Фармакологическая активность производных 2-гидразино-4-оксотиазолинов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Мостипака, Людмила Анатольевна

• Мостипака, Людмила Анатольевна
• кандидат биологических наук
• 1999

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Мостипака, Людмила Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ РЕГУЛЯЦИИ ФУНКЦИИ ПОЧЕК И ПОИСКУ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ В РЯДУ ПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗО-ЛИДИНА.„4.

1.1.Современный анализ механизмов мочеобразования.

1.2.Фармакологическая регуляция нарушений диуреза и водно-электролитного баланса.

1.3. Поиск биологически активных веществ в ряду производных тиазолицина.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 .Характеристика исследуемых материалов.

2.2.Методы фармакологического исследования.

ГЛАВА 3. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ СПЕКТРА ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ 2-ГИДРАЗИНО-4-ОКСОТИАЗОЛИНОВ.

ГЛАВА 4. СТРУКТУРНО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ГИДРАЗИ-НО-4-ОКСОТИАЗОЛИНОВ.

4.1.Первичная оценка фармакологической активности.

4.2.Изучение острой токсичности.

4.3.Взаимодействие производных 2-гидразино-4-оксотиазолинов с барбитуратами.

4.4.Взаимодействие производных 2-гидразино-4-оксотиазолинов с аналептиками.

4.5.Влияние некоторых производных 2-гидразино-4-оксо-тиазолина на агрессивность поведения животных.

4.6.Анальгетическая активность производных 2-гидразино-4-оксотиазолинов.

4.7. Противовоспалительная активность 2-гидразино-4оксотиазолинов.

4.8. Антибактериальная и фунгицидная активность производных 2-гидразино-4-оксотиазолина.

4.9.Влияние 2-гидразино-4-оксотиазолинов на диурез с водной нагрузкой.

ГЛАВА 5. СПЕЦИФИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ И ХРОНИЧЕСКАЯ

ТОКСИЧНОСТЬ ОКСТИАФУРА.

5.1 .Влияние окстиафура на диурез с водной нагрузкой.

5.2.Действие окстиафура на спонтанный диурез.

5.3.Влияние окстиафура на экскрецию воды и электролитов у крыс после водной и солевой нагрузок.

5.4.Влияние окстиафура на деятельность почек в хроническом эксперименте.

5.5.Влияние окстиафура на обьем внеклеточной жидкости и содержание электролитов в сыворотке.

5.6.Влияние окстиафура на уровень простагландина В2 в сыворотке крови у белых крыс.

5.7.Влияние окстиафура на содержание калликреина и калликреиногена в сыворотке крови у белых крыс.

5.8.Изучение возможного ульцерогенного действия окстиафура.

5.9.0страя и хроническая активность окстиафура.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическая активность производных 2-гидразино-4-оксотиазолинов»

Актуальность исследования. Поиск новых фармакологически активных веществ осуществляющих регуляцию процессов мочеобразования и деятельности почек является актуальной проблемой современной экспериментальной фармакологии.

В настоящее время аптечная сеть располагает обширным арсеналом мочегонных препаратов, среди них наиболее эффективные - фуросемид (лазикс), этакриновая кислота, клопамид (бринальдикс), большинство из которых зарубежного производства и наряду с терапевтической эффективностью могут вызвать метаболический алкалоз, гипокалиемию, гиперлипидемию и другие побочные явления и осложнения /Б.И. Шулутко, 1994; И.Е. Тареева, 1995; H.A. JIo-паткин, 1995; М.Д. Машковский, 1997/. В связи с этим исследования по созданию эффективных и менее токсичных отечественных диуретических препаратов являются актуальными и требуют дальнейшего изучения /М.Г. Глезер, 1996; Ю.Б. Белоусов, B.C. Моисеев, В.К. Лепахин, 1997; Ю.Ф. Крылов, 1997, 1998/.

В последние годы большое внимание уделяется синтезу биологически активных веществ в ряду производных тиазолинона-4 / Э.Л. Тарасяьлчюс, Ф.В. Малинаускас, 1996,1997; Б.С. Зименовский, В.А. Музыченко, 1996/.

Учитывая спектр биологической активности производных тиазолинона-4, целенаправленный синтез и фармакологический скрининг впервые синтезированных замещенных 2-гидразино-4-оксотиазолина является актуальной задачей экспериментальной фармакологии.

Работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ Белгородского государственного университета и Каунасской медицинской академии.

Цель и задачи работы. Целью настоящей работы явилось сравнительное экспериментальное изучение зависимости фармакологической активности от химической структуры впервые синтезированных производных 2-гидразино-45 оксотиазолинов и отбор наиболее активного вещества, обладающего диуретической активностью.

Задачи исследования. Цель исследования предопределила решение следующих экспериментальных задач:

1.Провести компьютерный прогноз фармакологической активности заме-щен-ных 2-гидразино-4-оксотиазолинов с помощью комплекса программ «ОРАКУЛ».

2.На основании результатов компьютерного прогноза провести фармакологический скрининг 47-ми впервые синтезированных веществ.

3.Отобрать наиболее активные вещества для проведения экспериментального доклинического изучения специфической активности.

4.Провести изучение диуретической активности и хронической токсичности наиболее активного соединения в соответствии с требованиями Фармакологического комитета МЗ РФ.

Научная новизна исследования. Впервые в сравнительном аспекте изучена фармакологическая активность 47-ми оригинальных ароматических и гетероциклических 2-гидразино-4-оксотиазолинов. Установлены некоторые закономерности зависимости биологической активности от химической структуры. Проведено доклиническое экспериментальное изучение отобранного соединения 20 с выраженной диуретической активностью.

Впервые изучена специфическая активность и хроническая токсичность нового фармакологического вещества (3 -(4 - оксо-Д2-тиазолин-2-ил) - гидразид N - фурил - оксаминовой кислоты (условное название "окстиафур").

Полученные экспериментальные данные позволили считать программу доклинического изучения специфической активности окстиафура практически выполненной. Полученные данные предполагают перспективность проведения первой фазы клинических испытаний в качестве диуретического средства.

Практическая значимость работы. Впервые проведены исследования по 6 изучению зависимости фармакологической активности от химической структуры 47-ми впервые синтезированных 2-гидразино-4-оксотиазолинов, содержащих в ядре молекулы тиазолина ароматические и гетероциклические заместители. Отобраны перспективные соединения для экспериментального доклинического изучения специфической активности и хронической токсичности. Полученные результаты структурно-фармакологического анализа зависимости биологической активности от химической структуры используются в преподавании курса фармакологии на медицинском факультете Белгородского государственного университета и кафедре фармакотерапии с фармакокинетикой Украинской фармацевтической академии при проведении исследований по модификации химической структуры для повышения эффективности целенаправленного синтеза новых органических веществ.

Результаты исследования диуретической активности и хронической токсичности окстиафура использованы при составлении нормативно-технической документации.

Апробация работы. Основное содержание работы докладывалось на научных конференциях медицинского факультета Белгородского государственного университета (Белгород, 1997,1998), научно-практической конференции Украинской фармацевтической академии (Харьков, 1997, 1998), V и VII- ой международных научно-практических конференциях по созданию и апробации новых лекарственных средств ( Москва 1997, 1998), V и УШ-ой международных научно-практических конференциях по созданию и апробации новых лекарственных средств (Каунас, 1997; Вильнюс, 1998).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Структура и обьем работы. Диссертационная работа изложена на 147 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5-ти глав, заключения, выводов и приложения. Диссертация содержит 20 рисунков и 24 таблицы. Биб

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Мостипака, Людмила Анатольевна

ВЫВОДЫ

1. Проведенное компьютерное прогнозирование возможных видов фармакологической активности 47-ми производных 2-гидразино-4оксотиазолинов позволило установить основное направление экспериментальных исследований для соединений этого класса - поиск веществ с диуретической, нейролептической, анальгетической, противовоспалительной и антимикробной активностью.

121

2. Результаты изучения острой токсичности 47-ми соединений показали, что в соответствии с классификацией К.К. Сидорова 28 веществ являются умеренно токсичными (II класс), а 19 малотоксичными веществами (III класс). Наименее токсичными среди производных 4-оксотиазолинов оказались производные ал-коксикарбонильного ряда. 2

3.В ряду производных ß,ß,-6nc-(4-oKcö-A -тиазолин-2-ил)-гидразидов оксаминовых кислот выявлено соединение 3 с выраженным депримирующим действием, которое увеличивает продолжительность действия барбитуратов на 163,7% и превосходит действие аминазина.

4. Соединение 3, содержащее фторбензильный заместитель в молекуле оксотиа-золина, увеличивает латентный период первых судорожных реакций и проявляет антиконвульсивную активность. л

5. В ряду производных ß-(4-0KC0-A -тиазолин-2-ил)-гидразидов оксаминовых кислот выявлено соединение 24, оказывающее выраженный противовоспалительный эффект, который сопоставим с аналогичным действием анальгина и вольтарена.

6.В ряду замещенных 2-гидразино-4-оксотиазолинов обнаружено соединение 20 (условное название - «окстиафур»), обладающее выраженным диуретическим действием, которое превосходит действие гипотиазида и сопоставимо с активностью фуросемида.

7.0кстиафур обладает натрийуретическим действием и улучшает клубочковую фильтрацию.

8.0кстиафур относится к малотоксичным веществам (III класс) и при длительном применении не изменяет морфоструктуру и функцию жизненно важных органов лабораторных животных, не оказывает ульцерогенного действия, что предполагает перспективность проведения первой фазы его клинических испытаний в качестве диуретического средства.

122

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

С помощью комплекса программ «ОРАКУЛ» проведен компьютерный прогноз видов фармакологической активности 47-ми впервые синтезированных веществ в ряду замещенных 2-гидразино-4-оксотиазолинов.

Анализ результатов компьютерного прогноза проводили с помощью коэффициентов доверия и эффективности, отражающих прогностическую ценность спектра фармакологической активности. Установлено, что для большинства веществ вероятно проявление следующих видов фармакологической активности: салуретической, анальгетической противовоспалительной, противосудорожной, нейролептической, транквилизирующей, антимикробной, противогрибковой, ан-типротозойной, гипогликемической, спазмолитической, ингибиторы МАО, про-тивогельминтной и противотуберкулезной.

Проведенный структурно-фармакологический анализ послужил основани

109 ем для выработки рекомендаций химикам-синтетикам по модификации химической структуры, с целью повышения эффективности целеноправленного синтеза новых органических веществ.

На основании результатов компьютерного прогноза был проведен целе-ноправленный фармакологический скрининг исследуемых веществ.

Анализ результатов изучения острой токсичности вперве синтезированных Р,р-бис-(4-оксо-Д -тиазолин-2-ил)-гидразидов оксаминовых кислот (соед. 1-13) показал, что в соответствии с классификацией К.К. Сидорова /109/ большинство веществ относятся к малотоксичным соединениям. Наболее токсичным оказалось соединение 3, (ЛД50 = 27 мг/кг). Замена 4-фторбензильного (со-ед.З) радикала на 4-гидроксибензильный (соед.6), фенилизопропильный (соед. 13), 3-нитробензильный (соед.9) приводит к уменьшению острой токсичности. Наименее токсичным оказалось соединение 11, которое содержит фурфури-лиденовый заместитель в 3-м положении тиазольного ядра.

Острая токсичность производных (3-(4-оксо- Д2-тиазолин-2-ил)-гидразидов оксаминовых кислот(соед. 14-31) находится в диапазоне от 47 до 385 мг/кг. Наименее токсичным оказалось соединение 29 (ЛД50 = 3 85 мг/кг). Замена 4-нитробензилхлорэтильного (соед.29) радикала на Ы-карбоксиметил-2-оксоиндолиденовый (соед.31), 5-нитрофурфурилиденовый (соед.ЗО) приводит повышению острой токсичности.

Параметры острой токсичности производных (3-(4-оксо- А2-тиазолин-2-ил)-гидразидов К-алкоксикарбонил-п-метиленоксаминовых кислот (соед.32-39) имеют границы от 69 до 735 мг/кг. Среди изученных 8-и веществ данного ряда, в соответствии с классификацией К.К.Сидорова/109/ семь соединений, относятся к малотоксичным веществам. Наиболее токсичным оказалось соединение 33 (ЛД50 = 69 мг/кг). Перемещение из 2-го положения этильного (соед.ЗЗ) радикала в 1-е положение (соед. 32) приводит к уменьшению острой токсичности в два раза. Наименее токсичным оказалось соединение 39, содержащее Ы

110 карбоксиметил-2-оксоиндолиденовый заместитель (ЛД50= 735 мг/кг).

Более токсичными оказались большинство производных Ы,Ы-п-метилен-бис-{Р~(4-оксо-А -тиазолин-2-ил)-гидразидов оксаминовых кислот (соед. 40-47), острая токсичность которых находится в интервале от 74 до 545 мг/кг. Наиболее токсичным оказалось соединение 47 (ЛД50 = 74 мг/кг). Введение в молекулу р-(4-оксо-Д2-тиазолин-2-ил)-гидразидов 5-ни грофурфурилиденового (соед.46), 4-нитробензильного (соед. 44), 4-диметиламинобензильного (соед. 43) способствует снижению острой токсичности данных соединений.

Таким образом, исследование острой токсичности 47-ми производных 2-гидразино-4-оксотиазолинов показало, что среди изученных веществ 28 соединений являются умеренно токсичными (II класс), а 19 - малотоксичными веществами (III класс). Введение в молекулу 2-гидразино-4-оксотиазолинов фторбен-зильного, гидроксибензильного, фенилизопропильного и нитробензильного радикалов приводит к повышению острой токсичности.

Учитывая результаты компьютерного прогноза и первичную экспериментальную оценку фармакологической активности исследуемых веществ, в опытах на нелинейных белых крысах, было изучено влияние 2-гидразино-4-оксотиазолинов на функциональное состояние центральной нервной системы по тесту взаимодействия с барбитуратами.

Установлено, что большинство производных р,р-бис-(4-оксо-А2-тиазолин-2-ил)-гидразидов оксаминовых кислот (соед. 1-13) потенцируют субнаркотическое действие этаминал-натрия на 25,6 - 163,7%. Наиболее выраженное депримирующее действие оказывает соединение 3, которое увеличивает продолжительность этаминал-натриевого сна в среднем на 163,7%. Замена 4-фторбензильного (соед.З) на 4-бромбензильный (соед.5), 4-хлорбензильный (со-ед.4) и 3-нитробензильный (соед.9) радикалы приводит к снижению деприми-рующего действия данных веществ.

Антагонизм по отношению к барбитуратам оказывали соединения 7 и 11,

Ill которые в изучаемых дозах вызывали незначительное уменьшение продолжительности барбитурового сна.

В ряду производных Р-(4-оксо- А -тиазолин-2-ил)-гидразидов оксамино-вых кислот (соед. 14-31) большинство веществ потенцируют действие этаминал-натрия в среднем на 23,9-143,1%. Наиболее выраженное депримирующее действие оказывали соединения 24 и 31, которые в изучаемых дозах увеличивали продолжительность наркотического сна в среднем на 87,7 и 88,9% соответственно. Замена 4-нитробензилхлорэтильного (соед.24) радикала на N-карбоксиметил-2-оксоиндолиденовый (соед.26), изобутильный (соед. 17) и 5-нитрофурфурилиденовый (соед. 30) приводит к уменьшению снотворного действия этаминал-натрия.

Среди производных р-(4-оксо- А2-тиазолин-ил)-гидразидов N-алкокси-карбонил-п-метиленоксаминовых кислот (соед.32-39) соединения 37 и 39 увеличивали продолжительность этаминал-натриевого сна у белых крыс в среднем на 103,5 и 98,1% соответственно. Однако, большинство веществ данного ряда проявляли слабое пробуждающее действие, незначительно уменьшая продолжительность барбитурового сна.

В ряду производных N,N-n-MeTHneH-6HC-{P~(4-0KC0- А2-тиазолин-2-ил)-гидразидов оксаминовых кислот (соед.40-47) большинство веществ проявляли антагонизм к наркотическому действию этаминал-натрия, которые уменьшали продолжительность наркотического сна на 15,2-36,6%. Замена 4-нибензил-хлорэтильного (соед.45) радикала на 4-нитробензильный (соед.44), 5-нитро-фурфурилиденовый (соед.46), 4-диметиламинобензильный (соед. 43) и N-карбок-симетил-2-оксоиндолиденовый (соед.47) заместители, приводит к увеличению аналептической активности. Наибольший психостимулирующий эффект, среди всех изученных соединений, был выявлен у соединения 47, которое уменьшало действие этаминал-натрия в среднем на 36,6%.

Таким образом, введение в молекулу тиазолина фгорбензильного, бром

112 бензильного, хлорбензильного, нитробензильного и фенилизопропильного заместителей приводит к потенцированию действия барбитуратов, а замена их на пропильный, М-карбоксиметил-2-оксоиндолиденовый, диметиаминобензильный и нитрофурфурилиденовый радикалы способствуют проявлению аналепти-ческих свойств в исследуемых соединениях.

Исследования взаимодействия с аналептическими средствами производных Р,(3-бис-(4-оксо-А -тиазолин-2-ил)-гидразидов оксаминовых кислот (со-ед.1-13) наиболее выраженное противосудорожное действие оказывал (3,|3-бис-[4-фторбензил-(4-оксо-А -тиазолин-2-ил)-гидразид] оксаминовой кислоты (со-ед.З), который предупреждал наступление клонико-тонических судорог и гибель животных. Замена 4-фторбензильного (соед.З) на 4-бромбензильный (со-ед.5), 4-хлорбензильный (соед.4), 4-гидроксибензильный (соед.6), 4-нитро-бензильный (соед.9) и фенилизопропильный (соед.13) радикалы приводит к снижению противосудорожной активности. Слабый защитный эффект проявляли соединения 8 и 10, которые в изученных дозах увеличивали латентный период первых судорожных проявлений и уменьшали тяжесть течения клонико-тонических судорог у животных.

Большинство исследованных производных р-(4-оксо- А2-тиазолин-2-ил)-гидразидов оксаминовых кислот (соед. 14-31) антиконвульсивной активностью не обладают. Слабый противосудорожный эффект оказывали соединения 15, 24 и 27, которые уменьшали количество погибших животных от действия веществ, вызывающих судороги. Соединения 23,27,28,29 проявили синергизм к действию индукторов судорог и у животных наблюдали выраженные клонико-тонические судороги с падением животных на бок, четкой фазой тонической экстензии и последующей гибелью всех животных. л

Среди производных р-(4-оксо- А -тиазолин-ил)-гидразидов Ы-алкоксикар-бонил-п-метиленоксаминовых кислот (соед.З2-39) большинство веществ потенцировали судорожное действие коразола и кордиамина и вызывали у животных

113 проявление клонико-тонических судорог. Умеренный защитный эффект оказывали соединения 37 и 39, которые увеличивали время наступления клонико-тонических судорог и уменьшали тяжесть их течения.

В ряду производных К,К-п-метилен-бис-{Р-(4-оксо-А2-тиазолин-2-ил)-гидразидов оксаминовых кислот (соед.40-47) все вещества проявили синергизм к действию веществ, вызывающих судороги, которые в изучаемых дозах укорачивали латентный период наступления клонико-тонических судорог и усугубляли тяжесть их течения.

Таким образом, проведенные исследования показали, что введение в молекулу 2-гидразино-4-оксотиазолинов фторбензильного, хлорбензильного, бромбензильного, диметиламинобензильного и фенилизопропильного радикалов способствует проявлению антиконвульсивной активности, а замена их на нитро-бензильный, нитробензилхлорэтильный и нитрофурфурилиденовый приводит к усилению клонико-тонических судорог. Полную защиту от действия индукторов судорог оказывает соединение 3, которое по противосудорожной активности сопоставимо с антиконвульсивным действием мидокалма и фенобарбитала.

Исследование нейролептической активности было проведено по тесту изучения влияния синтезированных веществ на агрессивность поведения животных. Установлено, что некоторые производные 2-гидразино-4-оксотиазолинов оказывали депримирующее действие, снижая порог писка у лабораторных животных, при раздражении кожных ноцицепторов электрической стимуляцией.

Наиболее активным оказалось соединение 3, которое вызывало увеличение порога писка у животных на 33,3% .

Замена в тиазольном цикле замещенных гидразидов оксаминовых кислот 4-фторбензильного (соед.З) радикала на 4-хлорбензильный (соед.4), 4-бромбен-зильный (соед.5), 4-нитробензильный (соед.24) и 4-нитробензилхлорэтильный (соед.37) приводит к снижению нейролептической активности, а их замена на 4-нитробензильный (соед.23), 4-диметиламинобензильный (соед.43) и Ы

114 карбоксиметил-2-оксоиндолиденовый заместители в молекуле 2-гидразино-4-оксотиазолинов приводит к появлению психостимулирующей активности у данных веществ.

Таким образом, среди изученных веществ отобраны соединения проявляющие нейролептические свойства, среди которых по активности соединение 3 сопоставимо с действием аминазина.

Изучение анальгетической активности показало, что большинство прол изводных Р,|3-бис-(4-оксо-Д -тиазолин-2-ил)-гидразидов оксаминовых кислот (соед.1-13), проявляли умеренную анальгетическую активность, уменьшая количество уксусных корчей. Наиболее активным оказалось соединение 6 содержащие в молекуле тиазольного цикла 4-гидроксибензильный (соед.6) заместитель, а его замена на 4-хлорбензильный (соед.З) и 4-бромбензильный (соед.4) приводило к уменьшению анальгетической активности.

Среди производных |3-(4-оксо- А -тиазолин-2-ил)-гидразидов оксаминовых кислот (соед. 14-31) большинство веществ проявляли умеренную анальгетическую активность.

Умеренный анальгетический эффект проявляли производные (3-(4-оксо-А -тиазолин-ил)-гидразидов М-алкоксикарбонил-п-метиленоксаминовых кислот (соед.32-39), которые в изучаемых дозах имели тенденцию к уменьшению количества уксусных корчей.

Производные Ы^-п-метилен-бис- {|3-(4-оксо- Д2-тиазолин-2-ил)-гидразидов оксаминовых кислот(соед.40-47), оказывали слабую анальгетическую активность.

Таким образом, введение в тиазольный цикл производных 2-гидразино-4-оксотиазолинов бромбензильного, гидроксибензильного, Ы-карбоксиметил-2-оксоиндолиденового заместителей способствовало проявлению анальгетическо-го эффекта среди изученных веществ, однако наиболее активные соединения уступают анальгетическому эффекту анальгина и вольтарена.

115

Противовоспалительная активность изучаемых веществ была исследована на модели формалинового отека лапок у крыс. Установлено, что большинство Р,Р-бис-(4-оксо-А2-тиазолин-2-ил)-гидразидов оксаминовых кислот (соед. 1-13) обладают умеренной антиэкссудативной активностью. Наибольший противовоспалительный эффект был выявлен у соединения 6, которое вызывало уменьшение отека лапки крыс на 22,7% . Замена 4-гидроксибензильного (соед.6) радикала на 4-бромбензильный (соед.5), фурфурилиденовый (соед.11), 4-хлорбензильный (соед.4) и 5-нитрофурфурилиденовый (соед.12) приводило к уменьшению противовоспалительной активности. л

Среди производных ß-(4-0KC0- Д -тиазолин-2-ил)-гидразидов оксаминовых кислот (соед. 14-31) большинство веществ проявляли умеренную противовоспалительную активность. Наибольший антиэкссудативный эффект был выявлен у соединения 24, которое вызывало угнетение экспериментального отека лапки у крыс в среднем на 41,5%.

Среди производных Р-(4-оксо- Д2-тиазолин-ил)-гидразидов N-алкоксикар-бонил-п-метиленоксаминовых кислот (соед.32-39) большинство веществ оказывали слабую противовоспалительную активность. Замена 5-нитрофурфурили-денового (соед.38) радикала на 4-нитробензилхлорэтильный (соед.37), 4-диметиламинобензильный (соед.35), 4-нитробензильный и Ы-карбоксиметил-2-оксоиндолиденовый (соед.39) проводило к уменьшению противовоспалительного эффекта.

В ряду производных N,N-n-MerafleH-6HC-{ß-(4-0KC0- Д -тиазолин-2-ил)-гидразидов оксаминовых кислот (соед.40-47), умеренный антиэкссудативный эффект был выявлен у соединений 45-47. Наибольшее противовоспалительное дейстие было выявлено у соединения 47, которое снижало развитие экспериментального отека в среднем на 25,6%.

Таким образом, проведенные исследования показали, что среди изученных веществ наиболее активным оказалось соединение 24, противовоспалительная

116 активность которого сопоставима с аналогичным действием вольтарена и анальгина.

Результаты изучения антимикробной активности показали, что болыпин-ство производных ß,ß-6HC-(4-oKCo-A "тиазолин-2-ил)-гидразидов оксаминовых кислот (соед. 1-13) обладают умеренной антибактериальной активностью. В опытах in vitro наиболее активным оказалось соединение 3, которое проявляло антибактериальную активность в отношении кишечной палочки, синегнойной палочки, золотистого стафилококка и дизентерийной палочки. Минимальная подавляющая концентрация соединения 3 на указанные штаммы микроорганизмов находилась в интервале от 125 до250 мкг/мл.

Исследование антимикробной активности производных ß-(4-0KC0-A2-тиазолин-2-ил)-гидразидов оксаминовых кислот (соед. 14-31) показали, что соединение 27, оказывало антибактериальное действие в концентрации 62,5-250 мкг/мл, а другие соединения оказались менее активными. л

Большинство производных ß-(4-0KC0-A -тиазолин-2-ил)-гидразидов N-алкоксикарбонил-п-метиленоксаминовых кислот (соед.32-39) оказывали слабую антимикробную активность, что для большинства микроорганизмов МПК составляет 250 и 500 мкг/мл. Наиболее активном в данном ряду оказалось соединение 37, которое в концентрации 250 мкг/мл подавляло рост бактерий кишечной палочки.

В ряду производных М,Ы-п-метилен-бис-^-(4-оксо-А2-тиазолин-2-ил)-гидразидов оксаминовых кислот (соед.40-47) наибольший антибактериальный эффект проявляло соединение 43, которое подавляет рост микроорганизмов в концентрации 250 и 500 мкг/мл.

Таким образом, антимикробная активность исследуемых веществ уступает эталонным препаратам сравнения, нашедшим широкое применение при лечении инфекционных заболеваний.

Результаты изучения влияния синтезированных веществ на выделитель

117 ную функцию почек у нелинейных белых крыс показали, что большинство производных р,Р-бис-(4-оксо-Д2-тиазолин-2-ил)-гидразидов оксаминовых кислот (соед.1-13) вызывали увеличение количества выделяемой мочи в среднем на 25,6-83%. Наибольший диуретический эффект оказывало соединение 9, которое вызывало увеличение диуреза на 83%. Замена в молекуле 3-нитробензильного (соед.9) радикала на 2-нитробензильный (соед.8), 4-нитробензильный (соед. 10), фенилизопропильный (соед. 13) приводит к уменьшению диуретического эффекта. Антидиуретический эффект оказывало соединение 5, которое вызывало уменьшение диуреза на 35,8% по сравнению с контрольной группой.

Большинство производных р-(4-оксо-А2-тиазолин-2-ил)-гидразидов оксаминовых кислот (соед. 14-31) оказывали усиление выделительной функции почек на 54,7-104,2%. Наибольший диуретический эффект выявлен у соеднинения 20, которое увеличивало диурез на 152,9%. Антидиуретическую активность оказывали соединения 19, 22, 25, 27 и 29, которые уменьшали количество выделяемой мочи на 20,3-41,3%. Наибольший антиэксудативный эффект был проявило соединение 23, которое уменьшало диурез на 41,3%.

Большинство производных р-(4-оксо-А2-тиазолин-2-ил)-гидразидов 14-алкоксикарбонил-п-метиленоксаминовых кислот (соед.32-39) увеличивали диурез на 25,6-85,1%. Введение в молекулу гиазолингидразидов метиленоксамино-вых кислот 5-нитрофурфурилиденового (соед.38) и Ы-карбоксиметил-2-оксоиндолиденового (соед.39) заместителей способствовало проявлению выраженного диуретического действия данных соединений.

В ряду производных НЫ-п-метилен бис-{р-(4-оксо-А2-тиазолин-2-ил)-гидразидов оксаминовых кислот (соед.40-47) наиболее выраженный диуретический эффект оказывали соединения 44 и 47, которые увеличивали диурез на 81 и 97,5%. Замена ]Ч-карбоксиметил-2-оксоиндолиденового (соед.47) радикала на 4-нитробензильный (соед.44), 5-нитрофурфурилиденовый (соед.46) и 4-диметиламинобензильный (соед.43) приводило к уменьшению диуретической

118 активности.

Таким образом, введение в молекулу 2-гидразино-4-оксотиазолинов нит-робензильного, фурфурильного, бензильного, 5-нитрофурфурилиденового и N-карбоксиметил-2-оксоиндолиденового радикалов приводило к усилению диуреза, а их замена на бромбензильный, нитробензилхлорэтильный и нитробензиль-ный вызывало проявление антидиуретической активности. Среди всех изученных веществ наибольший диуретический эффект оказывало соединение 20, которое по активности превосходит гипотиазид и не уступает фуросемиду.

На основании выполненых экспериментальных исследований для доклинического изучения было отобрано соединение 20 (условное название «окстиафур»), обладающее выраженной диуретической активностью.

Острая токсичность окстиафура при внутрижелудочном введении составляет 252 мг/кг, при подкожном - 315 мг/кг, а при пероральном - 420 мг/кг, что позволяет отнести его к малотоксичным соединениям.

При изучении специфической активности окстиафура установлено, что он в условиях 5% водной нагрузки увеличивал мочеотделение за 4часа в среднем на 80,6-216,9%. На основании проведенных исследований была вычислена ЛД50, которая равна 18,5 мг/кг. Диуретическая активность окстиафура в дозе 17,2 мг/кг в 1,8 раза превосходит действие гипотиазида и сопоставимо с активностью фуросемида.

Исследование влияние окстиафура на спонтанный суточный диурез показало, что окстиафур в дозе 18,5 мг/кг увеличивал суточное выделение мочи на 182,6%, незначительно усиливал экскрецию креатинина, что свидетельствовало об улучшении выделительной функции почек. Эталонные препараты сравнения фуросемид и гипотиазид в среднеэффективных дозах увеличивали спонтанный диурез на 209,6% и 66,1% соответственно.

При изучении влияния окстиафура на электролитный состав мочи было выявлено, что по сравнению с контролем выведение ионов натрия из организма

119 животных увеличилось на 38,7%, а выведение ионов калия не изменилось. Эталонные препараты сравнения гипотиазид и фуросемид усиливали экскрецию натрия на 33,8 и 57,3% соответственно и выведение калия - на 25,1 и 30,9% соответственно.

Таким образом, диуретический эффект окстиафура вызван улучшением фильтрационной функции почек, усилением натрийуреза. Его диуретическая активность в 2,7 раза превосходит действие гипотиазида и достоверно не отличается от активности фуросемида. Преимуществом окстиафура перед эталонными препаратами является его меньшая калийуретическая активность.

В опытах по изучению влияния окстиафура на выделительную функцию почек в условиях водной и солевой нагрузок было выявлено, что окстиафур усиливал диурез при водной нагрузке на 178,5% и при солевой - на 204%, что было больше мочегонного эффекта гипотиазида в 2,5 и 2,7 раза соответственно. Под действием окстиафура калий из организма выводится меньше, чем под действием гипотиазида и фуросемида при водной нагрузке на 20,8 и 27,1% соответственно, а при солевой - на 24,5 и 34,2% соответственно.

При проведении хронического эксперимента, нелинейным белым крысам массой 130-180 г. в течениие 7 суток внутрижелудочно вводили окстиафур в дозе 18,5 мг/кг. Анализ полученных данных показал, что окстиафур увеличивал диурез на 126% с одновременным улучшением фильтрационной функции почек, экскреция натрия незначительно возрасла, а выведение калия достоверно не изменилось.

Исследование влияние окстиафура на содержание простагландинов в сыворотки крови крыс изучено в опытах с солевой и водной нагрузкой. В результате чего было выявлено, что у животных с солевой нагрузкой повышается содержание простагландина Е2 на 13,7% по сравнению с контрольной группой.

Влияние окстиафура на содержание калликреина и калликреиногена в сыворотке крови у нелинейных белых крыс было изучено в опытах с водной на

120 грузкой. Полученные экспериментальные данные свидетельствовали о том, что окстиафур достоверно не изменяет содержание калликреина и калликреиногена в сыворотке лабораторных животных.

Введение окстиафура животным в течение 7 и 14 суток не вызывало повреждение слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки. Проведенные па-томорфогистологические исследования показали, что окстиафур после трехмесячного изучения хронической токсичности у лабораторных животных не вызывал изменение морфоструктуры и функций жизненно важных органов и систем.

При изучении повреждающего действия окстиафура на слизистую желудочно-кишечного тракта голодавших животных установлено, что окстиафур обладает мало выраженным ульцерогенным действием в дозе 100 мг/кг, превышающей терапевтическую дозу в 5 раз. В отличие от аспирина, окстиафур не потенцирует ульцерогенное действие этанола.

Таким образом, на основании полученных экспериментальных данных можно предположить, что диуретическое действие окстиафура реализуется за счет улучшения фильтрационной функции почек и повышения натрийуреза.

Учитывая широкий спектр фармакологической активности, окстиафур может найти применение в практическом здравоохранении как потенциальное диуретическое средство для фармакотерапевтической коррекции патогенетических нарушений механизмов регуляции выведения натрия и воды из организма.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Мостипака, Людмила Анатольевна, 1999 год

1. A.c. 952844 СССР, МКИ С 07 D 277/40. Способ получения 2-иминотиазолидона-4 / В.Г.Зубенко (СССР).- № 2819215/23-04; Заявлено 19.09.79; Опубл.23.08.82; Бюл. № 31 С. 127.

2. A.c. 1139732 СССР, МКИ С 07 D 288/54. Способ получения симметричных азинов З-аллилтиазолидин-4-онов /И.Б.Левшин, И.В.Николаева, А.А.Цуркан (СССР).- № 3668747/23-04; Заявлено 02.12.83; Опубл. 15.02.85; Бюл. № 6.-С.75.

3. A.c. 1460952 СССР, МКИ С 07 D 417/12 А 61 К 31/40, 31/425. 4-(5у

4. Бензилиден-4-оксо- А -тиазолин-2-ил)-1 -(2-оксоиндолиден-3 -аминогуанидин, проявляющий антидиуретическую активность /Э.Л.Тарасявичюс, Р.Й.Раджюнас, Б.А.Самура, С.В.Шапоренко (СССР).-№ 4257007/ 28-04; Заявлено 03.06.87.- Не подлежит публ.

5. A.C. 1460951 СССР, МКИ С 07 D 417/12 А 61 К 31/50, 1-5-(3л

6. Антибактер1альна актившсть нових ампюгуанццнових замшдених 5-штрофурану i пазолщину/Б.А.Самура, А.В.Дралкш, Э.Л.Тарасяв1чус та iH. //Вюник фармацп.-1996.-№1-2.-С.78-81.

7. Арабидзе Г.Г., Новикова Л.С. Злокачественный синдром системной артериальной гипертонии (Патогенез, диагностика, лечение).-М. Медицина, 1987.220 с.

8. Беленький М.Л.Элементы количественной оценки фармакологического эффекта//2-е изд.,-Л.:Медиц.,1963.-148 с.

9. Белоусов Ю.Б.,Моисеев В.С.,Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия М.:Универсум паблишинг., 1997.-С.258-266.

10. Березнякова А.И. Некоторые аспекты методологии изучения противовоспалительных средств //фармакология: состояние и перспективы исследова126ние. VI съезд фармакологов Украинской ССР /25-27 сент. 1990 г, Харьков/: Тез.докл.-Харьков, 1990.- С.22-23.

11. Берхин Е.Б. .Методы изучения влияния новых химических соединений на функцию почек //Хим.-фармац. журн.- 1977.-T.il, № 5.-С.З-11.

12. Берхин Е.Б. Фармакология почек и ее физиологические основы.-М.:Медицина, 1979.- 336 с.

13. Вальдман A.B., Алмазов В.А., Цырлин В.А. Клиническая нейрофармаколо-гия гипотензивных средств.-М.:Медицина 1990.-271 с.

14. Веремеенко К.Н. Кининовая система.- Киев: Здоров'я.- 1977.- 182 с.

15. Виноградов А.В.Мочегонные средства в клинике внутренних болезней.-М. :Медицина, 1989.-148 с.

16. Вихерт A.M., Соколова Р.Н., Волков В.Н. Ренин-ангиотензиновая-система в условиях изменения синтеза простагландинов//Бюлл.экспер.биол.-1986.-№9.-С. 1034-1036.

17. Влияние нифумизина на функцию печени/Э.Л.Тарасявичюс, Е.В.Тарусина, Э.Л.Торяник, С.В.Семенюк //«Лекарства-человеку» Межд.сб.науч.тр.У-ой науч.-практ.конф. по созданию и апробации новых лек,средств.-4-5 июня 1997г., Москва, 1997.-С.443.

18. Гаврилов O.K., Кавешликова Б.Ф. Роль нростагландинов в системе регуляции агрегатного состояния крови /В кн.: Проблемы и гипотезы в учении о свертывании крови /Под ред. О.К.Гаврилова.-М.:Медицина.-1981.-С.76-100.

19. Галанкин В.Н. Об особенностях взаимодействия системы полиморфноя-дерного лейкоцита с бактериальными агентами //Арх. патол.- 1984. Вып. 11.-С. 80-86.

20. Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ //М.: Медицина,- 1974.- 143 с.

21. Глезер Г.А., Левинсон А,М„Курилова Л.П. Побочные эффекты терапии ги127потиазидом при артериальной гипертонии//Клин.мед.-1985.-Т.63, № 2.-69-73.

22. Глезер Г.А. Диуретики. Руководство для врачей.-М.: Интербук-бизнес, 1993.-352 с.

23. Глезер Г.А., Левинзон А.М.О необходимости компенсации потери калия при терапии мочегонными средствами //Клин.мед.-1989.-Т.67, № 6.- С. 2126.

24. Глезер Г.А., Мерзон А.К., Липко Д,С, Сравнительное изучение калийсбери-гающего эффекта триамтерена и амилорида при лечении гидрохлортиазидом //Клин.мед.—Т.68, №9. -С.61-64.

25. Глезер Г.А.Левинзон А.М.Влияние различных доз диуретиков на гемодинамику у больных гипертонией //Кардиология. -1988.-Т.28,№10.-С.24-27.

26. Глезер М.Г., Глезер Г.А. Справочник по фармакотерапии сердечнососудистых заболеваний.-М.: Авицена, ЮНИТИ, 1996.-С.147-170.

27. Глушков Р.Г., Машковский М.Д. Современные тенденции развития поиска и создания новых лекарственных средств.//Хим.фарм.журн.-1990.-Т.24.-№7.-С.4-10.

28. Голендер В.Е., Розенблит А.Б. Вычислительные методы конструирования лекарств.-Рига: Зинатые, 1988.-231 с.

29. Головченко Н.Л., Тотрова М.Ю. Стратегия поиска физиологически активных веществ по их метаболитам //Хим.-фармац. журн.- 1986.Т. 20, № 3.- С. 148-156.

30. Дан М. Простагландины почки//Современная иефропатология:Пер.с анг./Подред. С.Клар, С.Массри.-М.:Медицина,1984.- С.80-121.128

31. Ди Бона Дж.Ф.Катехоламины и нейроадренергическая регуляция функции почек//Почечная эндокринология/Под ред.М.Дж.Данн/Пер.с анг.-М. ¡Медицина, 1987.-С.422-481.

32. Дралкш A.B. Х1мютерапевтична актившсть нових замнцених амшогуанщша в дослщах in vitro i in vio//Cy4acHi проблеми фар-мацп:Тез.доп.респ.наук.-практ.конф.-Харыав, 1994.-С.258.

33. Дралкин A.B., Кашута В.Е., Ельманов A.C. Антибактериальная активность новых синтезированных производных аминогуанидина против клинических штаммов бактерий //Тез.докл.науч.-практ.конф.-Харьков,16-17 апреля 1992 г.-С.64-66.

34. Дралкин A.B., Кашута В.Е., Ельманов A.C. Антибактериальная активность in vitro новых синтезированных производных аминогуанидина против эталонных тест- бактерий/ЛГез.докл.науч.-практ.конф.-Харьков, 16-17 апреля 1992 г.-С.66-69.

35. Дралкин A.B., Самура Б.А. Изучение тератогенности и эмбриотоксичности новых физиологически активных замещенных аминогуаниди-на//Тез.докл.науч.-практ.конф.«Современные аспекты создания, исследования и апробации лек.средств».-Харьков, 1995.-С.24-29.

36. Дралкин A.B., Мостипака JI.A., Ивкина Л.Ю. Антибактериальная активность гутиафурана//»Лекарства-человеку». Межд.сб. научн.тр. науч.-практ.конф по созданию и апробации новых лек.средств.-М:1998.-Т.У11,-С.79-80.

37. Евстигнеева Р.П., Шеленц Т.А. Количественная взаимосвязь структура активность замещенных аминогуанидина// Хим.-фармац.журн.-1986.-Т.20, № 9.-С.1088-1095.

38. Зубенко В.Г. Синтез похщних азолидину з можливою гшоппкем1чною д1ею. УШ: Амшометилування похщних азол1дину з можливою гшоглшем1чною Д1ею//Фармац.журн.-1971 .-№5.-С. 11-19.

39. Зубенко В.Г., Зубенко О.В. Похщш ам!ногуанщину як лкувальш препарати // Фармац.журн.-1981.- №1.-С.19-24.

40. Изыскание биологически активных соединений среди 2- и 5-замещеиных130тиазолидинов. У: Пестицидная активность новых 2имино(амино)тиазоли-дитнин(тиазолидин-2)онов-4 /Р.Б.Пячюра, Э.Л.Тарасявичюс,

41. А.К.Прашкявичюс, Г.Л.Абрамова; Каунас, мед. ин-т. Каунас, 1983,- 11с. Библиогр.:4 назв. Деп. В Лит.НИИНТИ 08.09.83,№ 1114 ЛИ-Д83.

42. Изучение противовоспалительного действия гутиафурама инифумези-на/А.В.Дралкин,Л.А.Мостипака,Р.В.Тетерич, Н.С.Туренкова//«Лекарства-человеку».Межд.сб.научн.тр. науч.-практ.конф по созданию и апробации новых лек.средств.-М:1998.-Т.У 11.-С.78-79.

43. Изучение аллергизирующих свойств нифумизина/Э.Л.Тарасявичюс, С.А.Зарицкий, Ю.Ф.Захаров и др.//«Лекарства-человеку» Межд.сб.науч.тр.У-ой науч.-практ.конф. по созданию и апробации новых лек. средств.- 4-5 февраля 1997г., Харьков, 1997.-С.323.

44. Исследование местно раздражающего действия нифумизина/Р.Й.Раджюная, Э.Л.Тарасявичюс, Э.Л.Торяник, И.А.Титов//«Лекарства-человеку» Межд.сб.науч.тр.У-ой науч.-практ.конф. по созданию и апробации новых лек. Средств.- 4-5 июня 1997г., Москва, 1997.-С.332.

45. Климас P.M., Тарасявичюс Э.Л., Гендролис A.A. Антидиуретическая активность адиурекрина//«Лекарства-человеку» Межд.сб.науч.тр.У-ой науч.-практ.конф. по созданию и апробации новых лек. Средств.- 3-5 ноября 1997г., Каунас, 1997.-С.200.

46. Кузьмин В.Е., Витюк Н.В., Позичук В.В. Дескрипторно-топологическая модель анализа связи "Структура активность'7/Хим.-фармац.журн.-1989.№5.-С. 605-607.

47. Кузьмин О.Б. Взаимодействие диуретиков с простагландиновой системой131почек // Фармакол. и токсикол.-1988.- №1.-С. 100-104.

48. Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник/Меньшиков В.В.,Денекторская А.И.,Золотницкая Р.П. идр.-Под ред.В.В.Меныникова.-М.¡Медицина.-1987.-368 с.

49. Лебяк М.М.,Владзимирская Е.В. Синтез биологически активных 5-илиден-3-аллил-2-иминотиазолидинов-4//Львов.гос.мед.ин-т.-Львов, 1987.-15 с.

50. Лекарственные препараты в России: Справочник /Под ред. Ю.Ф.Крылова//РАМН.-М.: ИнФармхим,1995.- 487 с.

51. Лекарственные препараты в России: Справочник/Под ред. Ю.Ф.Крылова. М.: АстраФармСервис, 1996:-496 с.

52. Лебедяк М.М., Владзимирская Е.В. Синтез биологически активных 5-илиден-аллил-2-иминотиазолидинов-4/Львов. гос.мед.ин-т. Львов, 1987.-15с. Библиогр.:8 назв.-Деп.в ОНИИТЭХИМ г.Черкасы 08.01.86, № 21-ХН87.

53. Литвинчук М.Д. Фармакологические исследования новых туберкулостати-ческих препаратов.-Фаомакол.и токсикол., 1963, т.26, № 6.- С.725-729.

54. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология:В 2-х т.М.Медицина, 1991 ,-С.436-477.

55. Малинаускас Ф.В., Тарасявичюс Э.Л. Синтез биологически активных замещенных амидов 3-Ы-(Д2-тиазолин-4-он-2-ил) гидразида щавелевой кислоты //Тез. докл. научн.конф.посвящ.200-летию высшего фармацевтического образования.-Каунас, 1985.-С. 156.

56. Малинаускас Ф.В., Тарасявичюс Э.Л. Синтез биологически активных про132изводных 2-гидразино-Д2-тиазолин-4-она и некоторых сульфанилами-дов//Тез.докл. научн. конф. посвящ.200-летию высшего фармацевтического образования.-Каунас, 1985.-С. 155.

57. ОМалинаускас Ф.В., Тарасявичюс Э.Л. Синтез биологически активныхлпроизводных 2-гидразино-4-оксо-Д -тиазолина//Актуальные проблемы современной фармации: Сб. науч.трЛ Моск.мед.ин-т им. И.М.Сеченова.-М., 1986.-С.69-71.

58. Машинное прогнозирование биологической активности и синтез в ряду производных дикарбоновых кислот /Е.М.Сопельник, С.Н.Коваленко, Л.А.Шемчук и др. //Синтез и послед, биологич. актив, соедин.: Тез. докл. 10-й конф. молодых ученых.- Рига, 1989.- С. 115.

59. Машковский М.Д.Лекарственные средства. В 2-х частях.-13-е изд.Х.Медицина, 1997,4.1-560с.,Ч.Н.- 592с.

60. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ /Под ред. Тринуса Ф.П. Управление по внедр. нов. лек. средств и мед. техники, ФК МЗ СССР.- М., 1983.- 11 с.

61. Методические указания к количественному анализу простагландинов, тромбоксана, простациклина и циклических нуклеотидов в биологических жидкостях и тканях /Под ред. А.М.Эфендиева, В.Д.Помейнецкого.- МЗ Азерб. ССР, Баку.- 1984.- 42 с.

62. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению фармакологических веществб предлагаемых в качестве нестероидных противовоспалительных средств /С.М.Дроговоз, Н.А.Мохорт, ИЛ.Зупанец и др.-Киев:ФК МЗ Украины, 1994.-40 с.

63. Мостипака Л.А., Тарасявичюс ЭЛ., Малинаускас Ф.В. Влияние оксалиль-ных производных тиазолина на деятельность почек// «Лекарства-человеку».Межд.сб.научн.тр.науч.-практ.конф по созданию и апробации новых лек.средств.-М:1998.-Т.У11. С. 91.

64. Мостипака Л.А., Тарасявичюс Э.Л., Малинаускас Ф.В. Нейротропная активность производных 2-амино-4-оксотиазолина //»Лекарства-человеку». Межд.сб. научн. тр.науч.-практ.конф по созданию и апробации новых лек.средств.-М: 1998.- Т. У11. С. 160.

65. Музыченко В.А. Синтез и некоторые свойства 5-изонитро-производных тиазолидиндиона-2,4 //Тез.доклЛУ съезда фармацевтов Укр.ССР.-Запорожье, 1984.-С.157-158.

66. Нефрология: Руководство для врачей. В 2-х томах /под ред. И.Е.Тареевой//РАМН.-М.¡Медицина 1995.-Т.1.-496 е., Т.2.-416 с.

67. Нижний C.B., Дмитриева Н.В., Скрининг физиологически активных соединений.- М.: Медицина, 1985.- 160 с.

68. Орлинський М.М., 31менковський Б.С. Комп'ютерний анал1з зв'язку «Структура-активнють» в ряду бщиюнчних неконденсованих ттолщошв-2 та 1,3-т1азаношв-2//Тез.докл.наук.-практ.конф.присвяч. 75-р1ччю УкрФА.-Харьков, 1996.- С. 61.

69. Ратнер М.Я.Клиническая оценка некоторых механизмов действия лазикса при диффузных поражениях почек//Клин.мед.1979.-Т.57, № 8.-С.24-30.

70. Розенблит А.Б.,Голендер В.Е.,Сухова A.M. Компьютерное прогнозирова134ние и исследование биологических свойств нитрофурилвенил(полиенил) холинов//Хим.-фармац.журн.-1991.- № 5.-С.55-58.

71. Пасхина Т.С., Кринская A.B. Упрощенный метод определения калликреи-ногена и калликреина в сыворотке (плазме) крови человека в норме и при некоторых патологических состояниях//Вопр.мед.химии.-1974.-Т. 20, № 6. -С. 660-663.

72. Пасхина Т.С. Калликреин плазмы крови новые функции//Биохимия.-1976. -Т. 41, №8.- С. 1347.

73. Производные тиазолидина с адамантильными заместителя-ми/Н.М.Туркевич, К.А. Агеев, П.Н.Стеблюк и др.//Хим.фармац.журн.-1982.-№ 9.-С.44-45.

74. Простой специальный скрининг новых химических веществ: Метод, рекомендации /Под ред. Тринуса Ф.П. Киев, 1985. - 26 с.

75. ЮО.Раджюнас Р.И., Тарасявичюс Э.Л. Изучение физикохимических свойств и биологической активности некоторых гуанилгидразоновых производных тиазолин-2-онов-4//Тез. доклЛУ съезда фармацевтов Лит.ССР-Каунас, 1987.-С.210.

76. Ю1.Раджюнас Р.Й., Тарасявичюс Э.Л., Береговых Г.В. Синтез и биологическая активность аминогуанидиновых производных тиазолин-2-онов-4//Тез.докл.ГУ съезда фармацевтов Лит.ССР-Каунас, 1987.-С.209.

77. Ю2.Раджюнас Р.Й., Тарасявичюс Э.Л., Малинаускас Ф.В. Синтез биологически активных солей производных 2-тионтиазолидинона4//Тез.докл.научн.конф. посвящ. 200-летию высшего фармацевтического образования в Литве.-Каунас, 1985.-С.157.

78. Раевский К.С. Фармакология нейролептиков.-М.Медицина, 1976. 276 с.

79. Раевский O.A. Моделирование связи структар-активность. Системный физико-химический подход к конструированию биологически активных ве-ществ//Хим.-фармац. журн.-1990.-№1.-С.43,46.135

80. РЖХ 1992 1039П.Пат.4870210 США,МКИ С 07 С 133/10. Производные аминогуанидина в качестве противовоспалительных средств/Musser John Н; American Home Products Corp.-№ 134672; Заявл. 18.12.87; Опубл.26.09.89; НКИ 564/228.

81. Юб.Розенблит A.B., Голендер В.Е., Логико-комбинированные методы в конструировании лекарств.- Рига: Зинатне, 1963.- 352 с.

82. Ю7.Сапегин А.Е., Раевский O.A. Моделирование связи структура-активность. Алгоритм построения классомных моделей прогноза биологической актив-ности//Хим.-фармац.-журн.-1990.- №1 .-С.46,48.

83. Сидоренко Б.А. Диуретики в лечении недостаточности кровообраще-ния//Кардиология.-1986.-Т. 16,№8.-С. 140-150.

84. Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения //Токсикология новых пром. хим. в-в.- М., 1973.- Вып. 13.- С. 47-60.

85. Синтез и прогнозирование с помощью ЭВМ биологической активности производных 2-амино-4-оксо-Д2-тиазолина /Э.Л.Тарасявичюс,Р.Б.Пячюра, Ф.В.Малинаускас, Р.Й.Раджюнас//Тез.докл.Х1У Менделеевского съезда по общей и прикладной химии.-Ташкент, 1989.-С.493.

86. Синтез и противоопухолевая активность производных 2-гидразинотиазола/А.С.Андронникова, С.В.Усальцев, С.Л. Николаева и др.//Хим.-фармац.журн.-1988.-С. 1326-1329.

87. Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии /Под ред. И.С.Чекмана, А.П.Пелещука, О.А.Пятака.- Киев: Здоров'я, 1987.- 736 с.

88. Н.Стьюпер Э.Ю., Брюггер У, Джуреп П. Машинный анализ связи химической структуры и биологической активности.-М.:Мир, 1982.-235 с.

89. Тарасявичюс Э.Л., Малинаускас Ф.В. Сахароснижающая активность производных тиазолина//«Лекарства-человеку» Межд.сб.науч.тр.У-ой науч.-практ.конф. по созданию и апробации новых лек. Средств.- 3-5 ноября 1997г., Каунас, 1997.-С.371.

90. Тарасявичюс Э.Л., Муляр А.Г., Раджюнас Р.Й. Влияние нифумизина на сердечно-сосудистую систему у кошек //«Лекарства-человеку» Межд.сб.науч.тр.У-ой науч.-практ.конф. по созданию и апробации новых лек. средств.- 4-5 июня 1997г., Москва, 1997.-С.439.

91. Ткачук Л.1.,Владз1м1рська О.В.,Дасюк C.B. Похщш тназолщину, синтезо-ваш на основ1 оксалшдигщразону // Фармац. журн.-1987.-№ 2.-С.72-74.

92. Требования к доклиническому изучению общетоксического действия новых фармакологических веществ /Под ред. Арзамасцева Е.В. Управление по внедрению нов. лек. средств и мед. техники, ФК МЗ СССР.- М., 1985.19 с.

93. Трегер А., Штейн Г., Кейд Е. Фармакодинамика и эффект фуросемида у больных с нарушением функции почек //Фармакол. и токсикол.-1982.-Т.45,1373.-C.l 14-122.

94. Тринус Ф.П. Методы скрининга и фармакологического изучения противовоспалительных, анальгезирующих и жаропонижающих средств: Метод, реком.- Киев, 1974.- 27 с.

95. Урология: Учебник/Н.А.Лопаткин, А.Ф.Даренков, В.Г.Горюнов и др.;Под ред.Н.А.Лопаткина.-4-е изд., стереотипное.-М.-Медицина, 1995.-495 с.

96. Х1мютерапевтична актившсть амшогуашдинових похщних 5-штрофурану i т1азолщину в дослщах in vitro/А.В.Дралкш, Б.А.Самура, Е.Л.Тарасяв1чюс та iH.//BicHHK фармацц. 1995. - № 1-2. - С. 94-97.

97. Хорунжая Л.В., Мерзов К.А., Цой А.Н. Применения антикалийуретическо-го диуретика амилорида у больных с хронической сердечной недостаточностью// Кардиология.- 1989.-Т.23,№3 .-С.98-102.

98. Abrahamson D.R. Recent studies on the structure and pathology of basement membranes //J.Pathol.-1986. -Vol.-149.-№ 4.-P.-257-278.

99. Adams D.J., Hamilton T.A. Phagocitic Cells: Cytotoxic Activities of Macrophages //Inflamation: Basic Principles and clinical correlations /Eds. by J.I.Gallin et al. New York, 1988. - P. 471-492.

100. Alarcon-Segovia D., Cardiel M.H., Reyes E. Antiphospholipid artemal vasculopathy //J.Rheumatol. 1989.- V.16, № 6. - P.762-767.

101. Arendshorst W.J., Gottschalk C.W. Glomerularultrafiltracion dynavics; historical perspective //Amer. Phhysiol.-1985.-V.248.-P.F163-F174.

102. Assem E.S., Azizan A.N., Cowie A.G. Kidney mast cell, Ig E and release of138inflammatory mediators capoble of altering renal haemodynamics //Arch.Allergy a. Appl. Immunol.-1987.- V.84.- № 2.- P. 212-226.

103. Atarashi K., Mulrow P.J., Franco-Saenz R. Et al. Inhiibition of aldosterone production by atrial extract.//Science.-1984/-Vol. 224.- P. 992-994.

104. Baranov S.N.,Zhitar B.E.,Kchkanian R.O. Investigat- ions of chemical transformations ant the reactivity of the methylene group in thiazolidones-4//Int.J.Sulfur Chem.A.-1972.-Vol.2, N 3.-P.242-243.

105. Bhargava P.N.,Pracash SHREE, Lakhan Ram.Synthesis of 2-(4,5-disubstituted-thiazol-2-ylimido)-3-(m-methylphenyl)-5-methyl (or H)-4-thiazolidinones and their fungicidal activity//Indian J.Chem.B.-1981.-Vol.20 B, N 10.-P.927-929.

106. Bekemeier H., Hischelmann R. Systemische Modulaion der entziindung //Z.klin.Med. 1987. - Bd 42, № 10. - S. 839-846.

107. Bercowitz R.I. Anti-Hypertensive drucs in the pregnant patttient//Obstet. and Gynec. Surg.- 1989/-Vol. № 4.-P. 191-204.

108. Biverfield P., Portwit A., Bergstrom A.L. et al. Pathogenic Mechanisms in the Development of Limphodenopathy //Path. Res. Pract. 1987. - V.182. - P.467.

109. Boom B.W., Mommaas M., Daha M.R. Complement-mediated endothelial cell damage in immune complex vasculitis of the skin: ultrastructural localization of the membrane attack complex //J. Invest. Dermatol.- 1989. V. 93, Suppl. № 2. -P. 68-72.

110. Breckenridge A., Dollery C.T. Glucose tolerance in hypertensive patients on long-ferm diuretic therapy// Lancet.-1987/-Vol/1. №7481. P. 61-64.

111. Brown C.B., Ogg C.S., Camerone I.S. High-dose furosemide in acute renal failure: a controlled trai // Clin.Nephrol.- 1981.-Vol.l5.№ 2.- II. 90-96.

112. Buchanan M.R. Mechanisms of pathogenesis of arterial thrombosis //SeminarThromb.Hemost.-1988.-V.14.-P.33-40.

113. Cavagnaro J. Molecular basis for the bidirectional modulation of the neuroendocrine and the immune systems //¿Immunol. 1986.-V.2.(basel).1391. P.303-322.

114. Chemistry and biological activity of thiazolidinones/S.P.Singh, S.S.Parmar, K.Raman, V.I,Stenberg//Chem.Rev.-1981 .-Vol.81, N 2.-P.175-203.

115. Choughuley A.S.Uchadha M.S. Reactions of some epoxy acids with thioures.-Indian J.Chem.,1988, v.l, N 10, P.437-440.

116. Chren M.-M., Silverman R.A., Sorensen R.U., Elmets C.A. Leukocytoclastic vasculitis in a patient with human immundeficiency virus //J.Amer. Acad. Dermstol.- 1989. V. 21, № 5, Pt. 2. - P. 1161-1164.

117. Church M.K., Lowman M.A., Rees P.H. et al. Plenaty lecture, Mast cells, neuropeptides and Actions. 1989. - V. 27, № 1, - P. 8-16.

118. Clinical experiens and results of treatment with suprofen /M.Giovannini, R.Longi, R.Besana et al. //Arzneimittel-Forsch.-1986.-lg.36,H.6. S. 959-964.

119. Clive D.M., Stoff J.S. Renal syndromes associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs //N.Engl.J. Med. 1984. - Vol. 310. - P. 563-572.

120. Comparison of the inhibitory effects of cilostarol, acetylsalicylic acid and ticlopidine on plateled functions ex vivo /Ikeda Y., Kikuchi M., Murakami H. et al. //Arzneim.-Forsch.-1987.-Vol.37(I),№5.-P. 563-566.

121. Conn D.U. Update on systemic necrotizing vasculitis //Mayo Clin. Proc. 1989. - V.64, № 5. - P. 535-543.

122. Cotran R.S., Pober J.S. Endothelial activation. Its role in inflammatory and immune reactiond //Endothelial Cell Biology in Health and Disease /Eds.N.Simonescu, M.Simonescu. New York, London: Plenum Press, 1988. -P. 335-347.

123. De Carvalho J.G.R., Emery A.S., Fröhlich E.D. Spironolacton and triamterene in volume-dependent essential hypertesion // Clin. Pharmacol. Ther.-1980.-Vol.27. №1.- P. 53-56.

124. De Blasi A., Fratelli M., Wielosz M. Regulation of beta adrenergic receptors on rat mononuclear leukocytes by stress: receptor redistribution and down140regulation are altered with aging //J.Pharmacol. Exp.Ther. 1987. - V.240, № 1. - P. 228-233.

125. De Carvalho J. G. R., Dun F.G., Frahlich E.D. Hemodinamic co of prolonged-thiaside therapy : comparison respondres and nonrespondes // Clin. Pharmacol. Nytr.- 1988.-Vol.22. №6.- P. 875-880.

126. Degitz K., Kind P., Laromer H.J. Levido racemosa bei Nachweis von Antiphospholipid-antirijrpern//Hautarzt.- 1989.- Jg. 40, H 7.- S. 437-440.

127. Dehuri S.N.,Nayak A. Studies on thiazolidines.Pt.XH:Synthesis and antimicrobial activities of thiazolidininones andntheir derivatives from cyclic thioureas//J.Indian Chem.Soc.-1993.-Vol.70, N 8.-P.812-820.

128. Dimri A.K., Parmar S.S. Synthesis of 3-aryl-4-oxothiazolin-2-yl(4-ethoxy-3-methoxy)phenyl hydrazones as possibles anticonvulsants//J.Heterocycl.Chem.-1988.-Vol.27, N 10.-P.301-3304/.

129. Dirks J.H., Sutlon R.A.I. Diuretics: physiology, pharmacology and clinical use.-Phyladelphia: W.B. Saunders comp. 1988.- 396 p.

130. Dusso A., Lopez-Hilker S., Rapp N. Extrarenal production of calcitriol in chronic renal failure. //Kidney int.- 1988.-Vol. 34.- P.368-375.

131. Effects of BR 750 (2,6-dichlorbenzylidenfvinoguanidine acetate) on cardiac some smoth muscles/R.K.Saini, F.Rosi, A.P.Caputi, E.Marmo//Farmaco Ed.prat.-1988.- Vol. 28, N 12.H.642-658.

132. Esmon C.T. The regulation of natural anticoagulant pathways //Science. 1987. -V.225.-P. 1348-1352.

133. Faraj B., Caplan P. Salicylat and mitochondrial monoamine oxidase function in Reye's syndrome //J.Pharmacent.Sci. 1987. - Vol. 76, № 6. - P. 423-426.

134. Ferris T.F. Prostoglandins and the kidney //Amer.J.Nephrol.- 1989.-Vol. 3.- № 2/3.-P. 139-144.

135. Formation of thiazoles, thiasines from 1-phthalasine thiosemicarbaazides as potential anticonvulsants/R.Soliman,M.Gabr, M.S.Abouseit-IIar,141

136. F.M.Sharabi//J.Pharm.Sci.-1992.-Vol.78, N 2.-P.124-129.

137. Fossum S. Dendritic leukocytes, features of their in vivo physiology //Res.Immunol. 1989. - V.140. № 9. - P.883-991.

138. Ganz T. Extracellular release of antimicrobial defensins by human polymorphonuclear leukocytes //Infect, and Immun. 1987. - V.55, № 3. -P.568-571.

139. Garmichael I. Effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on prostaglandins and renal function //Am.J. Med.- 1985. Vol.78, № 6. - P. 992-1000.

140. Gazi G., Sheikh T. Lack of evidence for craniofacial dysmorphism in perinatal human immunodeficiency virus infection //J.Pediat.-1988.-V.l 12.-№1. P. 7-11.

141. Gifford R.W. The role of diuretics in the treamterent of hypertension // Amer.J. Med.-1988.- Vol. 77. N 7.- P. 1021 -106/

142. Goldman M. Autoimmune glomerulonephritis: new concepts and therapeutic perspectives //Rev.Med.Brus. 1988. - Now. Spec. - P. 71-78.

143. Grau G.E., Rous-Lombard P., Gesler C. Serum cytokine changes in systemic vasculatis //Immunology. 1989. - V.68, № 2. - P. 196-198.

144. Greer I.A. Plateler function in pregnancy induced hypertension following treatment with labetalol and low dose aspirin//Thromb.Res.-1987.-Vol.46,№4.-P. 607-611.

145. Gupta R.S.,Nath R., Shanker K. Biologically active thiazolidinone.-J.Indian Chem.Soc.,1988, vol.55, N 8.-P.832-834.

146. Hahn F. Antibiotics.- New York Springer-Verlag.-1979.- 545 p.

147. Hartung H.-P., Wolters K., Toyka K.V. Substance P: binding properties and studies on cellular responses in guinea pig macrophages //J.Immunol. 1986. -V.136,№ 10.-P. 3856-3863.

148. Holgate S., Chirch M. Mast cells heterogeneity and the clinical implications //Allergology.- 1989.- V.12, № 9.- P. 109-113.

149. Hostteter T.H., Rennce H. G., Brenner B.M. The case for intrarenal hypertension142on the initiation and progression of diabetic and other glomerulopathies //Am. J. Med.-1987.- Vol.- P. 375-380.

150. Husain M.I., Amir Mohd. Synthesis of some new 2-arylimino-3-p-(3,4,5-trimethoxybenzamido)-benzoylamino-thiazolid-4-ones as possible anticonvulsant agents //Acta pharm.Jugosl.-1993.-Vol.35, N 3.-P.167-173.

151. Jennette J.C., Wilkman A.S., Falk R.J. Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody-associated glomerulonephritis and vasculitis //Amer.J.Path. 1989. - V.135. - № 5. - P. 921-930.

152. Jones M.G., Lee K. The effect of dietary protein on glomerular filtration rate in normal subjects//Clin.Neohrol.-1987.-Vol.27.- N 2.- P. 71-75.

153. Katayama I., Masurawa M., Nishioka K. Anticardiolipin antibody in Henoch-Schonlein purpura and related vascular disoders //Ard. Dermatol. Res. 1989. -V.281, № 4. - P. 296-298.

154. Kato G. Studies of the synthesis of furan compounds/XXIl/Synthesis and antibacterial activity of 5-(2-(5-nutro-2-furil)- l-(2-furil)vinyl-2-amino-1,3,4143thiadozol and its related compounds.-Bull.Chem.Soc. Jap.-1971.-Vol.44 .N 11.- P. 3136-3139.

155. Kaysen G.A.,Gambertoglio I.,Jiminez 1. Effect of dietary protien intake on albumin homeostasis in nephrotic patients//Lidney Intern.- 1989.-Vol.29.-P.572-578.

156. Labouta I.M., Soliman F.S., Kassem M.G. Some substituted imidazol,2-b.[l,2,4]triazints fnd 8 H-pyrimidino[l,2-b][l,2,4]triazin-8-ones as potential antineoplastic agents//Pharmacie.-1993/-Jg.41. HI 1 .-S.812-813.

157. Lewin M.,Smith C., Walters M.D.Steroid responsive nephrotic syndrome: a generalised disorder of membrane negative charge//Lancet.-1989.-Vol.2.-P.239-242.

158. Lockwood C.M. Autoimmune responses in systemic vasculitis //Amer.J.Nephrol.-1989.-V.9, Suppl.l, P. 30-32.

159. Malmsten C.L. Prostaglandins, tromboxanes, and leukotrienes in inflammation //Am. J. Med. 1986. - Vol.80. № 4. - P. 11-17.

160. Masuyoshi S., Arai S.,Migamoto V. Antimicrob. Agents Chemother/Arzneim.-Forch/Drug Res.-1980.-Vol. 18,N 1 .-2-8.

161. Messerli F. H., Frohlich E.D. Diuretics as antihypertensive agents //Hypertensive cardiovasculsr disease: pathophisiology and treatment / Ed. A. Amery.- Marni-liusNiJhoff Publishers, 1989.- P. 708-741.

162. Mikami T., Miyacaka K. The potentiating effects of prostaglandins on bradykinin induced pain and the effects of varions analgesic drugs on in rats //J. Pharm.and Pharmacol.-1979.-Vol.31,№ 12. P. 856- 857.

163. Mizuno K., Yamamoti S., Lands W. Effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs on Fathy acid cyclooxigenase and prostaglandin hidroperoxidase activités //Prostaglanlins. 1982. - Vol.23, № 5. - P. 743-754.

164. Mishra V.K., Bahel S.C. Synthesis jf aryl thioureas and related compaunds as possible fungicides //J.Indian Chem.Soc.-1994.-Vjl.61, N 10.-P.914-916.144

165. Mitsukude M., Inoue M., Mitsuhashi In vitro and vivo Antibacterial activity jf the New Semisynthetic Cephalosporin Cefpirome /Arzneim.-Forsch./Dryg.Res. Vol.39, N 1.- 1989. -P. 26-30.

166. Morgan D.B., Davidson C. Occasional review: Hipokalemia and diuretiks and analysis of publikations//Brit.Med.J.-1980.- Vol. 280, N 6218.-P.905-908.

167. Muller-Estere W. Novel functions of the kininogens // Seminats Thormb. Hemost. 1987. - V.13. - P.l 15-126.

168. Muto N., Jamamotoe E., Tani S. Alteration in gastric mucosal acid protease activity induces by necrotizing agent and prevention by prostagkandin E2 //J. Pharmacobio-Dyn. 1987. - Vol.10, № 3. - P. 128-134.

169. Niarchos A.P., Laragh J.H. Effekt of diuretic therappy in low-, normal- and high-renin isolated systolic system hypertension // Amer. J. Card.- 1984.- Vol.53, N .6.- P.797-801.

170. Niwa Т., Assada H., Jamada K. Prostaglandine El infusion therapy in chronic glomerulonephritis, a double-blind, cross-over study //Prostaglandins Leukotr.Med.- 1988.- Vol. 19,- p.227-233.

171. Niwa Т., Macda K., Asada H. Beneficial effects of prostaglandin Ei in rapidly progressive glomerulonephritis // New. Engl. J. Med. 1988.- Vol 308.- P. 969.

172. Nochy D., Barres D., Camilleri P. Et.al. Abnormalities of renin-containing cells in human glomerular and vascular renal disease // Kidney Int.- 1989 .- Vol. 23.-P. 375-379.

173. Pat.3966953 USA С 1-240.A01 No 9/20.2-Carbamyloxymino)-4-thiazolidinone campounds as insecticidal, mi ticidal or nematocidaal agents/D.Silva Themisitocles D.J.-Clain 29.12/79 //РЖ Химия 1977.-60397П.

174. Piperazino thioureas anthelmintics/S.Ahmad, A.K.Saxena, K.P.Bhargava et al.//Proc.Nat.Acad.Sci.India.Sec.A.-1990.-Vol.50, N 3.-P. 163-168.

175. Prandota Z., Pruitt A.W. Kinetyka rozmiejcjenid furosemid u sjcjuzow// Rud145

176. Pol.-1987.-Vol. 62, N 8.- P. 579-583.

177. P)KX-1992io JDK 340. Quinolone antibacterias. 1.7-(2-subtituted-4-thiazolyl and thiazolidinyl). guinolones/M.Q.Zhang,A.Haemers, D.Vanden Berghe et al./J.Heterocycl.Chem.-1991.-Vol.28, N 3,- C. 673-683.

178. Rainsgord K.D. Aspirin, prostaglandins and mucopolysaccharide. Glycoprotein secretion //Agents and Action. 198. Vol.10, № 6. - P.520-521.

179. Robinson D.R. Prostaglandins and the mechanism of action of antiinflammatory drugs //Am.J.Med. 1983. - Vol. 75, № 4. - P. 26-31.

180. Shapiro M.D., Nichols K.M., Groves B.M. Rolle of glomerular flltracion rate in the impaired sodium and water excretion of patiens with the nephrotic syndrome //Amer. J.Kidney.Dis.- 1989.- Vol.8.- № 2.- P.81-87.

181. Singh S.P. 40Thiazolidinones. Synthesis and fungicida activity of 5-methyl-3-aryl-2-arylimino-4-thiazolidones and their acetoxyvericuri derivatives// J.Indian Chem.Sco.-1976.-Vol.53, N 6.-P.595-597.

182. Soliman R.,Gabr M.,Abouzeit H.M. Formation of thiazoles, thiazines, and thiadiazines from 1-phthalazine thiosemicarazides as potential anticonvulsants.-J.Pharm.Soc., 1989, Vol.70, N 1. P.94-96.

183. Stamenkovic I., Sreyagno M., Wright K. et al. Clonal dominance among T-lymphocyte infiltrates in arthritis //Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1988. - V.85, №1464.-P. 1179-1183.

184. Synthesis and antiinflammatory activity of thiazolidinones and imidazolidiones derived from thiosemikarbazones/P.S.Inder, A.R.Saxenha, J.N.Sinha, K.Shanker //J.Med.Chem.- 1989.-Vol.20, N3 .- P. 283-286.

185. Synthesis of some new thiazolidinone and 2-thiohydantoin derivatives bearing an asatin moiety/ A.M.Mahoud, A.E.Abdel-Rahman, H.A. El-Sherief //Indian J.Chem.-1984.-Vol.23 D, N 4.- P. 379-381.

186. Traeger A. Pharmacokinel und diuretische Wirkung von Furosemid bei alsen Menscven// Dt.Venadh.-Wesen.-1984.-Vol. 39, N 24.- P. 956-960.

187. Warner S.T.G., Libby P. Human vascular smooth muscle cells Target for and source of tumor necrosis factor //J.Immunol. 1989. - V. 142. - P. 100-109.

188. Weissman G. Pathways of arachidonate oxidation to prostaglandins and leukotruens //Semin.Arthritis.Rheum. 1983. - Vol. 13, № 1. - P. 123-129.

189. Wilson T.W. Responses to furosemide in normotentsive and hypertensive subjects//Clin.Pharmacol.Ther.-1983.-Vol.34, N 5.- P.- 596-599.

190. Wobing D. Thiazolderivative. III: Reaktionen von cyanimidodithiocarbonaten mit chloracetamidem // Liebigs Ann.Chem.- 1989.- N 3.- S. 400-406.

191. Zeiedel M., Jabs K., Kikeri D. Kinins inhibit conductive Na+ uptake by rabbit inner medullary collecting duct cells //Amer.J.Phisiol.- 1990.- Vol. 258.- № 6.-P.1584-1591.

192. Zur synthese und biologischen Wirksamkeit von analogen des 1,4-benzochinon-guanylhydrazon-thiosemicarbazone/W. Schulze, W.Gutsche, K.Wolhrabe et al.//Pharmazie.-Jg.41, H. 2.-S. 99-100.147

193. Zur synthese und biologischen wirsamkeit von analogen des 1,4-benzochinon-guanylhydrazon-thiosemicarbazons.l: Substitution am S-atom /W.Schulze W.Gutsche, K.Wolhrabe et al.//Pharmazie.-1986.-Jg.41,Ii.8.- S.540-541.