Фармакологическая коррекция фетоплацентарной недостаточности с синдромом задержки развития плода тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Клычева Ольга Игоревна

• Клычева Ольга Игоревна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Клычева Ольга Игоревна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ И СИНДРОМ ЗАДЕРЖКИ РАЗВИТИЯ ПЛОДА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Этиология фетоплацентарной недостаточности и синдрома задержки развития плода

1.2 Клиническое течение фетоплацентарной недостаточности

1.3 Методы диагностики фетоплацентарной недостаточности и синдрома задержки развития плода

1.4 Патоморфология плацентарной недостаточности

1.5 Проблема фармакотерапии во время беременности

1.6 Фармакологическая коррекция фетоплацентарной недостаточности и

синдрома задержки развития плода

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика обследованных больных

2.2 Методы клинического исследования беременных

2.3 Препараты, использованные в работе, и схемы назначений

2.4 Критерии оценки клинической эффективности и безопасности проводимой фармакотерапии

2.5 Статистические методы обработки полученных данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Факторы риска развития фетоплацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода

3.2 Данные лабораторных методов исследования общеклинических показателей женщин групп сравнения до и после фармакологической коррекции

3.3 Данные инструментальных методов исследования женщин в группах

сравнения до и после фармакологической коррекции

3.4 Тактика ведения беременности, родов и послеродового периода

3.4.1 Ведение беременности

3.4.2 Результаты родоразрешения у пациенток групп сравнения

3.4.3 Послеродовый период

3.5 Постнатальные исходы

3.5.1 Анализ фетометрических показателей ребенка при рождении

3.5.2 Структура заболеваемости новорожденных

3.6 Патоморфологическое исследование плацент

3.7 Эффективность и безопасность фармакологической коррекции фетоплацентарной недостаточности с синдромом задержки развития плода

3.8 Способ прогнозирования степени риска развития синдрома задержки роста

плода

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония АД - артериальное давление АЛТ - аланинаминотрансфераза Ао - аорта

АП - артерия пуповины

АСТ - аспартатаминотрансфераза

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

БПР - бипариетальный размер головки плода

БФП - биофизический профиль плода

ВЖК - внутрижелудочковые кровоизлияния

ВСК - время свертывания крови

ГИЭ - гипоксически-ишемическая энцефалопатия

ДАП - двигательная активность плода

ДДП - дыхательные движения плода

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИМТ - индекс массы тела

ИППП - инфекции, передаваемые половым путем

ИР - индекс резистентности

КСК - кривые скоростей кровотока

КТГ - кардиотокография

КТР - копчико-теменной размер эмбриона

ЛС - лекарственное средство

МА - маточная артерия

МПК - маточно-плацентарный кровоток

МППК - маточно-плацентарно-плодовый кровоток

НЖО - нарушение жирового обмена

НСТ - нестрессовый тест

ОБУЗ - областное бюджетное учреждение здравоохранения

ОДН - острая дыхательная недостаточность

ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии

ОЦК - объем циркулирующей крови

ПГИП - перинатальные гипоксически-ишемические повреждения ПИ - пульсационный индекс ПН - плацентарная недостаточность РА - радиальные артерия

РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы

СА - спиральные артерии

СДО - систоло-диастолическое отношение

СДР - синдром дыхательных расстройств

СЗРП - синдром задержки развития плода

СМА - средняя мозговая артерия

ССС - сердечно-сосудистая система

ТП - тонус плода

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФПК - фетоплацентарный кровоток

ФПН - фетоплацентарная недостаточность

ФПО - факультет постдипломного образования

ХФПН - хроническая фетоплацентарная недостаточность

ЦНС - центральная нервная система

ЧСС - частота сердечных сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическая коррекция фетоплацентарной недостаточности с синдромом задержки развития плода»

Актуальность темы исследования

Фетоплацентарная недостаточность (ФПН) представляет собой важную проблему как акушерства, так и в дальнейшем неонатологии и перинатологии. На протяжении последних лет было установлено, что ФПН это сумма симптомов, выявляемая во время многих осложнений течения физиологической беременности, клиническими проявлениями которой являются гипоксия плода и синдром задержки развития плода (СЗРП). По литературным данным частота ее колеблется в широком диапазоне и максимально достигает 83-86%, приводя к прогрессированию перинатальной заболеваемости [11, 15, 27]. Стоит отметить, что плацентарная недостаточность имеется в перечне Международной статклассификации болезней, причин смерти и травм в качестве основного диагноза аномального состояния плода и новорожденного [12].

На сегодняшний момент на территории Российской Федерации и Курской области в частности, наблюдается неблагоприятная ситуация в вопросе демографии. Женщины, находящиеся в репродуктивном возрасте, имеют многочисленные экстрагенитальные заболевания, которые отрицательно сказываются на их индексе здоровья. Следует отметить, что неуклонно растет частота гинекологических заболеваний, имеющих хронический характер, - это специфические и неспецифические воспалительные заболевания репродуктивной системы, гиперпластические процессы эндометрия, эндометриоз, бесплодие, эндокринологческие заболевания [30, 65]. Как результат выше перечисленного -снижение рождаемости, а также увеличение смертности и перинатальных заболеваний, которые до 50% возникают по причине патологии плаценты [72].

Главными клиническими симптомами ФПН являются острое или хроническое кислородное голодание и внутриутробная задержка развития плода. В результате нарушается развитие или повреждается центральная нервная система (ЦНС) плода, при этом снижается адаптация, необходимая в неонатальном периоде, в дальнейшем это приводит к неправильному

интеллектуальному, а также психомоторному развитию ребенка [45, 57, 96, 124]. Центральным моментом в патогенезе ФПН является нарушение кровообращения в маточно-плацентарной и плодово-плацентарной системах, в результате чего формируется хроническая внутриутробная гипоксия плода, приводящая к метаболическим и иммунологическим расстройствам [49, 64, 73]. Тяжелые перинатальные поражения ЦНС приводят к стойким нарушениям по типу детского церебрального паралича, гидроцефалии, имеющей тенденцию к прогрессированию, той или иной степени тяжести олигофрении диагностируются у 13% детей от матерей, имеющих в течение беременности подтвержденный диагноз СЗРП [59, 95, 96]. Следует отметить, что перинатальная смертность и существенные финансовые вложения, направляемые на проведение комплексного лечения этих детей, наносят экономический и социальный ущерб для общества, негативно влияют на усредненную продолжительность жизни и демографические показатели населения [37].

Основным моментом в данной ситуации является разрабатывание конкретных мер по проведению фармакологической коррекции ФПН с СЗРП, которые позволят свести к минимуму осложнения во время беременности, родов и раннем неонатальном периоде. На протяжении последних лет был достигнут значительный прогресс в понимании подходов и методов лечения ФПН, однако остается целесообразным поиск новых путей коррекции этой патологии. Стоит учитывать, что выявлено множество этиологических факторов, инициирующих формирование этого заболевания, но патогенез остается до конца не раскрытым. Субстратом на морфологическом уровне является дезорганизация в строении, прикреплении и васкуляризации плаценты [34, 47, 84]. Патоморфологическое исследование последов показало расстройства не только в артериальном кровотоке, но и в венозном, который имеет изменения характерные для классической венозной недостаточности по хроническому типу: уменьшение венозного тонуса, стаз крови, увеличение проницаемости стенок капилляров, тромбы [33, 50].

В связи с выше перечисленным, актуально исследование и доказательство эффективности лекарственных препаратов с флеботонизирующими и ангиопротекторными свойствами. В акушерской практике последние несколько лет с успехом используется высокоочищенный диосмин («Флебодиа 600»®) с целью профилактики и лечения варикозного расширения вен нижних конечностей у беременных женщин. Он специально был обработан коагрегацией для увеличения биодоступности, а также фармацевтической эффективности по отношению к сосудистой стенке, что делает возможным его использование для улучшения процессов микроциркуляции и ликвидации венозного застоя в плаценте. При беременности разрешается использование диосмина, в виду того, что при проведении исследований не было выявлено отрицательного воздействия на плод [24, 32, 33, 45, 69].

Итак, проведение профилактических мероприятий, а также коррекция фетоплацентарной недостаточности с синдромом задержки развития плода представляют собой приоритетные вопросы в современном акушерстве.

Степень разработанности темы

ФПН с каждым годом осложняет все больший процент беременностей в связи с тем, что множество разнообразных факторов риска инициируют ее развитие, приводя к хронической внутриутробной гипоксии плода и формированию СЗРП. В данной ситуации необходимо разрабатывание конкретных мер по проведению фармакологической коррекции ФПН с СЗРП, которые позволят свести к минимуму осложнения во время беременности, родов и раннем неонатальном периоде. Многие ученые занимаются проблемой фармакологической коррекции ФПН с СЗРП, однако она до сих пор остается не решенной. Предлагаются комплексные многокомпонентные схемы лечения, которые в ряде случаев приводят к положительной динамике в состоянии плода, но и увеличивают частоту побочных эффектов принимаемых препаратов и фармакологическую нагрузку на организм женщины. Н.Ю. Каткова и Т.В. Панова (2006 г.) назначали «Флебодиа 600»® пациенткам с ФПН инфекционного генеза в составе комплексной терапии. В результате были получены данные

свидетельствующие о синергическом действии препарата «Флебодиа 600»® с лекарственными препаратами, улучшающими кровообращение в сосудах матки и плаценты [32, 33]. В 2007 году ряд ученых совместно с Л.С. Логутовой изучали нарушения внутриплацентарного кровообращения у женщин с ФПН до и после терапии. Однако, всем беременным, принимавшим участие в исследовании, проводилась комплексная терапия, в связи с чем полученные положительные результаты могут свидетельствовать лишь об успешном использовании «Флебодиа 600»® в сочетании с другими медицинскими препаратами, фармакологический эффект которых также направлен на усиление процессов оксигенации крови и большей ее концентрации в фетоплацентарной системе [46]. Исследованием результатов лечения ФПН препаратом «Флебодиа 600»® занимались в 2011 году и Е.В. Проданова и И.Е. Рогожина. Результатами своей работы они доказали возможность применения «Флебодиа 600»® в качестве монотерапии неосложненного течения хронической плацентарной недостаточности [65]. Анализируя результаты всех выше перечисленных работ, нам представляется перспективным исследованием в этом направлении коррекция ФПН с сформировавшимся СЗРП ассиметричной формы монотерапией препаратом «Флебодиа 600»® с целью исключения полипрагмазии, столь актуальной в настоящее время. На сегодняшний день в литературе отсутствуют данные об успешном применении монотерапии в лечении ФПН с СЗРП.

Цель исследования: оценить эффективность патогенетически обоснованной фармакологической коррекции фетоплацентарной недостаточности с синдромом задержки развития плода путем использования ангиопротекторного препарата на основе биофлавоноида.

Задачи:

1. Провести сравнительную оценку эффективности препаратов «Пентоксифиллин»®, «Флебодиа 600»® и «Курантил 25»® в качестве монотерапии фетоплацентарной недостаточности с синдромом задержки роста плода.

2. Оценить процессы гемодинамики и микроциркуляции в маточно-плацентарно-плодовой системе после фармакологической коррекции в группах сравнения.

3. Изучить патоморфологическую структуру плацент в группах сравнения.

4. Проанализировать перинатальные исходы у беременных с фетоплацентарной недостаточностью и синдромом задержки роста плода в группах сравнения.

5. Оценить структуру и частоту факторов риска формирования синдрома задержки роста плода, и разработать балльную систему оценки степени риска развития синдрома задержки роста плода.

Научная новизна исследования

В работе впервые рассмотрено применение ангиопротекторного препарата на основе биофлавоноида «Флебодиа 600»® в качестве монотерапии с целью фармакологической коррекции фетоплацентарной недостаточности с синдромом задержки развития плода. Впервые проведено сравнительное изучение клинико-лабораторных, ультразвуковых и допплерометрических показателей после терапии ангиопротекторными препаратами «Пентоксифиллин»®, «Курантил 25»® и «Флебодиа 600»®.

На основе сопоставления показателей антенатальной кардиотокографии, ультразвуковой биометрии, показателей кровотока в системе «мать-плацента-плод» с гистологическими изменениями в плаценте были определены механизмы влияния «Флебодиа 600»® на фетоплацентарный комплекс.

По результатам исследования разработан и научно обоснован вариант монотерапии фетоплацентарной недостаточности с синдромом задержки развития плода препаратом «Флебодиа 600»®, направленный на улучшение маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотоков с целью рождения детей с нормальными показателями массы и длины тела. Расширение показаний к применению препарата «Флебодиа 600»® на фармакологическую коррекцию и профилактические мероприятия синдрома задержки роста плода.

Впервые разработан «Способ прогнозирования степени риска развития синдрома задержки роста плода» (патент на изобретение 2578386 Российская Федерация, МПК Л61Б5/00 (2006.01)), позволяющий с высокой точностью и на ранних сроках беременности прогнозировать формирование синдрома задержки роста плода быстро и с малыми экономическими затратами, что позволяет своевременно назначить соответствующую терапию и избежать репродуктивных потерь, связанных с рождением детей с СЗРП. Также может быть использован в качестве динамической оценки в процессе лечения и подготовки к родам с целью рождения здоровых детей.

Теоретическая значимость работы

Выявлены наиболее значимые этиологические факторы в формировании СЗРП представляющие собой отягощенный акушерско-гинекологический анамнез, представленный инфекционно-воспалительными заболеваниями половых органов и медицинскими абортами; осложнения настоящей беременности: фетоплацентарная недостаточность, угроза прерывания беременности на разных сроках, маловодие; экстрагенитальные заболевания беременной женщины (хронический пиелонефрит, артериальная гипертензия). По завершению фармакологической коррекции получены данные, демонстрирующие различие в фармакокинетике изучаемых препаратов. Патоморфологическое исследование последов продемонстрировало, что гистологической основой ФПН являются инволютивно-дистрофические и воспалительные изменения, нарушение созревания ворсин хориона.

Практическая значимость работы

Проведенное исследование позволило обосновать безопасность и необходимость использования ангиопротекторного препарата на основе биофлавоноида «Флебодиа 600»® в виде монотерапии при коррекции фетоплацентарной недостаточности с синдромом задержки развития плода с целью внедрения в практическое здравоохранение. Начатое с 28 недель беременности лечение позволяет получить клинически значимый эффект от терапии, что способствует рождению детей с нормальной массой тела и более

высокой оценкой по шкале Апгар. Рекомендуется курсовой прием в течение 4 недель перорально по 1 таблетке (600 мг) в сутки утром натощак.

Разработан алгоритм лечебно-диагностических мероприятий ведения беременных женщин группы риска по формированию СЗРП. Беременным женщинам, относящимся к группам высокого и среднего риска по перинатальным осложнениям, таким как внутриутробная гипоксия плода и синдром задержки роста плода, рекомендован с профилактической целью курсовой прием препарата «Флебодиа 600»®.

Результаты исследования о безопасности и необходимости применения ангиопротекторного препарата на основе биофлавоноида «Флебодиа 600»® в качестве монотерапии фетоплацентарной недостаточности с синдромом задержки роста плода, а также патент на изобретение 2578386 Российская Федерация, МПК A61B5/00 (2006.01) «Способ прогнозирования степени риска развития синдрома задержки роста плода» внедрены и используются в практической работе ОБУЗ «Областной перинатальный центр» г. Курска, ОБУЗ «Курская городская клиническая больница №4», ОБУЗ «Курская городская женская консультация №7», а также в учебном процессе (на практических занятиях и лекциях) кафедры акушерства и гинекологии ФПО ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России.

Методология и методы исследования

На клинической базе кафедры акушерства и гинекологии ФПО ФГБОУ ВО КГМУ МЗ РФ и на базе ОБУЗ «Областной Перинатальный Центр» города Курска за период с 2012 по 2015 годы проведено ретроспективное и проспективное обследование 120 беременных женщин на сроках гестации от 28 до 36 недель. В условиях стационара у пациенток были диагностированы симптомы хронической фетоплацентарной недостаточности (ХФПН) и синдром задержки развития плода (СЗРП).

Все обследованные женщины были рандомизированы с помощью стратификации на 3 клинические группы:

I группа (40 человек) - получали «Пентоксифиллин»® внутривенным медленным капельным введением 100 мг препарата разведенного в 200-400 мл

изотонического раствора натрия хлорида (длительность инфузии от 90 до 180 минут) 1 раз в сутки. На курс 5-7 инфузий через день;

II группа (40 человек) - принимали «Флебодиа 600»® перорально по 1 таблетке (600 мг) один раз в сутки утром до приема пищи в течение 4 недель;

III группа (40 человек) - принимали «Курантил 25»® перорально по 1 таблетке (25 мг) трижды в день за 30-45 минут до приема пищи в течение 4 недель.

Назначение пациенткам препаратов «Пентоксифиллин»® и «Флебодиа 600»®, как препаратов не входящих в перечень ЖНВЛП (жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты) и имеющих в официальной инструкции противопоказания к назначению во время беременности или наличие расхождений с инструкцией по применению, осуществлялось на основании результатов заседания врачебной комиссии ОБУЗ Областного перинатального центра г. Курска в каждом конкретном случае в соответствии с приказом Минздравсоцразвития России от 5 мая 2012г. №502н «Об утверждении порядка создания и деятельности врачебной комиссии медицинской организации». Врачебная комиссия состояла из заместителя главного врача по акушерско-гинекологической помощи, заместителя главного врача по педиатрической помощи, заведующего отделением и лечащего врача. Каждая пациентка в доступной для понимания форме была проинформирована, что препарат, рекомендуемый для терапии по результатам врачебной комиссии, несмотря на отсутствии в инструкции показаний к применению во время беременности, рекомендован отечественными и зарубежными специалистами для проведения лечения ее заболевания. Письменное добровольное информированное согласие пациенток получено.

В связи с изучением эффективности фармакологических препаратов, разрешенных к применению Министерством здравоохранения и социального развития РФ, получено разрешение на проведение исследования в региональном этическом комитете (РЭК) при ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России от

23.10.2012 г. Получено добровольное информированное согласие на участие в исследовании у всех женщин.

С целью уточнения и подтверждения диагноза нами были использованы следующие методы диагностики: сбор и анализ анамнеза каждой пациентки, общеклинический и акушерско-гинекологический осмотр, лабораторные и ультразвуковые методы. В раннем послеродовом периоде брали посевы с последов с целью выявления обсемененности микрофлорой, отправляли последы на патоморфологическое исследование.

Детей в период новорожденности оценивали по шкале Апгар при рождении и через 5 минут, по данным физического развития на момент рождения. Осуществляли контроль за состоянием ребенка в раннем неонатальном периоде по динамике потери массы тела или ее прибавки, выявляли этиологию снижения адаптации новорожденного, оценивали врожденные или приходящие патологические синдромы.

Положения, выносимые на защиту:

1. Патогенетически обоснованным, эффективным и безопасным для фармакологической коррекции фетоплацентарной недостаточности с синдромом задержки развития плода является применение препарата «Флебодиа 600»®, который улучшает течение беременности, уменьшает риск развития осложнений и перинатальных патологических состояний.

2. Ведущим механизмом лечебного воздействия препарата «Флебодиа 600»® при фетоплацентарной недостаточности с синдромом задержки развития плода является нормализация показателей гемодинамики в маточных сосудах, артерии пуповины и средней мозговой артерии плода, препарата «Пентоксифиллин»® - в частичном положительном действии на маточный и плацентарный кровоток, препарата «Курантил 25»® в нормализации маточного кровотока.

3. Ранняя диагностика и начало лечения синдрома задержки развития плода с 28 недель беременности позволило получить более значимый клинический

эффект от терапии с позиции перинатальных исходов, что привело к рождению детей нормальной массы тела.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности полученных результатов получена в ходе адекватного объема клинического исследования с участием 120 беременных женщин и применением современных методов лабораторной и инструментальной диагностики в соответствии с поставленными в работе целью и задачами. Полученные результаты прошли современный статистический анализ и представлены в таблицах. Научные выводы и практические рекомендации основаны на достоверных результатах, полученных в ходе исследования.

Материалы диссертации доложены на 79-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием: «Молодежная наука и современность» (г. Курск, 16-17 апреля 2014 г.); X Международной научной практической конференции «Научная мысль информационного века» (г. Пшемысль, Польша, 7-15 марта 2014 г.); Юбилейном Всероссийском Конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь - в эпицентре женского здоровья» (г. Москва, 18-21 марта 2014 г.); X Международной научной практической конференции «Ключевые проблемы современной науки» (г. София, Болгария, 17-25 апреля 2014 г.); XV Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» (г. Москва, 23-26 сентября 2014 г.); XXI Всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь: от менархе до менопаузы» (г. Москва, 3-6 марта 2015 г.); IX Международной научно-практической конференции «Научные перспективы XXI века. Достижения и перспективы нового столетия» (г. Новосибирск, 13-14 марта 2015 г.); на научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства, неонатологии и неонатальной хирургии», посвященной 100-летию медицинского образования в Пермском крае (г. Пермь, 09 апреля 2015 г.); 80-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием: «Молодежная наука и современность», посвященной 80-летию Курского государственного

медицинского университета (г. Курск, 15-16 апреля 2015 г.); XI Международной научной практической конференции «Достижения высшей школы» (г. София, Болгария, 17-22 ноября 2015 г.); XVII Всероссийском научно-образовательном форуме «Мать и дитя - 2016» в рамках конкурса молодых ученых (г. Москва, 2730 сентября 2016 г.); XI Международной научно-практической конференции «Научные горизонты - 2016» (г. Шеффилд, Великобритания, 30 сентября - 07 октября 2016 г.); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инфекционные болезни как междисциплинарная проблема» (г. Курск, 30 ноября 2016 г.); медицинском форуме «Актуальные вопросы медицины. Соловьиный край» (г. Курск 1-2 декабря 2016 г.); I Межрегиональной научно-практической конференции «Экстрагенитальная патология и беременность» (г. Курск, 21 февраля 2017 г.).

Диссертационная работа апробирована на совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России, которое состоялось 18 декабря 2020 г.

Реализация результатов исследования

Практические рекомендации, основанные на результатах исследования, используются в практической работе акушерских отделений ОБУЗ «Областной перинатальный центр» г. Курска, ОБУЗ «Курская городская клиническая больница №4», ОБУЗ «Курская городская женская консультация №7», а также в учебном процессе (на практических занятиях и лекциях) кафедры акушерства и гинекологии ФПО ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России.

Результаты исследования легли в основу изобретения 2578386 Российская Федерация, МПК A61B5/00 (2006.01) «Способ прогнозирования степени риска развития синдрома задержки роста плода».

Публикации

Результаты настоящей диссертации изложены в 21 публикации в научных журналах и сборниках материалов конференций, из них 6 - в изданиях, входящих в Перечень рецензируемых научных изданий, в которых должны быть

опубликованы основные научные результаты диссертаций, 1 статья в издании, входящем в международную базу данных Scopus, получен 1 патент на изобретение Российской Федерации.

Личный вклад автора

Автором составлены план и дизайн исследования, проведен анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации, лично проводились обследование и лечение пациенток с фетоплацентарной недостаточностью и синдромом задержки развития плода, забор крови и вагинально-цервикального смыва, анализировались данные ультразвукового, допплерометрического и кардиотокографического исследований. Диссертантом самостоятельно выполнялись анализ и обобщение результатов, составление таблиц и рисунков, написание диссертации, сопоставление с литературными данными.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 144 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, заключения, выводов, списка литературы. Текст иллюстрирован 27 таблицами, 2 рисунками. Список литературы включает 130 источников, из которых 99 на русском языке и 31 на английском языке.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ И СИНДРОМ ЗАДЕРЖКИ РАЗВИТИЯ ПЛОДА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Этиология фетоплаценарной недостаточности и синдрома задержки

развития плода

По современным литературным данным фетоплацентарная недостаточность и причины, ее вызывающие, рассматриваются порознь. При диагностики внутриутробной гипоксии плода прежде всего обращают внимание на кровообращение в сосудах матки, плаценты, пуповины плода и увеличении резистентности их стенки, наличие гиповолемии и микротромбозов, и как следствие, лечебные мероприятия будут направлены на улучшение процессов микроциркуляции. Терапию основного заболевания и ФПН не взаимосвязывают между собой, потому что истинная этиология плацентарной недостаточности (ПН) часто не выявляется [38, 40, 72, 120].

А.Н. Стрижаков (и соавторы) в 2005 году разделили все возможные факторы риска формирования ФПН на 4 большие группы. К первой группе относятся социально-бытовые факторы, включающие в себя возраст женщины на момент наступления беременности, семейное положение, условия проживания и труда, частота психо-эмоционального напряжения, особенности питания и вредные привычки. Конституциональные особенности, эктрагенитальная патология, хронические очаги неспецифической и специфической инфекции были отнесены ко второй группе. Третья группа, представляет собой характеристики гинекологического и акушерского анамнезов, начиная с нарушений менструальной функции и первичного бесплодия, инфекций, передающихся половым путем (ИППП), гинекологических операций, наличие в анамнезе медицинских абортов, привычного невынашивания беременности, врожденных пороков развития или антенатальная гибель плода, осложненного течения беременностей и родов. Последняя, четвертая группа, включает в себя

осложнения настоящей беременности, причем особое внимание заслуживает токсикоз и анемия, повторяющаяся угроза прерывания беременности, патология плаценты, острые и хронические инфекционные болезни в стадии обострения до 28-30 недели беременности [67, 68].

Однако, не все вышеперечисленные факторы риска с одинаковой частотой влияют на формирование ФПН. Как показывают результаты научных работ, чаще один этиологический фактор является основным, в то время как другие создают среду для его реализации [5, 126]. В результате чего закономерно запускаются моменты механизма патогенеза ФПН, приводящие к хроническому кислородному голоданию плода и СЗРП. Тем не менее, не всегда не большая масса плода говорит о его патологическом состоянии, в особенности, если основные параметры жизнедеятельности не нарушены. Снижение массовых и ростовых показателей ниже гестационной нормы, могут быть обусловлены особенностями телосложения или расовой принадлежностью родителей [13, 36, 94].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Клычева Ольга Игоревна, 2021 год

- 23 с.

60. Наурузова, З. М. Влияние терапии хронической плацентарной недостаточности при развитии дискоординации родовой деятельности на состояние плода и новорожденного / З. М. Наурузова, В. А. Новикова, Е. Е. Корчагина // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2008. - №4. - С. 51-52.

61. Олимова, Л. И. Особенности фетометрических показателей у беременных женщин с дефицитом массы тела / Л. И. Олимова, М. Ф. Додхоева, Ф. X. Ходжаева // Мат. VII Всеросс. науч. форума «Мать и дитя». - М., 2005. - С. 181-183.

62. Ордиянц, И. М. Морфофункциональные особенности фетоплацентарной системы при ЗРП и недонашивании беременности / И. М. Ордиянц, Ф. А. Курбанова // Вестник российского университета дружбы народов.

- 2003. - №1. - С. 86-95.

63. Орлов, В. И. Оптимизация лечения задержки роста плода / В. И. Орлов, З. С. Крымшокалова // Мат. межд. науч.-практ. конференции: «Развитие производственной экологической безопасности в 21 веке. Проблемы и решения».

- 2009. - С. 164-166.

64. Отурина, В. С. Задержка развития плода - современные подходы к диагностике / В. С. Отурина // Журнал акушерства и женских болезней. - 2010. -№5. - С. 89-94.

65. Проданова, Е. В. Сравнительная допплерометрическая оценка эффективности терапии беременных с фетоплацентарной недостаточностью / Е. В. Проданова, И. Е. Рогожина, М. Л. Чехонацкая // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2011. - Т. 11. - №2. - С.79-82.

66. Радзинский, В. Е. Ранние сроки беременности / В. Е. Радзинский, А. А. Оразмурадова // М.: МИА, 2005. - С. 11-16.

67. Радзинский, В. Е. Ранние сроки беременности / В. Е. Радзинский, А. А. Оразмурадова // М.: Status Praesens, 2009. - 480 с.

68. Радзинский, В. Е. Двухэтапная терапия вагинальных инфекций / В. Е. Радзинский, И. М. Ордиянц, Э. С. Четвертакова // Акушерство и гинекология.-2011. - №5. - С. 78-81.

69. Регистр лекарственных средств России. Официальная инструкция по применению медицинского препарата «Флебодиа 600». - 2014г.

70. Савельева, Г. М. Национальное руководство: акушерство / Г. М. Савельева, Э. К. Айламазян, В. Е. Радзинский // М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 1200 с.

71. Салдусова, О. А. Интранатальная гипоксия плода при фетоплацентарной недостаточности: автореф. дис... канд. мед. наук: 14.00.01 / О. А. Салдусова - М., 2006. - 24 с.

72. Серов, В. Н. Плацентарная недостаточность / В. Н. Серов // Трудный пациент. - 2005. - Т. 3. - №2. - С. 17-20.

73. Серов, В. Н. Синдром задержки развития плода / В. Н. Серов // Русский медицинский журнал. - 2005. - Т. 13. - №1. - С.31-33.

74. Серов, В. Н. Современные принципы диагностики и лечения плацентарной недостаточности / В. Н. Серов // Акушерство. - 2006. - №1. - С. 3032.

75. Серов, В. Н. Диагностика и лечение плацентарной недостаточности / В. Н. Серов // РМЖ. - 2008. - С. 35-40.

76. Серов, В. Н. Современные представления о лечении плацентарной недостаточности/ В. Н. Серов, В. Л. Тютюнник, О. И. Михайлова // РМЖ. - 2010.

- №4. - С. 157-161.

77. Серов, В. Н. Применение препаратов магния в акушерской практике / В. Н. Серов, В. Л. Тютюнник, М. А. Твердикова // Русский медицинский журнал.

- 2011. - №5. - С. 352-356.

78. Сидельникова, В. М. Патогенетическое обоснование использования дипиридамола в акушерстве / В. М. Сидельникова, П. А. Кирющенков, З. С. Ходжаева // Акушерство игинекология. - 2009. - №5. - С. 52-54.

79. Сидельникова, В. М. Состояние фетоплацентарной системы при использовании курантила в комплексном лечении беременных / В. М. Сидельникова, А. П. Милованов, П. А. Кирющенков // Акушерство игинекология.

- 2008. - №3. - С. 10-13.

80. Сидорова, И. С. Клинико-диагностические аспекты фетоплацентарной недостаточности / И. С. Сидорова, И. О. Макаров // М.: МИА, 2005. - 296 с.

81. Сидорова, И. С. Методы исследования при беременности и в родах / И. С. Сидорова, И. О. Макаров // М.: Медпресс-информ, 2005. - 126 с.

82. Сидорова, И. С. Анте- и интранатальная кардиотокография / И. С. Сидорова, И. О. Макаров // Российский вестник перинатологии и педиатрии. -2006. - №21 (1). - С. 35-39.

83. Смирнова, Т. Л. Морфология плаценты при плацентарной недостаточности / Т. Л. Смирнова, Т. А. Алексеева, В. Е. Сергеева // Фундаментальные исследования. - 2009. - №7. - С. 62-63.

84. Соколов, Д. И. Васкулогенез и ангиогенез в развитии плаценты / Д. И. Соколов // Журнал акушерства и женских болезней. - 2007. - №3. - С.15-18.

85. Сотникова, Н. Ю.Роль факторов роста в формировании синдрома задержки развития плода / Н. Ю. Сотникова, А. В. Кудряшова, Н. В. Крошкина // Медицинская иммунология. - 2005. - №7 (4). - С. 385-390.

86. Стрижаков, А. Н. Ранняя профилактика и лечение плацентарной недостаточности у беременных высокого риска перинатальной патологии / А. Н. Стрижаков, И. В. Игнатко // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2005. - Т. 4. - №3. - С. 1-13.

87. Стрижаков, А. Н. Фетоплацентарная недостаточность: патогенез, диагностика, лечение / А. Н. Стрижаков, Т. Ф. Тимохина, О. Р. Баев // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2008. - №1. - С. 32-41.

88. Стрижаков, А. Н. Синдром задержки роста плода: патогенез, диагностика, лечение, акушерская тактика / А. Н. Стрижаков // М.: ГЭАОТАР-Медиа, 2012. - 115 с.

89. Супряга, О. М. Фармакокинетика и клинические эффекты пентоксифиллина у беременных с хронической плацентарной недостаточностью / О. М. Супряга, С. С. Бойко // Тезисы III Всесоюзного конгресса по фармакокинетике. - М., 1991. - С. 271-275.

90. Сухих, Г. Т. Эндотелиальная дисфункция в генезе перинатальной патологии / Г. Т. Сухих, Е. М. Вихляева, Л. В. Ванько // Акушерство и гинекология. - 2008. - №5. - С. 3-7.

91. Сухих, Г. Т. Проблема фармакотерапии во время беременности / Г. Т. Сухих // Федеральный справочник. Социальное развитие и демография. - 2011. -С. 253-256.

92. Тютюнник, В. Л. Профилактика и лечение плацентарной недостаточности инфекционного генеза / В. Л. Тютюнник // Русский медицинский журнал. - 2005. - Т. 13. - №17. - С. 1122-1125.

93. Ушкалова, Е. А. Безопасность безрецептурных препаратов при беременности / Е. А. Ушкалова, В. О. Бабаева, Т. С. Илларионова // Фарматека. -2009. - №1 (175). - С. 48-52.

94. Хурасева, А. Б. Роль наследственного фактора в формировании массы плода / А. Б. Хурасева // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2008. - Т. 7. - №2. - С. 375-378.

95. Хурасева, А. Б. Роль синдрома задержки внутриутробного развития плода в генезе клинических проявлений дисплазии соединительной ткани у девочек-подростков / А. Б. Хурасева // Журнал акушерства и женских болезней. -2009. - Т. LVIII, №6. - С.65-69.

96. Шалина, Р. И. Состояние здоровья и развития детей 1-3 лет жизни, родившихся с экстремально низкой и низкой массой тела / Р.И. Шалина // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2005. - Т. 4. - №3. - С. 3136.

97. Шалина, Р. И. Дыхательная активность плода как прогностический критерий развития мекониальной аспирации плода и синдрома аспирации мекония у новорожденного / Р.И. Шалина, Е.П. Тищенко // Акушерство и гинекология. - 2009. - №3. - С. 36-40.

98. Щеголев, А. И. Морфология плаценты: пособие для врачей / А.И. Щеголев, Е.А. Дубова, К.А. Павлов. - М.: Москва, 2010. - 45 с.

99. Юдина, Е. В. Допплерография в акушерстве: итоги российского мультицентрового исследования / Е.В. Юдина, Ю.Л. Гурин, Е.Ю. Васильева // Пренатальная диагностика. - 2006. - Т. 1. - №2. - С. 216-224.

100. Addis, A. Risk classification systems for drug use during pregnancy: are they a reliable source of information? / A. Addis, S Sharabi, M. Bonati // DrugSaf. -2000. -Vol. 23. - №3. - P. 245-253.

101. Arbeille, P. Fetal Doppler Hypoxic index for the prediction of abnormal fetal heart rate at delivery in chronic fetal distress / P. Arbeille, F. Perrotin, A. Salihagic // Eur. J. Obstet. Gynec. Reprod. Biol. - 2005 -Vol. 121. - №2. - P. 171-177.

102. Berkley, K.J. The pains of fetoplacental insufficiency / K.J. Berkley, A.J. Rapkin, R.E. Papka // Science. - 2005. - Vol. 308. - P. 1587-1599.

103. Crispi, F. Placental angiogenic growth factors and uterine artery Doppler findings for characterization of different subsets in preeclampsia and in isolated intrauterine growth restriction / F. Crispi, C. Dominguez, E. Llurba // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2006. - №195 (1). - P. 201-207.

104. Duerr, R. H. The human placenta: anatypical endocrine organ / R.H. Duerr, K.D. Taylor, S.R. Brant // Science. - 2006. - Vol. 314. - P. 1461-1467.

105. Edmunds, M. W. Pharmacology for the Primary Care Provider / M.W. Edmunds, M.S. Mayhew // Baltimore. Md: Mosby. - 2010. - P. 115-117.

106. Fitzgerald, M. Sick and pregnant: treatment of common episodic illness / M. Fitzgerald // Program and abstracts of the National Conference for Nurse Practitioners. - 2011(November 7-10). - P. 2001.

107. Giudice, L. C. Fetoplacental insufficiency / L.C. Giudice, L.C. Kao // Lancet. - 2006. - Vol. 364. - P. 1789-1799.

108. Hindorff, L. A. Potential etiologic and functional implications of genome-wide association loci for human diseases and traits / L.A. Hindorff, P. Sethupathy, H.A.Junkins // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2009. - Vol. 106. - P. 9362-9377.

109. Irl, C. The Pegasus projecta prospective cohort study for the investigation of drug use in pregnancy / C. Irl, J. Hasford // PEGASUS Study Group. Int-J-Clin-Pharmacol.-Ther. - 2007. Vol. 35 (12). - P. 572-576.

110. Kennedy, S. Summary of the events in the development of the placenta / S. Kennedy // J. Reprod. Med. - 1998. - Vol. 43. - P. 263-278.

111. Kleijer, M. E. Risk factors for intrauterine growth restriction in a socio-economically disadvantaged region / M.E. Kleijer, G.A. Dekker, A.R. Heard // J. Matern. Fetal Neonatal. Med. - 2005. - Vol. 18 (1). - P. 23-30.

112. Kouba, S. Pregnancy and neonatal outcomes in women with eating disorders / S. Kouba, T. Hallstorm, C. Lindholm // Obstet. Gynaecol. - 2005. - Vol. 105 (2). - P. 255-260.

113. Kramarenko, O. P. Prognosis, prophylaxis, and early therapy of fetoplacental insufficiency / O.P. Kramarenko // Lik. Sprava. - 2009. Vol. 2. - P. 50-53.

114. Lamp, M. The Human Placenta: an overview and some highlights / M. Lamp, M. Peters, E. Reinmaa // Gynecol. Endocrinol. - 2011. - Vol.27. - P. 425-435.

115. Mengue, S. S. Drug use by pregnant women in six Brazilian cities / S.S. Mengue, E. P. Schenkel, B. B. Duncan // Rev. Saude. Publica. 2011. - Vol. 35 (5). - P. 415-420.

116. Milchev, N. Phlebodia 600 - universal drug action in the treatment of patients with disorders of pregnancy / N. Milchev, J. Apiosyan, I. Batashki // Medical aspects of women's health. - 2012. - № 1 (52). - P. 2-4.

117. Moore, K. L. The Developing Human: Clinically Oriented Embryology / K.L. Moore // 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co. - 1998. - P. 183.

118. Pereda, J. Embryonic erythropoiesis in human yolk sac: two different compartments for two different processes / J. Pereda, G. Niimi // Microsc. Res. Tech. -

2008. - Vol. 71, № 12. - P. 856-862.

119. Roshan, D. Predictive values of modified biophysical profile / D. Roshan, B.Petrikovsky // Obstet. Gynec. - 2006. - Vol. 107. - №4. - P. 97-98.

120. Salafia, C. M. Placental pathology and fetal growth restriction / C.M. Salafia // Clin.Obstet.Gynecol. - 2007. - Vol. 40. - P. 74-79.

121. Santolaya-Forgas, J. Celocentesis for in utero stem cell therapy: where we now stand and future directions / J. Santolaya-Forgas, J. De Leon-Luis, L. Wilkins-Haugh // Am. J. Perinatol. - 2007. - Vol. 24. - №5. P. 277-281.

122. Scheinfeld, N. S. Teratology and drug use during pregnancy [Electronic resource] / N.S. Scheinfeld, J.M. Allan, A. Davis // Medscape. - 2009. - Vol. 49. -URL: http://www.emedicine.com/med/topic3242.htm. - (Updated: Apr 27, 2014).

123. Scott, F. Pregnancy outcome in the setting of extremely low first trimester PAPP-A levels / F. Scott, A. Coates, A. McLennan // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaec. -

2009. - Vol. 49. - №3. - P. 258-262.

124. Society TAF. Revised American Fertility Society classification of fetoplacental insufficiency 2005 // Fertil. Steril. - 2005. - Vol. 43. - P. 351-365.

125. Spencer, K. First-trimester biochemical markers of aneuploidy and the prediction of small-forgestational age fetuses / K. Spencer, N.J. Cowans, K. Avgidout // Ultrasound Obstet. Gynec. - 2008. - Vol. 3. - №11. - P. 15-19.

126. Stefansson, H. Placental development, vascularization, and intrauterine endovascular invasion / H. Stefansson, R.T. Geirsson, V. Steinthorsdottir // Hum. Reprod. - 2007. - Vol. 17. - P.555-559.

127. Sundqvist, J. Uterine and Placental Blood Flow / J. Sundqvist, H. Falconer, M. Seddighzadeh // Fertil. Steril. - 2011. - Vol. 95. - P. 437-443.

128. Szymanski, W. Relationship between doppler velocimetry at middle cerebral artery and umbilical artery and status of newborn after delivery / W. Szymanski, M. Semenczuk, S. Skublicki // Ginek. Pol. - 2005. - Vol. 76. - №9. - P. 713-719.

129. Weiss, S.R. Prescription Medication Use in Pregnancy / S.R. Weiss // Medscape Pharmacotherapy. - 2010. -Vol. 2 (2). - P.219-226.

130. Zondervan, K.T. Treatment of placental insufficiency / K.T. Zondervan, L.R. Cardon, S.H. Kennedy // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 2009. - Vol. 13. - P. 309314.