Фармако-токсикологическая оценка миорелаксанта адилинсульфама тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 16.00.04, кандидат биологических наук Ларина, Юлия Вадимовна

• Ларина, Юлия Вадимовна
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Ларина, Юлия Вадимовна

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1 История применения миорелаксантов

2.2 Классификация миорелаксантов по механизму действия

2.3 Новые миорелаксанты и проблемы использования их в ветеринарии

3. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

4. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

4.1 Определение острой токсичности адилинсульфама и особенности проявления миорелаксации у разных видов животных

4.2 Определение кумулятивных свойств адилинсульфама

4.3 Влияние адилинсульфама на морфологические и биохимические показатели крови

4.4 Изучение эмбриотоксических, тератогенных и мутагенных свойств адилинсульфама

4.5 Оценка безвредности мяса, полученного от животных, убитых с помощью адилинсульфама

4.6 Оценка опасности временной иммобилизации беременных самок

4.7 Определение стабильности препарата при хранении 65 4. В Испытание препарата адилинсульфама на стерильность и пирогенность

4.9 Испытание на наличие у адилинсульфама аллергических и раздражающих свойств

4.10 Разработка метода индикации адилинсульфама в растворах, органах и тканях животных

4.11 Отработка лекарственной формы адилинсульфама

4.12 Скрининг потенциальных антагонистов

4.13 Влияние адилинсульфама на биоэлектрическую~активностьсердца и мозга кроликов

4.14 Ветеринарно-санитарная экспертиза мяса кроликов, убитых введением им адилинсульфама

5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

6. ВЫВОДЫ ' 98 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 101 ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармако-токсикологическая оценка миорелаксанта адилинсульфама»

Актуальность темы. Применение средств для временного обездвиживания животных - миорелаксантов является одной из актуальных проблем при работе с "дШШи1Шми и'дикимиживотнБШи при оказании им-лечебной помощи, отлове, мечении или транспортировке (Стоув K.M., 1971; Чижов М.М., 1992; Jalanka H.H., 1992). Они же в больших дозах применяются в качестве средств массового бескровного убоя животных, заболевших или подозрительных на заболевание, в практике предупреждения и ликвидаций эпизоотий, когда возбудителями являются особо опасные инфекции (ящур, сибирская язва и др.). Бескровный метод убоя незаменим в пушном звероводстве с целью получения полноценного качественного меха (Ильина Е.Д., 1990). Кроме того, до сих пор остается неизученной проблема возможности использования в пищу мяса продуктивных сельскохозяйственных и охотничьих животных, которые были убиты или случайно погибли с использованием деполяризующих миорелаксантов (Макаров В. А., 1991).

В нашей стране давно известно применение для обездвиживания животных полученного в 1958 г дитилина, относящегося к деполяризующим миорелаксантам (Харкевич Д. А., 1989). Препараты данной группы первоначально вызывают активизацию Н-холинорецепторов, в результате которой возникает стойкая деполяризация постсинаптической мембраны, после чего наступает расслабление скелетных мышц.

В настоящее время применение дитилина в практике животноводства затруднено, в связи со сложностью его приобретения и производства, поскольку для этого необходимо импортировать исходный реагент — хлористый метил. Он имеет некоторые побочные эффекты при использовании его для временного обездвиживания животных, а именно: малая широта миопаралитического действия — коэффициент безопасности; и, кроме того, в больших количествах препарат ограниченно растворяется в воде, что затрудняет его использование на крупных животных и при низких температурах (Сергеев П.В., 1993; Царев С.А., 2002).

В последние годы появлялись публикации о новых миорелаксантах — пирокурине и амидокурине, которые имеют значительно большую «широту миорелаксирующего действия» по сравнению с известными и применявшимися ранее и теперь d-тубокурарином, дитилином и их аналогами (Харкевич Д.А., 1989; Чижов М.М., 1992). Однако пока информация о них скудная и недостаточная для суждения об их перспективности и доступности.

Также в ветеринарной практике получил широкое распространение ксилазин, который по механизму действия относится к агонистам альфа2-адренорецепторов и, по некоторым данным (Sagner G., Haas G., 1999), вызывает у животных сноподобное состояние, т.е. как бы позволяющее их пробудить. Однако, именно длительное пробуждение, как и отсутствие антагонистов, нередко указывается в качестве недостатков рецептур на основе как ксилазина, так и его более поздних аналогов из числа альфаг-адренорецепторных агонистов - детомидина и медетомидина (Jalanka H.H., 1991).

Приведенные литературные данные указывают на необходимость совершенствования средств ветеринарной медицины, предназначенных для временного и предубойного обездвиживания животных. Факторы эффективности, надежности, экономичности, доступности в практике их использования в настоящее время приобретают решающее значение.

В связи с этим поиск новых эффективных и безопасных препаратов является актуальной задачей теоретической и практической ветеринарной медицины.

В ФГУ «ФЦТРБ-ВНИВИ» накоплен опыт временного обездвиживания и убоя животных при помощи деполяризующих миорелаксантов - дитилина и его структурного аналога адилина.

Новый миорелаксант этой же группы адилинсульфам был синтезирован Р.Д.Гареевым и соавторами в качестве более технологичного, дешевого и стабильного аналога дитилина и адилина.

Цель исследования: ~~ фармако-токсикологическая--оценкаадилинсульфама и экспериментальное обоснование возможности применения его в ветеринарии в качестве потенциального лекарственного средства ветеринарной медицины для временного, предубойного обездвиживания и бескровного убоя животных.

Задачи исследования. Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

- определить параметры острой токсичности и специфической миорелаксирующей активности адилинсульфама для разных видов животных;

- оценить безопасность применения адилинсульфама, включая токсичность при поступлении внутрь и отдаленные последствия (эмбриотоксичность, тератогенность, постнатальное развитие и др.) на лабораторных животных по принятым критериям;

- изучить стабильность препарата при хранении, его фармакодинамику и фармакокинетику в организме животных;

- на основании результатов исследований разработать проект нормативной документации и инструкцию по применению адилинсульфама в ветеринарии.

Научная новизна. Впервые на лабораторных, домашних и некоторых видах продуктивных животных изучены токсичность и специфическая эффективность и безопасность применения адилинсульфама для временного, предубойного обездвиживания и бескровного убоя животных. Разработан метод тонкослойной хроматографии для определения препарата в органах и тканях животных, с помощью которого изучена фармакокинетика адилинсульфама в организме животных и установлена высокая скорость его метаболизма. При скрининге потенциальных антидотов и корректоров впервые выявлены 4 соединения - антагонисты, предотвращающие гибель животных после введения им летальных доз адилинсульфама.

Практическая ценность. На основании результатов исследований предлагается для вётеринарнойПпрактикй~~новое"" л екарственное~средство — -адилинсульфам для бескровного убоя и обездвиживания животных.

Полученные экспериментальные данные использованы при составлении проектов нормативных документов: лабораторного регламента, ТУ и Инструкции по применению препарата, которые будут представлены для госрегистрации адилинсульфама

Основные положения, выносимые на защиту: фармакологическая и токсикологическая характеристика адилинсульфама в качестве лекарственного средства ветеринарной медицины; применение адилинсульфама для временного, предубойного обездвиживания и бескровной эвтаназии животных;

- обоснование безвредности и технологии применения адилинсульфама в ветеринарии.

Апробация работы. Результаты исследований по теме диссертации доложены, обсуждены и одобрены на научных сессиях ФГУ «ФЦТРБ-ВНИВИ» по итогам НИР за 2005-2008 гг.; на международной научной конференции «Токсикозы животных и актуальные проблемы болезней молодняка», Казань - 2006 г; научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные проблемы ветеринарии», Казань - 2007 г., «Первом Съезде ветеринарных фармакологов России», Воронеж - 2007 г., научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Достижения молодых ученых - в производство», Казань - 2008 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ, в том числе 2 работы в рецензируемом журнале «Ветеринарный врач».

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 119 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы,

Заключение диссертации по теме «Ветеринарная фармакология с токсикологией», Ларина, Юлия Вадимовна

6 ВЫВОДЫ

1. Адилинсульфам по фармакологическому действию: клиническим проявлениям, отношению с холинотропными веществами (обратимыми ингибиторами холинэстераз, холинолитиками и др.) является высоко активным деполяризующим миорелаксантом. При внутримышечном его введении ЛД50 у разных видов животных составляют (мг/кг): мыши -8,9±0,5; крысы - 3,5±0,3; кошки - 3,6±0,4; собаки - 0,72±0,06; норки -0,8±0,1; кролики - 3,1±0,3; овцы -0,7, и, следовательно, препарат соответствует II классу опасности веществ - «высокоопасные».

2. Соотношение летальных доз при моделировании на крысах «технологического» (парентерального) и алиментарного (перорального) способа поступления адилинсульфама в организм составляет ~ 1:100.

3. При 20-дневном скармливании беременным крысам мяса овцы, убитой с помощью адилинсульфама (3«ЛД100» - 3 мг/кг), эмбриотоксический, тератогенный эффекты и отрицательное влияние на выживаемость, ростовые и физиологические показатели крысят и молодняка крыс не установлены.

4. При скармливании крысятам и молодняку крыс мяса овцы и кроликов, убитых с помощью адилинсульфама, токсическое действие препарата на животных по ростовым, физиологическим, гематологическим показателям, функциональным тестам ЦНС и весовым коэффициентам внутренних органов не обнаружено.

5. В опытах на самках крыс показано, что при введении им адилинсульфама в третьем триместре беременности вдвое (по ЛД50) повышается токсичность препарата, но при этом миорелаксант не оказывает вредного влияния на детенышей и молодняк, полученные от выживших самок.

6. Разработан метод тонко-слойно-хроматографического определения адилинсульфама в растворах и биосубстратах с экстракцией препарата трихлоруксусной кислотой и проявлением реактивом Драгендорфа, ЯГ - 0,42, с чувствительностью - 0,6 мкг в 10 мкл экстракта. Установлено, что препарат при парентеральном и пероральном поступлении в организм животных быстро разрушается, а при хранении субстанции (порошка) адилинсульфама в стеклянной таре он стабилен - в течение 3-х лет его остаточная активность составляет не менее 80%.

7. В результате скрининга потенциальных антагонистов адилинсульфама на крысах и кроликах выявлены 4 соединения, существенно снижающие действие препарата: пирацетам, ацетилхолин, сульфокамфокаин и феназепам. При лечебно-профилактическом введении их на фоне смертельной дозы адилинсульфама предотвращается гибель животных, и снижается риск его применения для временного обездвиживания.

8. По показателям токсичности и специфической для миорелаксантов активности адилинсульфам не уступает аналогам: дитилину и адилину, проявляя более короткую фазу миорелаксации и превосходя дитилин по растворимости >4 раз, а адилин по срокам хранения субстанции - в 3 раза.

Практические предложения

1. Основные фармако-токсикологические показатели по оценке свойств нового миорелаксанта адилинсульфама, по разработке его лекарственной формы и метод тонкослойной хроматографии его определения включить в лабораторный регламент и ТУ на производство препарата.

2. Результаты диссертационной работы включить в комплект документов для госрегистрации адилинсульфама как лекарственного средства ветеринарной медицины для обездвиживания и бескровного убоя животных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Ларина, Юлия Вадимовна, 2008 год

1. Адо, А.Д. О роли гистамина в механизме аллергических реакций /

2. A.Д. Адо // Патофизиология и экспериментальная терапия, 1957.- Т., №2. -С. 12-17

3. Алексеева, О.Г. Аллергенность и опасность токсических веществ // О.Г. Алексеева // Гигиена и санитария, 1974. №10. - С. 62-65

4. Аляутдин, Р.Н. О влиянии новых курареподобных средств на центральную нервную систему / Р.Н.Аляутдин, автореф. канд. дисс. М., 1978. - 25с.

5. Амиров, Р.З. Функциональные изменения в сердечной мышце / Р.З. Амиров // Кардиология, 1961. №2. - С. 55-61

6. Амиров, Р.З. Изучение данных электроэнцефалографии при современном интубационном наркозе / Р.З.Амиров, С.М.Зольников,

7. B.И.Иванова, С.Н.Страхов // Вестн. хир., 1962. №6. - С. 57-61

8. Ананьина, Ю.В. Зоонозы: роль в инфекционной патологии человека и тенденции эпидемического проявления / Ю.В.Ананьина // Ветеринарная патология, 2004. №3. - С. 27-31

9. Аргунова, М.Н. Ветеринарная токсикология с основами экологии / М.Н.Аргунова. СпБ.: Изд-во «Лань», 2007. - С. 416-418

10. Баженов, C.B. Ветеринарная токсикология / С.В.Баженов // Учебное пособие. Колос, 1970. - 342с.

11. Бажибина, Е.Б. Методологические основы оценки клинико-морфологических показателей крови домашних животных / Е.Б.Бажибина, А.В.Коробов, С.В.Середа, В.П.Сапрыкин // Учебное пособие. М.: ООО Аквариум - Присет, 2005. - 128с.

12. Ю.Беленький, M.JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / M.JI.Беленький Л., 1963. - 49с.

13. Беляевский, А.О. Очерки по истории анестезиологии / А.О Беляевский., Г.Д Монченко. // Вестник интенсивной терапии, 1999. №2. - С. 82-83

14. Беляков, В. А. Причины и профилактика развития сердечнососудистых осложнений при использовании деполяризующих миорелаксантов / В.А. Беляков // Анестезиология и реаниматология, 1981. -№6. С. 55-59

15. З.Березовская, И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения / И.В.Березовская //Хим. фарм. журнал, 2003. Т.37, №3. - С.32-37

16. М.Беркутов, А.Н. Лечение больных столбняком с применением нейролептических средств и миорелаксантов / А.Н.Беркутов, А.Н.Цыбулян, Н.А.Нурищенко // Вестник хирургии им. Грекова, 1963. Т.91, №8. - С.27-33.

17. Вернадский, Ю.А. Основы челюстно-лицевой хирургии и хирургической стоматологии / Ю.А.Бернадский. 3-е изд. — Витебск, 1998. -416с.

18. Боровков, М.Ф. Ветеринарно-санитарная экспертиза / М.Ф.Боровеов. М., 1978. - 57с.

19. Брискин, А.И. О взаимосвязи перефирического и центрального действия курареподобных веществ / А.И.Брискин / Тез. докл. науч. конф. инст. экспер. биол. и мед. АН СССР, поев. вопр. патол. и регенерации органов кровообр. и дых., 1959. С. 72-74

20. Брискин, А.И. Влияние курареподобных веществ на условно-рефлекторную деятельность белых крыс / А.И.Брискин, Б.А.Флеров // Фармакология и токсикология, 1961.- Т. 24, №5.- С. 523-529

21. Брискин, А.И. Деполяризующий эффект ацетилхолина и действие нервно-мышечных блокаторов. / А.И.Брискин // Фармакология и токсикология, 1961. Т.ЗЗ. - С. 499-507

22. Бунятян, A.A. Руководство по анестезиологии / А.А.Бунятян. М.: Медицина, 1994. С. 12

23. Бутаев, Б.М. Холиномиметические эффекты некоторых отечественных препаратов курареподобного действия / Б.М.Бутаев // Бюлл. экспер. биол, 1964. Т.58, №10. - С. 63-65

24. Вальдман, A.B. Корреляция стресс протективного и вегетотропного действия мебикара / А.В.Вальдман, И.В.Заиконникова, И.Е.Зимакова и др. // Фармакол. и токсикол., 1981. - №1. - С. 47-49

25. Ветеринарно-санитарная экспертиза, стандартизация и сертификация продуктов. Частная ветеринарно-санитарная экспертиза продуктов животноводства / К.Е.Елемясов (ред.), Н.Ф.Шуклин, С.К.Кирикбаев. М.: ООО КомСнаб, 2005. - Т.2.- С. 299-303

26. Ворнер, Д. Влияние анестезии на дыхательную мускулатуру / Д.Ворнер. Архангельск, 1998. - С. 40-44

27. Гайнутдинов, С.З. К уточнению диагноза миокардиодистрофии / С.З.Гайнутдинов // Ученые записки КВИ.-1958.-Т. 30,-93 с.

28. Голикова, А.Н. Физиология сельскохозяйственных животных / А.Н.Голикова, Г.В.Паршутина.- М.: Колос, 1980. С. 162

29. Гологорский, В.А. Основные компоненты современной комбинированной анестезии / В.А.Гологорский / Диссертация доктора медицинских наук, Москва. 1965. - 320с.

30. Гороновский, И.Т. Краткий справочник по химии / И.Т. Гороновский, Ю.П.Назаренко, 1963. 365с.

31. Государственная фармакопея СССР XI: Общие методы анализа. Лекарственное сырье / МЗ СССР М.: Медицина, 1989,- С. 190-193

32. Граценко, Н.И. Межнейральные аппараты связи синапсы и их роль в физиологии и патологии, 1948. - С. 15-31

33. Громаков, В.В. Экспериментальные оценка и обоснование безвредности применения средств фармакологической эвтаназии сельскохозяйственных животных при производстве мяса / В.В.Громаков,

34. Ю.А.Зимаков, И.Г.Хайрутдинов // Матер, второй респ. конф. молодых ученых, 2000. С. 97-99

35. Гуляев, П.И Методы электрофизиологических исследований / П.И.Гуляев, Е.К.Жуков Л.: ЛГУ. - 1948. - С. 11-20

36. Давлетшин, А.Н. Эффективность препаративных форм бензилбензоата при отодектозе животных / А.Н.Давлетшин, С.М.Тихомиров, В.М.Вершинин, Ю.В.Кошевко // Сб. науч. Тр. Всеросс. НИИ вет. Энтомол. и арахнол., 1996. №37. - С.14-18

37. Данилов, А.Ф. Курареподобное действие дитилина / А.Ф.Данилов // Фармакол. итоксикол., 1953, Т. 16. С. 12-14

38. Данилов, А.Ф. Фармакологические свойства дитилина и опыт его применения в клинике / А.Ф.Данилов, М.Я.Михельсон, Р.С.Рыболовлев // Дитилин и опыт его клинического применения / А.Л.Мнджоян (ред.), Ереван, 1957.-С.92-107

39. Данилов, А.Ф. Постсинаптические миорелаксанты / А.Ф.Данилов / СПб.: Наука, 1994. С. 37-39

40. Дехтярь, Г.Я. Электрокардиографическая диагностика / Г.Я.Дехтярь. М.: Медгиз, 1966. - 143с.

41. Джонс, Л.М. Ветеринарная фармакология и терапия / Л.М.Джонс / М.: Колос, 1971. Т. 1. - С. 52-60

42. Дитилин. Фармакопейная статья. www.drugreg/Vedomosti/0999-1/Proiects-ditilin str93.htm, 2008

43. Дьяченко, П.К. О применении наркоза закисью азота / П.К.Дъяченко // Вестн. хир., 1961. Т.87, №7. - С. 90-97

44. Жаров, A.B. Патологическая анатомия сельскохозяйственных животных/ А.В.Жаров, В.П.Шишков. -М., 1995.-С. 155-165

45. Житенко, П.В. Оценка качества продуктов животноводства / А.В.Житенко. М.: Россельхозиздат, 1984. - 207с.

46. Житенко, П.В. Ветеринарно-санитарная экспертиза продуктов животноводства / П.В.Житенко, М.Ф.Боровков. М.: Колос, 1998. - С. 177188

47. Жуленко, В.Н. Обезболивание животных миорелаксантами / В.Н.Жуленко М., 1967. - 285с

48. Жуленко, В.Н. Влияние дитилина на легочное дыхание и газообмен крупного рогатого скота, овец и лошадей / В.Н.Жуленко / Матер. 11. науч. конф. по фармаколо. и токсикол., 1970, С. 102-104

49. Извлечения из нормативных документов, утв. МЗ СССР, ВАСХНИЛ, Главным управлением ветеринарии Госагропрома СССР. М., 1985.-С. 239-288

50. Ильина, Е.Д. Звероводство / Е.Д.Ильина, А.Д.Соболев. М.: Агропромиздат, 1990. - 272с.

51. Каган, Ю.С. Проблемы избирательной токсичности в токсикологии пестицидов / Ю.С.Каган // Фарм. и токсикол. Киев.: Здоровье, 1966. - С. 169-174

52. Казакова, М.В. Соотношение электрокардиограммы и морфологических изменений крупного рогатого скота с клиническимиданными / М.В.Казакова, А.В.Акулов // Труды ВИЭВ, 1959. Т.22. - 258с.

53. Каплин, В.Г. Основы экотоксикологии / В.Г.Каплин М.: Колос, 2006 - С. 232

54. Ковалишин, Я.Ф. Исследование средних молекул плазмы крови больных уремией с помощью жидкостной хроматографии высокого давления и тонкослойной хроматографии / Я.Ф.Ковалишин, В.Г.Николаев, Е.Я.Баран // Вопр. мед. химии. Москва, 1988. - №34. - С. 23-26

55. Колоболотский, Г.В. Справочник по ветеринарно-санитарной экспертизе продуктов на мясо молочных и пищевых контрольных станциях / Г.В.Колоболотский, изд. 2-е, перераб. и доп. - М., Колос, 1974. - С. 81-102

56. Комаров, Ф.И. Биохимические исследования в клинике / Ф.И.Комаров, Б.Ф.Коровкин, В.В.Меныпиков Элиста: АЛЛ «Джангар», 1998.-С. 28-31

57. Кудрявцев, A.A. Гематология животных и рыб / А.А.Кудрявцев, А.А.Кудрявцева, Г.М.Привольнов. М.: Колос, 1969. - 315с.63 .Кунаков, A.A. Судебная ветеринарно-санитарная экспертиза /

58. A.А.Кунаков, И.Г.Серегин, Г.А.Таланов. М.: Колос, 2007. - 400с.

59. Курляндский, Б.А. Общая токсикология / Б.А.Курляндский,

60. B.А.Филова М.: Медицина, 2002. - С. 176-177

61. Лабори, Э.Т. Патологическая физиология сельскохозяйственных животных / Э.Т.Лабори. М.: Агропромиздат, 1971. - 383с.

62. Лепахин, В.К. О сравнительной чувствительности нервно-мышечных синапсов различных мышц к диадонию и декадонию / В.К.Лепахин, В.П.Фисенко // Фармакол. и токсикол., 1970. №3 -С. 288-292

63. Лепахин, В.К. Клиническая фармакология с международной номенклатурой лекарств. Учебник. - М., 1988. - 138с.

64. Лоуренс, Д.Р. Клиническая фармакология. / Д.Р.Лоуренс, П.Н.Бенитт. Пер. с англ.- М:, Мир, 1991.- Т.2. С. 259-284

65. Магда, И.И Обезболивание животных / И.И.Магда, И.И.Воронин М.: Колос, 1974. С. 31-36

66. Макаров, В.А. Ветеринарно-санитарная экспертиза с основами технологии стандартизации продуктов животноводства / В.А.Макаров, В.П.Фролов, Н.Ф.Шуклин. М.: Агропромиздат, 1991. - 463с.

67. Малоярославцев, В.Д. Опыт применения нового миорелаксанта в офтальмохирургии / В.Д.Малоярославцев, А.Д.Князев, Ф.С.Галеев // Сб. Матер. Первой Евроазиатской конфер. по офтальмол Екатеринбург, 1998. -142 с.

68. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. // М.Д.Машковский 1998.-Т.1.-С. 422-42373 .Медведь, Л.И. Гигиена применения, токсикология пестицидов и клиника отравлений / Л.И.Медведь. Киев.: Здоровье, 1968. - С. 602-605

69. Меньшиков, В.В. Клиническое руководство по лабораторным тестам / В.В.Меньшиков, И.В.Меньшикова, Л.В.Меньшикова, Д.Ю.Окунев -М.: Изд-во «ЮНИМЕД-пресс», 2003. С.79-80

70. Методические указания по изучению эмбриотоксического действия фармакологических веществ и влияния их на репродуктивную функцию. -М., 1986.-37с.

71. Методические указания по клиниеской диагностике и терапии на тему «Применение электро-и реоэнцефалографии для ранней диагностики поражения головного мозга» / Н.А.Уразаев (ред.), 1983. С. 8-16

72. Меркурьева, Е.К. Биометрия в селекции и генетике сельскохозяйственных животных / Е.К.Меркурьева. М.: Колос, 1970. - 423с.

73. Мозгов, И.Е. Фармакология / И.Е.Мозгов. М.: Колос 1979. - С. 110-112

74. Муканов, P.A. Метод расчета эффективных доз с использованием пробит-анализа / Р.А.Муканов / в/ч 61469. 2005

75. Насонов, ЕЛ. Болевой синдром при патологии опорно-двигательного аппарата. / Е.Л.Насонов // Врач. 2002. - №4. - С. 58-60

76. Неговский, В.А. Основы реаниматологии / В.А.Неговский, 1996.230с.

77. Нименова, Ю.М. Методы клинических лабораторных исследований / Ю.М.Нименова М.: Медицина, 1967. - С. 19-88

78. Правдин, Н.С. Методика малой токсикологии промышленных ядов / Н.С.Правдин М., 1947. - 196с.

79. Прозоровский, В.Б Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки. / В.Б.Прозоровский, М.П.Прозоровская,

80. B.М.Демченко // Фармакол. и токсикол., 1978. -Т.51, №4. С. 497-502

81. Рахманов, А.И. Проблемы борьбы с бродячими собаками в городах и стратегия "ОСВ" / А.И.Рахманов // Ветеринарный консультант, 2007. №5.1. C. 20-22

82. Репин, И.С. О глубоком и своеобразном угнетении ЭЭГ при гиперкапнии / И.С.Репин / Матер. 1 науч. конф., поев, пробл. физиол., морфол., фармакол. и клинике ретикулярной фармации гол. мозга, 1960. -С.93-94

83. Рыболовлев, P.C. Курареподобное действие дитилина / Р.С.Рыболовлев // Фармакол. и токсикол., 1952. Т.15,№6. - С. 17-23

84. Сааков, Б.А. К фармакодинамике и практическому применению дитилина / Б.А.Сааков // Дитилин и опыты его клинического применения, 1957.-С. 56-66

85. Саврилов, P.M. Гемодинамические, фоноэлектрокардиографические показатели при остеодистрофии телят и ее лечение / Р.М.Саврилов // Ученые записки КВИ, 1975. Т. 118. - 94с.

86. Самойлов, А.Ф. Избранные статьи и речи / А.Ф.Самойлов, 1946.191с.

87. Саноцкий, И.В. -Методы определения токсичности и опасности химических веществ / И.В.Саноцкий / М.,: Медицина, 1970. С. 245

88. Сергеев, П.В. Лекарственные вещества / П.В.Сергеев. М Рос. мед., 1993.-522с.

89. Сергиев, В.П. Животные в городе: неосознаваемая биологическая угроза / В.П.Сергиев // Ж. Микробиология, 2007. №2. - С. 9-14

90. ЮО.Серов, B.M. Кормовые отравления и их диагностика / В.М.Серов «Кыргызстан», 1976.- С. 59-60

91. Симонян, Г. А. Ветеринарная гематология / Г.А.Симонян, Ф.Ф.Хисамутдинов. М.: Колос, 1995. - С. 49-86

92. Скоробогатов, В.И. Центральное действие курареподобных веществ / В.И.Скоробогатов / Акт. П робл. фармакологии, ретикулярной формации и синаптической передачи, 1963. С. 306-320

93. Соколов, В.Д Фармакология / В.Д.Соколов, М.И.Рабинович, Г.И.Горшков и др. М., 1997. - 543с.

94. Соколь, В.Д. Фармакология / В.Д.Соколь, М.И.Рабинович, Г.И.Горшков. М., 1997. - С. 166-177

95. Соловьев, В.Н. Фармакокинетика / В.Н.Соловьев, А.А.Фирсов, В.А.Филов. М.: Медицина, 1980

96. Юб.Столяренко, П.Ю. Современные технологии местного обездвиживания в стоматологии / П.Ю.Столяренко. Самара., 1997. — 40с.

97. Стоув, K.M. Ганглиоблокирующие вещества и миорелаксанты / К.М.Стоув / Джонс Л.М.(ред) Ветеринарная фармакология и терапия, Т. 1. М.: Колос, 1971. С. 388-404

98. Субботин, В.М. Ветаринарная фармакология / В.М.Субботин, И.Ф.Александров. -М.: КолосС, 2004. С. 252-256

99. Ю.Тремасов, М.Я. Электрокардиографические и гемодинамические показатели при микоплазменной ринопневмонии телят и ее лечении / М.Я. Тремасов // Ученые записки Казанского Ветеринарного института им. Н.Э.Баумана, 1977. Т. 125. - С. 27-301.l

100. Труды ВИЭВ. Актуальнее проблемы ветеринарной фармакологии, химиотерапии и токсикологии. М.: ВИЭВ, 1990. - С. 71-73

101. Турпаев, Т.М. Медиаторная функция ацетилхолина и природа ацетилхолинэстеразы / Т.М.Турпаев. М. Изд-во АНСССР, 1962. - С. 140

102. ПЗ.Уильямс, Б. Методы практической биохимии / Б.Уильямс, К. Уилсон М., 1978. С. 70-74

103. Уразаев, Н.А. Фонокардиография и ее значение в оценке сердечной деятельности животных и птиц в норме и патологии / Н.А.Уразаев // Труды Семипалатинского ЗВИ. Алма-Ата, 1963. - Т.З. - 163 с.

104. Федотов, Б.Н. Ветеринарно-санитарная экспертиза продуктов животноводства / Б.Н.Федотов, 1958. С. 65-71

105. Пб.Фельдман, Ф.Г. Практическая химия / Ф.Г.Фельдман, 1992. 176с.

106. Фогельсон, Л.И. Основы клинической электрокардиографии / Л.И.Фогельсон. М.: Медгиз, 1948. - 435с.

107. Фогельсон, Л.И. Болезни сердца и сосудов / Л.И.Фогельсон. М.: Медгиз, 1951.-325с.

108. Фогельсон, Л.И. Клиническая электрокардиография / Л.И.Фогельсон. М.: Медгиз, 1957. - 276с.

109. Франсуа, Ш. Неотложная терапия, анестезия и реанимация. / Ш. Франсуа, М.Кара, Р.Делез, М.Пуавер. Киев, 1988. - С. 55-57

110. Харкевич, Д.А. Новые курареподобные и ганглиоблокирующие средства / Д.А.Харкевич.- М.: Медицина, 1970. 262 с.

111. Харкевич, Д.А. О возможности избирательного действия веществ на м-холинорецепторы определенной локализации / Д.А.Харкевич, А.П.Сколдинов, Д.НСамойлов, В.А.Шорр // Фармакол. и токсикол., 1980. -№6. С. 645-652

112. Харкевич, Д.А. Фармакология / Д.А.Харкевич / М., 1981. 455 с.

113. Харкевич, Д.А. Новые миорелаксанты: химия, фармакология, клиника / Д.А.Харкевич . М., 1983. - 272с.

114. Харкевич, Д.А. Фармакология миорелаксантов / Д.А.Харкевич . -М., 1989.-287с.

115. Харкевич, Д.А. Фармакология курареиодобных средств / Д.А.Харкевич М. 1989. - 319с

116. Царев, С.А. Личное сообщение / С.А.Царев., 2002.

117. Чеботарев, В.Е. Изучение сердечной деятельности и гемодинамических показателей у новорожденных телят / В.Е.Чеботарев // Матер, докл. конф. мол. ученых, поев. XXIV Съезду КПСС. Казань, 1971. -С. 278-280

118. Чернышов, А.И. Электрокардиографические показатели при диспепсии телят / А.И.Чернышев // Ученые записки КВИ, 1966. Т.97. - С. 96-98

119. Чижов, М.М. Иммобилизация диких животных / М.М.Чижов / Из-во: Ленингр. Зоопарк, 1992. 175 с.

120. Чиркин, A.A. Клинический анализ лабораторных данных / А.А.Чиркин. — М. Медицинская литература, 2007. С. 20-41

121. Шорр, В.А. Об особенностях действия курареподобных средств на м-холинорецепторы разной локализации / В.А.Шорр // Фармакол. и токсикол., 1975.-№4. С. 38-43

122. Шур, И.В. Руководство по ветеринарно-санитарной экспертизе продуктов убоя животных и гигиена мясного производства / И.В.Шур. М.: Сельхозиздат, 1959. - С. 65-71

123. Юриссон, Э.Э. Сравнительное влияние некоторых холиномиметических и холинолитических веществ на физиологические и биохимические показатели у животных / Э.Э.Юриссон / Материалы 11. науч. конф. по фармакол. и токсикол. М., 1970.-Ч. 1.-С. 117-119

124. Яблоков, A.B. Защита животных от жестокого обращения / А.В.Яблоков, Г.А.Явлинский / Программа «Яблоко». Пресс-служба 19.06.06г. htm

125. Alam, M. Liberation of histamine from the skeletal muscle by curare / M. Alam // J.PhysioL, 1939. Vol. 95. - P. 148-158

126. Andersen, P. The pharmacology of the synaptic and acetylcholine induced excitation of ventrobasal thalamic neurones / P.Andersen // Acta physiol. scand., 1964. Vol. 61. - P. 100-120

127. Barlow, R.B. Curare-like action of polymethilene bis-quaternary ammonium salts / R.B.Barlow, Ing H.R. // Br. J. Pharmac. Chemother., 1948. P. 298-304

128. Barr, R.C. Selection of the number and positions of measuring locations for electrocardiograhy / R.C.Barr, M.S.Spach, G.S.Hermann-Ciddens // Bio. med, 1971 P. 123

129. Bennett, A.E. Presenting traumatic complications in convulsive shock therapy by curare / A.E.Bennett // J. Am. med. Ass., 1940. V.l 14. - P. 322-324

130. Boissier, J.R. Lutilisation dune reaction particulare de la sjuris pour letude de medicaments psychotropes / J.R.Boissier, P.Simon, G.N.Lwoff // Therapie, 1964. V.19.-P. 571-583

131. Bovet, D. Succinylcholine chloride, curarising agent of short duration of action : Pharmacodynamic activity and clinical application / D.Bovet, F.Bovet-Nitti // Sci. med. ital., 1955. Vol. 3. - P. 484-513

132. Bowman, W. C. Pharmacology of neuromuscular function / W.C. Bowman / Bristol: John Wright and Sons, 1980. P. 25-104

133. Bowman, W.C. Prejunctional and postjunctional cholinereceptors at the neuromuscular junction / W.C.Bowman // Anaesth. Analg., 1980. Vol.59. - P. 935-943

134. Bowman, W.C. Vecuronium / W.C.Bowman, G.A.Sutherland / New neuromuscular blocing agents, 1986. P. 419-443

135. Bowman, W.C. Pharmacology of Neuromuscular Function. / W.C. Bowman, 1990.-P. 324

136. Bowman, W.C. Presynaptic receptors in the neuromuscular junction / W.C.Bowman, C.Prior // Ann. N.Y. Acad. Sci., 1990. Vol. 604. - P. 69-81

137. Buck, M.L. Use of nondepolarizing neuromuscular blocing agents in mechanically ventilated patients / M.L.Buck, M.D.Reed // Clin. Pharm., 1991. -Vol. 10.-P. 32-48

138. Cavallito, C. J., Chemical nature and pharmacological actions of quaternary ammonium salts / C.J.Cavallito, A.P.Cray // Prog. Drug. Res, 1960. -Vol. 2-P. 135-225

139. Cheymol, J. Neuromuscular blocking and stimulating / J.Cheymol. Int. Encyclop. of Pharmacol, and Therap., 1972. Vol. 1. - P. 80

140. Coller, C.B. Dantrolene and suxamethonium / C.B.Coller // Anaesthesia, 1979. Vol. 34. - P. 152-158

141. Colonhoun, D. On the principles of postsynaptis action of neuromuscular blokcing agents / D. Colonhoun // Exper. Pharmacol., 1986. Vol. 79. - P. 39-45

142. Dillon, J.B. Action of succinylcholine on extraocular pressure / J.B.Dillon, D.B.Sabawala, D.B.Taylor, R.Gunter. // Anesthesiology, 1957. Vol. 18.-P. 14

143. Durant, N.N. Suxametonium / N.N. Durant, R.L. Katz // Brit. J. Anaest., 1972.-Vol. 20.-P. 195-208

144. Dutta, N.K. Clinical toxicology / N.K. Dutta // Analyst , 1949. Vol. 74. - 583 P.

145. Fahmy, N.K Diazepam prevents some adverse effects of succinylcholine / N.K.Fahmy. N.S.Maler, D.G.Lappes // Clin. Pharmacol. Ther., 1979.-Vol. 26.-P. 395-401

146. Feldman,S.A. Pharmacokinetics of the non-depolarizing muscle relaxants / S.A.Feldman // Anaesthesia and pharmacology, 1976. P. 200-206

147. Fitzal, S. Neuromuscular und Kardiovasculare Effekte von Duador, einem neuen kurz Wirksamen nicht depolarisierden Muskelrelaxant / S.Fitzal // Anaeshtesist., 1982. S. 674-679

148. Foldes, F.F. Curr. research./ F.F.Foldes, A.L.Wnusk // Anaesth. a. Anaig., 1958. Vol. 21. - P. 27-35löl.Foldes, F.F. Muscle Relaxants / F.F. Foldes / F.A.Davis Co., Philadelphia, 1966. P. 38-113

149. Foldes, F.F. Comparison of the neuromuscular and central effects of 4-and 3,4-substituted pyridines / F.F.Foldes, H.Nagashima, J.Lalezari et al. // Anesthesiology, 1982. Vol. 57. - A. 273

150. Foldes, F.F. The Interaction of neuromuscular blocking agents with human Cholinesterase and their binding to plasma proteins / F.F.Foldes, F.Deery // Handbook of exp. Pharmacol, 1986. Vol. 79. - P. 566-574

151. Foldes, F.F. Assay of H acetylcholine release from mouse diaphragm without Cholinesterase inhibition / F.F.Foldes, G.T.Somogyi, J.Chaudhry et al. // Anesthesiology, 1986. Vol. 61. - A. 395

152. Gooch, J.L. Prolonged paralysis after neuromuscular blockade / J.L.Gooch // Clin. Toxicol., 1995. Vol. 33. - P. 419-426

153. Greenblatt, D.J. Clinical pharmacokinetics / D.J.Greenblatt, J.Koch-weser // New Engl. J. Med., 1975. Vol. 293. - P. 702-705

154. Griffith, H. The use of curare in general anesthesia / H. Griffith, G.E. Johnson//Anesthesiology, 1942. -P. 418-420

155. Grob, D. Neuromuscular blocking drugs / D.Grob // Physiological Pharmacology. V.3, The Nervous System Part C: Autonomic Nervous System Drugs /. W.S.Root and F.G. Hoffmann (Eds) / Academic Press, Inc., N.Y., 1967. -P. 389-460

156. Groedel, F.M. Potentialmaxima aut den vorderen Brustwand / F.M. Groedel // An J Cardiol., 1972 P. 123

157. Hestrin, S. The reaction acetylcholine and other carboxylic acid derivatives with hydroxylamine and its analytical ahhlication / S. Hestrin // J. Biol. Chem, 1949. V.180. - P. 249-261

158. Hoppe, J.O. Observations on the potency of neuromuscular blocking agents with particular reference to succinylcholine / J.O.Hoppe // Anesthesiology, 1955.-Vol. 16.- P. 91-124

159. Hull, CJ. Pharmacodynamics of non-depolarizing neuromuscular blocking agents / C.J. Hull // Brit. J. Anaesth., 1982. Vol. 54. - P. 169-182

160. Hull, G. Toxicology / G.Hull, 1972. P. 126-127

161. Hunt, R. On the physiological action of certain choline derivatives and new methods for detecting choline / R.Hunt, R.M.Taveau // Br. Med. J., 1906. — V.2.-P. 1788-1791

162. Jalanka, H.H. Medetomidine, medetomidine-ketamine combinations and atipamizole in nondomestic mammals / H.H.Jalanka.: Helsinki Zoo, 1991. 281 P.

163. Kersten, U.W Fluorometric and chromatographic determination of pancuronium bromide and its metabolites in biological materials / U.W.Kersten, D.K.Neijer, S.Agoston // Clin. chem. Acta, 1973. Vol. 44. - P. 59-66

164. Kharkevich, D.A. Cholinergic mechanisms / D.A.Kharkevich, A.P.Scoldinov, D.N.Samoilov, V.A.Shorr / Ed. Pepeu G, Ladinsky H., 1981. P. 351-365

165. Koelle, G.B. Neuromuscular blocking agents / G.B.Koelle, L.S.V

166. Goodman, A.Gillman (Eds). The Pharmacological Basis of Therapeutics, 4 Ed. 1970: London Ed. The McMillan Company Limited, 1971. P. 601-619

167. Konstadt, S.N. A twocenter comparison of cardiovascular effects of cisatracurium and Vecuronium in patients with coronary artery disease / S.N. Konstandt, D.L.Reich, T.E.Stanlay // Anesth. Anal., 1995. Vol. 81. - P. 10101014

168. Laborit, H. Les regulations metaboligues / H.Laborit, 1965. P. 56-61

169. Lee, C. Reversal of dantrolene sodium-induced depression of skeletal muscle in the cat / C.Lee, N.N.Durant // Anestesiology, 1981. Vol. 54. - P. 61-65

170. Limm, R.K. A method for the evaluation of cumulation and tolerance by the determination of acute and subchronic median doses / R.K.Limm // Arch, int Pharm Ther., 1961. -V. 130. P. 336-352

171. Matteo, R.S. Relation of serum d-tubocurarine concentration to neuromuscular blockade in man. / R.S.Matteo // Anesthesiology, 1974. Vol. 41. -p. 440-443

172. Merett, R.A. In vitro degradation of cisatracurium in human plasma. / R.A.Merett, C.W.Thomson, W.F.Webb // Brit. J. Anaesth., 1993. Vol. 57. - P. 78-84

173. Murray, M.J. The use of neuromuscular blocking drugs in the intensive care unit A US perspective. / M.J.Murray, R.A.Strickland, C. Weiler // Intensive Care. Med., 1993. Vol. 19. - P. 40-44

174. Paton, W.D. Mode of action neuromuscular blocking agents / W.D.Paton // Brit. J. Anaesth., 1956. Vol. 28. - P. 470-480

175. Pelikan, E.W. Sensitivity of myasthenia gravis patients to d-tubocurarine and decamethonium / E.W.Pelikan, J.E.Tether, K.R.Unna // Neurology, 1963. V. 3. - P. 284-296

176. Peper, K. Structure and ultrastructure of the frog motor endplate: A freeze-etching study / K.Peper, F.Dreyer, C.Sandri, K.Akert, H.Moore // Cell Tissue Res., 1974. Vol.149. - P. 437-455

177. Poppers, P.J. The use of muscle relaxants in obstetrics / P.J. Poppers, M. Finster // Muscle relaxants. R.L.Katz (Ed) Amsterdam etc, 1975 - P. 205-208

178. Riker,W.F. Pre-junctional effects of neuromuscular blocking and facilitatory drugs / W.F. Riker // Mascle relaxants, 1975. Vol. 3. - P. 59-102

179. Sagner, G. Ein neues Mittel zur Anästhesie und Immobilisation von Haus- und Wildtieren / G.Sagner, G.Haas / Proc. IIth Int. Symp. Dis. Zoo and Wild Anim., Zagreb, 1969. P. 131-133

180. Scott, E., Friderman, F. Efficacy and tolerabiliti tizanldine and pressants in the treatment of fibromyalgy syndrome / E.Scott., F.Friderman // Permacol -1996.-V.39.-P. 167-174

181. Smith, S.E. Neuromuscular blocking drugs in man / Neuromuscular junction / S.E.Smith, E.Zaimis // Handbook exp. Pharmacol., 1976. Vol. 42. - P. 404-405

182. Tassonyi, E. The use of pipecuronium bromide in anaesthesiology / E. Tassonyi // Handbook of exp. Pharmacol, 1986. Vol. 79. - P. 599-616

183. Thesleff, S. Succinylcholine iodide studies on its pharmacological properties and clinical use. / S.Thesleff // Acta physiol. scand., 1952 . Vol. 25. -P. 348-352

184. Thomas, W.D. Chemical immobilization of wild animals / W.D. Thomas // J. Am. Vet. Med. Assos. 1961. V. 138. - P. 263-265.

185. Trippenbach, T. The effect of peripheral action of muscle relaxants on the activity of phrenic mononeurones / T.Trippenbach // Acta Physiol., 1973. -Vol. 24. P. 793-802

186. Varney, R.F. Sites of action of muscle relaxants / R.F.Varney, C.Linegar // J. Pharmacol, a. exp. Therap, 1949. Vol. 97. - P. 72

187. Wastila, W.B. Preclinical pharmacology of cisatracurium besylate / W.B.Wastila, R.B.Maehr, G.L.Lamunion // Curr. Opin. in Anasthesiol., 1996. -Vol.9. P. 2-8

188. Zaharov, A.A. Clinical pharmacokinetics / A.A.Zaharov http: // www.ucoz.ru/publ74. 2007

189. Zaimis, E.J. Motor end-plate differences as determining in the mode of action of neuromuscular blocing substances. / E.J.Zaimis // J. Physiol., 1953. Vol. 122.-P. 238-234

190. Zaimis, E.J. Depolarizing neuromuscular blocing drugs / E.J.Zaimins // Neuromuscular junction, 1976. P. 365-419

191. Zaimis, E. Neuromuscular junction / E. Zaimis / Handbook experimental Pharmacology, 1976. Vol. 42. - 746 P.