Особенности лечения больных артериальной гипертонией при хронических заболеваниях печени и верхних отделов пищеварительного тракта [В]-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, доктор медицинских наук Михеева, Ольга Михайловна

• Михеева, Ольга Михайловна
• доктор медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Михеева, Ольга Михайловна

Список основных обозначений и сокращений

Введение

Актуальность исследуемой проблемы

Цель исследования

Задачи исследования

Методы решения

Методологическая и теоретическая основа исследования

Информационная база исследования

Научная новизна исследования

Практическая значимость работы

Апробация результатов исследования

Положения, выносимые на защиту

Глава 1. Обзор литературы

Эпидемиология АГ

Поражение органов-мишеней и осложнения АГ

Классификация и варианты течения АГ

Общие принципы лечения больных АГ

Ингибиторы АПФ р-адреноблокаторы 34 Использование гипотензивных препаратов у больных АГ и ЯБЖ 37 Влияние (3-адреноблокаторов на моторно-эвакуаторную функцию желудка

Применение гипотензивных препаратов при ПГ

Глава 2. Материалы и методы исследования

Характеристика больных

Критерии включения больных в исследование

Критерии исключения больных из исследования

Протокол исследования кислотообразующей функции желудка

Протокол эксперимента

Методы исследования

1. Суточное мониторирование АД и ЭКГ

2. Фармакокинетическое исследование

3. ЭГДС

4. ЭХО-КГ

5. УЗДГ сосудов брюшной полости

6. 2-х часовая интрагастральная рН-метрия

7. Диагностика Нр-инфекции

8. Трансабдоминальное ультрасонографическое исследование органов брюшной полости

9. Морфологическое исследование печени 64 Ю.Биохимические исследования и коагулограмма крови

Глава 3. Результаты исследования 71 3.1. Клинические варианты сочетанного течения

АГиЯБ 71 3. 2. Влияние |3-адреноблокаторов (атенолола) на кислотообразующую и моторно-эвакуаторную функции желудка у больных АГ 85 3. 3. Особенности лечения ингибиторами АПФ больных АГ с различной патологией органов пищеварения

3.4. Дифференцированная терапия атенололом и метопрололом больных АГ с различной патологией ЖКТ

3.5. Лечение ПГ р-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ больных АГ с ЦП

3.6. Экспериментальное обоснование воздействия ингибиторов АПФ и (3-адреноблокаторов на дефект СОЖ при

Глава 4. Обсуждение и оценка результатов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности лечения больных артериальной гипертонией при хронических заболеваниях печени и верхних отделов пищеварительного тракта [В]-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ»

По статистике наиболее распространенным заболеванием сердечнососудистой системы является АГ [139, 185, 193]. В мире повышение АД наблюдается у 15 - 25 % взрослого населения. По данным эпидемиологических исследований распространенность АГ в России достигает 40 % у мужчин и 50 % у женщин [11, 31, 108, 132, 192]. Частота встречаемости АГ увеличивается с возрастом и у людей старше 60 лет превышает 50 % [201]. У них у 83,3 % больных АГ сочетается с заболеваниями органов пищеварения [88, 91], в том числе 30% с патологией печени.

Согласно рекомендациям ВОЗ (2004 г.) целевой уровень АД составляет менее 140 и 90 мм рт. ст. для всех больных, для лиц, страдающих сахарным диабетом и патологией почек, АД составляет менее 130 и 80 мм рт. ст. [184].

К настоящему времени изучены многочисленные данные эффективного лечения больных АГ, позволяющие улучшить прогноз заболевания, уменьшая смертность и вероятность осложнений.

Для коррекции АД у больных АГ применяются антигипертензивные средства различных фармакологических групп [74], среди которых наиболее часто назначаемыми препаратами являются ингибиторы АПФ и р-адреноблокаторы.

Результаты многочисленных международных исследований показали, что ингибиторы АПФ и [5-адреноблокаторы являются наиболее эффективными препаратами, уменьшающими смертность от сердечнососудистых заболеваний, обладая органопротективными действиями, и потому рекомендованы в качестве антигипертензивных средств первого ряда длительного лечения больных с АГ.

Однако проблема состоит в том, что рекомендуемые стандарты и программы лечения АГ далеко не всегда учитывают состояние органов пищеварения, хотя метаболизм многих лекарственных средств начинается и осуществляется именно там.

В литературе мы не встретили описаний клинических вариантов сочетаний АГ и ЯБ, а также четких рекомендаций по их дифференцированной фармакотерапии.

Начальный этап действия некоторых гипотензивных препаратов на уровне всасывания, интенсивность которого в значительной мере определяется состоянием желудочной секреции и моторики, представляется практически не изученным.

Роль печени в процессе лекарственного метаболизма более известна. Так Ю. Б. Белоусов (2000) и Г. И. Сторожаков (2002) рекомендуют больным с заболеваниями печени дифференцировано назначать ингибиторы АПФ и (3-адреноблокаторы.

Это связано с тем, что [3-адреноблокаторы подразделяются на жирорастворимые препараты, подвергающиеся метаболизму в организме больного с участием ферментов печени (например, метопролол) и водорастворимые вещества, которые экскретируются почками в неизмененном виде (например, атенолол).

Соответственно, у больных с хроническими заболеваниями печени жирорастворимые (3-адреноблокаторы могут кумулироваться, вызывая нежелательные эффекты, тогда как концентрация водорастворимых препаратов у больных без гепаторенального синдрома остается близка к стандартной [64, 98].

Известно, что ингибиторы АПФ делятся на фармакологически активные препараты, не подвергающиеся печеночному метаболизму (например, лизиноприл) и неактивные пролекарства, которые превращаются в печени больного в активные метаболиты (например, эналаприл - эналаприлат).

Мы предположили, что при заболеваниях печени у больных АГ пролекарства из группы ингибиторов АПФ в рекомендуемых дозах не могут оказывать достаточного гипотензивного эффекта, и для достижения целевого уровня АД требуется увеличение разовых и суточных доз препарата.

Таким образом, при патологии печени лечение больных АГ ингибиторами АПФ и (3-адреноблокаторами, подвергающимися печеночному метаболизму, должно приводиться с осторожностью. Это связано с тем, что данные препараты могут находиться в крови больных более продолжительное время, что может способствовать развитию нежелательных явлений [18, 164].

То есть при лечении больных АГ с патологией печени становится особенно важным использование антигипертензивных препаратов, не метаболизирующихся в печени и не ухудшающих ее функциональное состояние [45].

С другой стороны, установлено, что ингибиторы АПФ и (3-адреноблокаторы могут оказывать положительное воздействие на состояние ЖКТ.

Так ингибиторы АПФ и р-адреноблокаторы, улучшая кровоток в желудке, могут оказывать протективное воздействие на СОЖ при ЯБ.

Вызывает особый интерес исследование влияния изучаемых препаратов на кислотопродуцирующую и моторно-эвакуаторную функции желудка у лиц, страдающих АГ и патологией верхних отделов ЖКТ. Решение этого вопроса пока недостаточно изучено.

Возможно, Р-адреноблокаторы, усиливая моторно-эвакуаторную функцию желудка, могут снижать степень выраженности ДГР у больных АГ.

С целью унификации лечебного процесса у больных АГ с ЦП нам представлялось интересным выявить системные эффекты изучаемых препаратов, в том числе синхронное снижение повышенного периферического АД и давления в портальной вене.

Помимо этого, целесообразно выявить гипотензивные препараты с минимальными нежелательными явлениями, которые были ли бы эффективны для лечения больных АГ с патологией ЖКТ.

Эти соображения обусловили выбор включенных в исследование гипотензивных препаратов для лечения АГ у больных с патологией органов пищеварения.

Данная работа является частью исследований, проводимых кафедрой геронтологии и гериатрии МГМСУ и ЦНИИГ по изучению клинических особенностей полиморбидности (сочетания одновременно протекающих нескольких заболеваний) и ее рациональной терапии, в частности, многоцелевой монотерапии [41, 65, 80, 92]. Она основана на принципе использования системных эффектов одного препарата для одновременного лечения нескольких заболеваний [82, 93, 148, 159], в частности, при терапии гипотензивными средствами больных с сопутствующей патологией органов пищеварения.

Поэтому, важнейшей задачей лечения больных АГ с патологией органов пищеварения является выбор наиболее эффективного гипотензивного препарата с учетом функционального состояния ЖКТ. В связи с этим становится очевидной необходимость монигорирования фармакокинетических и фармакодинамических параметров антигипертензивных средств [20] для обеспечения полноценного гипотензивного эффекта с минимальными нежелательными реакциями [17, 19].

Актуальность исследуемой проблемы

В настоящее время необходимость проведения данного исследования была обусловлена высокой частотой встречаемости больных АГ в сочетании с заболеваниями органов пищеварения.

Суть поставленной нами научной проблемы состоит в том, чтобы добиться целевого уровня АД с наименьшим количеством нежелательных явлений при лечении больных АГ с различной патологией органов пищеварения. С другой стороны, данные гипотензивные средства должны оказывать положительное воздействие на состояние ЖКТ.

Однако существуют некоторые трудности в разрешении данной проблемы при лечении больных АГ с различной патологией ЖКТ. Так при заболеваниях печени лечение больных АГ гипотензивными препаратами, подвергающимися печеночному метаболизму, приводит к изменениям их фармакодинамических эффектов.

До настоящего времени в этой проблеме существуют пробелы как в научной трактовке фармакокинетических свойств ингибиторов АПФ и (3-адреноблокаторов при лечении больных АГ, у которых имеются заболевания печени и верхних отделов ЖКТ, не способствующих получению ожидаемых результатов из-за нарушения метаболизирующих преобразований, так и в клинической практике врача, который сталкивается с развитием тех или иных осложнений при назначении указанных препаратов.

У больных АГ с ЦП мы изучали системные эффекты ингибиторов АПФ и р-адреноблокаторов по снижению не только повышенного периферического АД, но и давления в портальной вене.

Представлялось интересным также изучить возможность рационального использования некоторых гипотензивных препаратов у больных АГ с заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта.

Так исследованиями Н. И. Белостоцкого (ЦНИИГ, 2002) было показано, что ингибиторы АПФ и Р-адреноблокаторы в эксперименте оказывают положительное воздействие на СОЖ при искусственно вызванном повреждении. Однако состояние данного аспекта недостаточно изучено. Нет ясности в отношении изменения микроциркуляции в СОЖ под воздействием данных препаратов.

Р-адреноблокаторы, применяемые для лечения АГ больных с патологией гастродуоденальной зоны, могут влиять на моторно-эвакуаторную функцию желудка.

В пользу значимости решения данной проблемы о роли ингибиторов АПФ и р-адреноблокаторов при лечении АГ больных с патологией органов пищеварения свидетельствуют следующие положения и доводы.

Во-первых, при лечении больных АГ с патологией печени необходимо выбирать гидрофильные препараты из групп ингибиторов АПФ и р-адреноблокаторов, тем самым повышать эффективность терапии и снижать возможность возникновения нежелательных явлений.

Во-вторых, при лечении больных АГ с ЯБЖ необходимо учитывать протективное действие ингибиторов АПФ и Р-адреноблокаторов на СОЖ, что улучшит прогноз данных заболеваний, уменьшит вероятность развития осложнений.

В-третьих, при лечении АГ больных с нарушенной моторно-эвакуаторной функцией желудка можно применять Р-адреноблокаторы, так как они снижают выраженность патологического ДГР.

То есть, суть решаемой нами научной проблемы состоит в том, чтобы предложить патогенетические обоснованные рекомендации по лечению АГ больных с различными заболеваниями органов пищеварения, одновременно улучшающие нарушенные функции этих органов.

Изложенное определило цель нашей работы.

Цель исследования

Основываясь на фармакокинетических и фармакодинамических особенностях ингибиторов АПФ и (З-адреноблокаторов оптимизировать лечение больных АГ, протекающей на фоне хронических заболеваний печени и верхних отделов ЖКТ.

Для достижения данной цели исследования были поставлены следующие задачи.

Задачи исследования

1. Выявить клинические особенности и варианты сочетания АГ и ЯБ в зависимости от анамнеза заболеваний.

2. Изучить влияние атенолола на кислотообразующую и моторно-эвакуаторную функции желудка у больных эрозивным гастритом с ДГР или ЯБ 12-перстной кишки на фоне АГ (по данным 2-х часовой рН-метрии).

3. Выявить особенности гипотензивной эффективности ингибиторов АПФ (лизиноприла и эналаприла) и р-адреноблокаторов (атенолола и метопролола) при лечении больных АГ на фоне различных заболеваний органов пищеварения (по данным СМАД).

4. Обосновать выявленные клинические эффекты ингибиторов АПФ (лизиноприла и эналаприла) и р-адреноблокаторов (атенолола и метопролола) с учетом особенностей их фармакокинетики.

5. Изучить влияние ингибиторов АПФ (лизиноприла и эналаприла) и [3-адреноблокаторов (атенолола и метопролола) на повышенное давление в портальной системе у больных АГ и ЦП с ПГ.

6. Изучить особенности заживления острой сосудистой язвы ОкаЬе у экспериментальных животных под воздействием эналаприла, атенолола и метопролола.

Методы решения

Область диссертационных изысканий - система закономерностей и связей, выявляемых при лечении больных АГ с патологией верхних отделов ЖКТ и печени различными группами гипотензивных препаратов (ингибиторы АПФ и р-адреноблокаторы) в зависимости от их фармакокинетических и фармакодинамических параметров.

Объектом исследования являются больные АГ с различной патологией органов пищеварения при лечении ингибиторами АПФ и |3-адреноблокаторами.

Предметами исследования являются:

1. состояние ЖКТ при лечении больных АГ с различной патологией органов пищеварения ингибиторами АПФ и Р-адреноблокаторами,

2. особенности действия ингибиторов АПФ и р-адреноблокаторов при лечении больных АГ на фоне хронических заболеваниях печени и верхних отделов ЖКТ.

Методологическая и теоретическая основа исследования

Основу данного диссертационного исследования составили научные труды отечественных и зарубежных авторов [14, 55, 76, 77, 79, 85, 88, 117, 118, 148, 149, 155, 160, 161, 164, 180, 204, 222, 235, 238, 244, 273, 289, 300, 309, 310].

В диссертации использовались следующие методы исследования: общий и биохимический анализы крови, УЗИ органов брюшной полости,

ЭГДС с биопсией СОЖ для оценки морфологических изменений, УЗДГ сосудов брюшной полости, СМАД и ЭКГ-мониторирование, ЭХО-КГ, определение концентраций препаратов в сыворотке крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, 2-х часовая интрагастральная рН-метрия, определение Нр-инфекции.

Информационная база исследования

В числе информационных источников данной диссертационной работы использовались научные сведения из книг, журнальных статей, докладов и отчетов, материалов конференций, семинаров, конгрессов, съездов, сессий, пленумов, симпозиумов, пленарных и секционных заседаний обществ, а также результаты собственных расчетов и проведенных экспериментов.

Научная новизна исследования

Постановка новой проблемы в данной диссертационной работе состоит в том, что впервые разработаны рекомендации по лечению больных АГ с хроническими заболеваниях печени и верхних отделов желудочно-кишечного тракта на основании фармакодинамических и фармакокинетических особенностей ингибиторов АПФ и Р-адреноблокаторов.

Данное диссертационное исследование отличается тем, что работа вносит новые возможности рациональной фармакотерапии у больных АГ с различной патологией органов пищеварения с учетом воздействия ингибиторов АПФ и Р-адреноблокаторов на состояние ЖКТ.

Впервые систематизированы клинические представления об особенностях сочетаний АГ и ЯБ в зависимости от сроков развития заболеваний, локализации язвенного процесса и показателей центральной гемодинамики.

У больных с длительным гипертензивным анамнезом и присоединившейся ЯБ выявлена преимущественная локализация язв в желудке на фоне значимых изменений гемодинамики.

У больных с преобладанием язвенного анамнеза над гипертензивным выявлено, что язвы чаще локализуются в 12-перстной кишке, чем в желудке.

Впервые разработаны и предложены рекомендации по лечению больных АГ на фоне хронических заболеваний гастродуоденальной зоны и печени ингибиторами АПФ (лизиноприлом и эналаприлом) и Р-адреноблокаторами (атенололом и метопрололом) в зависимости от особенностей их фармакокиненики и фармакодинамики.

В процессе исследования выявлено снижение выраженности патологического ДГР при лечении АГ Р-адреноблокаторами (атенололом) больных с патологией гастродуоденальной зоны.

У экспериментальных животных доказано протективное действие ингибиторов АПФ и Р-адреноблокаторов на язвенный дефект СОЖ, обусловленное улучшением микроциркуляции, что ускоряет сроки рубцевания язв.

Благодаря данной диссертационной работе будут раскрыты новые закономерности лечения больных АГ с различной патологией органов пищеварения с учетом фармакокинетических особенностей и показателей СМАД.

При лечении больных АГ на фоне ЦП ингибиторами АПФ более предпочтительным является гидрофильный лизиноприл, не метаболизирующийся в печени, нежели метаболизирующийся в печени эналаприл.

Гипотензивные эффекты гидрофильных и липофильных [3-адреноблокаторов при лечении больных АГ на фоне ЦП сопоставимы, однако лечение метопрололом требует осторожности ввиду быстроразвивающихся эпизодов брадикардии.

В данной диссертационной работе автором установлен эффект снижения исходно повышенного уровня давления в портальной системе при лечении ингибиторами АПФ (лизиноприл и эналаприл) и (3-адреноблокаторами (метопролол и атенолол) больных АГ на фоне ЦП при наличии ПГ.

Полученные результаты данного диссертационного исследования позволят дифференцированно подходить к лечению АГ больных с различными хроническими заболеваниями печени и верхних отделов ЖКТ.

Практическая значимость работы

Полученные результаты и разработанные рекомендации данного исследования заложены в клиническую практику работы отделений ЦНИИГ и могут быть использованы в различных учреждениях гастроэнтерологического, кардиологического и терапевтического профиля.

Результаты работы явились основой для формирования дальнейших исследований по лечению больных АГ с различной патологией органов пищеварения.

Оптимизация схем лечения больных АГ с различными заболеваниями органов пищеварения будет способствовать уменьшению сроков временной нетрудоспособности и сокращению количества койко-дня, что улучшит качество жизни и уменьшит вероятность осложнений.

Апробация результатов исследования

Материалы доложены и получили положительную оценку на научных форумах: конгресс кардиологов стран СНГ «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии» (Санкт-Петербург 18-20 сентября 2003),

2 съезд геронтологов и гериатров России (Москва 1-3 октября 2003), 31 сессия ЦНИИГ (Москва 13-14 октября 2003), научно-практическая конференция «Школа по артериальной гипертонии для терапевтов» (Москва 21 октября 2003), научно-практическая конференция «Медицинская реабилитация больных и инвалидов с последствиями мозгового инсульта и профилактика повторных нарушений» (Москва 3 декабря 2003),

4, 5, 6, 7 съезды Научного Общества Гастроэнтерологов России (Москва 3-4 февраля 2004), (Москва 3-6 февраля 2005), (Москва 1-3 февраля 2006), (Москва 20 - 23 марта 2007),

12 Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (Москва 18-22 апреля 2005), общегородской семинар по гастроэнтерологии (Москва 27 апреля 2005), (Москва 26 апреля 2006),

7, 8 Славяно-Балтийский научный форум «Санкт-Петербург-Гастро-2005» (11- 13 мая 2005), «Санкт-Петербург-Гастро-2006» (17- 19 мая 2006),

4 московская ассамблея «Здоровье столицы» (Москва 15-16 декабря

2005),

11 международная научно-практическая конференция «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва 2-4 октября 2006),

4 конференция с международным участием «Проблемы качества жизни в здравоохранении» (Лара Турция 15-20 октября 2006),

1 национальный конгресс терапевтов (Москва 1-3 ноября 2006),

3 Всероссийская научно-практическая конференция «Теоретические и практические аспекты артериальной гипертонии» (Казань 1-2 марта 2007),

2 конгресс (8 конференция) Общероссийской общественной организации «Общество специалистов по сердечной недостаточности». «Сердечная недостаточность 2007» (Москва 5-7 декабря 2007 г).

Положения, выносимые на защиту

1. Выделены два клинических варианта сочетанного течения АГ и ЯБ: -первый вариант, когда у больных гипертензивный анамнез преобладает над язвенным, характеризуется значимыми изменениями гемодинамики с повышением ОПСС, ММЛЖ, скоростей кровотока и индекса резистентности сосудов брюшной полости, увеличением концентрации ХС, ХС-ЛПНП, ТГ и преимущественной локализацией язв в желудке; -второй вариант, когда у больных язвенный анамнез преобладает над гипертензивным, характеризуется повышением ОПСС, скоростей кровотока и индекса резистентности сосудов брюшной полости, концентрации ХС, ЛПНП и преимущественной локализацией язв в 12-перстной кишке.

2. Назначение ингибиторов АПФ (лизиноприл и эналаприл) и (3-адреноблокаторов (атенолол и метопролол) больным АГ на фоне заболеваний ЖКТ должно быть дифференцированным.

3. (3-адреноблокаторы, обладающие прокинетической способностью, показаны для лечения АГ больных с дуодено-гастральным рефлюксом.

4. Не метаболизирующийся гидрофильный лизиноприл обладает более выраженным гипотензивным эффектом по отношению к метаболизирующемуся в печени эналаприлу и является средством выбора для коррекции повышенного АД у больных ЦП.

5. Как не метаболизирующийся гидрофильный атенолол, так и метаболизирующийся в печени липофильный метопролол, показывают сопоставимые гипотензивные эффекты у больных АГ на фоне ЦП. Однако лечение метопрололом требует большей осторожности ввиду быстро развивающейся брадикардии.

6. У больных АГ с ЦП ингибиторы АПФ (лизиноприл и эналаприл) и адреноблокаторы (атенолол и метопролол) одновременно с системным гипотензивным действием снижают исходно повышенное давление в портальной системе.

7. [3-ад реп об локаторы (атенолол и метопролол) в большей степени, чем ингибиторы АПФ (эналаприл), приводят к уменьшению площади язвенного дефекта и ускорению заживлению острой сосудистой язвы ОкаЬе у экспериментальных животных.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Михеева, Ольга Михайловна

5.1. Выводы

1. Выделены два клинических варианта сочетанного течения АГ и ЯБ:

- первый вариант, когда гипертензивный анамнез преобладает над язвенным, характеризуется значимыми нарушениями гемодинамики с увеличением ОПСС (1887,56±68,34 дин/см/сек-5), ММЛЖ (236,5+19,7 г), концентрации ХС (6,56+0,42 ммоль/л), ХС-ЛПНП (4,78+0,31 ммоль/л), ТГ (1,83+0,24 ммоль/л) и преимущественной локализацией язв в желудке (66,7% больных); второй вариант, когда язвенный анамнез преобладает над гипертензивным, характеризуется незначительным повышением ОПСС (1811,02±90,56 дин/см/сек-5), нормальной ММЛЖ, увеличением ХС (5,73+0,39 ммоль/л), ХС-ЛПНП (4,54+0,34 ммоль/л), и преимущественной локализацией язв в 12-перстной кишке (73,3 % больных).

2. Атенолол в терапевтических дозах (50 мг/сутки) у больных артериальной гипертонией на фоне хронических заболеваний гастродуоденальной зоны, улучшая моторно-эвакуаторную функцию желудка, снижает выраженность дуодено-гастрального рефлюкса.

3. У больных артериальной гипертонией, как с нормальной, так и с нарушенной функцией печени после приема лизиноприла в разовой дозе 10 мг не отмечено различий в фармакокинетических параметрах, что выражается в достижении целевого уровня АД у 53,3% больных в обеих группах.

4. Нарушенная функция печени у больных артериальной гипертонией на фоне цирроза печени приводит к изменению фармакокинетических параметров эналаприла в разовой дозе 10 мг (снижение С шах 38,8±9,3 нг/мл, увеличение Т шах 5,5+0,38 ч), что выражается в достижении целевого уровня АД только у 23,3% больных против 46,7% в контрольной группе.

5. У больных артериальной гипертонией, как при нормальной, так и при нарушенной функции печени фармакокинетические и фармакодинамические параметры гидрофильного атенолола в разовой дозе 50 мг эквивалентны.

6. Нарушенная функция печени у больных артериальной гипертонией на фоне цирроза печени является причиной изменений фармакокинетических параметров липофильного метопролола в разовой дозе 50 мг (увеличение С шах 18,98±4,94 нг/мл и Т шах 5,42±0,74 час), что клинически проявляется развитием брадикардии у 30% больных против 13,3% в контрольной группе.

7. У больных артериальной гипертонией на фоне цирроза печени р-адреноблокаторы (атенолол и метопролол) и ингибиторы АПФ (лизиноприл и эналаприл) наряду с гипотензивным эффектом обладают способностью одновременно снижать повышенное давление в портальной системе, причем эналаприл оказывается менее эффективным по отношению к лизиноприлу; гемодинамические эффекты р~ адреноблокаторов сопоставимы, однако при лечении метопрололом отмечается более частое развитие эпизодов брадикардии.

8. При экспериментально вызванной язве желудка р-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ способствуют заживлению язвенного дефекта в ранжированной последовательности - атенолол, метопролол, эналаприл.