Механизмы кардиопротекторного действия и параметры фармакокинетики n-тирозола тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Голубева, Ирина Владимировна

• Голубева, Ирина Владимировна
• кандидат биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Голубева, Ирина Владимировна

ВВЕДЕНИЕ . б

ГЛАВА 1. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ л-ТИРОЗОЛА (обзор ли- 9 тературы).

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объекты исследования.

2.2. Методы исследования.

ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ КАРДИОПРОТЕКТОРНЫХ СВОЙСТВ л-ТИР030ЛА У

КРЫС В УСЛОВИЯХ ИШЕМИИ И РЕПЕРФУЗИИ 39 МИОКАРДА.

3.1. Влияние л-тирозола на показатели системной гемодинамики у крыс при острой ишемии миокарда и ре-перфузии.

3.2. Влияние л-тирозола на характер аритмий при острой ишемии миокарда с реперфузией.

ГЛАВА 4. МЕХАНИЗМЫ КАРДИОПРОТЕКТОРНОГО ЭФФЕКТА л-ТИРОЗОЛА.

4.1. Изучение антиокислительной активности л-тирозола in vitro.

4.2. Изучение влияния л-тирозола на перекисное окисление липидов при острой ишемии миокарда с реперфузией.

4.3. Изучение гемореологической и антитромбоцитарцой активности л-тирозола.

4.4. Влияние л-тирозола на вязкость крови и агрегацию эритроцитов в условиях ишемии миокарда с репер-фузией.

4.5. Влияние л-тирозола на тромбообразование у крыс с моделью артериального тромбоза.

ГЛАВА 5. Фармакокинетика л-тирозола.

5.1. Оценка основных фармакокинетических параметров л-тирозола при его внутривенном введении.

5.2. Исследование линейности фармакокинетики л-тирозсла.

5.3. Фармакокинетика л-тирозола при его многократном введении.

5.4. Распределение л-тирозола в организме.

5.5. Оценка связывания л-тирозола с белками плазмы.

5.6. Элиминация л-тирозола из организма.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы кардиопротекторного действия и параметры фармакокинетики n-тирозола»

Актуальность проблемы. Проблема совершенствования фармакотерапии ишемической болезни сердца и особенно такого ее опасного проявления, как инфаркт миокарда, является одной из наиболее актуальных в современной кардиологии [Ланкин В.ЗТ и др., 2000, Зенков Н.К. и др., 2001, Голиков А.П. др., 2005]. За последние годы накоплен значительный материал, указывающий на то, что важным звеном в цепи нарушений, развивающихся при сердечно-сосудистой патологии и значительно осложняющих ее течение, является синдром повышенной вязкости крови, который выявляется в острый период инфаркта миокарда и сохраняется после тромболитической терапии [Turczynski В. et al., 2002, Carmi G., 2003,]. Связано это с тем, что даже после успешнрго тромболизиса окклюзированного сосуда возникающая вслед за ишемией реперфузия вызывает окислительный стресс [Hoch et. al., 1997; Becker et. al., 1999; Bolli, 1999; Levraut et. al., 2003], в условиях которого нарушаются реологические свойства крови, возникают расстройства микроциркуляции [Мчед-лишвили Г.И., 1989; Stoltz J.E., 1991; Durussel J.J. et al., 1998], и, как следствие, возникает гипоксия тканей. Однако в настоящее время отсутствуют препараты, обладающие антиокси-дантными и гемореологическими свойствами и применяемые для внутривенного введения при остром коронарном синдроме [Маш-ковский М.Д., 2002]. Существующий аналог для парентерального введения пентоксифиллин обладает гемореологическими свойствами и улучшает деформируемость эритроцитов, однако инфаркт миокарда является противопоказанием к его применению [Дроздов С.А., 1997; Машковский М.Д., 2002]. Другие препараты, обладающие гемореологической активностью (танакан, асковертин), также не имеют показаний к применению при инфаркте миокарда.

В результате целенаправленного скрининга перспективных гемореологических средств среди веществ, обладающих антиокси-дантной активностью, было выявлено соединение, л-тирозол -(4-(2-гидроксиэтил) фенол), являющийся агликоном гликозида салидрозида - одного из действующих начал родиолы розоврй.

В эксперименте на модели «гипервязкости» крови in vitro л-тирозол при пероральном введении проявлял гемореологические свойства, что выражалось в ограничении возрастания вязкости крови в широком диапазоне скоростей сдвига, а также в снижении агрегационной способности эритроцитов. На модели АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов л-тирозол проявил выраженный антиагрегантный эффект [Плотников М.Б., Маслов М.Ю., Чернышева Г.А. и др., 2004]. На модели адреналовых аритмий л-тирозол проявил умеренный антиаритмический эффект [Маймеску-лова Л.А., Маслов Л.Н., 1998].

Цель исследования: исследование механизмов кардиопротек-торного действия л-тирозола и параметров его фармакокинетики.

Задачи исследования:

1. На модели острой ишемии миокарда с репефузией у крыс изучить влияние л-тирозола:

- на показатели системной гемодинамики;

- на параметры электрической нестабильности миокарда;

- на показатели перекисного окисления липидов.

2. Исследовать механизмы антиоксидантной, гемореологической, антитромбоцитарной и антитромботической активности л-тирозола.

3. Исследовать основные фармакокинетические параметры л-тирозола после внутривенного введения.

Научная новизна.

Впервые установлено, что применение л-тирозола в условиях острой ишемии миокарда с реперфузией улучшает сократительную функцию сердца и стабилизирует показатели центральной гемодинамики.

Впервые показано, что на модели ишемии с реперфузией л-тирозол проявляет отчетливую антиаритмическую активность, которая проявляется в снижении числа животных с тяжелыми формами аритмий, возрастанием числа животных без аритмий, а также защите от гибели вследствие возникновения аритмий.

На модели тромбоза сонной артерии впервые выявлена анти-тромботическая активность. В условиях острой ишемии миокарда с реперфузией получены новые данные об антитромбоцитарной и гемореологической активности л-тирозола.

Проведенные исследования фармакокинетических характеристик л-тирозола при внутривенном способе введения позволили установить, что препарат быстро проникает в ткани хорошо перфузируемых органов: мозг, сердце, почки. Период полувыведения л-тирозола составляет в среднем около 7 0 мин.

Научно-практическая значимость. Результаты исследования обосновывают целесообразность проведения клинических испытаний л-тирозола у больных с острым коронарным синдромом.

Публикации. По материалам проведенных исследований опубликовано 9 работ, из них 3 в изданиях, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 125 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзсра литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы, включающего 201 источник, из них 72 на иностранных языках. Диссертация содержит 16 таблиц и 16 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Голубева, Ирина Владимировна

102 ВЫВОДЫ

Г. Внутривенное введение л-тирозола крысам в период ишемии миокарда ослабляет проявления постишемической дисфункции миокарда: наблюдается повышение ударного объема сердца и минутного объема кровообращения, поддерживается более высокий уровень системного артериального давления и уменьшается рост центрального венозного давления в сравнении с контрольной группой. Эмоксипин в этих условиях менее эффективен вследствие сохранения гипотензивной реакции.

2. Внутривенное введение л-тирозола крысам в период острой ишемией миокарда ограничивает активацию перекисного окисления липидов в миокарде в реперфузионном периоде, что проявляется в уменьшении содержания первичных продуктов ли-пидной пероксидации. Судя по снижению накопления ТБК-активных продуктов и взаимодействию с дифенилпикрилгидрази-лом в экспериментах in vitro л-тирозол проявляет антиокси-дантную активность как в липофильной, так и в гидрофильной средах.

3. Профилактическое внутривенное введение л-тирозола крысам увеличивает количество животных без желудочковых аритмий и снижает доли животных с множественными желудочковыми экстрасистолами и желудочковой тахикардией в период 10-минутной окклюзии левой коронарной артерии; в период ре-перфузии наблюдается снижение процента животных с фибрилляцией желудочков и множественной экстрасистолией.

4. Внутривенное введение л-тирозола в период ишемии увеличивает количество животных без желудочковых аритмий и повышает выживаемость животных в течение 1 сут после реперфу-зии.

5. На модели гипервязкости крови in vitro л-тирозол проявляет гемореологическую активность, сопоставимую с эффектом пентоксифиллина, за счет ослабления агрегационной акхоз тивности эритроцитов и снижения вязкости цельной крови в широком диапазоне скоростей сдвига. Внутривенное введение л-тирозола крысам с ишемией миокарда ограничивает развитие синдрома повышенной вязкости крови.

6. л-Тирозол при однократном внутривенном введении крысам обладает антиагрегантным эффектом в отношении тромбоцитов, сопоставимым по выраженности с пентоксифиллином. На модели артериального тромбоза у крыс препарат снижает число животных с внутрисосудистым тромбозом и увеличивает среднее время образования тромба.

7. Исследование фармакокинетики л-тирозола показало, что препарат быстро проникает в органы с высоким уровнем перфузии и имеет значительный стационарный объем распределения. Препарат в средней степени связывается с белками плазмы и достаточно быстро элиминируется из организма: период полувыведения находится в пределах 68-77 мин. Под влиянием многократного введения л-тирозола происходит ускорение его элиминации. За 24 часа кумулятивная экскреция препарата почками составляет 1,6% от введенной дозы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ л-Тирозол (п-гидроксифенил-£-этанол) является агликоном гликозида салидрозида - одного из действующих начал родиолы розовой. Соединение обладает широким спектром фармакологической активности. Показаны его антигипоксические свойства [Михалева Л. К., 1991], актопротекторная активность [Марина Т.Ф. и др., 1983], антистрессорный эффект [Зимина Т. А., 1989; Маслова Л.В., 1989; Поветьева Т.Н., 2002], положительное влияние на когнитивную, нейродинамическую и психомоторную функцию головного мозга у человека и животных [Марина Т.Ф., Михалева Л.К., 1986; Михалева Л.К., Марина Т.Ф., 1987; Михалева Л.К., 1991; Саратиков A.C. и др., 1991], способность нормализовать энергетический метаболизм мозга при стрессе [Зимина Т.А., Хазанов В.А., 1984; Зимина Т.А., Хазанов В.А., 1987; Зимина Т.А., 1989], защитное действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта в условиях химиотерапии [Боровская Т.Г., 1988; Боровская Т.Г. и др., 1996], возможность повышать резистентность к инфекциям за счет индукции интерферона [Саратиков A.C., Краснов Е.А., 2004; Евстропов A.C. и соавт., 198^5] •

Фундаментальным свойством л-тирозола является его антиокислительная активность. Доказан химический характер взаимодействия л-тирозола с пероксильными радикалами [Сторожок Н.М. и др., 2002]. Показано, что л-тирозол замедляет образование и накопление пероксидов в тканях и уменьшает расход эндогенного антиоксиданта а-токоферола [Вайнштейн С.Г., Звершхановский Ф.А., 1985; Гройсман С.Д. и др., 1985].

Наличие у л-тирозола антиоксидантной активности, а также сведения о кардиопротекторных свойствах при стрессорном повреждении миокарда [Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., 1988] и антиаритмической активности на модели адреналовых аритмий [Маймескулова Л.А., 1998] обусловили перспективность углубленного исследования соединения в условиях острого коронарного синдрома.

В последние десятилетия прочно сформировалась концепция о важной роли окислительного стресса в патогенезе острых форм ишемической болезни сердца [Меерсон Ф.З., 1984; Коган А. X. и др., 1992; Ланкин В.З. и др., 2000; Зенков Н.К., 2001; Coetzee W.A. et. al., 1990; Becker L.В. et. al, 1999; Levraut J. et. al., 2003]. При развитии этого патологического процесса наблюдаются значительные изменения функционирования как отдельных клеток ишемизированного миокарда, так и всей ткани: происходит снижение притока крови к тканям, уменьшается поступление в клетки кислорода и энергетических субстратов и нарушаются процессы элиминации из тканей продуктов метаболизма [Литвицкий, 1994, 2002; Bolli M., 1999; Asano et. al., 2003.]. Результатом этого является интенсификация процессов перекисного окисления липидов, что, в конечном итоге, затрагивает не только миокард, но и весь организм в целом.

Стратегия лечения инфаркта миокарда заключается в своевременном предупреждении распространения ишемического повреждения миокарда, что достигается в первые 1-6 часов заболевания [Сыркин А.Л., 1998, 2003; Чазов Е.И., 1990]. Для этого в клинической практике используют препараты с различным механизмом действия: антагонисты кальция, бета-адреноблокаторы, нитраты" и нитриты, ингибиторы H+/Na+ обмена, аденозин [Лакомкин и др., 2002; Писаренко и др., 2003; Grover G.J. et al., 1995; Tsuchida et. al., 2002; Moukarbel et al., 2004]. В последнее время значительно возрос интерес к антиоксидантам, как к препаратам, способным предупреждать распространение ишемии миокарда [Голиков А.П., 2005; Рара-dopulus C.L. et al., 1996; Langsjoen P.N., Langsjoen P.N., 1999; Di Pasquale P. et al., 1999; Benzie I.F., 2000; Hal-liwell В., Gutteridge J.M.C., 2001; Wassmann S., 2002].

Для расширения представлений о механизмах антиоксидант-ного действия л-тирозола нами была изучена антирадикальная активность л-тирозола в реакции со стабильным радикалом ДФПГ. При использовании в качестве растворителя хлороформа антирадикальная активность л-тирозола была сопоставима с таковой препарата сравнения ионола.

Необходимо отметить, что л-тирозол проявляет антиокислительную активность как в неполярных растворителях [Сторожок Н.М. и др., 2002], так и в полярном окружении. Проведенное нами изучение антиокислительной активности л-тирозола на модели Fe-аскорбат-индуцированного окисления моноолеата сорбитана показало, что препарат в концентрации 2,5-5*10~5 М тормозит накопление ТБК-активных пррдуктов в водной среде на 19-23%.

Таким образом, л-тирозол, по-видимому, может оказывать антиоксидантный эффект как в водной среде организма, так и в липидной фазе. Кроме того, существуют данные о том, что в организме л-тирозол способен окисляться по мета-положению фенольного кольца [Сторожок Н.М. и др., 2002]. В результате этой реакции образуется крайне реакционноспособное по отношению к радикалам соединение [Меньшикова Е.В. и др., 2006], антиоксидантная активность которого может в несколько раз превысить эффект самого л-тирозола.

Известно, что такие патологические состояния, как сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда протекают на фоне ярко выраженного оксидантного стресса [Ferrari R., 1993; Ambrosio G., Tritto I., 1998; Зенков и др., 2001; Голиков А.П., 2005; Меньшикова и др., 2006]. В связи с этим представляло интерес провести исследование влияния л-тирозола на процессы липидной пероксида-ции на крысах в условиях 45-минутной ишемии миокарда и последующей реперфузии.

В условиях использованной модели инициация процессов ПОЛ происходит уже на начальном этапе ишемии миокарда, при этом создаются условия интенсификации липопероксидации не только в зоне ишемии, но и в отдаленных от нее участках сердца [Ольбинская Л.И., Литвицкий П.Ф., 1986]. Существенный рост активности хемилюминесценции и повышение содержания оснований Шиффа выявляются через 10-4 0 мин после коро-нароокклюзии, а второй пик усиления процессов ПОЛ наблюдается в раннем реперфузионном периоде [Ольбинская Л.И., Литвицкий П.Ф., 1986; Биленко М.В., 1989]. Проведенные эксперименты показали, что л-тирозол, введенный на 15 мин ишемии, существенно снижает интенсивность липидной пероксида-ции, вызванной ишемическим и реоксигенационным повреждением миокарда левого желудочка.

Другим важным звеном нарушений, развивающихся при сердечно-сосудистой патологии и тесно связанным с активацией процессов ПОЛ, является синдром повышенной вязкости крови. Имеются многочисленные доказательства связи расстройства морфофункциональных свойств эритроцитов с активацией процессов липидной пероксидации [Watanabe Н. et. al., 1990; Chang T.W., Но С.P., 1999; Baskurt O.K., Meisselman H.J., 1999]. Увеличение вязкости крови, агрегации эритроцитов и снижение их деформируемости, наблюдающиеся при остром коронарном синдроме, приводят к расстройству микроциркуляции и усугубляют гипоксию тканей [Катюхин Л.Н. и др., 1999; Фир-сов Н.Н., 2002; Алиев О.И., 2003; Константинова Е.Э., 2004; Mares М. et al., 1991]. Активация процессов липидной пероксидации является фактором, участвующим в поражении клеточного звена реологии крови.

Ранее на модели гипервязкости крови in vitro, вызванной термическим воздействием, было показано, что при введении внутрь в течение 3-х дней л-тирозол обладает выраженной ге-мореологической и антитромбоцитарной активностью [Плотников

М.Б., Маслов М.Ю., Чернышева Г.А. и др., 2004]. Для нас представляло интерес исследовать влияние однократного внутривенного введения л-тирозола на вязкость крови и агрегацию эритроцитов in vitro на модели гипервязкости крови и in vivo в условиях ишемии миокарда с последующей реперфузией. Однократное внутривенное введение крысам л-тирозола ограничивало нарастание вязкости крови в период инкубации и предупреждало нарушение агрегационной функции эритроцитов. ЗФ~ фект л-тирозола был сопоставим по выраженности с эффектом препарата сравнения пентоксифиллина, являющегося одним из наиболее эффективных гемореологических средств [Дроздов С.А.,1997; Машковский М.Д., 2002].

Быстро развивающийся и выраженный гемореологический эффект л-тирозола обусловлен, по-видимому, мембраностабилизи-рующим действием препарата, благодаря его способности распределяться не только в водной, но и в липидной фазе за счет амфифильных свойств.

Высокая гемореологическая активность л-тирозола была подтверждена и в условиях in vivo. У крыс с инфарктом миокарда, получавших л-тирозол, наблюдалось существенное ослабление основных показателей, характеризующих синдром повышенной вязкости крови: уменьшалась вязкость цельной крови в широком диапазоне скоростей сдвига и снижалась агрегаци-онная активность эритроцитов.

Известно, что тромбозы являются ведущей причиной смерти при большинстве сердечно-сосудистых заболеваний, так как даже неполная окклюзия сосуда часто завершается стенозом вследствие мощного спазма сосудов, сопровождающего любое тромботическое осложнение [Gostman M.S. et al., 1998]. При этом анализ литературных источников подтверждает эффективность применения антитромбоцитарной терапии для снижения риска тяжелых сосудистых исходов (инфаркт миокарда, сосудистая смерть) [Белоусов Ю.Б., 2002, 2003; Ольбинская Л.И., и др., 2004; Моисеев B.C., 2004; Pitt В., 1995; Шалаев C.B., 2003]. Учитывая полученные нами данные о гемореологической и антитромбоцитарной активности л-тирозола, представляло особый интерес изучить его способность предупреждать формирование артериального тромба. На модели артериального тромбоза, вызванного локальной активацией перекисного окисления липидов в сосудистой стенке, нами было показано, что в группе животных, которым вводили л-тирозол, лишь у 33% животных образовались тромбы, в то время как в группе контрольных животных тромбоз сонной артерии был зафиксирован у 100% животных. Кроме того, при введении л-тирозола увеличивалось среднее время образования тромбов.

Таким образом, л-тирозол продемонстрировал отчетливый антитромботический эффект, обусловленный, по-видимому, его антиокислительными свойствами, предупреждающими накопление перекисей в сосудистой стенке. Кроме того, препарат уменьшает агрегационную активность тромбоцитов, что также способствует снижению риска образования артериального тромба.

В настоящее время установлено участие реологических механизмов в нарушении микроциркуляции в миокарде, спазме и тромбозе коронарных сосудов [Люсов В.А., Савенков М.П., 1988; Швилкин A.B. и др., 1991; Dintenfass L., 1976; Puni-yani R.R. et al., 1991; Koenig W., 1992]. Показана взаимосвязь между гемореологическими показателями, параметрами кардиогемодинамики и сократительной функцией сердца [Larcan F., Stoltz J.F., 1989; Langenfeld J.E. et al., 1994]. Следовательно, нарушение реологии крови затрагивает важные звенья патогенеза реперфузионной дисфункции миокарда, а фармакологическая коррекция реологических показателей способна существенно повысить эффективность терапевтических мероприятий. С этих позиций, применение при остром коронарном синдроме л-тирозола, сочетающего гемореологическую и антитромбоцитарную активность, является патогенетически обоснованным.

Исследование влияния л-тирозола на течение постишемиче-ской дисфункции миокарда было проведено на модели 60-минутной ишемии миокарда с последующей реперфузией в течение 1 часа с регистрацией параметров центральной гемодинамики.

В контрольной группе животных развивалось резко выраженное нарушение сократительной функции миокарда с тяжелыми гемодинамическими расстройствами: отмечалось падение ударного объема и минутного объема кровообращения в 2,3 раза в сравнении . с ложнооперированными животными, развивалась резкая гипотензия на фоне роста центрального венозного давления в 3 раза. Основными причинами развития нарушения сократительной функции миокарда в реперфузионном периоде являются нарушения структуры и функции кардиомиоцитов, обусловленные резкой активацией ПОЛ вследствие реоксигенации и нарушения трансмембранного электролитного обмена, прежде всего ионов Са++ [Ferrari Е. et al., 1993; Bers~ D., 2002].

В группе животных, которым вводили л-тирозол, показатели, характеризующие насосную функцию сердца, существенно превышали уровень контрольной группы как в период ишемии, так и в реперфузионном периоде.

Мы полагаем, что в основе терапевтического эффекта л-тирозола, введенного в начальном периоде развития ишемии миокарда, лежит не только его антиоксидантная активность, определяющая мембраностабилизирующий эффект, но и прежде всего выявленная в наших экспериментах способность быстро воздействовать на гемореологические параметры и оказывать антитромбоцитарный эффект. Известно, что в зоне ишемии миокарда поддерживается определенный уровень кровоснабжения за счет коллатерального кровотока [Ольбинская Л.И., Литвицкий П.Ф., 1986]. Уменьшение агрегируемости эритроцитов и тромбоцитов, снижение вязкости крови может способствовать активизации коллатерального кровоснабжения в период ишемии и предупреждать феномен невосстановления микроциркуляции в период реперфузии.

В условиях кардиогенного шока л-тирозол оказался более эффективен, чем препарат сравнения эмоксипин. Низкая эффективность последнего была обусловлена выраженной гипотензи-ей, ограничивающей перфузионное давление в коронарных артериях, что, по-видимому, приводило к прогрессированию микро-циркуляторных нарушений в миокарде в период реперфузии. При введении л-тирозола возрастанию минутного объема кровообращения способствовал умеренный положительный хронотропный эффект, а поддержание общего периферического сопротивления на близком к исходному уровне способствовало сохранению более высоких значений системного артериального давления, и, следовательного, перфузионного давления в сосудах сердца.

Одной из ключевых проблем острого коронарного синдрома является нарушение ритма сердечных сокращений. Развитие та-хиаритмий ишемического и реперфузионного генеза не только вызывает гемодинамические расстройства, но и может привести к внезапной смерти [Ольбинская Л.И., Литвицкий П.Ф., 1986].

Возникновение ишемических и реперфузионных аритмий обусловлено различными механизмами. При непродолжительной ишемии миокарда на первый план выходит быстрое истощение мак-роэргических соединений вследствие нарушения процессов их синтеза, транспорта и утилизации, в результате чего нарушается метаболизм кардиомиоцитов, а также структура и функция мембран, включая поддержание трансмембранного ионного градиента [Hearse D.J., Tosaki А., 1988; Carmelit Е., 1999; Borchard U., Hafner D., 2000; Zucchi R. et al., 2001; Sperelaksis N., 2002]. Исследованиями D.C. Rüssel и соавторов [1984] установлено, что в течение 10 мин после корона-роокклюзии развивается 1а фаза ишемических аритмий, связанная с нарушениями проведения возбуждения в зоне ишемии, по механизму re-entry. При более длительной ишемии наступает деполяризация ишемизированных кардиомиоцитов и развивается следующая фаза аритмий (16), когда их источником становится уже периинфарктная зона. Предполагают, что вторая фаза аритмий обусловлена высвобождением катехоламинов и связана с усилением автоматизма латентных центров или триггерной активностью в глубоких слоях миокарда [Сапронов Н.С. и' др., 2005] .

Тяжесть реперфузионных нарушений миокарда зависит от времени коронароокклюзии, которая определяет выраженность морфологических изменений в миокарде [Iwai Т. Et al., 2 002 а,б]. Собственно реперфузия ранее ишемизированного миокарда может усугубить имеющиеся повреждения кардиомиоцитов вследствие мощного окислительного стресса, прогрессирования нарушений структуры и функции мембранного аппарата, ферментов, перегрузки внутриклеточным кальцием и гибели митохондрий [Hearse D.J., Tosaki А., 1988; Duchen M.R., 2000; Tononaka К., 2003]. Это проявляется возникновением аритмий и нарушением сократимости миокарда [Ольбинская Л.И., Лит-вицкий П.Ф., 1986].

Моделируя развитие 1а фазы ишемических аритмий в условиях 10-минутной ишемии миокарда и последующей 10-минутной реперфузии, проводили исследование антиаритмической активности л-тирозола при профилактическом введении.

Для моделирования 16 фазы ишемических аритмий воспроизводили 45-минутную ишемию, при этом препарат вводили на 10 мин ишемии миокарда. В этой серии экспериментов оценивали также выживаемость животных в течение 1 сут после реперфузии .

Профилактическое введение л-тирозола крысам перед 10-минутной окклюзией левой коронарной артерии достоверно увеличивало количество животных без аритмий и снижало долю животных с множественными желудочковыми экстрасистолами и та-хиаритмиями, наблюдалась тенденция к снижению числа животных с желудочковыми фибрилляциями. В период развития репер-фузионных аритмий под действием л-тирозола происходило снижение процента животных с фибрилляцией желудочков и множественной экстрасистолией, наблюдалась тенденция к увеличению числа животных без желудочковых аритмий.

Введение л-тирозола на 10 мин ишемии миокарда достоверно увеличивало число животных без желудочковых аритмий в 16 фазе ишемических аритмий. Наблюдалась также отчетливая тенденция к уменьшению количества животных с желудочковыми та-хиаритмиями. л-Тирозол существенно снижал средний уровень тяжести аритмий 1а фазы и средний балл тяжести желудочковых аритмий 16 фазы с.

Таким образом, у л-тирозола выявлено отчетливое антиаритмическое действие в отношении коронароокклюзионцых аритмий как при профилактическом, так и при лечебном применении. Активность препарата обусловлена, по-видимому, мем-браностабилизирующим эффектом, который может усиливаться наличием у л-тирозола выраженной гемореологической и анти-тромбоцитарной активности. Улучшение уровня коллатеральнрго кровотока за счет снижения явлений реологической окклюзии под влиянием л-тирозола может оказывать определенный защитный эффект на структуру и функцию кардиомиоцитов во время ишемии. Кроме того, с учетом известной роли агрегации тромбоцитов в генезе реперфузионных аритмий [Xiao Dong et al., 1993], можно предположить участие антиагрегантного эффекта препарата в отношении тромбоцитов в уменьшении выраженности реперфузионных нарушений ритма сердца.

Наличие у л-тирозола кардиопротекторного эффекта подтверждается достоверным увеличением выживаемости животных, перенесших 45-минутную окклюзию левой коронарной артерии. В течение 1 сут после возобновления перфузии в контрольной группе погибло 7 крыс из 18 на фоне явлений острой сердечной недостаточности; в группе животных, которым вводили п-тирозол, погибло 1 животное из 13.

Проведенное исследование фармакокинетики л-тирозола при внутривенном введении показало, что л-тирозол быстро проникает через гистогематические барьеры, включая гематоэнцефа-лический, и быстро поступает в органы с высоким уровнем перфузии (мозг, сердце, почки). Максимальная концентрация препарата в мозге, сердце, почках определялась уже на 1-й мин после введения. Стационарный объем распределения препарата значителен, что указывает на хорошее проникновение вещества не только в органы с высокой васкуляризацией, но и в ткани периферической камеры.

Препарат в средней степени связывается с белками плазмы: фракция связанного препарата составляет 0,26-0,30. л-Тирозол довольно быстро элиминируется из организма: период его полувыведения составляет в среднем около 7 0 мин, а клиренс - 19,8 мл-мин"1 -кг-1.

Сравнение фармакокинетических параметров л-тирозола при его введении в дозах 50, 100 и 200 мг/кг позволяют сделать вывод о линейности фармакокинетики препарата в исследуемом диапазоне доз.

Под влиянием многократного введения л-тирозола происходит ускорение метаболической элиминации, то есть наблюдается явление индукции.

Исследование кинетики экскреции л-тирозола с мочой показало, что почечная экскреция не является основным путем выведения препарата из организма. За 24 часа после введения кумулятивная экскреция препарата почками составила лишь 1,6% от введенной дозы. По-видимому, основным путем элиминации л-тирозола из организма является его метаболизм в печени.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Голубева, Ирина Владимировна, 2007 год

1. Агафонов A.A., Пиотровский В. К. Программа M-IND оценки системных параметров фармакокинетики модельно-независимым методом статистических моментов // Хим.-фарм. журн. 1991. - № 10. - С. 16-19.

2. Аксенова P.A. К фармакологии родиолозида: Дис». канд. биол. наук. Томск, 1968. - 154 с.

3. Алиев О.И., Фармакологическая коррекция синдромов повышенной вязкости крови при сердечно-сосудистой патологии. Дисс. . д-ра мед. наук. Томск, 2003. - 340 с.

4. Балуда В.П., Баркаган З.С., Гольдберг Е.Д., Кузник Б.И., Лакин K.M. Лабораторные методы исследования системы гемостаза. Томск, 1980. - 314 с.

5. Белоусов Ю.Б. Профилактика сердечно-сосудистых осложнений с использованием антитромбоцитарных средств: результаты мета-анализа // Фарматека. 2 002. - № 7/8. - С. 32-41.

6. Белоусов Ю.Б. Роль антитромбоцитарных препаратов во вторичной профилактике инсульта // Инсульт. 2003. Вып. 9. - С. 87-88.

7. Берхин Е.Б., Иванов Ю.Н., Методы экспериментального исследования почек и водно-солевого обмена. Барнаул, - 1972. - 288 с.

8. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. М., - 1989. - 367 с.

9. Боровская Т. Г. Коррекция токсического действия цитостатиков на слизистую оболочку тонкой кишки препаратами растительного происхождения: Дис. . канд. биол. наук. Томск, 1988. 163 с.

10. Боровская Т.Г., Фомина Т.И., Яременко К.В., Саратиков A.C., 1996. Патент РФ № 2058148. Средство дляпрофилактики и лечения токсических энтеропатий, вызванных цитостатиком.

11. Вайнштейн С.Г., Звершхановский Ф.А. Влияние ионрла на поражение желудка у крыс при иммобилизационном стрессе. Бюл. эксперим. биол. и мед. 1985. - № 6. - С. 658-651.

12. Великанова В.И., Краснов Е.А., Дягтерева О.Г. Спектрофотометрическое определение л-тирозола // Хим.-фарм. журн. 1993. - № 4. - С. 64-65.

13. Габриэлян Э.С., Акопов С.Э. Клетки крови и кровообращение. Ереван: Айстан, - 1985. - 400 с.

14. Голиков А.П./ Давыдов Б.В., Руднев Д.В. и др. Влияние мексикора на окислительный стресс после инфаркта миокарда // Кардиология. 2005а. - № 7. - С. 21-25.

15. Голиков А.П., Давыдов Б.В., Матвеев С.Б. Механизмы перекисного окисления липидов и мобилизации эндогенного антиоксиданта а-токоферола при стрессе // Вопросы медицинской химии. 19876. Т 33, вып. 1. - С. 47-50.

16. Голиков А.П., Полумисков В.Ю., Давыдов Б.В., Карев В. А. и др. Перекисное окисление и основные факторы его активации у больных инфарктом миокарда // Кардиология. 1987. № 9. - С. 53-58.

17. Гройсман С.Д., Чекман И.С., Хохля В.П. и др. Измерение энергетических ресурсов слизистой оболочки крыс под влиянием дофамановых антагонистов в условиях экспериментального стресса //Бюл. эксперим. биол. и мед. -1985. № 3. - С. 286-288.

18. Гуреева Н.В., Дарюхина E.H., Долгих М.П. и др. Тирозол-С биоантиоксидант золотого корня. // V Междунар. конф. «Биоантиоксидант». Москва, 18-20 ноября 1998 г. : Тез. докладов. - М., 1998. - С. 34-35.

19. Гуреева Н.В.,, Дарюхина E.H., Крысин А.И. и др. О взаимосвязи природных и синтетических антиоксидантов // Цитология. 1999. - Т. 41, № 9. - С. 814-815.

20. Деменьтьева Л. А. Противоопухолевые свойства препаратов родиолы розовой: Дис. . канд. биол. наук. -Томск, 1987. 122 с.

21. Деменьтьева Л.А., Боровская Т.Г., Фомина Т.И. Повышение избирательности действия цитостатиков препаратами родиолы. // Новые лекарств, препараты из растений Сибири и Дальнего Востока. Томск, 1986, - С. 46-48.

22. Деменьтьева Л.А., Яременко К.В. Влияние экстракта родиолы на опухолевый прцесс в эксперименте. Вопр. онкологии. 1987. - № 7. - С. 57-60.

23. Добровольский H.A., Лопухин Ю.М., Парфенов A.C., Пешков A.B. Анализатор вязкости крови // Реологические исследования в медицине. М., - 1997. - С. 45-51.

24. Дроздов С. А. Пентоксифиллин в лечении нарушений мозгового кровообращения // Журн. Невропатол. и психиатр. -1997. № 9. - С. 62-р.

25. Дубенко Е.Г. Гипертоническая болезнь и сосудистые заболевания мозга. Пермь, 1990. - 223 с.

26. Евстропов А.Н., Худоногова З.Н., Ковалев З.И. Противовирусная и интерферониндуцирующая активность веществ растительного происхождения // Новые лекарств. Препараты из растений Сибири и Дальнего Востока. Томск, 1986. - С. 5758.

27. Зеленская И.Л. Адаптогенные и противовоспалительные свойства извлечений из девясила высокого: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Томск, 1999. -19 с.

28. Зенков Н.К., Ланкин В.З, Меныцикова Е,Б. Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологический аспекты. М.: МАИК «Наука/Интерпериодика», 2001. 343 с.

29. Зенков Н.К., Меныцикова Е.Б., Шергин С.М. Окислительный стресс. Диагностика, терапия, профилактика // Новосибирск, 1993. - 181 с.

30. Зимина Т. А. Влияние л-тирозола на окислительный метаболизм сукцината и процессы перекисного окисления липидов в митохондриях мозга крыс при стрессе: Дис. . канд. мед. наук. Томск, 1989. - 121 с.

31. Зимина Т.А., Хазанов В.А. Влияние препарата родиолы на окисление сукцината митохонриями мозга крыс в весенне-осенний период // Актуал. пробл. фармакол. и поиска новых лекарств, препаратов. Томск, 1984. - С. 187-189.

32. Зимина Т.А., Хазанов В.А. Влияние л-тирозола на дыхательную функцию митохондрий мозга крыс в различные фазы иммобилизационного стресса // Актуал. пробл. фармакол. и поиска новых лекарств, препаратов. Томск, 1987. - Т. 3. - С. 187-189.

33. Зотова М.И. Золотой корень новое стимулирующе^ и адаптогенное средство: Дис.,. канд. биол. наук. - Томск, 1965. - 182 с.

34. Каверина Н.В., Бердяев С.Ю., Кищук Е.П., Пасхина O.E. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2000. - С. 209-216.

35. Каркищенко H.H., Хоронько В.В., Сергеева С.А., Каркищенко В.Н. Фармакокинетика. Ростов-на-Дону, 2001. -383 с.

36. Катюхин Л.Н., Скверчинская Е.А., Ганелина И.Е., Степанова Т.А. Реологические свойства крови при остром инфаркте миокарда // Кардиология. 1999. - № 2. - С. 4144.

37. Коган А.Х. Хирургический метод моделирования коронароокклюзионного инфаркта миокарда и аневризмы // Пат. Физ. и эксп. тер. 1979. - № 3. - С. 79-81.

38. Коган А.Х.г Кудрин А.Н., Кактурский Л. В., Лосев Н.И. Свободнорадикальные перекисные механизмы ишемии и инфаркта миокарда и их регуляция // Патол. физиол. экспери м. терапия. 1992. - № 2. - С. 5-15.

39. Колтунов A.A. Фармакологическая коррекция синдрома повышенной вязкости крови при патологических состояниях сердечно-сосудистой системы: Дис. . канд. мед. наук. -Томск, 1987. 154 с.

40. Кондрашова М.Н., Григоренко Е.В. Защита от стресса на уровне митохондрий. Пущино, 1987. - С. 140-153.

41. Конорев Л.А., Пичугин В.В., Полумисков В.Ю. и др. // Биоантиоксидант: Материалы III Всесоюзной конференции. М., 1989. Т. II. - С. 103.

42. Константинова Е.Э. Основные закономерности изменения реологических свойств крови и состояния микроциркуляции у больных ишемической болезнью сердца в условиях дислипопротеинемий // Тромбоз, гемостаз, реология. 2004. - Т. 18, № 12. - С. 62-68.

43. Краснов Е.А. Химическое изучение и возможности использования в медицине ряда растений семейства толстянковых флоры СССР: Дис. . д-ра фарм. наук. Томск, 1989. - 328 с.

44. Кулакова З.В. Этомерзол как корректор нарушений кровоснабжения и кислородного снабжения мозга при его острой транзиторной ишемии: Дис. . канд мед. наук. Томск, 1992. - 163 с.

45. Лакомкин В. Л, Коркина О.В., Ципленкова В. Г., Тимошин A.A., Руге Э.К., Капелько В.И. Защитное действие убихинона (коэнзима Q) при ишемии и реперфузии сердца // Кардиология. 2002. - № 12. - С. 51-55.

46. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечнососудистой системы // Кардиология. 2000. - № 7. - С. 4861.

47. Лашхи А. Д., Муджири Л.А., Куридзе М.Г., Шеварнадзе М.Г. Способ получения тирозола: А. с. № 6 62101 СССР. Бюл. Изобрет. 197 9. - № 18.

48. Левтов В.А., Регирер С.А., Шадрина И.Х. Реология крови. М.: Наука. - 1982. - 268 с.

49. Литвицкий П.Ф. Патогенные и адаптивные изменения в сердце при его регионарной ишемии и последующем возобновлении коронарного кровотока. // Патол. физиол. и эксперим. терапия. 2002. - № 2. - С. 2-12.

50. Литвицкий П.Ф., Сандриков В.А., Демуров Е.А. Адаптивные и патогенные эффекты репрфузии и реоксигенации миокарда. М.: Медицина. - 1994. - 320 с.

51. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н. Влияние адаптации к экстремальным воздействиям на акивность эндогенной опиоидной системы и развитие стрессорных повреждений сердца крыс // Бюл. Сиб. отд. АМН СССР. 1988. - № 3. - С. 40-43.

52. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н. Опиоидные нейропептиды, стресс и адаптационная защита сердца. Томск, 1994. - 352 с.

53. Лишманов Ю.Б., Трифонова Ж.В., Циб^н А.Н. и др. ß-Эндорфин и стресс-гормоны плазмы крови при состояниях напряжения и адаптации // Бюл. эксперим. биол. и мед. -1987. № 4. - С.422-424.

54. Люсов В.А., Белоусов Ю.Б. Роль гемостаза и реологии крови в патогенезе ишемической болезни сердца // Кардиология. 1986. - Т. 26, № 5. - С. 8-3,4.

55. Люсов В.А., Савенков М.П. Современные проблемы терапии нарушений реологических свойств крови у больныхишемической болезнью серда // Кардиология. 1988. - Т.28, № 5. - С. 5-9.

56. Маймескулова Л. А., Маслов Л.Н. Изучение антиаритмического действия экстракта родиолы розовой и л-тирозола на моделях экспериментальных аритмий // Экспер. и клин, фармакол. 1998. - № 2. С. - 37 - 40.

57. Максименко A.B., Тшценко Е.Г. Антиоксидантная биотерапия для защиты сосудистой стенки производными супероксиддесмутазы и каталазы // Цитология. 1999. - Т. 41, № 9. - С. 821-822.

58. Марголина A.A., Писаренко О.И., Студнева И.М. и др. // Анестезиол. и реаниматол. 1997. № 2. - С. 25-27.

59. Марина Т.Ф., Агаркова В.П., Влияние родозина и родиолозида на центральные эффекты фенамина // Лекарств, растения Дальнего Востока. Владивосток, 1973. - № 11. -С. 157-161.

60. Марина Т.Ф., Алексеева Л.П., Агаркова А.П. Влияние препаратов золотого корня на некоторые центральные эффекты фенамина и аминазина // Вопр. физиологии и морфологии человека и животных. Семипалатинск, 1971. - С. 133-134.

61. Марина Т.Ф., Краснов' Е.А., Саратиков A.C. Сравнительная характеристика биологически активных веществ родиолы // Пробл. освоения лекарств, ресурсов Сибири и Дальнего Востока: Тез. докл. Всесоюз. конф. Новосибирск, 1983. - С. 129-131.

62. Марина Т.Ф., Михалева Л.К. сравнительная характеристика влияния л-тирозола и экстракта родиолырозовой на высшую нервную деятельность крыс // Актуальные проблемы фармакологии и поиска , новых лекарственных препаратов. Томск, 1987. - Т. 3. - С. 16-18.

63. Марина Т.Ф., Михалева JI.K. Фармакологические свойства п-тирозола // Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока. Тез: докл. Всесоюзн. конф. Томск, 1986. - С. 95-96.

64. Маслова Л. В. Кардиопротекторное действие адаптогенных препаратов при стрессе: Дис. „. канд. мед. наук. Томск, 1989. - 127 с.

65. Маслова Л.В., Лишманов Ю.Б. Зависимость степени стрессорных повреждений сердца от изменения уровня эндогенного ß эндорфина в ходе предварительной адаптации // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 1989. - № 6. - С. 662665.

66. Маслова Л.В., Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н. Кардиопротекторные эффекты адапогенов растительного происхождения // Бюл. эксперим. биолог, и медицины. 1993. - № 3. - С.269-271.

67. Маслова Л.В., Лишманов Ю.Б.', Смагин Г.Н. Влияние экстракта родиолы на процессы биосинтеза белка в сердечной мышце при стрессе // Бюл. эксперим. биолог, и медицины. -1989. № 4. - С. 48-50.

68. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 2002.

69. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца // И.: Медицина, 1984. 272 с.

70. Меньшикова Е.Б., Ланкин В.з., Зенков Н.К., Бондарь И. А., Круговых Н.Ф., Труфакин В. А. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. М. : Фирма «Слово», 2006. -556 с.

71. Мирошниченко И.И., Основы фармакокинетики. М., 2002. - 185 с.

72. Михалева Л.К. Противовоспалительные свойства л-тирозола. Новые лекарства // Препараты из растений Сибири и Дальнего Востока. Томск, 1989, - С. 113-114.

73. Михалева Л.К. Психотропные и адаптогенные свойства л-тирозола: Дис. . канд. биол. наук. Томск, 1991. - 117 с.

74. Моисеев B.C. Перспективы лечения и профилактики тромбозов // Клин фармакол. и терапия. 2004. - № 1. - С. 65-71.

75. Мурашко В.В., Струтынский A.B. Электрокардиография. М.: «Медпресс», 2000. 311 с.

76. Мчедлишвили Г.И. Микроциркуляция крови. Л: Наука. - 1989.

77. Невзоров М.С. Влияние препарата высокомолекулярного полиэтиленоксида «Полиэтокс» на реологические и гидродинамические свойства крови: Дис. канд. мед. наук. - Томск, 1998. - 106 с.

78. Никифоров B.C. Региональное кровообращение и микроциркуляция. 2001. - Т. 13. - № 1. С. 60-65.

79. Ольбинская Л.И., Кочкарева Ю.Б., Колосова К.Ю. Современные аспекты профилактики тромбозов у больных хронической сердечной недостаточностью и возможности эноксапарина // Сердечная недостаточность. 2004. Т. 5, № 3. С. 127-130.

80. Ольбинская Л.И., Литвицкий П.Ф. Коронарная и миокардиальная недостаточность. М. : Медицина, 1986. 272 с.

81. Панин Л.Е. Биохимические механизмы стресса. -Новосибирск, 1983. 232 с.

82. Пиотровский В.К. Метод статистических моментов и интегральные модельно-независимые параметры фармакокинетики // Фармакол. и токсикол. 1986. - № 5. -С. 118-127.

83. Пиотровский B.K. Метод статистических моментов и внемодельные характнристики распределения и элиминации лекарственных средств // Хим. фарм. журн. - 1884. - № 7. С. 845-849.

84. Писаренко О.И., Серебрякова Л.И., Цкитишвили О.В, и др. Влияние ингибирования H+/Na+ обмена на метаболизм зоны риска и размеры инфаркта миокарда у собак // Кардиология. -2003. № 12. - С. 65-70.

85. Плотников М.В., Алиев О,И., Попель Ф.В. Модификация микроколориметра МКМФ-1 для регистрации агрегации эритроцитов // Клин. лаб. диагностика. 1995. -№ 3.- С.457-458.

86. Плотников М.Б., Маслов М.Ю., Чернышева Г. А., Смольякова В.И., Алиев О.И.Э, Васильев A.C., Крысин А.П., Салахутдинов Н.Ф., Толстиков Г.А., Толстикова Т.Г. Патент РФ № 2239423. Гемореологическое и антитромбоцитарное средство. - 2004.

87. Плотников М.Б., Смольякова В.И., Маслов М.Ю. и др. // X Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". М., 2003. - С. 648.

88. Поветьева Т.Н. Механизмы адаптогенного действия лекарственных растений Сибири: Автореф. дис. . д-ра биол. наук. Томск, 2002. - 41 с.

89. Попова Л.П., Оленева В.А., Григорян О.Н., Федорцова Л.П. Биологически активные добавки нутрицевтики и их использование с профилактической и лечебной целью при наиболее распространенных заболеваниях. - Тюмень: Изд. ТГУ. - 1993. - 19-90 с.

90. Починок Т.В., Тараховский М.Л., Портнягина В.А., и др. Экспресс-метод определения антиокислительной активности лекарственных веществ // Хим.-фарм. журн. 1985. - № 5. -С. 565-569.

91. Разина Т.Г., Зуева Е.П., Амосова E.H., Крылова С.Г. Препараты из лекарственных растений как средства дополнительной терапии в экспеиментальной онкологии // Экспер. и клин, фармакол. -2000. № 5. -С. 59-61.

92. Сапронов Н.С., Гавровская J1.K., Крылова И.Б. и др. Противоаритмическая активность тауритмана // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2005. - № 11. - С. 539-542.

93. Саратиков A.C., Краснов Е.А. Родиола розовая. Томск, 2004. 286 с.

94. Саратиков A.C., Марина Т.Ф., Михалева Л.К., Суслов Н.И. Психотропные свойства л-тирозола // Бюл. Сиб. отд. АМН СССР. 1991. - № 2. - С. 39-42.

95. Саратиков A.C., Марина Т.Ф., Фисанова JI.JI. Влияние препаратов золотого корня на серотонинергические процессы в центральной нервной системе // Биол. науки. 1978а. - № 6.- С. 142.

96. Саратиков A.C., Марина Т.Ф., Фисанова Л.Л. О механизме влияния салидрозида на обмен катехоламинов мозга II Вопр. Мед. химии. 19786. - № 5. - С. 624-628.

97. Селезнев С.А., Вашетина С.М., Мазуркевич Г.С. Комплексная оценка кровообращения в экспериментальной патологии. М.: Медицина, 1976. - 207 с.

98. Соленкова Н.В., Маслов Л.Н., Буданкова Е.В. и др. сравнительная характеристика антиаритмической активности агонистов ц- и 5-опиоидных рецепторов в условиях острой ишемии и реперфузии сердца // Экспер. и клин, фармакол. -2005. № 6. С. 25-29.

99. Сторожок Н.М., Гуреева Н.В., Крысин А.П. и др. Антиоксидантные свойства аурола (тирозола-с) // Хим.-фарм. журн. 2002. - № 2. - С. 14-18.

100. ЮЗ.Странин В.Г., Эскин В.Я., Новодержкина Л.Б. Определение параметров гемодинамики методом терморазведения // Техническое творчество и проблемы кардиологии: матер, респ. конф. Куйбышев, 1975. - С. 76-79.

101. Суслина З.А., Федорова Т.Н., Кистенева В.А. и др. // Журн. Невропатол. и психиатр. 1999. - Т. 99, № 7. - С. 33-36.

102. Сыркин А.Л. Инфаркт миокарда. М.: Медицинское информационное агенство, 1998. - 398 с.

103. Сыркин А.Л. Инфаркт миокарда. М. : Медицинское информационное агенство, 2003. - 466 с.

104. Сысоева H.A., Афанасьева И.Н., Балтийская Н.В. и др. Сравнение биохимического и электрокардиографического методов определения размеров инфаркта миокарда // Сов. медицина. 1981.- № 11.- С. 6-8.

105. Танашян М.М., Суслина З.А. , Ионова В.Г. и др. // Неврол. Журн. 2001. - № 6. - С. 17-21.

106. Толмачева Н.В. Активность антиоксидантных ферментов и оксидантный статус у больных сердечнососудистыми заболеваниями на этапе санаторной реабилитации. Дисс. . канд. мед. наук. Барнаул, 2000. - 146 с.

107. Трощенко А.Г., Кутикова Г.А. Родиолозид из Rhodiola rosea и Rhodiola quadrifida L // Химия природ, соед. 1967. - № 4. - С. 244-2f9.

108. Удинцев С.Н., Крылова С.Г., Фомина Т.И. Повышение эффективности адриамицина с помощью гепатопротекторов растительного происхождения при метастазах аденокарциномы Эрлиха в печень у мышей // Вопр. онкологии. 1992. - № 10.- С. 1217-1222.

109. Удинцев С.Н., Фомина Т.И., Разина Т.Г. Экспериментальная модель метастатического поражения печени у беспородных мышей с использованием клеток асцитного рака Эрлиха // Вопр. онкологии. 1992. - № 4. - С. 723-726.

110. Удинцев С.Н., Шахов В.П., Боровский И.Г. К механизму дифференцированного влияния малых доз адаптогенов на функциональную активность нормальных и трансформированных клеточных элементов in vitro // Биофизика. 1991а. - № 4. - С. 624-627.

111. Удинцев С.Н., Шахов В.П., Боровский И.Г., Ибрагимова С. Г. • Влияние малых концентраций растворов адаптогенов на функциональную активность клеток костного мозга мышей in vitro // Биофизика. 19916. - № 1. - С. 105-109.

112. Уткин JT.A. Народные лекарственные растения Сибири.- М.; Л., 1931. 133 с.

113. Фирсов H.H. Реологические свойства крови при патологии сердечно-сосудистой ситемы // Тромбоз, гемостаз, реология. 2002. - № 2. - С. 26-32.

114. Хайдаева Ц., Меньшикова Т.А. Лекарственные растения в монгольской медицине: Историко-медицинское исследование. Улан-Батор, 1978. - 192 с.

115. Холодов JI.Е., Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика. М., 1985. - 463 с.

116. Чазов Е.И., Руда М.Я. тромболитическая терапии при инфаркте миокарда // Кардиология. 1987. - № 2. - С. 5-12.

117. Чазов Е.И. Возможные пути ограничения и уменьшения размеров зоны инфаркта миокарда // Кардиология. 1990. -г № 4. - С. 5-8.

118. Шалаев С.В. Антитромбоцитарные средства в лечении острых коронарных синдромов // Фарматека. 2003. - № 12. -С. 94—1р0.

119. Шведова А.А., Пашин Е.Н., Покровский М.И. и др. // Материалы III Всесоюзной конференции: М., 1989. Т. II. С. 120-121.

120. Шведова А.А., Пичугин В.В., Пашин Е.Н. и др. // Биоантиоксидант : Материалы III Всесоюзной конференции. М., 1989. Т. II. - С. 119-120.

121. Швилкин А.В., Серебрякова Л.И., Цкитишвили О.И. и др. // Кардиология. 1991. - № 11. - С. 79-81.

122. Яременко К.В., Краснов Е.А., Саратиков А.С. и др. Антиоксидантное действие некоторых аналогов тирозола и их цитотоксическая активность. 2-я Респуб. Конф. По мед. ботанике: Тез. докл. Киев, 1988. - С. 329-330.

123. Becker L.B., Terry L., Hock V., Zuo-Hui Snao, Chang-Oing Li, Paul T. Schumacker Generation of superoxidein cardiomyocytes during ischemia before reperfusion // Am. J. Physiol. 1999. - Vol. 277. - P. 2240-2246.

124. Benze I.F. Evolution of antioxidant defense mechanisms // Eur. J. Nutr. 2000. - Vol. - 39, № 2. - P. 53-61.

125. Bers D. Calcium and cardiac rhythms. Physiological and pathophysiological // Circ. Res. 2002. - Vol. 90. -P. 14-17.

126. Bolli R., Marban E. Molecular and cellular mechanisms of myocardial stunning // Physiol. Rev. 1999. -Vol. 7 9, № 5. - P. 609-634.

127. Borchard U., Hafner D. Ion channels and arrhythmias // Z. Cardiol. 2000. - Vol. 89, Suppl. 3. -P. 6-12.

128. Born G.V.R. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal // Nature. 1962. -Vol. 194. - Suppl. 4832. - P. 927-929.

129. Braunwald E. // Cardiovasc. Drug Ther. 1991. -Vol. 5, № 5. - P. 849-851.

130. Bridel M., Beguin C. Isolation of rutoside, asparagine and new glucoside, hydrolysable by emulsion, salidroside from Salix triandra L. // Hebd. Seanses Acad. Sci. 1926. - Vol. 183. - P. 321-323.

131. Carmelit E. Cardiac ionic current and acute ischemia: from channaels to arrhythmias // Rhysiol. Rev. -1999. Vol. 79. - P. 917-1017.

132. Carmi G., Hoffmann E., Montana M., Cannino B., Dispensa F., Catania A., Lo Presti R. Haemorheological pattern in young adults with acute myocardial infarction // Clin. Hemorheol. Microcirc. 2003. - Vol. 29, № 1. - P. 11-18.

133. Chang, T.W., Chen-Po, H. // Clin. Hemorheol. Microcirc., 1999. - Vol. 21. - P. 99-103.

134. Chien S. Usami S., Dellenback R.J. et all. Blood viscosity: influence of erythrocyte aggregation // Science.- 1967. Vol. 157. - P. 829-831.

135. Coetzee W.A., Owenn P., Dennis S.A., Saman S. Reperfusion damage free radicals mediate delayed membrane changes rather then early .ventricular arryhythmias 11 Cardiovasc. Res. 1990. - Vol. 244, № 2. - P. 156-164.

136. Cordioli E. Late thrombolysis in acute myocardial infarct: short and long-term effects on left ventricular function // Cardiologia/ 1994. - Vol. 39. - P. 391-399.

137. Costman M.S. Trombolisis in acute myocardial infarct improves prognosis and prolongs life but will increase the prevalence of heart failure in geriatrie population // int. J. Cardiol. 1998 . - Suppl. 65. - № 1. P. 29-35.

138. Darsee J. R., Kloner R. A., Braunwald E. Time course of region function after coronary occlusions of 1 to 120-min duration // Airier. J. Physiol. 1981. - Vol. 240, № 3. - P. 399-407.

139. Di Pasqual P., Lo Verso P., Bucca V et. al. Effect of trimetazidine administration before thrombolysis in patients with anterior myocardial infarction: short-term and long-term results //J. Cardiovase. Drag Ther. 1999.- Vol 25. P. 423-428.

140. Dintenfass L. Blood microreology viscosity factors in blood flow ischemia and thrombolisis. Butterworths, 1971. - 120 p.

141. Dintenfass L. Rheology of blood in diagnostic and preventative medicine, London, 1976.

142. Dintenfass, L. // Angiology. 1981. - Vol. 32. -P. 217-229.

143. Duchen M. R. Mitochondria and Ca++ in cells. Physiology and patphysiology // Cell. Calcium. 2000. -Vol. 28. - P. 339-348.

144. Durussel J.J., Berthault M.F., Guiffant G., Dufaux G. Effects of red blood cell hyperaggregation on the rat blood flow // Asta Physiol Scand. 1998. - Vol. 163. - P. 25-32.

145. Dyes M. Tannins and medicines from Rhodiola rosea // Textile colorist. 1938. - Vol. 60, № 715. - P. 483184.

146. Ferrari R., Ceconi C., Curello S. Myocardial damage during ischemia and reperfusion // Eur. Heart. J. -1993. Vol. 14. - P. 25-30.

147. Grover G.J., McCullough J.R., D'Alonzo ATJ. Cardioprotective profile of the cardiac-selective ATP-sensitive potassion channel opener BMS-180448 // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995. - Vol. 25, №1. - P. 40-50.

148. Halliwell B., Guteridge J.M.C. Free radicals in biology and medicine. Oxford 2000, 904 p.

149. Harold D., Sanford P. Transient reactive hyperemia inhibition after acide myocardial ischemia in dogs // J. Holec. cell. Cardiol. 1982. - Vol. 14, № 5. - P. 31-35.

150. Hearse D.J., Tosaki A. Free Radicals and calcium: Simultaneous interactihg triggers as determinants of vulnerability to reperfusion-induced arrythmias in the heart // J. Mol. Cell. Cardiol. 1988. - Vol. 20. - P. 231-223.

151. Hearse D., Yellon D. The «Border Zone» in evolving myocardial infarction: controversy or confusion? // Amer. J. Cardiol. 1981. - Vol. 47, № 6. - P. 1334.

152. Hock V. T. L., Shao Z., Li C., Schumacker P.T., Becker L. Mitochondrial electron transport can become a significant sourse of oxidative injury in cardiomyocites //

153. J. Moll. Cell. Card. 1997 . - Vol. 29, № 5. - P. 24412450.

154. Ishiguro T., Koga N., Takamura K., Maruyama T. Components of the flowers of Osmanthus fragrans. J. Parm. Soc. Japan. 1955. - Vol. 75. - P. 781-785.

155. Iwai T., Tanonaca K., Inouer R., Kasahara S., Motegi K., Takeo S. Sodium accumulation during ischemia induces mitochondrial damage in perfused rat heart // Cardiovasc. Res. 2002a. - Vol. 55, № 1. - P. 141-149.

156. Iwai T., Tanonaca K., Inouer R., Kasahara S., Takeo S. Mitochondrial damage during ischemia determine post- ischemic contractile dysfunction in perfused rat heart // J. Mol. Cell. Cardiol. 20026. - Vol. 34, № 3. -P. 699-702.

157. Johnston K.M., MacLead B.A., Walter M.Y.A. et al. // The rat electrocardiogram in pharmacology and toxicology. 1980. - P. 243-252.

158. Kavanagh B.D., Coffey B.E., Needham D. , Hochmuth R.M., Dewhirst M.W. The effect on erythrocyte suspension viscosity under condition of extreme hypoxia, low pH, and lactate treatment // Br. J. Cancer. 1993. - Vol. 67, № 4.- P. 41-734.

159. Kikuchi Masao. Yakugaku Zassi. J. Parm. Spc. Japan. 1984. - Vol. 104, № 5. - P. 535 - 539.

160. Kirk E., Sonnenblick E. Never conceps in the pathophysiology of ischemia heart disease // Amer. Hearh J.- 1982. Vol. 103, № 4, pt. 2. - P. 756-767.

161. Koenig W., Ernst E. The possible role of hemorheology in atherothrombogenesis // Atherosclerosis. -1992. № 2. - P. 93-107.

162. Langenfeld J.E., Machiedo G.W., Lyons M., Rush B.F. et. Al. Correlation between red blood cell2f22deformability and hemodynamic function //Surgery. 1994. -Vol. 116(5). - P. 67-859.

163. Langsjoen P.H., Langsjoen A.M. Overview of the use of Co Qio in cardiovascular disease // Biofactors. 1999. -Vol. 9. - P. 273-284.

164. Larcan F., Stoltz J.F. // J. Mai. Vase. 1989. -Vol. 14. - P. 240-253.

165. Lekven I., Anderssen K. Migration of 15 micron microspheres from infracted myocardium. Cardiovasc. Res. - 1980. - Vol. 14, № 5. 280-287 p.

166. Levraut J., Iwase H., Snao Z-H., Hock V.T.L., Schumacker P.T. Cell death during ischemia: relationship to mitochondrial depolarizanion and ROS generation // AM. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2003. - Vol. 284. - P. 549558.

167. Mangano D.T. // J. Card. Surg. 1993. - Vol. 8. -Suppl. 2. - P. 204-213.

168. Mares M., Bertolo C., Terribile V., Girolami A. Hemorheological study in patients with coronary artery disease // Cardiology. 1991. - Vol. 78, № 2. - P. 6-111.

169. Moncada S., Vane J.R. Pharmacology and endogenous role of prostaglandin endoperoxides, thromboxane A2, and prostacyclin // Pharmacol. Rev. 1979. - Vol. - 30. - P. 293-331.

170. Moukarbel G.V., Ayoub Ch.M., Abchee A.B. Pharmacological therapy for. myocardial reperfusion injury