Механизмы кардиопротекторного действия и параметры фармакокинетики n-тирозола тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Голубева, Ирина Владимировна
- Специальность ВАК РФ14.00.25
- Количество страниц 122
Оглавление диссертации кандидат биологических наук Голубева, Ирина Владимировна
ВВЕДЕНИЕ . б
ГЛАВА 1. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ л-ТИРОЗОЛА (обзор ли- 9 тературы).
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Объекты исследования.
2.2. Методы исследования.
ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ КАРДИОПРОТЕКТОРНЫХ СВОЙСТВ л-ТИР030ЛА У
КРЫС В УСЛОВИЯХ ИШЕМИИ И РЕПЕРФУЗИИ 39 МИОКАРДА.
3.1. Влияние л-тирозола на показатели системной гемодинамики у крыс при острой ишемии миокарда и ре-перфузии.
3.2. Влияние л-тирозола на характер аритмий при острой ишемии миокарда с реперфузией.
ГЛАВА 4. МЕХАНИЗМЫ КАРДИОПРОТЕКТОРНОГО ЭФФЕКТА л-ТИРОЗОЛА.
4.1. Изучение антиокислительной активности л-тирозола in vitro.
4.2. Изучение влияния л-тирозола на перекисное окисление липидов при острой ишемии миокарда с реперфузией.
4.3. Изучение гемореологической и антитромбоцитарцой активности л-тирозола.
4.4. Влияние л-тирозола на вязкость крови и агрегацию эритроцитов в условиях ишемии миокарда с репер-фузией.
4.5. Влияние л-тирозола на тромбообразование у крыс с моделью артериального тромбоза.
ГЛАВА 5. Фармакокинетика л-тирозола.
5.1. Оценка основных фармакокинетических параметров л-тирозола при его внутривенном введении.
5.2. Исследование линейности фармакокинетики л-тирозсла.
5.3. Фармакокинетика л-тирозола при его многократном введении.
5.4. Распределение л-тирозола в организме.
5.5. Оценка связывания л-тирозола с белками плазмы.
5.6. Элиминация л-тирозола из организма.
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Фармакология, клиническая фармакология», 14.00.25 шифр ВАК
Опиоидные механизмы кардиопротекторного действия экстракта родиолы и влияние лигандов опиатных рецепторов на устойчивость сердца к реперфузионному повреждению1998 год, кандидат биологических наук Наумова, Анна Владимировна
Роль опиоидных рецепторов в регуляции функции сердца в условиях нормоксии и постишемической реперфузии2005 год, доктор биологических наук Ласукова, Татьяна Викторовна
Использование лигандов дельта-опиоидных рецепторов для патологически обоснованной защиты сердца при ишемии и реперфузии2006 год, кандидат медицинских наук Барзах, Ева Иделевна
Фармакологические эффекты производных диалкиламиноацетамида при ишемическом повреждении сердца2006 год, кандидат медицинских наук Лазутенкова, Елена Алексеевна
Участие К -каналов в реализации антиаритмического эффекта стимуляции 'мю'- и 'дельта'-опиатных рецепторов при острой ишемии, реперфузии и постинфарктном кардиосклерозе2002 год, кандидат медицинских наук Соленкова, Наталия Витальевна
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы кардиопротекторного действия и параметры фармакокинетики n-тирозола»
Актуальность проблемы. Проблема совершенствования фармакотерапии ишемической болезни сердца и особенно такого ее опасного проявления, как инфаркт миокарда, является одной из наиболее актуальных в современной кардиологии [Ланкин В.ЗТ и др., 2000, Зенков Н.К. и др., 2001, Голиков А.П. др., 2005]. За последние годы накоплен значительный материал, указывающий на то, что важным звеном в цепи нарушений, развивающихся при сердечно-сосудистой патологии и значительно осложняющих ее течение, является синдром повышенной вязкости крови, который выявляется в острый период инфаркта миокарда и сохраняется после тромболитической терапии [Turczynski В. et al., 2002, Carmi G., 2003,]. Связано это с тем, что даже после успешнрго тромболизиса окклюзированного сосуда возникающая вслед за ишемией реперфузия вызывает окислительный стресс [Hoch et. al., 1997; Becker et. al., 1999; Bolli, 1999; Levraut et. al., 2003], в условиях которого нарушаются реологические свойства крови, возникают расстройства микроциркуляции [Мчед-лишвили Г.И., 1989; Stoltz J.E., 1991; Durussel J.J. et al., 1998], и, как следствие, возникает гипоксия тканей. Однако в настоящее время отсутствуют препараты, обладающие антиокси-дантными и гемореологическими свойствами и применяемые для внутривенного введения при остром коронарном синдроме [Маш-ковский М.Д., 2002]. Существующий аналог для парентерального введения пентоксифиллин обладает гемореологическими свойствами и улучшает деформируемость эритроцитов, однако инфаркт миокарда является противопоказанием к его применению [Дроздов С.А., 1997; Машковский М.Д., 2002]. Другие препараты, обладающие гемореологической активностью (танакан, асковертин), также не имеют показаний к применению при инфаркте миокарда.
В результате целенаправленного скрининга перспективных гемореологических средств среди веществ, обладающих антиокси-дантной активностью, было выявлено соединение, л-тирозол -(4-(2-гидроксиэтил) фенол), являющийся агликоном гликозида салидрозида - одного из действующих начал родиолы розоврй.
В эксперименте на модели «гипервязкости» крови in vitro л-тирозол при пероральном введении проявлял гемореологические свойства, что выражалось в ограничении возрастания вязкости крови в широком диапазоне скоростей сдвига, а также в снижении агрегационной способности эритроцитов. На модели АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов л-тирозол проявил выраженный антиагрегантный эффект [Плотников М.Б., Маслов М.Ю., Чернышева Г.А. и др., 2004]. На модели адреналовых аритмий л-тирозол проявил умеренный антиаритмический эффект [Маймеску-лова Л.А., Маслов Л.Н., 1998].
Цель исследования: исследование механизмов кардиопротек-торного действия л-тирозола и параметров его фармакокинетики.
Задачи исследования:
1. На модели острой ишемии миокарда с репефузией у крыс изучить влияние л-тирозола:
- на показатели системной гемодинамики;
- на параметры электрической нестабильности миокарда;
- на показатели перекисного окисления липидов.
2. Исследовать механизмы антиоксидантной, гемореологической, антитромбоцитарной и антитромботической активности л-тирозола.
3. Исследовать основные фармакокинетические параметры л-тирозола после внутривенного введения.
Научная новизна.
Впервые установлено, что применение л-тирозола в условиях острой ишемии миокарда с реперфузией улучшает сократительную функцию сердца и стабилизирует показатели центральной гемодинамики.
Впервые показано, что на модели ишемии с реперфузией л-тирозол проявляет отчетливую антиаритмическую активность, которая проявляется в снижении числа животных с тяжелыми формами аритмий, возрастанием числа животных без аритмий, а также защите от гибели вследствие возникновения аритмий.
На модели тромбоза сонной артерии впервые выявлена анти-тромботическая активность. В условиях острой ишемии миокарда с реперфузией получены новые данные об антитромбоцитарной и гемореологической активности л-тирозола.
Проведенные исследования фармакокинетических характеристик л-тирозола при внутривенном способе введения позволили установить, что препарат быстро проникает в ткани хорошо перфузируемых органов: мозг, сердце, почки. Период полувыведения л-тирозола составляет в среднем около 7 0 мин.
Научно-практическая значимость. Результаты исследования обосновывают целесообразность проведения клинических испытаний л-тирозола у больных с острым коронарным синдромом.
Публикации. По материалам проведенных исследований опубликовано 9 работ, из них 3 в изданиях, рекомендованных ВАК.
Структура и объем диссертации. Работа изложена на 125 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзсра литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы, включающего 201 источник, из них 72 на иностранных языках. Диссертация содержит 16 таблиц и 16 рисунков.
Похожие диссертационные работы по специальности «Фармакология, клиническая фармакология», 14.00.25 шифр ВАК
Экспериментально-клиническое обоснование применения мексикора при тромболитической терапии инфаркта миокарда.2010 год, кандидат медицинских наук Саушев, Антон Сергеевич
Кардиоваскулярные свойства гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов2009 год, кандидат медицинских наук Волотова, Елена Владимировна
Роль каннабиноидных рецепторов в регуляции устойчивости миокарда к действию ишемии-реперфузии2011 год, кандидат медицинских наук Ласукова, Ольга Владимировна
Сравнительная оценка кардиопротективной эффективности локальной и дистантной ишемической адаптации миокарда2002 год, кандидат медицинских наук Галагудза, Михаил Михайлович
Исследование кардиопротекторной активности N-замещенного производного L-глутаминовой кислоты в эксперименте2012 год, кандидат медицинских наук Филатова, Наталья Михайловна
Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Голубева, Ирина Владимировна
102 ВЫВОДЫ
Г. Внутривенное введение л-тирозола крысам в период ишемии миокарда ослабляет проявления постишемической дисфункции миокарда: наблюдается повышение ударного объема сердца и минутного объема кровообращения, поддерживается более высокий уровень системного артериального давления и уменьшается рост центрального венозного давления в сравнении с контрольной группой. Эмоксипин в этих условиях менее эффективен вследствие сохранения гипотензивной реакции.
2. Внутривенное введение л-тирозола крысам в период острой ишемией миокарда ограничивает активацию перекисного окисления липидов в миокарде в реперфузионном периоде, что проявляется в уменьшении содержания первичных продуктов ли-пидной пероксидации. Судя по снижению накопления ТБК-активных продуктов и взаимодействию с дифенилпикрилгидрази-лом в экспериментах in vitro л-тирозол проявляет антиокси-дантную активность как в липофильной, так и в гидрофильной средах.
3. Профилактическое внутривенное введение л-тирозола крысам увеличивает количество животных без желудочковых аритмий и снижает доли животных с множественными желудочковыми экстрасистолами и желудочковой тахикардией в период 10-минутной окклюзии левой коронарной артерии; в период ре-перфузии наблюдается снижение процента животных с фибрилляцией желудочков и множественной экстрасистолией.
4. Внутривенное введение л-тирозола в период ишемии увеличивает количество животных без желудочковых аритмий и повышает выживаемость животных в течение 1 сут после реперфу-зии.
5. На модели гипервязкости крови in vitro л-тирозол проявляет гемореологическую активность, сопоставимую с эффектом пентоксифиллина, за счет ослабления агрегационной акхоз тивности эритроцитов и снижения вязкости цельной крови в широком диапазоне скоростей сдвига. Внутривенное введение л-тирозола крысам с ишемией миокарда ограничивает развитие синдрома повышенной вязкости крови.
6. л-Тирозол при однократном внутривенном введении крысам обладает антиагрегантным эффектом в отношении тромбоцитов, сопоставимым по выраженности с пентоксифиллином. На модели артериального тромбоза у крыс препарат снижает число животных с внутрисосудистым тромбозом и увеличивает среднее время образования тромба.
7. Исследование фармакокинетики л-тирозола показало, что препарат быстро проникает в органы с высоким уровнем перфузии и имеет значительный стационарный объем распределения. Препарат в средней степени связывается с белками плазмы и достаточно быстро элиминируется из организма: период полувыведения находится в пределах 68-77 мин. Под влиянием многократного введения л-тирозола происходит ускорение его элиминации. За 24 часа кумулятивная экскреция препарата почками составляет 1,6% от введенной дозы.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ л-Тирозол (п-гидроксифенил-£-этанол) является агликоном гликозида салидрозида - одного из действующих начал родиолы розовой. Соединение обладает широким спектром фармакологической активности. Показаны его антигипоксические свойства [Михалева Л. К., 1991], актопротекторная активность [Марина Т.Ф. и др., 1983], антистрессорный эффект [Зимина Т. А., 1989; Маслова Л.В., 1989; Поветьева Т.Н., 2002], положительное влияние на когнитивную, нейродинамическую и психомоторную функцию головного мозга у человека и животных [Марина Т.Ф., Михалева Л.К., 1986; Михалева Л.К., Марина Т.Ф., 1987; Михалева Л.К., 1991; Саратиков A.C. и др., 1991], способность нормализовать энергетический метаболизм мозга при стрессе [Зимина Т.А., Хазанов В.А., 1984; Зимина Т.А., Хазанов В.А., 1987; Зимина Т.А., 1989], защитное действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта в условиях химиотерапии [Боровская Т.Г., 1988; Боровская Т.Г. и др., 1996], возможность повышать резистентность к инфекциям за счет индукции интерферона [Саратиков A.C., Краснов Е.А., 2004; Евстропов A.C. и соавт., 198^5] •
Фундаментальным свойством л-тирозола является его антиокислительная активность. Доказан химический характер взаимодействия л-тирозола с пероксильными радикалами [Сторожок Н.М. и др., 2002]. Показано, что л-тирозол замедляет образование и накопление пероксидов в тканях и уменьшает расход эндогенного антиоксиданта а-токоферола [Вайнштейн С.Г., Звершхановский Ф.А., 1985; Гройсман С.Д. и др., 1985].
Наличие у л-тирозола антиоксидантной активности, а также сведения о кардиопротекторных свойствах при стрессорном повреждении миокарда [Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., 1988] и антиаритмической активности на модели адреналовых аритмий [Маймескулова Л.А., 1998] обусловили перспективность углубленного исследования соединения в условиях острого коронарного синдрома.
В последние десятилетия прочно сформировалась концепция о важной роли окислительного стресса в патогенезе острых форм ишемической болезни сердца [Меерсон Ф.З., 1984; Коган А. X. и др., 1992; Ланкин В.З. и др., 2000; Зенков Н.К., 2001; Coetzee W.A. et. al., 1990; Becker L.В. et. al, 1999; Levraut J. et. al., 2003]. При развитии этого патологического процесса наблюдаются значительные изменения функционирования как отдельных клеток ишемизированного миокарда, так и всей ткани: происходит снижение притока крови к тканям, уменьшается поступление в клетки кислорода и энергетических субстратов и нарушаются процессы элиминации из тканей продуктов метаболизма [Литвицкий, 1994, 2002; Bolli M., 1999; Asano et. al., 2003.]. Результатом этого является интенсификация процессов перекисного окисления липидов, что, в конечном итоге, затрагивает не только миокард, но и весь организм в целом.
Стратегия лечения инфаркта миокарда заключается в своевременном предупреждении распространения ишемического повреждения миокарда, что достигается в первые 1-6 часов заболевания [Сыркин А.Л., 1998, 2003; Чазов Е.И., 1990]. Для этого в клинической практике используют препараты с различным механизмом действия: антагонисты кальция, бета-адреноблокаторы, нитраты" и нитриты, ингибиторы H+/Na+ обмена, аденозин [Лакомкин и др., 2002; Писаренко и др., 2003; Grover G.J. et al., 1995; Tsuchida et. al., 2002; Moukarbel et al., 2004]. В последнее время значительно возрос интерес к антиоксидантам, как к препаратам, способным предупреждать распространение ишемии миокарда [Голиков А.П., 2005; Рара-dopulus C.L. et al., 1996; Langsjoen P.N., Langsjoen P.N., 1999; Di Pasquale P. et al., 1999; Benzie I.F., 2000; Hal-liwell В., Gutteridge J.M.C., 2001; Wassmann S., 2002].
Для расширения представлений о механизмах антиоксидант-ного действия л-тирозола нами была изучена антирадикальная активность л-тирозола в реакции со стабильным радикалом ДФПГ. При использовании в качестве растворителя хлороформа антирадикальная активность л-тирозола была сопоставима с таковой препарата сравнения ионола.
Необходимо отметить, что л-тирозол проявляет антиокислительную активность как в неполярных растворителях [Сторожок Н.М. и др., 2002], так и в полярном окружении. Проведенное нами изучение антиокислительной активности л-тирозола на модели Fe-аскорбат-индуцированного окисления моноолеата сорбитана показало, что препарат в концентрации 2,5-5*10~5 М тормозит накопление ТБК-активных пррдуктов в водной среде на 19-23%.
Таким образом, л-тирозол, по-видимому, может оказывать антиоксидантный эффект как в водной среде организма, так и в липидной фазе. Кроме того, существуют данные о том, что в организме л-тирозол способен окисляться по мета-положению фенольного кольца [Сторожок Н.М. и др., 2002]. В результате этой реакции образуется крайне реакционноспособное по отношению к радикалам соединение [Меньшикова Е.В. и др., 2006], антиоксидантная активность которого может в несколько раз превысить эффект самого л-тирозола.
Известно, что такие патологические состояния, как сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда протекают на фоне ярко выраженного оксидантного стресса [Ferrari R., 1993; Ambrosio G., Tritto I., 1998; Зенков и др., 2001; Голиков А.П., 2005; Меньшикова и др., 2006]. В связи с этим представляло интерес провести исследование влияния л-тирозола на процессы липидной пероксида-ции на крысах в условиях 45-минутной ишемии миокарда и последующей реперфузии.
В условиях использованной модели инициация процессов ПОЛ происходит уже на начальном этапе ишемии миокарда, при этом создаются условия интенсификации липопероксидации не только в зоне ишемии, но и в отдаленных от нее участках сердца [Ольбинская Л.И., Литвицкий П.Ф., 1986]. Существенный рост активности хемилюминесценции и повышение содержания оснований Шиффа выявляются через 10-4 0 мин после коро-нароокклюзии, а второй пик усиления процессов ПОЛ наблюдается в раннем реперфузионном периоде [Ольбинская Л.И., Литвицкий П.Ф., 1986; Биленко М.В., 1989]. Проведенные эксперименты показали, что л-тирозол, введенный на 15 мин ишемии, существенно снижает интенсивность липидной пероксида-ции, вызванной ишемическим и реоксигенационным повреждением миокарда левого желудочка.
Другим важным звеном нарушений, развивающихся при сердечно-сосудистой патологии и тесно связанным с активацией процессов ПОЛ, является синдром повышенной вязкости крови. Имеются многочисленные доказательства связи расстройства морфофункциональных свойств эритроцитов с активацией процессов липидной пероксидации [Watanabe Н. et. al., 1990; Chang T.W., Но С.P., 1999; Baskurt O.K., Meisselman H.J., 1999]. Увеличение вязкости крови, агрегации эритроцитов и снижение их деформируемости, наблюдающиеся при остром коронарном синдроме, приводят к расстройству микроциркуляции и усугубляют гипоксию тканей [Катюхин Л.Н. и др., 1999; Фир-сов Н.Н., 2002; Алиев О.И., 2003; Константинова Е.Э., 2004; Mares М. et al., 1991]. Активация процессов липидной пероксидации является фактором, участвующим в поражении клеточного звена реологии крови.
Ранее на модели гипервязкости крови in vitro, вызванной термическим воздействием, было показано, что при введении внутрь в течение 3-х дней л-тирозол обладает выраженной ге-мореологической и антитромбоцитарной активностью [Плотников
М.Б., Маслов М.Ю., Чернышева Г.А. и др., 2004]. Для нас представляло интерес исследовать влияние однократного внутривенного введения л-тирозола на вязкость крови и агрегацию эритроцитов in vitro на модели гипервязкости крови и in vivo в условиях ишемии миокарда с последующей реперфузией. Однократное внутривенное введение крысам л-тирозола ограничивало нарастание вязкости крови в период инкубации и предупреждало нарушение агрегационной функции эритроцитов. ЗФ~ фект л-тирозола был сопоставим по выраженности с эффектом препарата сравнения пентоксифиллина, являющегося одним из наиболее эффективных гемореологических средств [Дроздов С.А.,1997; Машковский М.Д., 2002].
Быстро развивающийся и выраженный гемореологический эффект л-тирозола обусловлен, по-видимому, мембраностабилизи-рующим действием препарата, благодаря его способности распределяться не только в водной, но и в липидной фазе за счет амфифильных свойств.
Высокая гемореологическая активность л-тирозола была подтверждена и в условиях in vivo. У крыс с инфарктом миокарда, получавших л-тирозол, наблюдалось существенное ослабление основных показателей, характеризующих синдром повышенной вязкости крови: уменьшалась вязкость цельной крови в широком диапазоне скоростей сдвига и снижалась агрегаци-онная активность эритроцитов.
Известно, что тромбозы являются ведущей причиной смерти при большинстве сердечно-сосудистых заболеваний, так как даже неполная окклюзия сосуда часто завершается стенозом вследствие мощного спазма сосудов, сопровождающего любое тромботическое осложнение [Gostman M.S. et al., 1998]. При этом анализ литературных источников подтверждает эффективность применения антитромбоцитарной терапии для снижения риска тяжелых сосудистых исходов (инфаркт миокарда, сосудистая смерть) [Белоусов Ю.Б., 2002, 2003; Ольбинская Л.И., и др., 2004; Моисеев B.C., 2004; Pitt В., 1995; Шалаев C.B., 2003]. Учитывая полученные нами данные о гемореологической и антитромбоцитарной активности л-тирозола, представляло особый интерес изучить его способность предупреждать формирование артериального тромба. На модели артериального тромбоза, вызванного локальной активацией перекисного окисления липидов в сосудистой стенке, нами было показано, что в группе животных, которым вводили л-тирозол, лишь у 33% животных образовались тромбы, в то время как в группе контрольных животных тромбоз сонной артерии был зафиксирован у 100% животных. Кроме того, при введении л-тирозола увеличивалось среднее время образования тромбов.
Таким образом, л-тирозол продемонстрировал отчетливый антитромботический эффект, обусловленный, по-видимому, его антиокислительными свойствами, предупреждающими накопление перекисей в сосудистой стенке. Кроме того, препарат уменьшает агрегационную активность тромбоцитов, что также способствует снижению риска образования артериального тромба.
В настоящее время установлено участие реологических механизмов в нарушении микроциркуляции в миокарде, спазме и тромбозе коронарных сосудов [Люсов В.А., Савенков М.П., 1988; Швилкин A.B. и др., 1991; Dintenfass L., 1976; Puni-yani R.R. et al., 1991; Koenig W., 1992]. Показана взаимосвязь между гемореологическими показателями, параметрами кардиогемодинамики и сократительной функцией сердца [Larcan F., Stoltz J.F., 1989; Langenfeld J.E. et al., 1994]. Следовательно, нарушение реологии крови затрагивает важные звенья патогенеза реперфузионной дисфункции миокарда, а фармакологическая коррекция реологических показателей способна существенно повысить эффективность терапевтических мероприятий. С этих позиций, применение при остром коронарном синдроме л-тирозола, сочетающего гемореологическую и антитромбоцитарную активность, является патогенетически обоснованным.
Исследование влияния л-тирозола на течение постишемиче-ской дисфункции миокарда было проведено на модели 60-минутной ишемии миокарда с последующей реперфузией в течение 1 часа с регистрацией параметров центральной гемодинамики.
В контрольной группе животных развивалось резко выраженное нарушение сократительной функции миокарда с тяжелыми гемодинамическими расстройствами: отмечалось падение ударного объема и минутного объема кровообращения в 2,3 раза в сравнении . с ложнооперированными животными, развивалась резкая гипотензия на фоне роста центрального венозного давления в 3 раза. Основными причинами развития нарушения сократительной функции миокарда в реперфузионном периоде являются нарушения структуры и функции кардиомиоцитов, обусловленные резкой активацией ПОЛ вследствие реоксигенации и нарушения трансмембранного электролитного обмена, прежде всего ионов Са++ [Ferrari Е. et al., 1993; Bers~ D., 2002].
В группе животных, которым вводили л-тирозол, показатели, характеризующие насосную функцию сердца, существенно превышали уровень контрольной группы как в период ишемии, так и в реперфузионном периоде.
Мы полагаем, что в основе терапевтического эффекта л-тирозола, введенного в начальном периоде развития ишемии миокарда, лежит не только его антиоксидантная активность, определяющая мембраностабилизирующий эффект, но и прежде всего выявленная в наших экспериментах способность быстро воздействовать на гемореологические параметры и оказывать антитромбоцитарный эффект. Известно, что в зоне ишемии миокарда поддерживается определенный уровень кровоснабжения за счет коллатерального кровотока [Ольбинская Л.И., Литвицкий П.Ф., 1986]. Уменьшение агрегируемости эритроцитов и тромбоцитов, снижение вязкости крови может способствовать активизации коллатерального кровоснабжения в период ишемии и предупреждать феномен невосстановления микроциркуляции в период реперфузии.
В условиях кардиогенного шока л-тирозол оказался более эффективен, чем препарат сравнения эмоксипин. Низкая эффективность последнего была обусловлена выраженной гипотензи-ей, ограничивающей перфузионное давление в коронарных артериях, что, по-видимому, приводило к прогрессированию микро-циркуляторных нарушений в миокарде в период реперфузии. При введении л-тирозола возрастанию минутного объема кровообращения способствовал умеренный положительный хронотропный эффект, а поддержание общего периферического сопротивления на близком к исходному уровне способствовало сохранению более высоких значений системного артериального давления, и, следовательного, перфузионного давления в сосудах сердца.
Одной из ключевых проблем острого коронарного синдрома является нарушение ритма сердечных сокращений. Развитие та-хиаритмий ишемического и реперфузионного генеза не только вызывает гемодинамические расстройства, но и может привести к внезапной смерти [Ольбинская Л.И., Литвицкий П.Ф., 1986].
Возникновение ишемических и реперфузионных аритмий обусловлено различными механизмами. При непродолжительной ишемии миокарда на первый план выходит быстрое истощение мак-роэргических соединений вследствие нарушения процессов их синтеза, транспорта и утилизации, в результате чего нарушается метаболизм кардиомиоцитов, а также структура и функция мембран, включая поддержание трансмембранного ионного градиента [Hearse D.J., Tosaki А., 1988; Carmelit Е., 1999; Borchard U., Hafner D., 2000; Zucchi R. et al., 2001; Sperelaksis N., 2002]. Исследованиями D.C. Rüssel и соавторов [1984] установлено, что в течение 10 мин после корона-роокклюзии развивается 1а фаза ишемических аритмий, связанная с нарушениями проведения возбуждения в зоне ишемии, по механизму re-entry. При более длительной ишемии наступает деполяризация ишемизированных кардиомиоцитов и развивается следующая фаза аритмий (16), когда их источником становится уже периинфарктная зона. Предполагают, что вторая фаза аритмий обусловлена высвобождением катехоламинов и связана с усилением автоматизма латентных центров или триггерной активностью в глубоких слоях миокарда [Сапронов Н.С. и' др., 2005] .
Тяжесть реперфузионных нарушений миокарда зависит от времени коронароокклюзии, которая определяет выраженность морфологических изменений в миокарде [Iwai Т. Et al., 2 002 а,б]. Собственно реперфузия ранее ишемизированного миокарда может усугубить имеющиеся повреждения кардиомиоцитов вследствие мощного окислительного стресса, прогрессирования нарушений структуры и функции мембранного аппарата, ферментов, перегрузки внутриклеточным кальцием и гибели митохондрий [Hearse D.J., Tosaki А., 1988; Duchen M.R., 2000; Tononaka К., 2003]. Это проявляется возникновением аритмий и нарушением сократимости миокарда [Ольбинская Л.И., Лит-вицкий П.Ф., 1986].
Моделируя развитие 1а фазы ишемических аритмий в условиях 10-минутной ишемии миокарда и последующей 10-минутной реперфузии, проводили исследование антиаритмической активности л-тирозола при профилактическом введении.
Для моделирования 16 фазы ишемических аритмий воспроизводили 45-минутную ишемию, при этом препарат вводили на 10 мин ишемии миокарда. В этой серии экспериментов оценивали также выживаемость животных в течение 1 сут после реперфузии .
Профилактическое введение л-тирозола крысам перед 10-минутной окклюзией левой коронарной артерии достоверно увеличивало количество животных без аритмий и снижало долю животных с множественными желудочковыми экстрасистолами и та-хиаритмиями, наблюдалась тенденция к снижению числа животных с желудочковыми фибрилляциями. В период развития репер-фузионных аритмий под действием л-тирозола происходило снижение процента животных с фибрилляцией желудочков и множественной экстрасистолией, наблюдалась тенденция к увеличению числа животных без желудочковых аритмий.
Введение л-тирозола на 10 мин ишемии миокарда достоверно увеличивало число животных без желудочковых аритмий в 16 фазе ишемических аритмий. Наблюдалась также отчетливая тенденция к уменьшению количества животных с желудочковыми та-хиаритмиями. л-Тирозол существенно снижал средний уровень тяжести аритмий 1а фазы и средний балл тяжести желудочковых аритмий 16 фазы с.
Таким образом, у л-тирозола выявлено отчетливое антиаритмическое действие в отношении коронароокклюзионцых аритмий как при профилактическом, так и при лечебном применении. Активность препарата обусловлена, по-видимому, мем-браностабилизирующим эффектом, который может усиливаться наличием у л-тирозола выраженной гемореологической и анти-тромбоцитарной активности. Улучшение уровня коллатеральнрго кровотока за счет снижения явлений реологической окклюзии под влиянием л-тирозола может оказывать определенный защитный эффект на структуру и функцию кардиомиоцитов во время ишемии. Кроме того, с учетом известной роли агрегации тромбоцитов в генезе реперфузионных аритмий [Xiao Dong et al., 1993], можно предположить участие антиагрегантного эффекта препарата в отношении тромбоцитов в уменьшении выраженности реперфузионных нарушений ритма сердца.
Наличие у л-тирозола кардиопротекторного эффекта подтверждается достоверным увеличением выживаемости животных, перенесших 45-минутную окклюзию левой коронарной артерии. В течение 1 сут после возобновления перфузии в контрольной группе погибло 7 крыс из 18 на фоне явлений острой сердечной недостаточности; в группе животных, которым вводили п-тирозол, погибло 1 животное из 13.
Проведенное исследование фармакокинетики л-тирозола при внутривенном введении показало, что л-тирозол быстро проникает через гистогематические барьеры, включая гематоэнцефа-лический, и быстро поступает в органы с высоким уровнем перфузии (мозг, сердце, почки). Максимальная концентрация препарата в мозге, сердце, почках определялась уже на 1-й мин после введения. Стационарный объем распределения препарата значителен, что указывает на хорошее проникновение вещества не только в органы с высокой васкуляризацией, но и в ткани периферической камеры.
Препарат в средней степени связывается с белками плазмы: фракция связанного препарата составляет 0,26-0,30. л-Тирозол довольно быстро элиминируется из организма: период его полувыведения составляет в среднем около 7 0 мин, а клиренс - 19,8 мл-мин"1 -кг-1.
Сравнение фармакокинетических параметров л-тирозола при его введении в дозах 50, 100 и 200 мг/кг позволяют сделать вывод о линейности фармакокинетики препарата в исследуемом диапазоне доз.
Под влиянием многократного введения л-тирозола происходит ускорение метаболической элиминации, то есть наблюдается явление индукции.
Исследование кинетики экскреции л-тирозола с мочой показало, что почечная экскреция не является основным путем выведения препарата из организма. За 24 часа после введения кумулятивная экскреция препарата почками составила лишь 1,6% от введенной дозы. По-видимому, основным путем элиминации л-тирозола из организма является его метаболизм в печени.
Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Голубева, Ирина Владимировна, 2007 год
1. Агафонов A.A., Пиотровский В. К. Программа M-IND оценки системных параметров фармакокинетики модельно-независимым методом статистических моментов // Хим.-фарм. журн. 1991. - № 10. - С. 16-19.
2. Аксенова P.A. К фармакологии родиолозида: Дис». канд. биол. наук. Томск, 1968. - 154 с.
3. Алиев О.И., Фармакологическая коррекция синдромов повышенной вязкости крови при сердечно-сосудистой патологии. Дисс. . д-ра мед. наук. Томск, 2003. - 340 с.
4. Балуда В.П., Баркаган З.С., Гольдберг Е.Д., Кузник Б.И., Лакин K.M. Лабораторные методы исследования системы гемостаза. Томск, 1980. - 314 с.
5. Белоусов Ю.Б. Профилактика сердечно-сосудистых осложнений с использованием антитромбоцитарных средств: результаты мета-анализа // Фарматека. 2 002. - № 7/8. - С. 32-41.
6. Белоусов Ю.Б. Роль антитромбоцитарных препаратов во вторичной профилактике инсульта // Инсульт. 2003. Вып. 9. - С. 87-88.
7. Берхин Е.Б., Иванов Ю.Н., Методы экспериментального исследования почек и водно-солевого обмена. Барнаул, - 1972. - 288 с.
8. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. М., - 1989. - 367 с.
9. Боровская Т. Г. Коррекция токсического действия цитостатиков на слизистую оболочку тонкой кишки препаратами растительного происхождения: Дис. . канд. биол. наук. Томск, 1988. 163 с.
10. Боровская Т.Г., Фомина Т.И., Яременко К.В., Саратиков A.C., 1996. Патент РФ № 2058148. Средство дляпрофилактики и лечения токсических энтеропатий, вызванных цитостатиком.
11. Вайнштейн С.Г., Звершхановский Ф.А. Влияние ионрла на поражение желудка у крыс при иммобилизационном стрессе. Бюл. эксперим. биол. и мед. 1985. - № 6. - С. 658-651.
12. Великанова В.И., Краснов Е.А., Дягтерева О.Г. Спектрофотометрическое определение л-тирозола // Хим.-фарм. журн. 1993. - № 4. - С. 64-65.
13. Габриэлян Э.С., Акопов С.Э. Клетки крови и кровообращение. Ереван: Айстан, - 1985. - 400 с.
14. Голиков А.П./ Давыдов Б.В., Руднев Д.В. и др. Влияние мексикора на окислительный стресс после инфаркта миокарда // Кардиология. 2005а. - № 7. - С. 21-25.
15. Голиков А.П., Давыдов Б.В., Матвеев С.Б. Механизмы перекисного окисления липидов и мобилизации эндогенного антиоксиданта а-токоферола при стрессе // Вопросы медицинской химии. 19876. Т 33, вып. 1. - С. 47-50.
16. Голиков А.П., Полумисков В.Ю., Давыдов Б.В., Карев В. А. и др. Перекисное окисление и основные факторы его активации у больных инфарктом миокарда // Кардиология. 1987. № 9. - С. 53-58.
17. Гройсман С.Д., Чекман И.С., Хохля В.П. и др. Измерение энергетических ресурсов слизистой оболочки крыс под влиянием дофамановых антагонистов в условиях экспериментального стресса //Бюл. эксперим. биол. и мед. -1985. № 3. - С. 286-288.
18. Гуреева Н.В., Дарюхина E.H., Долгих М.П. и др. Тирозол-С биоантиоксидант золотого корня. // V Междунар. конф. «Биоантиоксидант». Москва, 18-20 ноября 1998 г. : Тез. докладов. - М., 1998. - С. 34-35.
19. Гуреева Н.В.,, Дарюхина E.H., Крысин А.И. и др. О взаимосвязи природных и синтетических антиоксидантов // Цитология. 1999. - Т. 41, № 9. - С. 814-815.
20. Деменьтьева Л. А. Противоопухолевые свойства препаратов родиолы розовой: Дис. . канд. биол. наук. -Томск, 1987. 122 с.
21. Деменьтьева Л.А., Боровская Т.Г., Фомина Т.И. Повышение избирательности действия цитостатиков препаратами родиолы. // Новые лекарств, препараты из растений Сибири и Дальнего Востока. Томск, 1986, - С. 46-48.
22. Деменьтьева Л.А., Яременко К.В. Влияние экстракта родиолы на опухолевый прцесс в эксперименте. Вопр. онкологии. 1987. - № 7. - С. 57-60.
23. Добровольский H.A., Лопухин Ю.М., Парфенов A.C., Пешков A.B. Анализатор вязкости крови // Реологические исследования в медицине. М., - 1997. - С. 45-51.
24. Дроздов С. А. Пентоксифиллин в лечении нарушений мозгового кровообращения // Журн. Невропатол. и психиатр. -1997. № 9. - С. 62-р.
25. Дубенко Е.Г. Гипертоническая болезнь и сосудистые заболевания мозга. Пермь, 1990. - 223 с.
26. Евстропов А.Н., Худоногова З.Н., Ковалев З.И. Противовирусная и интерферониндуцирующая активность веществ растительного происхождения // Новые лекарств. Препараты из растений Сибири и Дальнего Востока. Томск, 1986. - С. 5758.
27. Зеленская И.Л. Адаптогенные и противовоспалительные свойства извлечений из девясила высокого: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Томск, 1999. -19 с.
28. Зенков Н.К., Ланкин В.З, Меныцикова Е,Б. Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологический аспекты. М.: МАИК «Наука/Интерпериодика», 2001. 343 с.
29. Зенков Н.К., Меныцикова Е.Б., Шергин С.М. Окислительный стресс. Диагностика, терапия, профилактика // Новосибирск, 1993. - 181 с.
30. Зимина Т. А. Влияние л-тирозола на окислительный метаболизм сукцината и процессы перекисного окисления липидов в митохондриях мозга крыс при стрессе: Дис. . канд. мед. наук. Томск, 1989. - 121 с.
31. Зимина Т.А., Хазанов В.А. Влияние препарата родиолы на окисление сукцината митохонриями мозга крыс в весенне-осенний период // Актуал. пробл. фармакол. и поиска новых лекарств, препаратов. Томск, 1984. - С. 187-189.
32. Зимина Т.А., Хазанов В.А. Влияние л-тирозола на дыхательную функцию митохондрий мозга крыс в различные фазы иммобилизационного стресса // Актуал. пробл. фармакол. и поиска новых лекарств, препаратов. Томск, 1987. - Т. 3. - С. 187-189.
33. Зотова М.И. Золотой корень новое стимулирующе^ и адаптогенное средство: Дис.,. канд. биол. наук. - Томск, 1965. - 182 с.
34. Каверина Н.В., Бердяев С.Ю., Кищук Е.П., Пасхина O.E. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2000. - С. 209-216.
35. Каркищенко H.H., Хоронько В.В., Сергеева С.А., Каркищенко В.Н. Фармакокинетика. Ростов-на-Дону, 2001. -383 с.
36. Катюхин Л.Н., Скверчинская Е.А., Ганелина И.Е., Степанова Т.А. Реологические свойства крови при остром инфаркте миокарда // Кардиология. 1999. - № 2. - С. 4144.
37. Коган А.Х. Хирургический метод моделирования коронароокклюзионного инфаркта миокарда и аневризмы // Пат. Физ. и эксп. тер. 1979. - № 3. - С. 79-81.
38. Коган А.Х.г Кудрин А.Н., Кактурский Л. В., Лосев Н.И. Свободнорадикальные перекисные механизмы ишемии и инфаркта миокарда и их регуляция // Патол. физиол. экспери м. терапия. 1992. - № 2. - С. 5-15.
39. Колтунов A.A. Фармакологическая коррекция синдрома повышенной вязкости крови при патологических состояниях сердечно-сосудистой системы: Дис. . канд. мед. наук. -Томск, 1987. 154 с.
40. Кондрашова М.Н., Григоренко Е.В. Защита от стресса на уровне митохондрий. Пущино, 1987. - С. 140-153.
41. Конорев Л.А., Пичугин В.В., Полумисков В.Ю. и др. // Биоантиоксидант: Материалы III Всесоюзной конференции. М., 1989. Т. II. - С. 103.
42. Константинова Е.Э. Основные закономерности изменения реологических свойств крови и состояния микроциркуляции у больных ишемической болезнью сердца в условиях дислипопротеинемий // Тромбоз, гемостаз, реология. 2004. - Т. 18, № 12. - С. 62-68.
43. Краснов Е.А. Химическое изучение и возможности использования в медицине ряда растений семейства толстянковых флоры СССР: Дис. . д-ра фарм. наук. Томск, 1989. - 328 с.
44. Кулакова З.В. Этомерзол как корректор нарушений кровоснабжения и кислородного снабжения мозга при его острой транзиторной ишемии: Дис. . канд мед. наук. Томск, 1992. - 163 с.
45. Лакомкин В. Л, Коркина О.В., Ципленкова В. Г., Тимошин A.A., Руге Э.К., Капелько В.И. Защитное действие убихинона (коэнзима Q) при ишемии и реперфузии сердца // Кардиология. 2002. - № 12. - С. 51-55.
46. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечнососудистой системы // Кардиология. 2000. - № 7. - С. 4861.
47. Лашхи А. Д., Муджири Л.А., Куридзе М.Г., Шеварнадзе М.Г. Способ получения тирозола: А. с. № 6 62101 СССР. Бюл. Изобрет. 197 9. - № 18.
48. Левтов В.А., Регирер С.А., Шадрина И.Х. Реология крови. М.: Наука. - 1982. - 268 с.
49. Литвицкий П.Ф. Патогенные и адаптивные изменения в сердце при его регионарной ишемии и последующем возобновлении коронарного кровотока. // Патол. физиол. и эксперим. терапия. 2002. - № 2. - С. 2-12.
50. Литвицкий П.Ф., Сандриков В.А., Демуров Е.А. Адаптивные и патогенные эффекты репрфузии и реоксигенации миокарда. М.: Медицина. - 1994. - 320 с.
51. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н. Влияние адаптации к экстремальным воздействиям на акивность эндогенной опиоидной системы и развитие стрессорных повреждений сердца крыс // Бюл. Сиб. отд. АМН СССР. 1988. - № 3. - С. 40-43.
52. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н. Опиоидные нейропептиды, стресс и адаптационная защита сердца. Томск, 1994. - 352 с.
53. Лишманов Ю.Б., Трифонова Ж.В., Циб^н А.Н. и др. ß-Эндорфин и стресс-гормоны плазмы крови при состояниях напряжения и адаптации // Бюл. эксперим. биол. и мед. -1987. № 4. - С.422-424.
54. Люсов В.А., Белоусов Ю.Б. Роль гемостаза и реологии крови в патогенезе ишемической болезни сердца // Кардиология. 1986. - Т. 26, № 5. - С. 8-3,4.
55. Люсов В.А., Савенков М.П. Современные проблемы терапии нарушений реологических свойств крови у больныхишемической болезнью серда // Кардиология. 1988. - Т.28, № 5. - С. 5-9.
56. Маймескулова Л. А., Маслов Л.Н. Изучение антиаритмического действия экстракта родиолы розовой и л-тирозола на моделях экспериментальных аритмий // Экспер. и клин, фармакол. 1998. - № 2. С. - 37 - 40.
57. Максименко A.B., Тшценко Е.Г. Антиоксидантная биотерапия для защиты сосудистой стенки производными супероксиддесмутазы и каталазы // Цитология. 1999. - Т. 41, № 9. - С. 821-822.
58. Марголина A.A., Писаренко О.И., Студнева И.М. и др. // Анестезиол. и реаниматол. 1997. № 2. - С. 25-27.
59. Марина Т.Ф., Агаркова В.П., Влияние родозина и родиолозида на центральные эффекты фенамина // Лекарств, растения Дальнего Востока. Владивосток, 1973. - № 11. -С. 157-161.
60. Марина Т.Ф., Алексеева Л.П., Агаркова А.П. Влияние препаратов золотого корня на некоторые центральные эффекты фенамина и аминазина // Вопр. физиологии и морфологии человека и животных. Семипалатинск, 1971. - С. 133-134.
61. Марина Т.Ф., Краснов' Е.А., Саратиков A.C. Сравнительная характеристика биологически активных веществ родиолы // Пробл. освоения лекарств, ресурсов Сибири и Дальнего Востока: Тез. докл. Всесоюз. конф. Новосибирск, 1983. - С. 129-131.
62. Марина Т.Ф., Михалева Л.К. сравнительная характеристика влияния л-тирозола и экстракта родиолырозовой на высшую нервную деятельность крыс // Актуальные проблемы фармакологии и поиска , новых лекарственных препаратов. Томск, 1987. - Т. 3. - С. 16-18.
63. Марина Т.Ф., Михалева JI.K. Фармакологические свойства п-тирозола // Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока. Тез: докл. Всесоюзн. конф. Томск, 1986. - С. 95-96.
64. Маслова Л. В. Кардиопротекторное действие адаптогенных препаратов при стрессе: Дис. „. канд. мед. наук. Томск, 1989. - 127 с.
65. Маслова Л.В., Лишманов Ю.Б. Зависимость степени стрессорных повреждений сердца от изменения уровня эндогенного ß эндорфина в ходе предварительной адаптации // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 1989. - № 6. - С. 662665.
66. Маслова Л.В., Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н. Кардиопротекторные эффекты адапогенов растительного происхождения // Бюл. эксперим. биолог, и медицины. 1993. - № 3. - С.269-271.
67. Маслова Л.В., Лишманов Ю.Б.', Смагин Г.Н. Влияние экстракта родиолы на процессы биосинтеза белка в сердечной мышце при стрессе // Бюл. эксперим. биолог, и медицины. -1989. № 4. - С. 48-50.
68. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 2002.
69. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца // И.: Медицина, 1984. 272 с.
70. Меньшикова Е.Б., Ланкин В.з., Зенков Н.К., Бондарь И. А., Круговых Н.Ф., Труфакин В. А. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. М. : Фирма «Слово», 2006. -556 с.
71. Мирошниченко И.И., Основы фармакокинетики. М., 2002. - 185 с.
72. Михалева Л.К. Противовоспалительные свойства л-тирозола. Новые лекарства // Препараты из растений Сибири и Дальнего Востока. Томск, 1989, - С. 113-114.
73. Михалева Л.К. Психотропные и адаптогенные свойства л-тирозола: Дис. . канд. биол. наук. Томск, 1991. - 117 с.
74. Моисеев B.C. Перспективы лечения и профилактики тромбозов // Клин фармакол. и терапия. 2004. - № 1. - С. 65-71.
75. Мурашко В.В., Струтынский A.B. Электрокардиография. М.: «Медпресс», 2000. 311 с.
76. Мчедлишвили Г.И. Микроциркуляция крови. Л: Наука. - 1989.
77. Невзоров М.С. Влияние препарата высокомолекулярного полиэтиленоксида «Полиэтокс» на реологические и гидродинамические свойства крови: Дис. канд. мед. наук. - Томск, 1998. - 106 с.
78. Никифоров B.C. Региональное кровообращение и микроциркуляция. 2001. - Т. 13. - № 1. С. 60-65.
79. Ольбинская Л.И., Кочкарева Ю.Б., Колосова К.Ю. Современные аспекты профилактики тромбозов у больных хронической сердечной недостаточностью и возможности эноксапарина // Сердечная недостаточность. 2004. Т. 5, № 3. С. 127-130.
80. Ольбинская Л.И., Литвицкий П.Ф. Коронарная и миокардиальная недостаточность. М. : Медицина, 1986. 272 с.
81. Панин Л.Е. Биохимические механизмы стресса. -Новосибирск, 1983. 232 с.
82. Пиотровский В.К. Метод статистических моментов и интегральные модельно-независимые параметры фармакокинетики // Фармакол. и токсикол. 1986. - № 5. -С. 118-127.
83. Пиотровский B.K. Метод статистических моментов и внемодельные характнристики распределения и элиминации лекарственных средств // Хим. фарм. журн. - 1884. - № 7. С. 845-849.
84. Писаренко О.И., Серебрякова Л.И., Цкитишвили О.В, и др. Влияние ингибирования H+/Na+ обмена на метаболизм зоны риска и размеры инфаркта миокарда у собак // Кардиология. -2003. № 12. - С. 65-70.
85. Плотников М.В., Алиев О,И., Попель Ф.В. Модификация микроколориметра МКМФ-1 для регистрации агрегации эритроцитов // Клин. лаб. диагностика. 1995. -№ 3.- С.457-458.
86. Плотников М.Б., Маслов М.Ю., Чернышева Г. А., Смольякова В.И., Алиев О.И.Э, Васильев A.C., Крысин А.П., Салахутдинов Н.Ф., Толстиков Г.А., Толстикова Т.Г. Патент РФ № 2239423. Гемореологическое и антитромбоцитарное средство. - 2004.
87. Плотников М.Б., Смольякова В.И., Маслов М.Ю. и др. // X Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". М., 2003. - С. 648.
88. Поветьева Т.Н. Механизмы адаптогенного действия лекарственных растений Сибири: Автореф. дис. . д-ра биол. наук. Томск, 2002. - 41 с.
89. Попова Л.П., Оленева В.А., Григорян О.Н., Федорцова Л.П. Биологически активные добавки нутрицевтики и их использование с профилактической и лечебной целью при наиболее распространенных заболеваниях. - Тюмень: Изд. ТГУ. - 1993. - 19-90 с.
90. Починок Т.В., Тараховский М.Л., Портнягина В.А., и др. Экспресс-метод определения антиокислительной активности лекарственных веществ // Хим.-фарм. журн. 1985. - № 5. -С. 565-569.
91. Разина Т.Г., Зуева Е.П., Амосова E.H., Крылова С.Г. Препараты из лекарственных растений как средства дополнительной терапии в экспеиментальной онкологии // Экспер. и клин, фармакол. -2000. № 5. -С. 59-61.
92. Сапронов Н.С., Гавровская J1.K., Крылова И.Б. и др. Противоаритмическая активность тауритмана // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2005. - № 11. - С. 539-542.
93. Саратиков A.C., Краснов Е.А. Родиола розовая. Томск, 2004. 286 с.
94. Саратиков A.C., Марина Т.Ф., Михалева Л.К., Суслов Н.И. Психотропные свойства л-тирозола // Бюл. Сиб. отд. АМН СССР. 1991. - № 2. - С. 39-42.
95. Саратиков A.C., Марина Т.Ф., Фисанова JI.JI. Влияние препаратов золотого корня на серотонинергические процессы в центральной нервной системе // Биол. науки. 1978а. - № 6.- С. 142.
96. Саратиков A.C., Марина Т.Ф., Фисанова Л.Л. О механизме влияния салидрозида на обмен катехоламинов мозга II Вопр. Мед. химии. 19786. - № 5. - С. 624-628.
97. Селезнев С.А., Вашетина С.М., Мазуркевич Г.С. Комплексная оценка кровообращения в экспериментальной патологии. М.: Медицина, 1976. - 207 с.
98. Соленкова Н.В., Маслов Л.Н., Буданкова Е.В. и др. сравнительная характеристика антиаритмической активности агонистов ц- и 5-опиоидных рецепторов в условиях острой ишемии и реперфузии сердца // Экспер. и клин, фармакол. -2005. № 6. С. 25-29.
99. Сторожок Н.М., Гуреева Н.В., Крысин А.П. и др. Антиоксидантные свойства аурола (тирозола-с) // Хим.-фарм. журн. 2002. - № 2. - С. 14-18.
100. ЮЗ.Странин В.Г., Эскин В.Я., Новодержкина Л.Б. Определение параметров гемодинамики методом терморазведения // Техническое творчество и проблемы кардиологии: матер, респ. конф. Куйбышев, 1975. - С. 76-79.
101. Суслина З.А., Федорова Т.Н., Кистенева В.А. и др. // Журн. Невропатол. и психиатр. 1999. - Т. 99, № 7. - С. 33-36.
102. Сыркин А.Л. Инфаркт миокарда. М.: Медицинское информационное агенство, 1998. - 398 с.
103. Сыркин А.Л. Инфаркт миокарда. М. : Медицинское информационное агенство, 2003. - 466 с.
104. Сысоева H.A., Афанасьева И.Н., Балтийская Н.В. и др. Сравнение биохимического и электрокардиографического методов определения размеров инфаркта миокарда // Сов. медицина. 1981.- № 11.- С. 6-8.
105. Танашян М.М., Суслина З.А. , Ионова В.Г. и др. // Неврол. Журн. 2001. - № 6. - С. 17-21.
106. Толмачева Н.В. Активность антиоксидантных ферментов и оксидантный статус у больных сердечнососудистыми заболеваниями на этапе санаторной реабилитации. Дисс. . канд. мед. наук. Барнаул, 2000. - 146 с.
107. Трощенко А.Г., Кутикова Г.А. Родиолозид из Rhodiola rosea и Rhodiola quadrifida L // Химия природ, соед. 1967. - № 4. - С. 244-2f9.
108. Удинцев С.Н., Крылова С.Г., Фомина Т.И. Повышение эффективности адриамицина с помощью гепатопротекторов растительного происхождения при метастазах аденокарциномы Эрлиха в печень у мышей // Вопр. онкологии. 1992. - № 10.- С. 1217-1222.
109. Удинцев С.Н., Фомина Т.И., Разина Т.Г. Экспериментальная модель метастатического поражения печени у беспородных мышей с использованием клеток асцитного рака Эрлиха // Вопр. онкологии. 1992. - № 4. - С. 723-726.
110. Удинцев С.Н., Шахов В.П., Боровский И.Г. К механизму дифференцированного влияния малых доз адаптогенов на функциональную активность нормальных и трансформированных клеточных элементов in vitro // Биофизика. 1991а. - № 4. - С. 624-627.
111. Удинцев С.Н., Шахов В.П., Боровский И.Г., Ибрагимова С. Г. • Влияние малых концентраций растворов адаптогенов на функциональную активность клеток костного мозга мышей in vitro // Биофизика. 19916. - № 1. - С. 105-109.
112. Уткин JT.A. Народные лекарственные растения Сибири.- М.; Л., 1931. 133 с.
113. Фирсов H.H. Реологические свойства крови при патологии сердечно-сосудистой ситемы // Тромбоз, гемостаз, реология. 2002. - № 2. - С. 26-32.
114. Хайдаева Ц., Меньшикова Т.А. Лекарственные растения в монгольской медицине: Историко-медицинское исследование. Улан-Батор, 1978. - 192 с.
115. Холодов JI.Е., Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика. М., 1985. - 463 с.
116. Чазов Е.И., Руда М.Я. тромболитическая терапии при инфаркте миокарда // Кардиология. 1987. - № 2. - С. 5-12.
117. Чазов Е.И. Возможные пути ограничения и уменьшения размеров зоны инфаркта миокарда // Кардиология. 1990. -г № 4. - С. 5-8.
118. Шалаев С.В. Антитромбоцитарные средства в лечении острых коронарных синдромов // Фарматека. 2003. - № 12. -С. 94—1р0.
119. Шведова А.А., Пашин Е.Н., Покровский М.И. и др. // Материалы III Всесоюзной конференции: М., 1989. Т. II. С. 120-121.
120. Шведова А.А., Пичугин В.В., Пашин Е.Н. и др. // Биоантиоксидант : Материалы III Всесоюзной конференции. М., 1989. Т. II. - С. 119-120.
121. Швилкин А.В., Серебрякова Л.И., Цкитишвили О.И. и др. // Кардиология. 1991. - № 11. - С. 79-81.
122. Яременко К.В., Краснов Е.А., Саратиков А.С. и др. Антиоксидантное действие некоторых аналогов тирозола и их цитотоксическая активность. 2-я Респуб. Конф. По мед. ботанике: Тез. докл. Киев, 1988. - С. 329-330.
123. Becker L.B., Terry L., Hock V., Zuo-Hui Snao, Chang-Oing Li, Paul T. Schumacker Generation of superoxidein cardiomyocytes during ischemia before reperfusion // Am. J. Physiol. 1999. - Vol. 277. - P. 2240-2246.
124. Benze I.F. Evolution of antioxidant defense mechanisms // Eur. J. Nutr. 2000. - Vol. - 39, № 2. - P. 53-61.
125. Bers D. Calcium and cardiac rhythms. Physiological and pathophysiological // Circ. Res. 2002. - Vol. 90. -P. 14-17.
126. Bolli R., Marban E. Molecular and cellular mechanisms of myocardial stunning // Physiol. Rev. 1999. -Vol. 7 9, № 5. - P. 609-634.
127. Borchard U., Hafner D. Ion channels and arrhythmias // Z. Cardiol. 2000. - Vol. 89, Suppl. 3. -P. 6-12.
128. Born G.V.R. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal // Nature. 1962. -Vol. 194. - Suppl. 4832. - P. 927-929.
129. Braunwald E. // Cardiovasc. Drug Ther. 1991. -Vol. 5, № 5. - P. 849-851.
130. Bridel M., Beguin C. Isolation of rutoside, asparagine and new glucoside, hydrolysable by emulsion, salidroside from Salix triandra L. // Hebd. Seanses Acad. Sci. 1926. - Vol. 183. - P. 321-323.
131. Carmelit E. Cardiac ionic current and acute ischemia: from channaels to arrhythmias // Rhysiol. Rev. -1999. Vol. 79. - P. 917-1017.
132. Carmi G., Hoffmann E., Montana M., Cannino B., Dispensa F., Catania A., Lo Presti R. Haemorheological pattern in young adults with acute myocardial infarction // Clin. Hemorheol. Microcirc. 2003. - Vol. 29, № 1. - P. 11-18.
133. Chang, T.W., Chen-Po, H. // Clin. Hemorheol. Microcirc., 1999. - Vol. 21. - P. 99-103.
134. Chien S. Usami S., Dellenback R.J. et all. Blood viscosity: influence of erythrocyte aggregation // Science.- 1967. Vol. 157. - P. 829-831.
135. Coetzee W.A., Owenn P., Dennis S.A., Saman S. Reperfusion damage free radicals mediate delayed membrane changes rather then early .ventricular arryhythmias 11 Cardiovasc. Res. 1990. - Vol. 244, № 2. - P. 156-164.
136. Cordioli E. Late thrombolysis in acute myocardial infarct: short and long-term effects on left ventricular function // Cardiologia/ 1994. - Vol. 39. - P. 391-399.
137. Costman M.S. Trombolisis in acute myocardial infarct improves prognosis and prolongs life but will increase the prevalence of heart failure in geriatrie population // int. J. Cardiol. 1998 . - Suppl. 65. - № 1. P. 29-35.
138. Darsee J. R., Kloner R. A., Braunwald E. Time course of region function after coronary occlusions of 1 to 120-min duration // Airier. J. Physiol. 1981. - Vol. 240, № 3. - P. 399-407.
139. Di Pasqual P., Lo Verso P., Bucca V et. al. Effect of trimetazidine administration before thrombolysis in patients with anterior myocardial infarction: short-term and long-term results //J. Cardiovase. Drag Ther. 1999.- Vol 25. P. 423-428.
140. Dintenfass L. Blood microreology viscosity factors in blood flow ischemia and thrombolisis. Butterworths, 1971. - 120 p.
141. Dintenfass L. Rheology of blood in diagnostic and preventative medicine, London, 1976.
142. Dintenfass, L. // Angiology. 1981. - Vol. 32. -P. 217-229.
143. Duchen M. R. Mitochondria and Ca++ in cells. Physiology and patphysiology // Cell. Calcium. 2000. -Vol. 28. - P. 339-348.
144. Durussel J.J., Berthault M.F., Guiffant G., Dufaux G. Effects of red blood cell hyperaggregation on the rat blood flow // Asta Physiol Scand. 1998. - Vol. 163. - P. 25-32.
145. Dyes M. Tannins and medicines from Rhodiola rosea // Textile colorist. 1938. - Vol. 60, № 715. - P. 483184.
146. Ferrari R., Ceconi C., Curello S. Myocardial damage during ischemia and reperfusion // Eur. Heart. J. -1993. Vol. 14. - P. 25-30.
147. Grover G.J., McCullough J.R., D'Alonzo ATJ. Cardioprotective profile of the cardiac-selective ATP-sensitive potassion channel opener BMS-180448 // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995. - Vol. 25, №1. - P. 40-50.
148. Halliwell B., Guteridge J.M.C. Free radicals in biology and medicine. Oxford 2000, 904 p.
149. Harold D., Sanford P. Transient reactive hyperemia inhibition after acide myocardial ischemia in dogs // J. Holec. cell. Cardiol. 1982. - Vol. 14, № 5. - P. 31-35.
150. Hearse D.J., Tosaki A. Free Radicals and calcium: Simultaneous interactihg triggers as determinants of vulnerability to reperfusion-induced arrythmias in the heart // J. Mol. Cell. Cardiol. 1988. - Vol. 20. - P. 231-223.
151. Hearse D., Yellon D. The «Border Zone» in evolving myocardial infarction: controversy or confusion? // Amer. J. Cardiol. 1981. - Vol. 47, № 6. - P. 1334.
152. Hock V. T. L., Shao Z., Li C., Schumacker P.T., Becker L. Mitochondrial electron transport can become a significant sourse of oxidative injury in cardiomyocites //
153. J. Moll. Cell. Card. 1997 . - Vol. 29, № 5. - P. 24412450.
154. Ishiguro T., Koga N., Takamura K., Maruyama T. Components of the flowers of Osmanthus fragrans. J. Parm. Soc. Japan. 1955. - Vol. 75. - P. 781-785.
155. Iwai T., Tanonaca K., Inouer R., Kasahara S., Motegi K., Takeo S. Sodium accumulation during ischemia induces mitochondrial damage in perfused rat heart // Cardiovasc. Res. 2002a. - Vol. 55, № 1. - P. 141-149.
156. Iwai T., Tanonaca K., Inouer R., Kasahara S., Takeo S. Mitochondrial damage during ischemia determine post- ischemic contractile dysfunction in perfused rat heart // J. Mol. Cell. Cardiol. 20026. - Vol. 34, № 3. -P. 699-702.
157. Johnston K.M., MacLead B.A., Walter M.Y.A. et al. // The rat electrocardiogram in pharmacology and toxicology. 1980. - P. 243-252.
158. Kavanagh B.D., Coffey B.E., Needham D. , Hochmuth R.M., Dewhirst M.W. The effect on erythrocyte suspension viscosity under condition of extreme hypoxia, low pH, and lactate treatment // Br. J. Cancer. 1993. - Vol. 67, № 4.- P. 41-734.
159. Kikuchi Masao. Yakugaku Zassi. J. Parm. Spc. Japan. 1984. - Vol. 104, № 5. - P. 535 - 539.
160. Kirk E., Sonnenblick E. Never conceps in the pathophysiology of ischemia heart disease // Amer. Hearh J.- 1982. Vol. 103, № 4, pt. 2. - P. 756-767.
161. Koenig W., Ernst E. The possible role of hemorheology in atherothrombogenesis // Atherosclerosis. -1992. № 2. - P. 93-107.
162. Langenfeld J.E., Machiedo G.W., Lyons M., Rush B.F. et. Al. Correlation between red blood cell2f22deformability and hemodynamic function //Surgery. 1994. -Vol. 116(5). - P. 67-859.
163. Langsjoen P.H., Langsjoen A.M. Overview of the use of Co Qio in cardiovascular disease // Biofactors. 1999. -Vol. 9. - P. 273-284.
164. Larcan F., Stoltz J.F. // J. Mai. Vase. 1989. -Vol. 14. - P. 240-253.
165. Lekven I., Anderssen K. Migration of 15 micron microspheres from infracted myocardium. Cardiovasc. Res. - 1980. - Vol. 14, № 5. 280-287 p.
166. Levraut J., Iwase H., Snao Z-H., Hock V.T.L., Schumacker P.T. Cell death during ischemia: relationship to mitochondrial depolarizanion and ROS generation // AM. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2003. - Vol. 284. - P. 549558.
167. Mangano D.T. // J. Card. Surg. 1993. - Vol. 8. -Suppl. 2. - P. 204-213.
168. Mares M., Bertolo C., Terribile V., Girolami A. Hemorheological study in patients with coronary artery disease // Cardiology. 1991. - Vol. 78, № 2. - P. 6-111.
169. Moncada S., Vane J.R. Pharmacology and endogenous role of prostaglandin endoperoxides, thromboxane A2, and prostacyclin // Pharmacol. Rev. 1979. - Vol. - 30. - P. 293-331.
170. Moukarbel G.V., Ayoub Ch.M., Abchee A.B. Pharmacological therapy for. myocardial reperfusion injury
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.