Фармакогностическое изучение и стандартизация винограда культурного (vitis vinifera l.) листьев красных и сухого экстракта на их основе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Дул, Вячеслав Николаевич

• Дул, Вячеслав Николаевич
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Дул, Вячеслав Николаевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ЧАСТЬ 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ВЕНОЗНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ; НОМЕНКЛАТУРА ВЕНОТОНИЗИРУЮЩИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ВИНОГРАД КУЛЬТУРНЫЙ - ПЕРСПЕКТИВНЫЙ ИСТОЧНИК ПОЛУЧЕНИЯ РЕСВЕРАТРОЛА И ФИТОПРЕПАРАТОВ ВЕНОТОНИЗИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ

1.1. Место лекарственной терапии в современной схеме профилактики и лечении хронической венозной недостаточности

1.2.Номенклатура венотонизирующих средств растительного происхождения

1.3. Ботаническое описание, химический состав и применение сырья винограда культурного в народной и научной медицине

1.4. Перспективность использования ресвератрола в составе лекарственных средств и методы его анализа

1.5. Рациональные способы получения лекарственной субстанции из

растительного сырья

Выводы к главе 1

ЧАСТЬ И. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Объекты и методы исследования

ГЛАВА 2. ФАРМАКОГНОСТИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ СЫРЬЯ ВИНОГРАДА

КУЛЬТУРНОГО И РАЗРАБОТКА МЕТОДОВКОНТРОЛЯ ЕГО КАЧЕСТВА

2.1 .Обоснование выбора исследуемого сырья

2.2. Исследование морфологических признаков сырья

2.3 Исследование микроскопических признаков сырья

2.3.1. Анатомическое строение жилки листа

2.3.2. Анатомическое строение эпидермиса листа

2.4. Установление номенклатуры и норм числовых показателей

2.5. Установление подлинности

2.6. Разработка методики количественного определения суммы фенольных соединений в сырье

2.7. Валидация методики количественного определения суммы фенольных соединений

2.8. Содержание фенольных соединений в зависимости от места сбора сырья

2.9. Изучение стабильности в процессе хранения

2.10. Разработка нормативной документации на сырье

Выводы к главе 2

ГЛАВА 3. ФОТОХИМИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ КРАСНЫХ ЛИСТЬЕВ ВИНОГРАДА КУЛЬТУРНОГО

3.1. Определение фенольных соединений

3.2. Определение ресвератрола

3.3. Изучение липофильной фракции

3.4. Определение моносахаридов

3.5. Определение аминокислот

3.6. Определение макро- и микроэлементов

Выводы к главе 3

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА СПОСОБА ПОЛУЧЕНИЯ СУХОГО ЭКСТРАКТА ВИНОГРАДА КУЛЬТУРНОГО

4.1. Определение оптимальных параметров экстракции

4.2. Изложение технологического процесса получения сухого экстракта винограда культурного

4.3. Изучение физических свойств сухого экстракта

Выводы к главе 4

ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ ХИМИЧЕСКОГО СОСТАВА СУХОГО ЭКСТРАКТА И

РАЗРАБОТКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЕГО КАЧЕСТВА

5.1. Изучение качественного и количественного состава биологически активных

веществ сухого экстракта

5.1.1. Определение фенольных соединений

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакогностическое изучение и стандартизация винограда культурного (vitis vinifera l.) листьев красных и сухого экстракта на их основе»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

На протяжении многих лет лекарственные средства растительного происхождения широко используются в медицинской практике для профилактики и лечения различных заболеваний. Эффективность применения фитопрепаратов обусловлена комплексным действием биологически активных веществ (БАВ) на различные звенья патогенетического процесса. Помимо этого, растительные средства в сравнении с синтетическими препаратами обладают меньшей токсичностью и минимальными побочными эффектами, что особенно важно при их длительном применении в терапии хронических патологий.

К числу таких заболеваний относится хроническая венозная недостаточность (ХВН), характеризующаяся уменьшением пропускной способности венозного русла, перегрузкой венозной системы и нарушением лимфатического оттока.

Данная патология характеризуется широкой распространенностью и достигает среди трудоспособного населения 40-50 %. При этом наблюдаются тяжелое хроническое течение болезни и ранняя инвалидация больных, что свидетельствует о медико-социальной значимости ХВН для современного общества. В связи с этим, совершенствование методов профилактики и лечения на ранних стадиях заболевания по средствам внедрения в практику новых эффективных венотропных лекарственных средств является актуальной проблемой фармацевтической науки.

В настоящее время фармакологическая терапия ХВН базируется на использовании преимущественно зарубежных препаратов растительного происхождения на основе тритерпеновых и стероидных сапонинов, флавоноидов, стильбенов. Одним из таких лекарственных средств является препарат Антистакс, выпускаемый швейцарской компанией Берингер Ингельхайм, содержащий комплекс БАВ красных листьев винограда культурного. Высокая эффективность Антистакса проявляется уменьшением выраженности симптомов ХВН и способствует улучшению качества жизни пациентов.

В этой связи, в рамках выполнения требований федеральной целевой программы развития фармацевтической промышленности Российский Федерации, направленной на поэтапное замещение импортируемых лекарственных средств препаратами отечественного производства, актуальным и перспективным направлением является углубленное изучение и стандартизация красных листьев винограда культурного {УШб \inifera Ь.) как лекарственного растительного сырья для разработки в нашей стране на его основе венотонизирующих лекарственных средств.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы является фармакогностическое изучение винограда культурного листьев красных (ВКЛК), разработка сухого экстракта и их стандартизация.

Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие основные задачи:

- провести фармакогностическое изучение ВКЛК, установить диагностически значимые макроскопические и микроскопические признаки данного сырья;

- определить качественный состав и оценить содержание основных групп биологически активных веществ в ВКЛК;

- разработать методики стандартизации ВКЛК; оформить технические условия (ТУ) на лекарственное растительное сырье (ЛРС);

- установить оптимальные параметры экстракции биологически активных веществ из ЛРС; разработать технологическую схему получения сухого экстракта, позволяющую проводить максимальное извлечение БАВ, оформить лабораторный регламент;

- исследовать химический состав, технологические свойства и разработать показатели качества для ВКЛК экстракта сухого, разработать проект фармакопейной статьи (ФС).

Научная новизна работы

В результате информационно-аналитического анализа установлена целесообразность разработки отечественного лекарственного средства венотонизирующего действия.

На основании макро- и микроскопического анализа выявлены диагностические значимые признаки ВКЛК.

С помощью адаптированной методики высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с использованием аутентичных образцов охарактеризован качественный состав фенольных соединений.

Установлено наличие и оценено содержание ресвератрола методом ВЭЖХ в сырье и экстракте винограда культурного.

Изучен состав липофильной фракции, определен аминокислотный и микроэлементный состав, установлено содержание моносахаридов ВКЛК и сухого экстракта.

Установлены закономерности извлечения экстрактивных веществ и фенольных соединений из растительного сырья в зависимости от степени измельченности сырья, температурного режима, типа экстрагента, соотношения сырье — экстрагент, гидродинамических условий, позволяющих разработать способ получения ВКЛК экстракта сухого.

Подобраны условия анализа фенольных соединений в растительном сырье и сухом экстракте и разработаны методики их стандартизации. Проведена валидация методик количественного определения фенольных соединений по показателям линейности, воспроизводимости, правильности и повторяемости.

Практическая значимость работы

На основании проведенных исследований разработаны и внедрены:

- технические условия ТУ 9374-176-04868244-2012 «Винограда культурного листья красные»;

- лабораторный регламент ЛР 04868244-02-2013 на производство винограда культурного листьев красных экстракта сухого;

- проект ФС «Винограда культурного листьев красных экстракт сухой» (Акт внедрения методики количественного определения суммы фенольных соединений в сухом экстракте винограда культурного в ГБУЗ «ЦЛО и КК ДЗ»).

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, постановке цели и задач, выборе объектов исследования, проведении экспериментальных исследований, обобщению полученных данных и их статистической обработке.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.04.02 -фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенных исследований соответствуют пунктам 3 и 6 паспорта специальности.

Основные положения, выносимые на защиту

- результаты исследований качественного состава и количественной оценки БАВ ВКЛК и получаемого из него сухого экстракта;

- результаты исследований по подбору условий и разработке технологии получения сухого экстракта из ВКЛК;

- результаты разработки методик контроля качества сырья и экстракта сухого ВКЛК, обеспечивающих сквозную стандартизацию от источника к лекарственному средству.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены и доложены на 76-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученных с международным участием «Молодежная наука и современность» (Курск, 2011); XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011); XXI Московской международной гомеопатической конференции «Развитие гомеопатического метода в современной медицине» (Москва, 2011); XI Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке. Научные и прикладные аспекты концепции здоровья и здорового образа жизни» (Москва,

2010); Международном конгрессе «Физическое и духовное здоровье: традиции и инновации» (Москва, 2011); XVI Международной научно-практической конференции по актуальным вопросам виноделия» (Москва, 2012); Первой научно-практической конференции аспирантов и молодых ученных «Молодые ученные и фармация XXI века» (Москва, 2013); Всероссийская конференция с международным участием: «От растения к препарату: традиции и современность» (Москва 2014).

Связь задач исследований с проблемным планом НИР. Диссертационная работа выполнена в соответствии с «Программой фундаментальных и приоритетных прикладных исследований Всероссийского научно-

исследовательского института лекарственных и ароматических растений по научному обеспечению развития агропромышленного комплекса (АПК) Российской Федерации на 2011 - 2015 годы».

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе 8 статей, входящих в перечень периодических изданий рецензируемых ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 129 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы (глава 1), четырех глав экспериментальной части, выводов, списка литературы, включающего 135 источников, в том числе 67 иностранных, приложений. Работа содержит 29 рисунков и 39 таблиц.

ЧАСТЬ 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ВЕНОЗНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ; НОМЕНКЛАТУРА ВЕНОТОНИЗИРУЮЩИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ВИНОГРАД

КУЛЬТУРНЫЙ - ПЕРСПЕКТИВНЫЙ ИСТОЧНИК ПОЛУЧЕНИЯ РЕСВЕРАТРОЛА И ФИТОПРЕПАРАТОВ ВЕНОТОНИЗИРУЮЩЕГО

ДЕЙСТВИЯ

1.1. Место лекарственной терапии в современной схеме профилактики и лечении хронической венозной недостаточности

Хроническая венозная недостаточность, согласно общепринятой номенклатуре - это патологическое состояние, обусловленное нарушением венозного оттока, проявляющееся умеренным или выраженным отеком, изменениями кожи и подкожной клетчатки, трофическими язвами (классы СЗ -С6 по СЕ АР) [45].

В настоящее время терапию XBIT проводят по двум основным направлениям: оперативная и консервативная терапия (компрессионная, фармакотерапия, физиотерапия и лечебная физкультура). Российская флебологическая школа, основанная акад. B.C. Савельевым, базируется на принципах рационального сочетания компрессионного, хирургического и медикаментозного лечения. При этом оптимальная программа последнего подбирается с учетом стадии ХВН, превалирующего синдрома и наличия осложнений [11].

Фармакотерапия, являясь неотъемлемым компонентом современного лечения данной патологии, направлена, прежде всего, на:

- устранение или уменьшение веноспецифических симптомов;

- профилактику осложнений;

- потенцирование эффектов других методов лечения (в частности, компрессионной терапии);

- уменьшение нежелательных побочных эффектов инвазивных методов

лечения.

Средствами базисной фармакотерапии служат флеботропные лекарственные средства (синонимы - флебопротекторы, венотоники, веноактивные препараты), представленные преимущественно препаратами растительного происхождения (Таблица 1).

Таблица 1 - Классификация основных флеботропных лекарственных

средств

Группа БАВ Действующие вещества (лекарственные субстанции) ЛС Источник получения

Флавоноиды Диосмин Почки софоры японской

Микронизированная очищенная фракция флавоноидов (МОФФ) Растения сем. Рутовых

Рутин и его производные гидроксиэтилрутин (ГЭР), троксерутин Эвкалипт, листья и цветы гречихи посевной, полусинтетический

Сапонины Экстракт семян конского каштана, эсцин Семена конского каштана обыкновенного

Экстракт иглицы Корневища и корни иглицы шиповатой

Другие растительные экстракты Экстракт винограда культурного Процианидиловые олигомеры Красные листья, винограда культурного Косточки винограда культурного

Экстракт гинкго двулопастного, гентаминол, ГЭР Листья гинкго двулопастного

Синтетические препараты Кальция добезилат Синтетический

Диосмин полусинтетический

В качестве основных механизмов действия флеботропных лекарственных препаратов рассматривают:

• Увеличение венозного тонуса как результат нормализации тока крови, снижения агрегации эритроцитов и лучшей оксигенации эндотелиоцитов.

• Противоотечный эффект за счет нормализации проницаемости капиллярной стенки и улучшения лимфатического оттока.

• Ингибирование адгезии лейкоцитов к эндотелию и их миграции через венозную стенку в паравазальные ткани (этот эффект описан для МОФФ).

• Усиление фибринолиза и улучшение реологических свойств крови.

• Ряд флебопротекторов (рутозиды, МОФФ) оказывают прямое венотонизирующее действие, тем или иным способом модифицируя действие пристеночного норадреналина.

Основным показанием к применению флеботропных препаратов служат симптомы, связанные с ХВН, такие как тяжесть в ногах, дискомфорт, зуд, болезненность по ходу варикозных вен, парестезии, ночные судороги и другие веноспецифичные жалобы, хронический венозный отек, а также трофические нарушения кожи, включая венозные язвы [37, 87]. Эффективность применения данных лекарственных средств достигается средствами венотонизирующего, анальгегического, противоотечного, лимфотропного и др. терапевтических эффектов (Таблица 2).

Одним из наиболее известных и изученных флавоноидов с высокой флеботропной активностью является диосмин, препараты на его основе в течение 30 лет применяются для лечения ХВН, лимфедемы и геморроя.

Диосмин (3',5,7-тригидрокси-4'-метоксифлавон-7-рамноглюкозид)

экстрагируют из цедры цитрусовых, цветов мелкозернистой софоры и др. растений сем. Бобовые или получают полусинтетическим способом, путем расщепления гесперидина. Диосмин плохо растворим в воде, и имеет низкую биодоступность. В связи с этим в настоящее время диосмин подвергают ультразвуковой микронизиции, получая при этом вещество с размером частиц 1,75 мкм, что позволяет повысить адсорбцию диосмина в желудочно-кишечном тракте с 32 % (для немикронизированного) до 58 %. Препараты на основе диосмина (флебодиа 600, вазокети др.) оказывают венотонизирующее и ангиопротекторное действие, уменьшают растяжимость вен, повышают их тонус, улучшают микроциркуляцию и лимфодренаж, оказывают противоотечное действие [40, 48, 56, 57].

Таблица 2 - Терапевтические эффекты и механизмы действия флеботропных

лекарственных средств

Эффект, механизм действия Флоботропные лекарственные средства

Противоотечный и капилляропротективный Все флебопротекторы

Анальгетический (венозная боль) МОФФ, экстракт красных листьев винограда

Венотонизирующий Все флебопротекторы

Лимфотропный МОФФ, экстракт иглицы

Реологический МОФФ, рутин и его производные

Профибринолитический МОФФ, троксерутин, диосмины

Противовоспалительный МОФФ, экстракт гинкго двулопастного, диосмины

Подавление лейкоцитарно-эндотелиалыюй адгезии МОФФ

Протекция венозных клапанов МОФФ

Протекция венозной стенки:

- ингибирование лизосомальных ферментов МОФФ процианидиловые олигомеры

- стабилизация коллагена МОФФ процианидиловые олигомеры

подавление активности свободных радикалов МОФФ, экстракт гинкго двулопастного

- нормализация синтеза РОЕ2 МОФФ

- улучшение циркуляции мелких кровеносных сосудов Производные рутина (ГЭР)

МОФФ на 90 % состоит из микронизированного диосмина и на 10 % из комбинации других флавоноидов (диосмин, гесперидин, изороифолин, линарин и диосметин). В результате клинических испытаний МОФФ как дополнение к компрессионной терапии ускоряет заживление венозных трофических язв, и подавляет веноспецифический болевой синдром, как на ранних, так и на более поздних стадиях ХВН. Клиническая эффективность данной лекарственной субстанции, связанная с уникальностью некоторых механизмов действия, отражена в Российских и Европейских рекомендациях, а также в руководстве Американского венозного форума. Микронизированная очищенная флавоноидная

фракция благодаря плейотропности служит универсальным фармакологическим средством, демонстрирующим высокую клиническую эффективность у больных со всеми формами и стадиями хронических заболеваний вен. Выраженность симптомов заболевания определяет продолжительность приема препарата (от 2 месяцев и более) при его стандартной суточной дозировке (500 мг 2 раза в день)

[9].

Одними из первых флеботоников стали применяться производные эсцина (экстракты конского каштана) и рутозиды.

Эсцин получают из семян конского каштана обыкновенного. В качестве субстанции используется также и суммарный экстракт конского каштана (репарил, венитан, эскузан). Данные препараты нормализуют проницаемость капилляров, нейтрализуют свободные радикалы, снижают активность эластазы и гиалуронидазы, однако, эффективны лишь в начальной стадии ХВН. После отмены препарата симптомы заболевания обычно быстро возвращаются [23, 114, 120].

Рутозиды отличает низкая биодоступность (10-15 %), которую, несмотря на все технологические совершенствования (гидроксилирование, изготовление препарата в виде быстрорастворимого порошка и т.д.), преодолеть не удается. В связи с этим их терапевтическая доза составляет 1500-3000 мг в сутки. В результате более чем у 30 % больных, получающих рутозиды в течение 2—3 месяцев, развивается медикаментозный гастрит.

Экстракт иглицы шиповатой в сочетании с гесперидином, метилхалконом и аскорбиновой кислотой в составе препаратов (цикло 3 форт) воздействуют на основные звенья патогенеза ХВН лимфо-венозной недостаточности. Препараты выпускаются в таблетках и в виде крема.

Экстракт листьев гинкго двулопастного (Ginkgo biloba L.) (гинкор форт), в состав которого входят терпены (гинкголиды) и флавоноиды, а также антоцианы и проантоцианидины (олигомеры), выпускается в капсулах. В одной капсуле содержится 14 мг экстракта Гинкго двудольного и по 300 мг гептаминола гидрохлорида и троксерутина. Благодаря этим трем компонентам препарат

улучшает гемодинамику (повышается тонус вен и внутримышечных вен, устраняется артериальный спазм, уменьшается объем венозного русла нижних конечностей), снижает гиперпроницаемость сосудистой стенки, обеспечивая тем самым противоотечный эффект. Помимо этого он оказывает прямое воздействие на лимфатические сосуды (улучшает лимфодренаж), а также подавляет действие факторов воспаления и восстанавливает оксигенацию ишемизированных тканей [24,41].

Очищенный экстракт виноградных косточек (Эндотелон), активным компонентом которого являются проантоцианидиновые олигомеры, оказывает венотонизирующий эффект, обладает защитным действием в отношении эндотелия сосудов, уменьшает проницаемость капилляров и увеличивает их резистентность. Препарат уменьшает симптомы, связанные с нарушением венозной и лимфатической циркуляции [29, 86].

Экстракт красных листьев винограда (Антистакс) в дозе 380 мг/сут приводит к достоверному улучшению субъективных симптомов ХЕШ. В результате лечения значительно снижается отек нижних конечностей, улучшаются тонико-эластические свойства венозной стенки, нормализуется флебогемодинамика путем коррекции начальных форм глубокого венозного рефлюкса. В сочетании с другими методами лечения Антистакс способствует нормализации тканевого кровотока, положительной динамики цитологических показателей, существенно снижает выраженность болевого, отечного синдромов, увеличивает скорость заживления трофических язв [26, 65, 68].

В клинических исследованиях доказано, что терапия препаратом Антистакс в дозе 360 мг в сутки общим курсом 75 дней (3 курсовых приемы по 25 дней в течение квартала) приводит к достоверному улучшению субъективных симптомов ХВН у пациенток с дисгормональной флебопатией, возникающей в период пери- и постменопаузы на фоне приема эстроген-гестаген содержащих гормональных препаратов [13, 25].

Раннее применение пациентами с острым или офемолярным флеботромбозом в комплексной терапии сухого экстракта ВКЛК может

способствовать уменьшению малеолярного объема и улучшению показателей качества жизни [47, 51, 63].

Кальция добезилат (Этрувал, Доксиум, Ромивен) - наиболее часто используемый представитель синтетических вазоактивных лекарственных средств хорошо всасывается при приеме внутрь. Максимальная концентрация препарата в плазме достигается через 6 ч после приема. Применяют его при заболеваниях, сопровождающихся нарушением сосудистой проницаемости и расстройствами микроциркуляции, в т.ч. при ХВН с выраженным отечным синдромом, тромбофлебите, трофических язвах, диабетической ангиопатии и ретинопатии. Препарат принимают внутрь во время или после еды в дозе 0,25 г 3-4 раза в день или 0,5 г 1-2 раза в день. Наиболее выраженный эффект наблюдается при приеме больших доз препарата - до 1500 мг и более в сутки. Противоотечное действие лекарства сохраняется около 2 месяцев после прекращения его приема [4].

Наряду с пероральными формами применяются и местные лекарственные препараты, терапевтический эффект которых во многом связан с отвлекающим эффектом за счет испарения летучих компонентов (локальная гипотермия) и массажа во время нанесения и втирания препарата. Их применение следует сочетать с использованием компрессионной терапии и препаратами системного действия [45].

Лекарственные формы местного назначения в виде гелей и спреев, в состав которых входят гепарин, нестероидные противовоспалительные средства и флебопротекторы, целесообразно использовать для быстрого купирования веноспецифичных симптомов (боль, чувство тяжести и жара, локальный отек и ДР-) [5].

Антитромбоцитарные и гемореологически активные препараты (препараты ацетилсалициловой кислоты, пентоксифиллин) целесообразно назначать при наличии соответствующей патологии (сахарный диабет, облитерирующий атеросклероз и др.) [12]. При хроническом венозном отеке и трофических нарушениях кожи может быть полезным использование полиэнзимных препаратов (вобэнзим, флогэнзим) в стандартных терапевтических дозах [45].

Таким образом, использование флебопротекторов является неотъемлемой частью профилактики и лечения ХВН на различных стадиях развития. Наибольшая терапевтическая эффективность проявляется у пероральных препаратов, основными действующими веществами которых являются биофлавоноиды.

1.2. Номенклатура венотоннзнрующих средств растительного

происхождения

На территории РФ в настоящее время зарегистрировано около 40 препаратов венотропного действия, из которых 60 % приходится на фитопрепараты, 30% - на гомеопатические средства и 10 % - на синтетические препараты.

В таблице 3 представлены данные о составе, лекарственных формах ЛС венотонизирующего действия и их производителей [19, 67].

Анализ приведенных данных показал, что номенклатура растительных венотоников включает около 30 торговых наименований, из них 6 препаратов отечественного производства, остальные зарегистрированы европейскими странами (Германией, Францией, Словенией, Чехией, Швейцарией). Преобладающими действующими субстанциями по количеству зарегистрированных на ее основе лекарственных средств являются эсцин и экстракт семян конского каштана. Около 30 % препаратов выпускаются в виде таблеток, в том числе, покрытых пленочной и желудочно-кишечнорастворимой оболочками, 17 % - представлено капсулами и 33 % - лекарственные формы для наружного применения (кремы и гели).

Стандартизация отечественных венотоников осуществляется в соответствии с утвержденными в установленном порядке фармакопейными статьями (ФС), а

Таблица 3 - Препараты растительного происхождения для лечения ХВН

№ Торговое название Состав Лекарственная форма Фирма производитель Нормативный документ (НД)

1 2 3 4 5 6

1 L-лизина эсцинат Лезина эсцинат 1 мг/мл Концентрат для приготовления раствора внутривенного введения Галич фарма (Украина)

2 Анавенол Рутозид 30 мг, эскулин 1,5 мг, дигидроэргокристин 0,5 мг Таблетки, покрытые пленочной оболочкой Zentiva (Чешская республика) НД 42-335-06

3 Антистакс Винограда красных листьев экстракт сухой 180 мг Капсулы Берингер Ингельхайм ГмбХ (Германия)

4 Аскорутин Аскорбиновая кислота 50 мг, рутозид 50 мг Таблетки Валента фармацевтика (Россия) ФСП 42-1157-06

5 Вазокет Диосмина 600 мг Таблетки Stragen Pharma S.A. (Швейцария)

6 Венитан Р-эсцин 10 мг/1г Гель для наружного применения Лек (Словения)

7 Венорус Диосмин 0,45, гесперидин 0,05 г Таблетки, покрытые оболочкой Оболенское-фармацевтическое предприятие(Россия)

8 Венорутон О-(бета-гидроксиэтил) рутозидов (оксерутинов) 300 мг (капсулы) 20 мг (1г геля) Капсулы, гель, таблетки для приготовления шипучего напитка Новартис (Швейцария)

9 Гербион эскулюс Экстракт каштана конского жидкий, экстракт донника лекарственного жидкий Гель для наружного применения КРКА Ново место (Словения) НД 42-10432-05

10 Гинкор Гингко билоба экстракт, троксерутин (содержание гинкго гликозидов — 24%; гинкголидов-билобалидов — 6%) Гель для наружного применения Ипсен фарма (Франция) НД 42-9156-05

Продолжение таблицы 3

1 2 3 1 4 5 | 6

11 Гинкор форте Экстракт гингко билоба стандартизованный, гептаминола гидрохлорид, троктерутин капсулы Ипсен Фарма (Франция) НД 42-10806-06

12 Детралекс Очищенная микронизированная флавоноидная фракция, состоящая из диосмина 450 мг (90 %) и флавоноидов в пересчете на гесперидин 50 мг Таблетки, покрытые пленочной оболочкой Сервье (Франция)

13 Диосмин Диосмина 500 мг Таблетки, покрытые пленочной оболочкой Канон фарма ЗАО (Россия)

14 Троксевазин Троксерутина 300 мг (капсулы), 20 мг (1г геля) Капсулы, гель Актавис групп (Исландия)

15 Троксевазин нео Гепарин натрий, дексапантенол, троксерутин Гель для наружного применения Актавис групп (Исландия)

16 Троксевенол Троксерутин 20 мг Гель для наружного применения ОАО Самарамедпром

17 Флебодиа 600 Диосмин гранулированный 600 мг Таблетки, покрытые пленочной оболочкой АО «Лаборатория Иннотек Интернасиональ» (Франция)

18 Цикло 3 Экстракт иглицы шиповатой, экстракт донника лекарственного Крем для наружного применения Пьер фарб (Франция) НД 42-5483-07

19 Цикло 3 форт Экстракт иглицы колючей, гесперидин метил хал кон, аскорбиновая кислота Капсулы Пьер Фабр (Франция) НД 42-9766-04

20 Эндотелон Очищенный экстракт виноградных косточек со стандартным содержанием процианидоловых олигомеров 50 или 150 мг Таблетки с кишечнорастворимой оболочкой Санофи Винтроп Индастри (Франция) НД 42-3427-06

21 Югланекс Плоды грецкого ореха свежие Экстракт жидкий для приема внутрь Европа Биофарм НПО (Россия) ФСП 42-02283677-02

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дул, Вячеслав Николаевич, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аналитическая характеристика ресвератрола / Васильев Г.В., Новиков О.О. Кочкаров В.И. [и др.] // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье»: вопросы фармации. - 2007. - № 3. - С. 90-96.

2. Арзамасцев А.П. Валидация аналитических методов / А.П. Арзамасцев, Н.П. Садчикова, Ю.Я Харитонов. // Фармация. - 2006. - № 4. С. 8-12.

3. Атлас лекарственных растений СССР. - Москва: Государственное издательство медицинской литературы - 1962. - 108 с.

4. Баешко A.A. Лекарственные средства, применяемые в терапии хронических заболеваний вен (начало) / Баешко A.A., Миклевич A.B. // Рецепт. - 2012. -№4 (84).-С. 116-123.

5. Баешко A.A. Лекарственные средства, применяемые в терапии хронических заболеваний вен (окончание) / Баешко A.A., Миклевич A.B. // Рецепт. -2012. - № 5 (85). - С. 114-125.

6. Базыкина, Н.И. Оптимизация условий экстрагирования природных антиоксидантов из растительного сырья / Н.И. Базыкина, А.Н. Николаевский, Т.А. Филиппенко, В.Г. Калоерова // Химико-фармацевтический журнал. - 2002. - № 2. - С. 46^-9.

7. Барабой В.А. Фенольные соединения виноградной лозы: структура, антиоксидантная активность, применение / Барабой В.А. // Биотехнология. -2009. - Т. 2. - № 2. - С. 67-75.

8. Беляков К.В. Методические подходы к определению биологически активных веществ в лекарственном растительном сырье спектрофотометрическим методом. - М., 2004. - 186 с

9. Биофлавоноиды и их значение в ангиологии. Фокус на диосмин / Богачев В.Ю., Голованова О.В., Кузнецов А.Н., Шекоян А.О. // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2013. - Т. 19. -№ 1. - С. 73 -81.

10. Блажей А. Фенольные соединения растительного происхождения / А. Блажей, Л. Шутый. - М.: Мир, 1977. - 239 с.

11. Богачёв В.Ю. Системное лечение хронической венозной недостаточности нижних конечностей / В.Ю. Богачев // CONSILIUM-PROVISORUM. - 2002. -том 2, №2.-С. 21-26.

12. Богданец JI. Пентоксифиллин ретард 600 (вазонит) при лечении хронической венозной недостаточности в стадии трофических расстройств / JL Богданец, Е. Девятых, С. Березина // Врач. - 2005. - № 8. - С. 43-44

13. Бредихин P.A. Эффективность препарата «Антистакс» в лечении хронической венозной недостаточности нижних конечностей / P.A. Бредихин, Е.Е. Фомина, И.М. Игнатьев // Хирургия сердца и сосудов. -

2007.-№ 1.-С. 40^42.

14. Валидация в производстве лекарственных средств / Береговых В.В., Пятигорская Н.В., Беляев В.В. [и др.]. М.: Издательский дом «Русский врач», 2010. -286 с.

15. Васильев Г.В. Применение масс-спектрометрии для анализа 3,5,4'-тригидроксистильбена (ресвератрола) / Г. В. Васильев, О.О. Новиков, Т.С. Киселева // Фармация из века в век: сб. науч. тр. / СПб. хим.-фарм. акад. -СПб, 2008. - Часть III: Анализ и стандартизация лекарственных средств. -С. 167-170.

16. Выделение и анализ природных биологически активных веществ / Под ред. Сироткиной Е.Е. - Томск.: Изд. Томского унивесит., 1987. — 184 с.

17. Государственная фармакопея Российской Федерации / Федер. Гос. Учреждение «научн. центр экстпертизы средств мед. применения Росздравнадзора. - М.: Научн. центр экспертизы средств мед. применения,

2008. - 12 изд. - ч. 1. - 696 с.

18. Государственная фармакопея СССР XI изд.

19. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]. -Режим доступа: http://grls.rosminzdrav.nj/

20. Давыдова В.Н. Современные технологии получения сухих экстрактов и их ассортимент / В.Н. Давыдова // Новая аптека. Аптечный ассортимент. -2002.-№4.-С. 67-71.

21. Еремина A.B. Фитохимическое изучение и стандартизация лекарственных средств и биологически активных добавок из продуктов переработки винограда культурного (Vitis vinifera L.): автореферат канд. фарм. наук: 15.00.02 / Еремина Анастасия Викторовна. - М., - 2005. — 21 с.

22. Еремина A.B. Определение полифенольного состава сухого экстракта гребней винограда методом ВЭЖХ / A.B. Еремина, В.Ю. Решетняк, М.О. Везиршвили // Химико-фармацевтический журнал. - 2004. - № 3. - С. 26-28

23. Жарова О.Г. Фитохимический и фармакоэкономический анализ ангиопротекторных и венотонизирующих препаратов на основе сырья каштана конского / Материалы Российской научно - практической конференции «Рациональное использование лекарств». - Пермь: 2004. - С. 36-37.

24. Жуков Б.II. Клиническая эффективность препарата «Гинкор форт» в лечении хронической венозной недостаточности при варикозной болезни / Б.Н. Жуков, E.JI. Кукальникова // Терапевтический архив. - 2004. - Т. 76. -№ 12.-С. 48-50.

25. Иванов Е.В. Антистакс в лечении гормоноиндуцированной флебопатии нижних конечностей [Электронный ресурс] // Материалы XII Российский Национальный Конгресс "Человек и лекарство". - 2007. - Режим доступа: http://mcdi.ru/doc/250903.htm

26. Кательницкий И.И. Применение препарата «Антистакс» в комплексном лечении трофических язв венозной этиологии / И.И. Кательницкий, A.B. Куринной, И.И. Кательницкий // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. -

2007.-№1.-С. 43^46.

27. Каухова И.Е. Новая методика получения растительных препаратов / И.Е. Каухова // Фармация. - 2006. - №1. - С. 37-39.

28. Киселева Т.Д., Карпеев A.A., Смирнова Ю.А. и др. Лечебные свойства пищевых растений - М.: Изд-во ФНКЭЦТМДЛ Росздрава, 2007 - 533 с.

29. Корж H.A. Эндотелон в комплексном лечении больных с повреждениями голени, сопровождающимися лимфо-венозной недостаточностью / H.A.

Корж, Л.Д. Горидова, К.К. Романенко // Ортопедия, травматология и протезирование. - 2004. - № 3. - С. 84-87

30. Косман М.В. Идентификация фенольных соединений растительного происхождения методом обращённо-фазовой высокоэффективной хроматографии: дис. ... канд. фарм. наук. 14.04.02 /Косман M.B. — М., 1997. - 148 с.

31. Кричевская A.A., Лукаш А.И., Шугалей B.C. Аминокислоты и их производные в регуляции метаболизма. - Ростов, - 1983. - 135 с.

32. Лебедев, А.Т. Масс-спектрометрия в органической химии. — М.: БИНОМ, 2003.-493 с.

33. Лобанова, A.A. Исследование биологически активных флавоноидов в экстрактах из растительного сырья / A.A. Лобанова, В.В. Будаева, Г.В. Сакович // Химия растительного сырья. 2004. - № 1. - С. 47-52.

34. Мараховский Ю.Х. Аминокислоты как лекарственные средства: от научных достижений к клинической практике / Ю.Х. Мараховский / Тр. 3-ей Международной научно-практической конференции «Экспериментальная и клиническая фармакология». - Минск, 2009. - С. 102-109.

35. Мичник О.Ю. Методы получения сухих экстрактов из лекарственного растительного сырья / О.Ю. Мичник // Сб. науч. трудов «Разработка, исследов. маркетинг нов. фарм. продукции. - Пятигорск, 2004. — том 59. -С. 101.

36. Настойки, экстракты эликсиры и их стандартизация / Под. Ред. проф. В.Л. Багировой, проф. В.А. Северцева. - СПб.: Спец Лит, 2001. - 223 с.

37. Нерсиян Г.Ж. Консервативное лечение больных с хронической венозной недостаточностью при варикозной болезни нижних конечностей в амбулаторных условиях: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.27 / Нерсисян Гайк Жораевич. - Тюмень, 2009. - 23 с.

38. ОФС 42-0113-09 Валидация аналитических методик

39. Плеханова Т.И. Поиск рациональных лекарственных форм на основе растительного сырья / Т.И. Плеханова, С.Р. Хасанова, Э.Х. Галиахметова //

Сб. научн. трудов «Разработка, исследов. и маркетинг нов. фарм. продукции. - Пятигорск, 2004. - том 59. - С. 110-111.

40. Покровский A.B. Производные полусинтетического диосмина в лечении больных с хронической венозной недостаточностью - результаты проспективного исследования с применением препарата Флебодиа 600 / A.B. Покровский, C.B. Сапелкин // Ангиология и сосудистая хирургия. -2005.-№4.-С. 73-79.

41. Покровский A.B. Оценка эффективности медикаментозного лечения больных с хронической венозной недостаточностью нижних конечностей: результаты проспективного исследования с применением препарата «Гинкор Форт» / A.B. Покровский, C.B. Сапелкин, JI.A. // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2005. - № 3. - С. 47-52.

42. Разработка методики количественного определения ресвератрола в жидкой лекарственной форме для наружного применения / Г.В. Васильев, Т.С. Киселёва, О.О. Новиков, Д.А. Фадеева // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. / Пятигор. гос. фарм. акад.; под ред. М.В. Гаврилина. - Пятигорск, 2008. - Том 63. - С. 265-267.

43. Разработка технологии получения сухого экстракта семян конского каштана обыкновенного {Aesculus hippocastanwn 1.) и его стандартизация / Жарова О.Г., Шемерянкина Т.Б., Савина A.A., Сокольская Т.А. // Вестник Российского университета дружбы народов. - 2008. - № 7. — С. 605-609.

44. Разработка унифицированной методики количественного определения суммы свободных аминокислот в лекарственном растительном сырье и экстракционных препаратах / Г.И. Олешко, Т.И. Ярыгина, Е.В. Зорина, М.Д. Решетникова// Фармация. - 2011. - № 3. - С. 14-17.

45. Российские клинические рекомендации по диагностики и лечению хронических заболеваний вен / национ. координаторы B.C. Савельев, A.B. Покровский, И.И. Затевахин, А.И. Кириенко // Флебология. - 2013. - № 2. -том 2. — том 7. - 48 с.

46. Руководство по валидации методик анализа лекарственных средств / под ред. Н.В. Юргеля, А.Л. Младенцева, A.B. Бурдейна и др. Разработчики В.Л. Багирова, А.И. Гризодуб, Т.Х. Чибиляев и др. -М., 2007. -48 с.

47. Сабельников В.В. Опыт применения препарата Антистакс у больных с ХВН нижних конечностей и сопутствующей артериальной гипертензией / В. В. Сабельников, С.И. Шолков // Ангиология и сосудистая хирургия . -2013.-Т. 19.-№ 1.-С. 83-85.

48. Савельев B.C. Микронизированный диосмин (Детралекс®) при лечении трофических язв венозной этиологии - Европейский опыт / B.C. Савельев, A.B. Покровский, C.B. Сапелкин // Ангиология и сосудистая хирургия. -2006.-№3.-С. 53-60

49. Самылина И.А., Баландина И.А. Пути использования лекарственного растительного сырья и его стандартизации // Фармация. 2004. - № 2. - С. 39^10.

50. Семенов A.A. Очерк химии природных соединений. - Новосибирск, 2000. -664 с.

51. Сошенко Д.Г. Экстракт красных листьев винограда в лечении пациентов, перенесших имплантацию кава-фильтра / Сошенко Д.Г., Фокин A.A. // Флебология. - 2012. - № 3. - С. 38-39.

52. Способ идентификации ресвератрола: пат. 2385457 РФ: МПК G01N30 / 94 / О. О. Новиков, Г.В. Васильев, Д.А. Фадеева [и др.]; заявитель и патентообладатель ГОУ ВПО БелГУ. - № 2008143376 / 28; заявл. 31.10.2008; опубл. 27.03.2010.

53. Способ количественного определения ресвератрола: пат. 2390772 РФ: МПК G01N30 / 90 / Г.В. Васильев, О.О. Новиков, Д.А. Фадеева [и др.]; заявитель и патентообладатель ГОУ ВПО БелГУ. - № 2009113845 / 28; заявл. 13.04.2009; опубл. 27.05.2010.

54. Способ получения ресвератрола из растительного сырья: пат.2294919 РФ: МПК С07С39 / 295, B01D11 / 02 / Г.А. Толстиков, Э.Э. Шульц, Н.Ф. Салахутдинов, Н.И. Комарова; заявитель и патентообладатель НИОХ им.

Ворожцова СО РАН. № 2005130553 / 04, заявл. 03.10.2005, опубл. 10.03.2007. -Бюл. №7.

55. Способ получения ресвератрола: пат. 2326165 РФ: МПК А 61 К 35 / 78. / Федореев С.А., Киселев К.В., Дубровина A.C., Веселова М.В., Кулеш Н.И., Булгаков В.П., Журавлев Ю.Н.; заявители и патентообладатели Биолого-почвенный инст. ДВО РАН и Тихоокеан. Инст. биоорган, химии ДВО РАН. - № 2006135294 / 13; Заявл. 05.10.06; Опубл. 10.06.08. - Бюл. № 16. - 8 с.

56. Стойко Ю.М. Флеботоники в терапии хронической венозной недостаточности нижних конечностей / Ю.М. Стойко, H.A. Ермаков // Лечащий врач. - 2005. - № 8. - С. 84-86

57. Стойко Ю.М. Патогенетические аспекты применения препарата антистакс в комплексном лечении больных с хронической венозной недостаточностью нижних конечностей / Ю.М. Стойко, В.Г. Гудымович // Фарматека. - 2005. -С. 61-65

58. Стуруа З.Ш. Фенольный состав винограда и продуктов его переработки / З.Ш. Стуруа, H.A. Мехузла // Виноград и вино России. -1997. - С. 26-28

59. Ушанова В.М. Исследование влияния компонентов лекарственного растительного сырья на состав получаемых экстрактов / В.М. Ушанова, В.М. Воронин, С.М. Репях // Химия растительного сырья. 2001. — № 3. - С. 105-110.

60. Фармакологическая характеристика ресвератрола / Васильев Г.В., Новиков О.О., Кочкаров В.И., Лукашева О.Б., Писарев Д.И., Киселева Т.С., Фадеева Д.А. // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье»: вопросы фармации. - 2007. - № 3. - С. 97-104.

61.Хасанов В.В. Методы исследования антиокси-дантов / В.В. Хасанов, Г.Л Рыжова, Е.В. Мальцев // Химия растительного сырья.- 2004. - № 3. - С. 6375.

62. Хахулина М.А. Разработка и стандартизация гелей на основе сухих экстрактов растительного сырья винограда культурного (Vitis vinifera L):

автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02 / Хахулина Марина Александровна. - Москва, 2010. - 22 с.

63. Цыганок С.С. Эффективность экстракта красных листьев винограда в лечении хронической венозной недостаточности нижних конечностей / С.С. Цыганок, А.П. Парахонский // Фундаментальные исследования. — 2008. - № 7-стр. 110-111.

64. Шабров А.В. Биохимические основы действия микрокомпонентов пищи: монография / А.В. Шабров, В.А. Дадали, В.Г. Макаров. М.: Ав-валон, 2003. - 184 с.

65. Шекоян А.О. Венозная боль: патофизиология и принципы лечения / Шекоян А.О., Богачев В.Ю. // Флеболимфология. - 2010. - № 36. - С. 2-6.

66. Энохимия ресвератрола. Анализ возможных путей биосинтеза / О.О. Новиков, Г.В. Васильев, В.И. Кочкаров [и др.] // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация, 2007. — № 2 . - С. 165-170.

67. Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.rlsnet.ru/

68. Эффективность экстракта красных листьев винограда AS 195 в составе препарата Антистакс при хронической венозной недостаточности / Материал подгот. Богачевым В.Ю. / впервые опубликовано Arznein Forsch. Drug Res 2000 50 (1) 2 : 109-117 / ECV-Editio Cantor Verlag - Auendorf (Германия) H. Kiesewetter, J. Kosclelny, U. Kalusetall. // Хиругия. Приложение Consilium medicum. - 2007. - № 1. - C. 48-53.

69. A simple GC-MS method for the screening of betulinic, corosolic, maslinic, oleanolic and ursolic acid contents in commercial botanicals used as food supplement ingredients / Caligiani A. [et all] // Food Chem. - 2013 / - V. 136 (2). -P. 735-41.

70. An LC-Ms method for analyzing total resveratrol in grape juice, cranberry juice, and wine / Y.Wang, [et al.] // J. Agric. Food Chem., 50. - 2002. - P. 431-435.

71. Antihypertensive, vasodilator and antioxidant effects of a vinifera grape skin extract / Soares De Moura R. [et.al] // J Pharm Pharmacol. - 2002. - V. 54 (11).-P. 1515-20.

72. Aqueous extract from Vitis vinifera tendrils is able to enrich keratinocyte antioxidant defences / Fraternale D. [et.al.] // Nat Prod Commun. - 2011. - V. 6 (9).-P. 1315-9.

73. Cao G. Procyanidins, anthocyanins and antioxidant capacity in wines / Cao G., Sanchez-Moreno C., Prior R.L. // Faseb Journal. - 2000. - V. 14. - P. 564-567

74. Cardioprotective potential of myricetin in isoproterenol-induced myocardial infarction in Wistar rats / Tiwari R. [et.al] // Phytother Res. - 2009. - V. 23 (10). -P. 1361-6.

75. Chafer A Supercritical fluid extraction and HPLC determination of relevant polyphenolic compounds in grape skin / Chafer A, Pascual-Martí MC, Salvador A, Berna A. // J Sep Sci. - 2005. - V. 28 (16). - P. 2050-6.

76. Chemopreventive properties of raisins originating from Greece in colon cancer cells / Kountouri AM. [et.al] // Food Funct. - 2013. - V. 4 (3). P. 366-72.

77. Chkhikvishvili I. Study of resveratrol and antioxidant activity in Georgian brand red wines and a number of foreign red wines / Chkhikvishvili I., N. Gogia, G. Sirbiladze // Georgian Med News. - 2008. - V. 159. - P. 53-57.

78. Commercial dietary ingredients from Vitis vinifera L. leaves and grape skins: antioxidant and chemical characterization / Monagas M, Hernández-Ledesma B, Gómez-Cordovés C, Bartolomé B. // J Agrie Food Chem. - 2006. - n. 25. - V. 54 (2).-P. 319-27.

79. Cytotoxic effect of natural trans-resveratrol obtained from elicited Vitis vinifera cell cultures on three cancer cell lines / Fernández-Pérez F. [et al] // Plant Foods Hum Nutr. - 2012. - 67 (4). - P. 422-9.

80. Determination and imaging of metabolites from Vitis vinifera leaves by laser desorption / ionisation time-of-flight mass spectrometry / Hamm G. [et al] // Rapid Commun Mass Spectrom. - 2010. -V. 24 (3). - P. 335-42.

81. Determination of flavonoids and stilbenes in red wine and related biological products by HLPC and HLPC-ESI-MS-MS / Stecher G., Huck C.W., Popp M., Bonn G.K. Fresenius J. // Anal. Chem. - 2001. - V. 371. - P. 73-80

82. Differential Effects of Grape {Vitis vinifem) Skin Polyphenols on Human Platelet Aggregation and Low-Density Lipoprotein Oxidation / Shanmuganayagam D. [et.al] I IJ Agrie Food Chem. - 2012. - V. 11

83. Direct determination of phenolic compounds in Sicilian wines by liquid chromatography with PDA and MS detection / La Torre G. [et al.] // Food Chemistry. - 2006. - V. 94. - P. 640-650

84. Do wine Polyphenols modulate p53 gene expression in human cancer cell lines? / Soleas G.J. [et al] // Clinical Biochemistry. - 2001. - 34. - P. 415-420.

85. Effect of brining on biological activity of leaves of Vitis vinifera L. (Cv. Sultani Cekirdeksiz) from Turkey / Kosar M.[et al.] // J Agrie Food Chem. - 2007. - V. 55 (11).-P. 4596-4603.

86. Endotelon 150 mg in veno-lymphatic failure and surface signs / B. Clais [at al.] // Tribune Medícale. - 1992. - Vol. 350. - P. 30-35.

87. Esperester A. Drugs in chronic venous insufficiency - the challenge of demonstrating clinical efficacy / Esperester A, Schütt T, Ottillinger B. // Med Monatsschr Pharm. - 2013. - V. 36 (2). - P. 44-51.

88. Estrogenic effects of resveratrol in breast cancer cells expressing mutant and wild-type estrogen receptors: role of AF-1 and AF-2 / B. D. Gehm. [et al] //The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. - 2004. - V. 88 (3). - P. 223-234.

89. Evaluating the Polyphenol Profile in Three Segregating Grape (Vitis vinifera L.) Populations / Hernández-Jiménez A. [et al.] // J Anal Methods Chem. - 2013. -P. 572896

90. Evolution of phenolic composition of red wine during vinification and storage and its contribution to wine sensory properties and antioxidant activity / Sun B. [et.al] // J Agrie Food Chem. - 2011. - V. 59 (12). - P. 6550-7.

91. Fast and local assessment of stilbene content in grapevine leaf by in vivo fluorometry / Poutaraud A. [et al] // J Agric Food Chem. - 2007. - V. 55 (13). -P. 4913-20.

92. Flamini R. Mass spectrometry in grape and wine chemistry. Part I: polyphenols // Flamini R. // Mass Spectrom Rev. - 2003. - V. 22 (4). - P. 218-250.

93. Flavonoids: a review of probable mechanisms of action and potential applications / Nijveldt, R. [et al] // American Journal of Clinical Nutrition. - 2001. - V. 74. -P. 418-425.

94. Gehm B.D. Resveratrol, a polyphenolic compound found in grapes and wine, is an agonist for the estrogen receptor / B.D. Gehm // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -

1997.-Vol. 94 (25).-P. 141.

95. German Homoeopathic Pharmacopoeia 5th Supplement tob 1978 editon., Berlin.

1998.-P. 219.

96. Grape seed extract Vitis vinifera protects against radiation-induced oxidative damage and metabolic disorders in rats / Saada FIN [et al.] // Phytother Res. -2009.-V. 23 (3).-P. 434-8.

97. Gurbuz O. Determination of flavan-3-ols and trans-resveratrol in grapes and wine using HPLC with fluorescence detection / Gurbuz O., Gocmen D., Fatih D. // Food Chemistry. - 2007. - V. 100. - P. 518-525

98. Hepatoprotective effect of Vitis vinifera L. leaves on carbon tetrachloride-induced acute liver damage in rats / Orhan DD, Orhan N, Ergun E, Ergun F. // J Ethnopharmacol. - 2007. -V. 112 (l).-P. 145-51.

99. High-performance liquid chromatography / electrospray ionization tandem mass spectrometric investigation of stilbenoids in cell cultures of Vitis vinifera L., cv. Malvasia / Mulinacci N. [et al.] // Rapid Commun Mass Spectrom. - 2010. - 24 (14).-P. 2065-73.

100. Huang X. Simultaneous analysis of serotonin, melatonin, piceid and resveratrol in fruits using liquid chromatography tandem mass spectrometry / X. Huang, G. Mazza II Journal of Chromatography A. -2011.-V. 1218 (25)-P. 3890-3899.

101. Improvement of cutaneous microcirculation and oxygen supply in patients with chronic venous insufficiency by orally administered extract of red vine leaves AS 195: a randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover study // Kalus U. [et al.] // Drugs R D. - 2004. - V. 5 (2). - P. 63-71

102. Influence of constitutive phenolic compounds on the response of grapevine (Vitis vinifera L.) leaves to infection by Plasmopara vitícola / Latouche G. [et.al] // Planta. - 2013. - V. 237 (1). - P. 351-61.

103. Iriti M Bioactivity of grape chemicals for human health / Iriti M, Faoro F. // Nat Prod Commun. - 2009. - V. 4 (5). - P. 611-34.

104. Metabolism of terpenes in the response of grape {Vitis vinifera L.) leaf tissues to UV-B radiation / Gil M. [et.al]. - 2012. -V. 77. - P. 89-98.

105. Multicentric study on a topical compound with lymph-draining action in the treatment of the phlebostatic ulcer of the inferior limbs / Chiummariello S [et al.] // G Chir. -2009. - V. 30 (11-12). - P. 497-501.

106. Naczk M. Extraction and analysis of phenolics in food / Naczk M., Shahidi F // Journal of Chromatography A. - 2004. - V. 1054, - P. 95-111.

107. Nassiri-Asl M. Review of the pharmacological effects of Vitis vinifera (Grape) and its bioactive compounds / Nassiri-Asl M, Hosseinzadeh H. // Phytother Res. - 2009. - V. 23 (9). - P. 1197-1204.

108. New stilbenoid glucosides isolated from Vitis vinifera cell suspension cultures (cv. Cabernet Sauvignon) / Larronde F. [et.al] // Planta Med. - 2005. -V. 71 (9).-P. 888-90.

109. Orallo F. Trans-resveratrol: a magical elixir of eternal youth? / Orallo F. // Curr Med Chem. - 2008. - V. 15 (19). - P. 1887-98.

110. Pascual-Martí M.C. Supercritical fluid extraction of resveratrol from grape skin of Vitis vinifera and determination by HPLC / Pascual-Martí MC, Salvador A, Chafer A, Berna A. // Talanta. - 2001. - V. 54 (4). - P. 735-40.

111. Pharmacopee française (PF10), lOeme edition. Paris: Agence Française de sécurité sanitaire des produits de santé. Jan. 1996, Monograph Vigne Rouge.

112. Pharmacopee Française X edition, 6 Supplement: Monographies de soushes pour preparation homéopathiques: Paris, 1989.

113. Phenolic composition of grape stems / Souquet JM. [et al] // J Agric Food Chem. - 2000. - V. 48 (4). - P. 1076-80.

114. Pittler M.H. Horse chestnut seed extract for chronic venous insufficiency / MH Pittler, E. // Ernst Cochrane Database Syst Rev. - 2006. - V. 25 (1). - P. 3032.

115. Polyphenolic Contents and Antioxidant Properties of Different Grape (V. vinifera, V. labrusca, and V. hybrid) Cultivars / Nile SH, Kim SH, Ko EY, Park SW. // Biomed Res Int. - 2013.

116. Preparative purification of antiamyloidogenic stilbenoids from Vitis vinifera (Chardonnay) stems by centrifugal partition chromatography / Zga N. [et.al.] // J Chromatogr. B, Analyt Technol Biomed Life Sci. - 2009. - V. 877 (10).-P. 1000-4.

117. Procyanidins from grape seeds protect endothelial cells from peroxynitrite damage and enhance endothelium-dependent relaxation in human artery: new evidences for cardio-protection. Aldini G [et al] // Life Sci. - 2003. - V. 73 (22). - P. 2883-98.

118. Protective effects of proanthocyanidins of grape ( Vitis vinifera L.) seeds on DNA damage induced by Doxorubicin in somatic cells of Drosophila melanogaster / de Rezende AA. [et al] // Food Chem Toxicol. - 2009. - V. 47 (7). -P. 1466-72

119. Piissa T. Survey of grapevine Vitis vinifera stem polyphenols by liquid chromatography-diode array detection-tandem mass spectrometry // Piissa T, Floren J, Kuldkepp P, Raal A. // J Agric Food Chem. - 2006. - V. 54 (20). - P. 7488-94.

120. Pittler M. H Экстракт из семян конского каштана для лечения хронической венозной недостаточности / M. H Pittler, Е. Ernst // Украшський медичний ЧАСОПИС. - 2003. - № 3. - С. 138.

121. Rapid-resolution liquid chromatography / mass spectrometry for determination and quantitation of polyphenols in grape berries / Cavaliere C. [et.al] // Rapid Commun Mass Spectrom. - 2008. - V. 22 (20). - P. 3089-99.

122. Renaud S. Wine, alcohol, platelets and the French paradox for coronary heart disease / Renaud S., Longeril M. // Lancet. - 1992. - V. 8808 (339). - P. 1523-1526.

123. Rodríguez-Delgado M.A. Trans-resveratrol in wines from the Canary Islands (Spain). Analysis by high performance liquid chromatography / Rodríguez-Delgado M.A., Gonzalez G., Perez-Trujillo J.P. // Food Chemistry. -2002.-V. 76.-P. 371-375

124. Schneider E. Evaluation of polyphenol composition in red leaves from different varieties of Vitis vinifera. / Schneider E. von der Heydt H, Esperester A. // Planta Med. - 2008. - V. 74 (5). - P. 565-72.

125. Sharma S.K. Hepatoprotective activity of Vitis vinifera root extract against carbon tetrachloride-induced liver damage in rats / Sharma SK, Suman, Vasudeva N. I I Acta Pol Pharm. - 2012. - V. 69 (5). - P. 933-7.

126. Sovak M. Grape Extract, Resveratrol and its Analogs: A Review / Sovak M. // J Med Food. -2001.-4 (2). - P. 93-105.

127. Takaya Y., Yan K., Terashima K. Chemical determination of the absolute structures of resveratrol dimers, ampelopsins A, B, D and F // Tetrahedron. -2002. - V. 58. - P. 7259-7265.

128. The red wine phenolics trans-resveratrol and quercetin block human platelets aggregation and eicosanoid synthesis: Implication for protection against coronary heart disease / Pace-Asciak C.R. et al. // Clínica Chemica Acta. - 1995. -235.-P. 207-219.

129. Torres J.L. New flavanol derivatives from grape (Vitis vinifera) byproducts. Antioxidant aminoethylthio-flavan-3-ol conjugates from a polymeric waste fraction used as a source of flavanols / Torres JL, Bobet R. // J Agrie Food Chem. - 2001. - V. 49 (10). - P. 4627-34.

130. Tuning color variation in grape anthocyanins at the molecular scale / Rustioni L. [et al] // Source Food Chem. - 2013. - V. 141 (4). - P. 4349-57.

131. Understanding local Mediterranean diets: a multidisciplinary pharmacological and ethnobotanical approach / Local Food-Nutraceuticals Consortium. Pharmacol Res. - 2005. - V. 52 (4). - P. 353-66.

132. Urinary 6-sulfatoxymelatonin and total antioxidant capacity increase after the intake of a grape juice cv. Tempranillo stabilized with PIHP / González-Flores D. [et.al] // Food Funct. - 2012. - V. 3 (1). - P. 34-9.

133. Veno-active drugs in the management of chronic venous disease. An international consensus statement: current medical position, prospective views and final resolution / Ramelet A.A. [et al] // Clin Hemorheol Microcirc. - 2005. -V. 33(4). P. 309-19.

134. Vitis vinifera L. grape skin extract activates the insulin-signalling cascade and reduces hyperglycaemia in alloxan-induced diabetic mice / Soares de Moura R [et.al] // J Pharm Pharmacol. - 2012. - V. 64 (2). - P. 268-76.

135. Zhou M. Simultaneous determination of trans-resveratrol-3-O-glucoside and its two metabolites in rat plasma using liquid chromatography with ultraviolet detection / Zhou M., Chena X., Zhonga D. // Journal of Chromatography B. -2007. - Vol. 854. - P. 219-223

СОКРАЩЕНИЯ ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В ТЕКСТЕ

АПК - агропромышленный комплекс

БАВ - биологически активные вещества

БГФ - британская государственная фармакопея

ВКЛК — винограда культурного листья красные

ВЭЖХ - высокоэффективная хроматография

ГСО - государственный стандартный образец

ГФ - государственная фармакопея

ГЭР - гидроксиэтилрутин

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЛРС - лекарственное растительное сырье

ЛС - лекарственное средство

МОФФ - микронизированная очищенная фракция флавоноидов

НД - нормативный документ

РФА - рентгенофлуоресцентный анализ

СЕАР - международная классификация хронических заболеваний вен

СО - стандартный образец

ТП — технологический процесс

ТСХ - тонкослойная хроматография

ТУ - технические условия

УФ - ультрафиолетовая

ФС - фармакопейная статья

ФСП - фармакопейная статья предприятия

ХВН - хроническая венозная недостаточность