.G.,

121. Walsh G.P. and Levy L. The disposition of the antileprotic drug dapsone (DCS) in Philippine sublets.-Am.J.Trop. Lied. Hyg., 1972, 21, p. 450.

122. Reidenberg LI.f,l., Drayer D.iii., Levy I.;., Warner II. Polymorphic acetylation of procainamide in nan. Glin. Pharmacol, a Therap., 1975» 17, 6, p. 722.

123. Reidenberg I,:.!,;., Drayer D.lil. Polymorphic drug acetylation and systemic lupus erythematosus. -7 th. Int. Cong. Pharmacol., Paris, 1978, abstr., vol. 1, Oxford e a.s., p. 213.

124. Scott ¿3.I.I., Wright R.C. and Weaver D.D. The discrimination of phenotypes for rate of disappearance of isonicotinoyl hydrazide from serum. J. Clin. Invest., 1969, 48,p.1173.

125. Sharp LI.ii., Wailace S.Li., Ilindmarsh K.W., Brown T.I. A.

126. Acetylator phonotype and serum levels of sulfapiridine in patients with, inflammatory bowel disease. Eur. J. Clin. Phariaac., 1981, 21 (3), p. 243.

127. Shepard C.G., Lie Rae D.H. and Halas J.A. Sensetivy of

128. Mycobacterium Leprae to low levels of 4,4-diaminodiphenylsulphon. Pros. Sos. Exp. Biol. Lied., 1966, 122, p. 893.

129. Stetson P. Mercapturic acid biosyntesis: IT-acetyl at ionof S-substituted cysteines in rat lung and kidney cell free systems. The pharmacologist, 1977, 19, p. 15.

130. Strandberg J., Boman G., Ilassler L., Sjoqvist F. Acetylator phenotyp in patients with hydralazine induced lupoid syndrome. - Acta Med. Scand., 1976, 200, p. 367.

131. Siegel R.C., Pimicll 3.R., Martin G.H. Grossiinkingof collagen and elastin. Properties of ly-sin oxidase. Biochemistry, 1970, 9, 4-486.

132. Sunahara S., Urano I::., Ogawa I. . Genetical and geographic studies on isoniazid inactivation. -Science, 1961, 134-, p. 1530.

133. Sunahara 3. Genetical aspect of isoniazid metabolism.

134. Science, 1964, 145, p. 391.

135. Szabadi R.R., He Queen G.A., Drummond G.S., arid Weber W.W.

136. N-acetylation of drugs: A"genetically controlled reciprocal relationship between drug E-acetylating enzymes of rabbit liver and peripheral blood cells. Drug Metab.Metab. Dispos., 1978, 6, p. 16.

137. Talbott J.H., Ferrandis R.M. Collagen Diseases, Hew1. York, 1956.

138. Tannen R.II., Weber W.W. Rodent models of human isoniazid acetylator polymorphism. Drug Metab. Dispos., 1979, 7(5), P. 274.

139. Tannen H.II., v/eber W.W. Antinuclear antibodies related to acetylator phenotype in mice. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1980, 213(3), p.485.

140. Testa B., Jenner P. Drug Metabolism. Kew-York, 1976.

141. Timbre11 J.A., Wright J.M., Baillie T.A. Monoacetylhydrasine as a metabolite of isoniazid in man. Clin. Pharmacol. Ther., 1977, 22, p. 602.

142. Tuberculosis Chemotherapy Centime, Madras. A controlledcomparison of a twice weekly and once-weekly requmens in the initial treatment of pulmonary tuberculosis. Bull.WHO, 1970, 43, p.143.

143. Yansanti J., Woosley R.L., John J.T., Sergent J.S.

144. Normal distribution of acetylation pheno-types in SEE. Arthritis Rheum., 1978, 21, p. 192.

145. Vree T.B., 0 Reilly, W.J., Hekster Y.A., Domsma J.E.,

146. Weber W.W., and Cohen S.M. II-acetylation of drugs:isolation and properties of on H-acetyl-transferase from rabbit liver. Mol. Pharmacol., 1967, 3, p. 266.

147. Weissbach II., Redfield B.G. and Axelrod J. Biosynthesis of melatonine enzymic conversion of serotonin to U-acetylserotonin. Biochim. Biophys. Acta, 1960, 43, p. 352.

148. Carr K., Dates J.A. Effect of acetylator phenotype on the rate of which proca-inaLiide induces antinuclear antibodies and the lupus syndrome. Hew. Engl. J. Med., 1978, 21, p. 298.

149. Yang H.Y.f., i.'ei'f il.H. Brain i:-AT: substrate specificity, distribation and comparison with enzyme activity from other tissues. neuropharmacology, 1976, 15, p. 561.

150. Yang II.Y.T., lleff Li.II. H-acetyltransferase of brain :some projDerties of the enzyme and the identification of Jj-carboline inhibitor compounds. Mol. Pharmacol., 1976, 12, p. 69.