Разработка комплексных лекарственных препаратов для лечения хронической венозной недостаточности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат фармацевтических наук Сапожкова, Мария Борисовна

• Сапожкова, Мария Борисовна
• кандидат фармацевтических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Сапожкова, Мария Борисовна

Перечень условных обозначений.

Введение.

Глава 1. Теоретические аспекты разработки комплексных лекарственных препаратов для профилактики и лечения хронической венозной недостаточности (обзор литературы).

1.1. Патогенез и фармакотерапия хронической венозной недостаточности

1.2. Винограда листьев экстракт сухой.

1.3. Гепарин.

1.4. Аскорбиновая кислота.

1.5. Гели как перспективная лекарственная форма.

1.6. Капсулы. Современный взгляд на лекарственную форму.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка комплексных лекарственных препаратов для лечения хронической венозной недостаточности»

Создание и внедрение новых и эффективных лекарственных средств отечественного производства является одним из приоритетных направлений фармацевтической науки. В последние годы существует тенденция к разработке новых комплексных лекарственных препаратов для терапии социально значимых заболеваний, что позволяет расширить спектр фармакологической активности данных лекарственных препаратов.

Заболевания вен конечностей являются распространенной сосудистой патологией, социальная значимость которой обусловлена распространением заболевания у 15-20% взрослого населения, 40% из которых находятся в возрасте от 40 до 50 лет. Исследования, проведенные различными Европейскими научными центрами, показывают, что хроническая венозная недостаточность (ХВН) среди женщин составляет 25-33%, среди мужчин - 1020%. Терапия сосудистых патологий, таких как ХВН, включает применение в комплексе венотонизирующих биологически активных веществ, например, флавоноидов (кверцетина, изокверцетрина, кемпферола, рутина и других), содержащихся в растительных субстанциях, в том числе в винограда листьев экстракте сухом (ВЛЭС), и обладающих широким спектром фармакологической активности, описание которой представлено в работах Тюкавкиной H.A., Птицына A.B., Ереминой A.B. [35, 73, 92]. Результаты проведенных в 2004 году клинических испытаний ВЛЭС в составе зарубежного препарата Антистакс позволили выявить высокую терапевтическую активность субстанции ВЛЭС, при этом разработка новых отечественных лекарственных препаратов на его основе, как для местной, так и для системной терапии ХВН является актуальной задачей фармации.

В этой связи актуальна разработка аппликационной лекарственной формы с сочетанием ВЛЭС и гепарина, обладающего антикоагулянтной и противовоспалительной активностью, зарекомендовавшего себя в терапии ХВН [77]. При этом целесообразность разработки данного лекарственного препарата отечественного производства так же обусловлена отсутствием аналогов с данной комбинацией фармацевтических субстанций на фармацевтическом рынке. Для системной терапии ХВН целесообразна разработка пероралыюй лекарственной формы в виде капсул с ВЛЭС и аскорбиновой кислотой (АК), обладающей синергическим действием с флавоноидами ВЛЭС, направленным на укрепление сосудистых стенок.

Таким образом, разработка аппликационного и перорального комплексных лекарственных препаратов на основе высокоактивных фармацевтических субстанций для профилактики и терапии ХВН является своевременной и актуальной.

Цель и задачи исследования. Целью исследования явилась разработка составов и технологий производства геля «Экливин» с комбинацией ВЛЭС и гепарина, капсул «Экливин» с комбинацией ВЛЭС и аскорбиновой кислоты для применения в комплексной профилактике и терапии ХВН.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Разработать состав и технологию производства геля «Экливин» на основании изучения физико-химических свойств фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ.

2. Изучить технологические свойства фармацевтических субстанций и их сочетаний со вспомогательными веществами. Разработать состав и технологию производства капсул «Экливин».

3. Разработать или модифицировать методики качественного и количественного анализа фармацевтических субстанций в лекарственных формах «Экливин» с целью стандартизации.

4. На основании полученных результатов разработать нормативную документацию на лекарственные препараты - проекты ФСП и опытно-промышленные регламенты.

5. Изучить стабильность разработанных лекарственных форм для обоснования сроков годности.

6. Изучить биофармацевтические характеристики разработанных лекарственных форм.

7. Изучить специфическую активность и биологическую безопасность геля «Экливин».

Связь задач исследования с проблемным планом научно-исследовательских работ. Диссертационная работа направлена на выполнение национального проекта «Здоровье», выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ кафедры Общей фармацевтической и биомедицинской технологии Медицинского факультета ФГБОУ ВПО «Российского университета дружбы народов». Исследования проводились в рамках государственного контракта № 16.552.12.7002.

Научная новизна.

Впервые разработан и обоснован состав геля с ВЛЭС и гепарином на основании подбора системы растворителей, обеспечивающей промоцию всасывания фармацевтических субстанций, а так же системы антиоксидантов для стабилизации фенольных соединений в геле. На основании изучения технологических и физико-химических свойств фармацевтических субстанций и гелеобразователей предложена оригинальная рациональная технология получения лекарственного препарата «Экливин, гель для наружного применения». Теоретически обоснован состав и разработана технология получения капсул «Экливин», содержащих ВЛЭС и аскорбиновую кислоту, на основании изучения технологических свойств фармацевтических субстанций с различными вспомогательными веществами. В результате исследований в состав лекарственного препарата введены вспомогательные вещества, обеспечивающие необходимые структурно-механические и медико-биологические характеристики лекарственной формы.

Разработана методика количественного определения суммы флавоноидов в пересчете на рутин для сквозного контроля субстанции ВЛЭС и лекарственных препаратов «Экливин». Модифицированы методики количественного определения гепарина (биологическим методом) и определение аскорбиновой кислоты (методом ВЭЖХ).

Практическая значимость работы.

На основании проведенных исследований:

Разработаны состав и технология производства препаратов «Экливин, гель для наружного применения» и «Экливин, капсулы»;

Подготовлены опытно-промышленные регламенты на производство лекарственных препаратов «Экливин, гель для наружного применения» (№01899876-М-41-11) и «Экливин, капсулы» (№01899876-Т-19-11);

Составлены проекты фармакопейных статей предприятия на препараты «Экливин, гель для наружного применения» и «Экливин, капсулы» для ЗАО «Московская фармацевтическая фабрика».

Проведено доклиническое изучение специфической активности и I биологической безопасности геля «Экливин».

Публикации материалов исследований.

По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 3 статьи, входящие в перечень периодических изданий, рекомендуемых ВАК.

Апробация работы.

Основные положения диссертационной работы и результаты исследований представлены и доложены на I, II, III Международной студенческой научной конференции «Клинические и теоретические аспекты современной медицины» (Москва, 2009, 2010, 2011 гг.), Четвертой Всероссийской конференции - школы «Фундаментальные вопросы масс-спектрометрии и её аналитические применения» (Звенигород, 2010).

Положения, выдвигаемые на защиту: результаты исследований по обоснованию составов и технологий получения геля и капсул «Экливин» для лечения и профилактики ХВН; результаты проведения комплексных исследований, включающих изучение технологических, физико-химических, реологических и биофармацевтических характеристик геля и капсул «Экливин»; результаты изучения стабильности лекарственных форм для обоснования сроков годности; результаты доклинического изучения специфической активности и биологической безопасности препарата «Экливин, гель для наружного применения».

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.01. «Технология получения лекарств». Результаты проведенных исследований соответствуют области исследований специальности, конкретно по пунктам 3 и 4 паспорта «Технология получения лекарств».

Объём и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методов и материалов исследования, двух экспериментальных глав, заключения, общих выводов, библиографии и приложений. Библиография включает 156 литературных источников, из них 55 на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Технология получения лекарств», Сапожкова, Мария Борисовна

Общие выводы.

1. На основании изучения физико-химических и структурно-механических свойств лекарственных и вспомогательных веществ разработан состав и технология производства геля «Экливин».

2. Теоретически обоснован и экспериментально разработаны состав и технология производства капсул «Экливин», содержащих ВЛЭС и кислоту аскорбиновую.

3. Разработаны методики спектрофотометрического количественного определения суммы флавоноидов в пересчете на рутин при 410 нм для ВЛЭС, геля и капсул «Экливин». Модифицированы методики количественного определения гепарина (биологическим методом), количественного определения аскорбиновой кислоты (методом ВЭЖХ) и методика идентификации флавоноидов (методом ТСХ).

4. Разработаны проекты ФСП и опытно-промышленные регламенты на препараты «Экливин, гель для наружного применения» (№01899876-М-41-11) и «Экливин, капсулы» (№01899876-Т-19-11).

5. Изучена стабильность геля и капсул «Экливин». Установлено, что срок годности препаратов составляет 2 года.

6. Методом равновесного диализа по Крувчинскому изучена кинетика высвобождения суммы флавоноидов в пересчете на рутин из геля «Экливин», установлено, что за 4 часа высвобождается 80%. По результатам теста «Растворение» установлено, что за 45 минут из капсул высвобождается 88% суммы флавоноидов пересчете на рутин и 82% аскорбиновой кислоты, при этом в 60 минутам растворение достигает 100%.

7. Проведенные токсикологические исследования геля «Экливин» показали, что препарат не обладает раздражающим и сенсибилизирующим действием. В результате доклинического изучения специфической активности геля «Экливин» установлено, что препарат обладает противовоспалительной активностью.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Сапожкова, Мария Борисовна, 2012 год

1. Алексеев К.В. Теоретическое и экспериментальное обоснование применения редкосшитых акриловых полимеров в технологии мягких лекарственных форм (мазей и гелей) и биопрепаратов: Автореф. дис. докт. фармац. наук. М., 1993.-59 с.

2. Алексеев К.В., Бондаренко О.Л., Демишев В.Н., Алюшин М.Т. // Особенности набухания редкосшитых акриловых полимеров// Фармация. -1988.-№4-с. 23-26.

3. Алюшин М.Т. //Роль новых вспомогательных веществ в совершенствовании технологии мягких лекарственных форм \\ Фармация 1980. - т.29.-№1-с.51-52.

4. Алюшин М.Т., Алексеев К.В., Ли В.Н. Редкосшитые акриловые полимеры в фармации // Фармация. 1986. - №1. - С. 71-76.

5. Андрияшкии А.В., Черкашин М.А. Варикозная болезнь нижних конечностей. Общие вопросы диагностики и лечения// РМЖ. Хирургия. Урология. История медицины.

6. Аркуша А.А. Исследование структурно-механических свойств мазей с целыо определения оптимума консистенции: автореф. дисс. канд. фармац. наук. -Харьков., 1982.-c.22.

7. Башрова B.JL, Демина Н.Б., Куличенко Н.А, Мази. Современный взгляд на лекарственную форму// Фармация. №2, 2002. - с.24.

8. Беликов В.В., Точкова Т.В Реакция комплексообразования в анализе флавоноидов\\ Фенольные соединения и их физиологические свойства.- Алма-Ата, 1973.- с. 168.

9. Белоусов, В. А. Характер уплотнения порошковых материалов при прессовании / В.А. Белоусов, В.Б. Федин, Н.П. Поддубная // Хим. -Фарм. Журн. -1978. -№ 3. С. 133 - 139.

10. Беляев Н., Махров В.И., Беляев С.А. Варикозная болезнь нижних конечностей (традиционные и новые технологии лечения). М., 2001.

11. Блажей А, Шутий Л. Фенольные соединения растительного происхождения,- М., 1977.

12. Богачев В. Ю. Системное лечение хронической венозной недостаточности нижних конечностей.// Consilium provisorum.-2002.-т.2.-№ 2.

13. Богачев В.Ю. // Фармакотерапия хронической венозной недостаточности нижних конечностей. //Consilium medicum.- 2003.-Т.5, № 4.

14. Богачев В.Ю. Топические (местные) лекарственные формы в лечении заболеваний вен Consilium medicum. - 2005.- т.7, №2.

15. Богачев В.Ю. Хроническая венозная недостаточность нижних конечностей: современные принципы лечения// Consilium medicum. 2003. -т.5. - №5.

16. Борзунов, Е.Е. Исследования в области физико-химической механики таблетирования лекарственных порошковых веществ/Е.Е. Борзунов//Автореф. Дисс. на соиск. докт. фарм.н. Киев, 1971. - 315с.

17. Борисенко, Ю.Б. Современное состояние и перспективы развития методов производства таблеток (производство таблеток с пленочным покрытием) / Ю.Б. Борисенко, Н.А. Бугрим // Обзорн. инф. ЦБНТИ медпром., сер. «Хим.-фарм.пром.». 1976. - № 1. С. 18 - 20.

18. Государственная Фармакопея XII издания, ОФС 42-0137-09 «Степень сыпучести порошков».

19. Грецкий В.М., Цагарейшвили Г.В. Носители лекарственных веществ в мазях — Тбилиси, 1979.

20. Гунько В.Г. Проблема рационального подбора вспомогательных веществ в мазях с учетом их назначения // Современные аспекты создания и исследования лекарственных форм: Тез. Докл. Всес. Конф., Баку, 1984. -С.87-89.

21. Государственная Фармакопея XI издания.

22. Дитковская, А.Г. Создание таблеток триметазидина методом прямого прессования / А.Г. Дитковская и др. // Фармация. 2007. - № 3. - С. 22-24.

23. Драник Л.И. Некоторые направления развития мягких лекарственных форм \\ Актуальные вопросы поиска и технологии лекарств: Тез.доклад.респ.науч.конф.,3-5 сент. 1981.- Харьков, 1981. с. 111.

24. Езерский, М.Л. Об измерении сыпучести порошков антибиотиков/ М.Л. Езерский // Хим.-фармац. журнал. 1970. - № 7. - С. 54 - 57.

25. Емшанова C.B., Рябова Л.К., Зуев А.П., Тюляев И.И., Садчикова Н.П. Разработка таблетинованной формы противотуберкулёзного препарата \\ Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. 2005. - №2.- с. 173-178.

26. Емшанова, C.B. Использование метода прямого прессования в технологии таблеток золпидема / C.B. Емшанова и др. // Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация.- 2006. N 2,-С. 173- 178.

27. Запрометов М.Н. Биохимия катехинов. М.: Наука, 1964. - 295 с.

28. Заявка 2627113 ФРГ, А61 К9/64. Капсулы для дозированной выдачилекарственных средств и способ их изготовления /Lederer F., Meyer R.F., Bloch

29. E.; Заявл. 16.06.76; опубл. 28.01.77 //ИЗР.- 1977.- Вып. 5, N 2,- С. 109.

30. Зимина, И.А. Разработка состава и технологии препарата ноотропного инейропротективного действия/ И.А. Зимина и др. // Биомедицинскиетехнологии. 2004. № 24. - С. 83-87.

31. Калмыкова Т.П., Керманиан Ф., Охотникова В.Ф. //Разработка состава и технологии получения линимента алпизарина // Химико-фармацевтический журнал. 2003. - Т.37, №5. - С. 48-50.

32. Кириенко А.И., Григорян P.A., Золотухин И.А. Современные принципы лечения хронической венозной недостаточности // Consilium medicum. 2003. -т.5. - №6.

33. Киселева T.JI. Основные тенденции развития натуротерапии и гомеопатии а России // Традиционная медицина-2007 / Сборник научных трудов конгресса, 1-3 марта 2007 г., Москва. М.: ФНКЭЦ ТМДЛ Рос-здрава, 2007. - С. 9-14.

34. Кисличенко В. С., Кузнецова В. Ю., Ярошенко И. В. Виноград культурный. Аналитический обзор // Провизор. 2007, №15.

35. Климова Е.И. Разработка составов и технологий получения лекарственных препаратов Декоп: дис. . канд. фарм. наук. М., 2008.

36. Ковшова Н.В. Разработка состава и технологии лекарственных форм бемитила : автореферат дис. . кандидата фармацевтических наук : 15.00.01 / Н.В. Ковшова. Москва, 2009 - 22 с.

37. Коржавых, Э.А. Номенклатура лекарственных форм: справочное пособие / Э.А. Коржавых// М., 2004. - С. 126.

38. Кудрякова Э.А., Молдавер Б.Л., Марченко Л.Г., Цветкова Ю.А. // Исследование возможности получения гелей нового отечественногоредкосшитого акрилового полимера «Ареспол» // Фармация на современном этапе проблемы и достижения, 2000,-ч. 1 -с.207-217

39. Кудрякова Э.А., Молдавер Б.Л., Марченко Л.Г., Цветкова Ю.А. // Исследование возможности получения гелей нового отечественного редкосшитого акрилового полимера «Ареспол» // Фармация на современном этапе проблемы и достижения, 2000,-4.1 -с.207-217.

40. Кудрякова Э.А., Молдавер Б. Л., Марченко Л.Г., Цветкова Ю.А. Реологические свойства гелей редкосшитого акрилового полимера "Ареспол" // Фармация на современном этапе проблемы и достижения, 2000, - 4.1 - С. 212 -217.

41. Кузнецов А.Н., Богачев В.Ю., Золотухин И.А. Роль местных средств в терапии хронической венозной недостаточности нижних конечностей./ Consilium Medicum. 2007.-Т.9.- №7.

42. Кукес В. Г. Клиническая фармакология. М. 2006. - 938 с.

43. Куцик Р. В., Зузук Б. М., Дьячок В. В. Каштан конский (Aesculus hippocastanum L.) // Провизор. 2002. -№4.

44. Лакин K.M., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ.- М., 1981.

45. Ланкин В.З. Тихазе А.К., Каминный А.И., Беленков Ю.Н., Антиоксиданты и атеросклероз: Критический анализ проблемы и направление дальнейших исследований // Патогенез. 2004,- № 1. - С. 71 -86.

46. Лечение хронической венозной недостаточности препаратом Венза /Богданец Л.И., Аракелян B.C., Сапелкин C.B., Калинина Е.В. // Ангиология и сосудистая хирургия. 2005. -т.11. - №3. - С.55-59.

47. Лоуренс Д. Р., Бенитт П. Н. Клиническая фармакология. М., 1991.

48. Ляпунов H.A., Воловик Н.В. Создание мягких лекарственных форм на различных основах. Сообщение 2. Исследование реологических свойств гелей, образованных карбомерами // Фармаком. 2001. - №2. - с. 1-9.

49. Майданник В. Г. Педиатрия: Учебник для студентов высших мед. учеб. заведений III—IV уровней аккредитации. Харьков, 2002. - 1125 с.

50. Маринина Т.Ф., Савченко Л.Н., Кононихина Н.Ф. Подбор оптимального состава основ при создании мазей защитного и лечебного действия. // Научные труды НИИФ, том XXXVII, ч.1, -1997г. Москва, с. 166-170.

51. Медведев Ж. Витамин С — средство от цинги или от болезней старости // Еженедельник 2000 2008 - т.415 - №21.

52. Методические рекомендации. МР 2.3.1.2432-08. Нормы физиологических потребностей в энергии пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации. 2008.

53. Мусалатов Х.А., Силин Л.Л., Бровкин C.B. Клиническая эффективность применения Лиотон-100 и Фастум-геля при повреждения мягких тканей конечностей. // Клинические исследования лекарственных средств в России.-2001.-N 2.-С.22-24.

54. Никитин A.A., И.А. Панкова// Анатомический атлас полезных и некоторых ядовитых растений.-Л.:«Наука». 1982. с. 159-164.

55. Никульников П. И., Влайков Г. Г. ,.Гуч А. А. //ХВН при варикозной болезни нижних конечностей. Патогенез. Лечение.// Здоров'е Украши. -№92. -2004.

56. Оклей Д. В., Штрыголь С. Ю. Хроническая венозная недостаточность: аспекты рациональной фармакотерапии // Провизор.- 2009.- №4.

57. Оклей Д.В., Штрыголь С.Ю., Степанова С.И. Консервативное лечение и профилактика хронической венозной недостаточности.// Рациональная фармакотерапия. 2008. - №4.

58. Папазова H.A. Разработка составов и технологии геля клотримазола и геля кетоконазола: дис. на соиск. учен. степ, к.фарм.н. (15.00.01)/ H.A. Папазова.- СПб., 2004.

59. Пилько Е.К. Исследование стабильности лекарственных препаратов и пути ее повышения. // Автореф. Дис. . д.ф.н. Москва, 1992. 58 с.

60. Покровский A.B., Сапелкин C.B. Хроническая венозная недостаточность нижних конечностей — современные проблемы диагностики, классификации, лечения // ангиология и сосудистая хирургия. 2003. -т.9. - №1. С. 13-16.

61. Птицын А. В. Технология выделения флавоноидов винограда Vitis vinifera сорта "Изабелла" для косметики и изучение их свойств: дис. . кандидата химических наук: 03.00.23/А.В. Птицын.- Москва, 2007.

62. Разуваев Н.И.// Комплексная переработка вторичных продуктов виноделия.-М., 1975.

63. Рамендик Г.И. Масс-спектрометрия // Горная энциклопедия.- 1987.- Т.З с. 266-267.

64. Раневое покрытие Гелепран в лечении венозных язв / Кириенко А.И., Шулутко A.M., Богданец Л.И., и др. // Хирургия. 2006. - №4. - С.71-72.

65. Ройман Е.В. Антитромбические средства местного применения // Справочник поликлинического врача. 2007. - №12.- с.65-66.

66. Савельева B.C. Флебология. // Руководство для врачей.- М.: Медицина.-2001.

67. Семкина O.A. Разработка состава и технологии мягких лекарственных форм эвкалимина: Дис. .к.ф.н. (15.00.01)/ O.A. Сёмкина. Москва, 2005.- 192 с.-81

68. Слепнев М.В. Технология экстемпоральных мазей с применением редкосшитых акриловых полимеров: Дис. .к.ф.н. (15.00.01) / Слепнев М.В. -Санкт-Петербург, 2004.

69. Слюсар О.И Разработка составов и технологии мягких лекарственных форм ранозаживляющего действия с левомицетином и метилуацилом: Дис. .к.ф.н. (5.00.01)/О.И. Слюсар.-Москва, 2001.- 191 с.

70. Создание мягких лекарственных средств на различных основах. Сообщение 2. Исследование реологических свойств мазей на водорастворимых основах / Н.А. Ляпунов, Е.П. Безуглая, А.Г. Фадейкина, А.А. Лысокобылка // Фармаком. -1999. №6.-С. 10-16.

71. Стойко Ю.М, Гудымович В.Г. //Топические средства в комплексном лечении хронической венозной недостаточности нижних конечностей.// Consilium medicum.- 2007.- т.9.-№ 1.

72. Стойко Ю.М., Замятина А.В.Патогенетические аспекты консервативной терапии хронической венозной недостаточности у беременных// Consilium medicum. 2007. -т.9. - №6.

73. Суслина С.Н. Разработка составов и технологии мазей и геля с маслом Витон для лечения воспалительных и аллергических заболеваний кожи: Дис. . .к.ф.н. (5.00.01) / С.Н. Суслина. Москва, 2000. - 186 с.

74. Тенцова А.И. Современные аспекты использования вспомогательных веществ в фармацевтической технологии: научн.обзор. //обзор.информ. ВНИИМИ.Сер.: Фармакология и фармация.-М. 1981.-72с.

75. Тенцова А.И., Грецкий В.М. Современные аспекты исследования и производства мазей. М. : Медицина.- 1980. - 192 с.

76. Тенцова А.П., Алюшина М.Т. Полимеры в фармации М.:Медицина,1985.-с.256.

77. Томашевская О.Ю. Фармакогностическое изучение и стандартизация иглицы шиповатой и сухого экстракта на ее основе: дис. . канд. фарм. наук. -М., 2009.

78. Берлянд A.C., Тюкавкина H.A. Стандартизация и контроль качества лекарственных средств: учебное пособие.-Москва. -2008. 384 с.

79. Ушкалова Е.А. Фармакокинетические лекарственные взаимодействия // Новая аптека. 2001. - № 10. - С. 17-23.

80. Хроническая венозная недостаточность нижних конечностей как общемедицинская проблема / Савельев B.C., Кириенко А.И., Богачев В.Ю. и др.// Consilium medicum 2004.-том 6.-№6.- с. 433-436.

81. Цагарейшвили Г.В., Головкин В.А, Грошовый Т.А. Биофармацевтические, фармакокинетические и технологические аспекты создания мягких лекарственных форм. // Тбилиси: Мецниереба, 1987.-263 с.

82. Цыганок С.С., Парахонский А.П. //Эффективность экстракта красных листьев винограда в лечении хронической венозной недостаточности нижних конечностей.//Успехи современного ествествознания.-2008.-№ 7.

83. Шашков В. С., Модин А. Ю. Проблемы экспериментальной и клинической фармакологии венотонизирующих веществ // Фармакол. и токсикол.— 1990.— Т. 53, N4.—С. 9-13.

84. Щербаков В.Г. // Биохимия и товароведение масличного сырья./ М., 1991. ЮГЯблоков Е.Г., Кириенко А.И., Богачев В.Ю. Хроническая венозная недостаточность. М., 1999. - 126 с.

85. Babar A., P. J. Chickhale, and F. M. Plakogiannis, Pharm. Acta Helv., 1991. -№66.- p.322.

86. Bagchi D., Bagchi M., Stohs S. et al. Free radicals and grape seed proanthocyanidins extract: importance in human health and deasese prevention // Toxicology. 2000. - 148, №2-3. - p. 187-197.

87. Bei Jiang, James T. Lyles, Kurt A. Reynertson, Fredi Kronenberg and Edward J. Kennelly Stability Evaluation of Selected Polyphenols, J. Agric. Food Chem., 2008, 56(20), pp 9510-9519.

88. Bell, J.R.C.; Donovan, J.L.; Wong, R.; Waterhouse, A.L.; German, J.B.; Walzem, R.L.; Kasim-Karakas, S.E. (+)-Catechin in human plasma after ingestion of a single serving of reconstituted red wine.W Am. J. Clin. Nutr. 2000.-№71.- pp. 103-108.

89. Bezanger-Beauquesne L., Pinkas M., Torek M. Vitis vinifera. Фитотерапия в современной практике.// Maloine.- 1986.-p.443

90. Bonina F. P., Montenegro L. Int. J. Pharm.- 1992. №82.-p. 171.

91. Carpentier P. H., Cornu-Thenard A., Uhl J. F. et al. Appraisal of the information content of the С classes of CEAP clinical classification of chronic venous disorders: a multicenter evaluation of 872 patients // J. Vase. Surg. 2003.- №37. -pp.827-833.

92. Chen Q., Graham Espey M., Sun A. Y., Levine M. Pharmacologic doses of ascorbate act as a prooxidant and decrease growth of aggressive tumor xenografts in mice // PNAS 2008. - v.l05 - № 32- p. 11105-11109.

93. Diez-Sales O, Garrigues TM, Herraez JV, Belda R, Martin-Villodre A, Herraez M: In vitro percutaneous penetration of acyclovir from solvent systems and Carbopol 971-P hydrogels: infl uence of propylene glycol. \\J Pharm Sci.- 2005.-№94.-pp. 1039-1047.

94. Eberhardt R. T., Raffetto J. D. Chronic venous insufficiency // Circulation. -2005.-№ 111(18).- pp. 2398-2409.

95. Golledge J., Quigley F. G. Pathogenesis of varicose veins // Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. 2003.-№ 25 (4).-pp. 319-324.

96. Gschwandtner M. E., Ehringer II. Microcirculation in chronic venous insufficiency // Vase. Med. 2001.- №6,- pp. 169-179.

97. Hernandez-Jimenez, A.; Gomez-Plaza, E.; Martinez-Cutillas, A.; Kennedy, J.A. Grape skin and seed proanthocyanidins from Monastrell x Syrah grapes. J. Agric. Food Chem.- 2009.- №57.-pp. 10798-10803.

98. Hertog M.G., Kromhout D., Aravanis C. et al. Flavonoides intake and longterm risk of coronary heart desease and cancer in seven countries study // Arch. Intar.Med. 1995.-№155.-p.381-386.

99. Huang, D.; Ou, B.; Prior, R.L. The chemistry behind antioxidant capacity assays. \\ J. Agric. Food Chem.- 2005.- №53.-pp. 1841-1856.

100. Karadeniz F.; Durst R.W.; Wrolstad R.E. Polyphenolic composition of raisins. \\ J. Agric. Food Chem.- 2000.- №48.- pp.5343-5350.

101. Kiesewetter H., rt al, Efficacy of Orally Administered Extract of Red Vine Leaf AS 195 (folia vitis vinferae) in Chronic Venous Insufficiency. \\ Arzneimittel-Forschiing Drug Research.-2000. №50.-pp. 109-117.

102. Kubin A., Kaudela K., Jindra R. et al., Dehidroascorbic acid in urine as a possible indicator of surgical stress // Ann Nutr Metab. 2003. - v. 47 - p. 1-5.

103. Lin H.R., Sung K.S, Carbopol/pluronic phase change solutions for ophthalmic drug delivery. \\ J-Control-Release. 2000.- № 3. pp. 379-88.

104. Lubrisol. Буклет компании «Product guide and regulatory owerview», 2011.

105. Makris, D.P.; Boskou, G.; Andrikopoulos, N.K.; Kefalas, P. Characterisation of certain majorpolyphenolic antioxidants in grape (Vitis vinifera) stems by liquid chromatography-mass spectrometry. \\ Eur. Food Res. Technol.- 2008.- №226.- pp. 1075-1079.

106. Manach C., Scalbert A., Morand С., Rémésy С., Jiménez L. Polyphenols: food sources and bioavailability \\ American Journal of Clinical Nutrition.-2004.- Vol. 79.-№ 5.-pp. 727-747.

107. Mezzetti A., Guglielmi M. D., Pierdomenico S. D. et al., Increased syntematic oxidative stress after elective endarterectomy: relation to vascular healing and remodelling // Arterioscler Thromb Vase Biol 1999. - Vol. 19 - pp. 2659-2665.

108. Middleton E.Jr. Flavonoids in the living system. \\ New York: Plenum Press, 1998,- 179 p.

109. Mikirova N.A., Ichim Thomas E., and RiordanNeil H. Anti-angiogenic effect of high doses of ascorbic acid // J Transi Med.- 2008. №6. - p. 50.

110. Monograph on Vitis Vinifera L. var. tinctoria, folium \\ European Medicines Agency, committee on herbal medicinal products 2010.-ЕМА/НМРС/16635/2009/Rev. 1. -2009.

111. Moroney M.A., Alcaraz M.J., Forder R.A. et al. Selectivity of neutrophil 5-lipoxygenase and cyclo-oxygenase inhibition by an anti-inflammatory flavonoidesglucoside and related aglycone flavonoides // J. Pharm. Pharmacol. 1998. - №40. -p.787-792.

112. Nigdikar S.V. Consumption of red wine polyphenols reduced the susceptibility of low-density lipoproteins to oxidation in vivo // Am. J. Clin. Nutr. 1998.-№68.-p.258-265.

113. Pace-Asciak C.R. et al. The red winw phenolic trans-resveratrol and quercetin block human platelets aggregation and eicosanoid synthesis: Implication for protection against coronary health disease // Clinica Chemica Acta. 1995. - №235. -p. 207-219.

114. Pastrana-Bonilla E., Akoh, C.C., Sellappan, S., Krewer, G. Phenolic content and antioxidant capacity of muscadine grapes \\ J. Agric. Food Chem. -2003.- 51.-pp. 5497-4503.

115. Patent EP 1 000 603 B1 «Use of surface-active citric acis esters for stabilization flavones, flavanones or flavonoides, and synergetic mixtures, cosmetic and dermatological preparations containing them».

116. Patent US 2009/ 0130035 Al «Stabilized preparation comprising phenolic compounds and benzophenones».

117. Patent US 6485727 Method for treatment of chronic venous insufficiencies using an extract of red vine leaves.

118. Patent WO 2009/ 030151 A9 «Stabilized anthocyanin compositins».

119. Peri C., Pompei C. An assay of different phenolic fractions in wines // Am.J.Enol.Vitic. 1971. - №22,- c.55-58.

120. Personelle J., Bolivar de Souza Pinto E., Ruiz R. O. Injection of vitamin A acid, vitamin E., and vitamin C for treatment of tissue necrosis // Aesthetic Plast Surg -1998-Vol, 22-P. 58-64.

121. Porzio S., Caselli G., Pellegrini L., Pallottini V., Del Rosario M., Coppola A. et al. Pharmacol. Res.-1998. №37.-p. 41.

122. Pryor W.A. Cigarette smoke radicals and the role of the free radicals in chemical carcinogenicity // Environ Health Perspect. 1997. - 105. - p.875-882.

123. Rivero-Perez, M.D.; Muniz, P.; Gonzalez-Sanjose, M.L. Contribution of anthocyanin fraction to the antioxidant properties of wine.W Food Chem. Toxicol. 2008,- №46.-pp. 2815-2822.

124. Saito V., Hosoyama H., Agira t. Et al Antiulcer activity of grape seed extract and procyanidins // J. Agric. Food Chem. 1998. - 46.- p. 1460-1464.

125. Sargeant L. A., Wareham N. J., Bingham S. et al., Vitamin C and hyperglycemia in the European Prospective Investigation into Cancer-Norfolk (EPIC-Norfolk) study: a population-based study // Diabetes Care 2000. - vol. 23 - p.726-732.

126. Sasazuki S, Sasaki S, Tsubono Y, Okubo S, Hayashi M, Tsugane S.Effect of vitamin C on common cold: randomized controlled trial // Free Radic Res. 2010.- -№44(11)- p. 1359-1368.

127. Sinha V. R., Pal Kaur M. Permeation Enhancers for Transdermal Drug Delivery Drug Development and Industrial Pharmacy.-2000.-№26 (1 l).-pp.l 131-1140.

128. Sugibayashi K., Nakayama S., Seki T., Hosoya K., Morimoto Y., J. Pharm. Sei.- 1992.-№81.-p.58.

129. Tyler V. E. Herbal remedies//Journal of Pharmacy Technology. 1995. -V.ll.-P.214-220.

130. Van Golde PM, Sloots et al. The role of alcohol in the anti low density lipoprotein oxidation activity of red wine. \\ Atherosclerosis.- 1999.- №147.-pp.365- 370.

131. Welin-Berger K., Neelissen J.A., Bergenstahl B. The effect of rheological behaviour of a topical anaesthetic formulation on the release and permeation rates of the active compound // Sweden. Eur-J-Pharm-Sci.- 2001.- № 3. p. 309-18.

132. Xia E., Deng G., Guo Y., Li H. Biological Activities of Polyphenols from Grapes. \\ Int. J. Mol. Sci. -2010.- №11.- p. 622-646.