Репродуктивная токсичность диоксина при хроническом воздействии на животных и использовании лекарственных средств тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 16.00.04, кандидат биологических наук Нигматов, Динар Хамитович

• Нигматов, Динар Хамитович
• кандидат биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Нигматов, Динар Хамитович

Список сокращений

Общая характеристика работы

1. Обзор литературы

1.1 Общая характеристика диоксинов

1.2 Токсические свойства диоксинов

1.3 Отдаленные последствия воздействия диоксинов

1.3.1 Влияние диоксинов на репродуктивную функцию

1.3.2 Мутагенное действие диоксина

1.4 Лечение животных при отравлении диоксинами

1.5 Профилактика отравлений диоксинами

2. Собственные исследования

2.1 Материалы и методы

2.2 Результаты собственных исследований

2.2.1 Влияние димефосфона на эмбриотоксические и тератогенные 40 свойства диоксина в опытах на белых крысах

2.2.2 Эмбриотоксичность и тератогенность диоксина на фоне 49 воздействия димефосфона в опытах на кроликах

2.2.3 Влияние витамина Е на эмбриотоксические и тератогенные 52 свойства диоксина в опытах на белых крысах

2.2.4 Воздействие витамина Е на эмбриогенез кроликов при 60 отравлении диоксином

2.2.5 Оценка мутагенного действия диоксина при введении его 63 белым мышам

2.2.6 Влияние димефосфона на гонадотоксические свойства 68 диоксина

2.2.7 Гонадотоксичность диоксина на фоне воздействия витамина Е

3. Обсуждение результатов собственных исследований

Выводы

Практические предложения Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ТХДД - тетрахлордибензо-пара-диоксин

AhR — (aromatic hydrocarbon reception) арил-углеводородный рецептор

АТФ — аденозинтрифосфорная кислота

ДД - дибензодиоксины

ДЛМ - доминантные летальные мутации

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ДФ - дибензофураны

ЛД50- сред несмертельная доза, вызывающая гибель 50% животных

МДА - малоновый диальдегид м-РНК - матричные рибонуклеиновые кислоты

ОИДЛ - общая индуцированная доминантная летальность

ПОЛ - перекисное окисление липидов ПХБ - полихлорированные бифенилы ПХДД - полихлорированные дибензодиоксины ПХДФ - полихлорированные дибензофураны

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Репродуктивная токсичность диоксина при хроническом воздействии на животных и использовании лекарственных средств»

Диоксины - универсальные клеточные яды, поражают все виды живых существ, чрезвычайно устойчивы к химическому и биологическому разложению, сохраняются в окружающей среде в течение десятков лет и легко переносятся по пищевой цепочке (Л.А. Федоров, 1993). Основная опасность их заключается не столько в острой токсичности, сколько в хроническом отравлении малыми дозами, кумулятивном действии и способности вызывать отдаленные последствия (Safe S., 1990).

Однако отдаленные последствия диоксинов оценены неоднозначно. Недостаточно работ по их эмбриотоксическому, тератогенному и гонадотоксическому действиям в условиях хронического отравления, противоречивы данные о мутагенности 2,3,7,8-ТХДД. В доступной литературе отсутствуют сведения о влиянии лечебных средств на эти процессы.

На основании известных данных по токсикологии диоксинов и патогенеза их отравлений во ВНИВИ на протяжении ряда лет проводится поиск антидотов среди серосодержащих соединений, иммуностимуляторов, антиоксидантов, а также средств, регулирующих метаболические процессы и др. Из испытанных потенциальных антагонистов диоксина определенный защитный эффект оказал димефосфон, пероральное введение которого повышало выживаемость животных при отравлении среднесмертельной дозой диоксина (Э.А. Галиев, 2000). В то же время не исследовано влияние димефосфона на воспроизводительную функцию животных при воздействии диоксина. Представляло интерес также сравнение его эффективности с препаратом, обладающим общепризнанным положительным действием на репродуктивную систему, в частности с витамином Е.

В последние годы во многих странах зарегистрировано снижение репродуктивной функции и неблагоприятное влияние на формирование половых органов плода у человека и животных (R. Sharpe, 1993). Не последнюю роль в этом играют диоксины, однако средства, способствующие повышению устойчивости воспроизводительной функции животных, отсутствуют и проблема их поиска является одной из важнейших в современной токсикологии.

Цель и задачи исследования. Целью работы явилось изучение возможности лечения нарушений воспроизводительной функции животных при хроническом отравлении диоксином. В соответствии с целью исследования и государственным заданием «Проведение исследований по разработке и освоению в условиях производства методов и средств предупреждения и ликвидации последствий поражения животных экотоксикантами» (№ госрегистрации 01200202603), поставлены следующие задачи:

1. Изучить эмбриотоксическое, тератогенное, гонадотоксическое и мутагенное действия диоксина при многократном поступлении его с кормом в организм животных в малых дозах.

2. Определить возможность корригирующего действия димефосфона и витамина Е на эмбриотоксичность, тератогенность и гонадотоксичность диоксина в опытах на белых крысах и кроликах.

3. Изучить влияние димефосфона и витамина Е на гематологические и биохимические показатели у животных с нарушением воспроизводительной функции при хроническом отравлении диоксином.

4. Провести сравнительную оценку воздействия димефосфона и витамина Е на воспроизводительную функцию при отравлении животных диоксином.

Научная новизна. Впервые установлено снижение димефосфоном и витамином Е репродуктивной токсичности диоксина. Пероральное введение димефосфона и витамина Е уменьшает эмбриотоксичность, тератогенность и гонадотоксичность диоксина при хроническом воздействии его на животных. Выявлено более выраженное лечебное действие димефосфона по сравнению с витамином Е при отравлении животных диоксином.

Практическая ценность работы. Разработан способ снижения эмбриотоксичности, тератогенности и гонадотоксичности диоксина путем перорального введения димефосфона и витамина Е. Димефосфон может быть использован в дальнейших исследованиях как базовый препарат для коррекции нарушений воспроизводительной функции животных при отравлении диоксином.

Основные положения, выносимые на защиту.

- Средства, снижающие токсическое действие диоксина на воспроизводительную функцию животных и их сравнительная оценка.

- Обоснование более высокой эффективности лечебного действия димефосфона по сравнению с витамином Е при отравлении животных диоксином.

Сведения об апробации работы. Материалы, представленные в диссертации, доложены и обсуждены на ежегодных сессиях Ученого совета ФГНУ ВНИВИ по рассмотрению отчетов (Казань, 2002 - 2004 гг), Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы ветеринарной медицины», посвященной 60-летию факультета ветеринарной медицины Ульяновской ГСХА (Ульяновск, 2003); Всероссийской научнопрактической конференции «Актуальные проблемы агропромышленного комплекса» (Казань, 2004); Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы ветеринарной санитарии, гигиены и экологии», посвященной 100-летию со дня рождения академика ВАСХНИЛ А.А.Полякова, М., 2004.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 112 стр., содержит 20 таблиц, иллюстрирована 14 рисунками, состоит из следующих разделов: общая характеристика работы, обзор литературы, материалы и методы исследований, результаты собственных исследований, обсуждение результатов, выводы, список литературы. Список литературы включает 175 библиографических источников, в т.ч. 95 - на иностранном языке.

Заключение диссертации по теме «Ветеринарная фармакология с токсикологией», Нигматов, Динар Хамитович

ВЫВОДЫ

1. Диоксин в дозе 0,3 мкг/кг массы тела (1/200 ЛД50) при пероральном ежедневном введении белым крысам в течение 17 суток оказывает выраженное эмбриотоксическое и тератогенное действие, проявляющееся увеличением гибели эмбрионов до- и после имплантации, общей эмбриональной смертности, задержкой окостенения осевого скелета, отставанием постнатального развития, гибелью 80% приплода.

Пероральное введение димефосфона в дозе 90 мг/кг массы тела уменьшает эмбриотоксическое и тератогенное действие диоксина: снижаются гибель эмбрионов до имплантации на 27%, после имплантации на 38%, общая эмбриональная смертность — на 59%, сокращается задержка внутриутробного развития плода. У крысят, родившихся от самок отравленных диоксином и получавших димефосфон, отмечается более значительный прирост массы тела к 28-му дню жизни, снижается падеж.

Результаты, полученные в опытах на кроликах, сопоставимы с данными исследований, проведенных на белых крысах.

2. Диоксин в дозе 0,3 мкг/кг при ежедневном введении самцам белых крыс в течение 30 суток, при отсутствии видимых признаков интоксикации, обладает выраженным гонадотоксическим действием, характеризующимся нарушением сперматогенеза (слущивание сперматогенного эпителия, уменьшение количества клеток Сертоли, наличие участков беспорядочно расположенных сперматогенных клеток различной генерации, дистрофические изменения в канальцах семенников).

Димефосфон в дозе 90 мг/кг массы тела снижает гонадотоксическое действие диоксина (улучшается сперматогенез: сокращается количество канальцев со слущиванием сперматогенного эпителия и увеличивается число канальцев с морфологически завершенным сперматогенезом), способствует нормализации гематологических и биохимических показателей самцов белых крыс, отравленных диоксином.

3. Витамин Е в дозе 1,5 мг/кг массы тела уменьшает эмбриотоксическое, тератогенное и гонадотоксическое действие диоксина (снижается гибель эмбрионов до имплантации - на 24%, после имплантации - на 12%, общая эмбриональная смертность — на 11%, уменьшается падеж приплода, улучшается сперматогенез).

4. Димефосфон, по сравнению с витамином Е, оказывает более выраженное лечебное действие на воспроизводительную функцию животных отравленных диоксином. Гематологические и биохимические показатели белых крыс при отравлении диоксином нормализуются в статистически значимых пределах при применении димефосфона и в меньшей степени при использовании витамина Е.

5. Димефосфон, при отравлении белых крыс диоксином, проявляет антиоксидантные свойства, о чем свидетельствует ингибирующее влияние его на интенсивность перекисного окисления липидов (снижается содержание конечного продукта ПОЛ — малонового диальдегида в митохондриях печени).

6. Диоксин в дозе 1 мкг/кг массы тела (1/200 ЛД50), при ежедневном пероральном введении в течение 10 суток самцам белых мышей не оказывает выраженного мутагенного эффекта, о чем свидетельствует низкая частота индуцированных доминантных деталей, которая в зависимости от стадии сперматогенеза находилась в пределах от — 1 до +4%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

Димефосфон, наряду с витамином Е, рекомендуется использовать в качестве базового лекарственного препарата для коррекции воспроизводительной функции животных при отравлении данным токсикантом.

Результаты исследований были использованы при разработке «Временного наставления по применению димефосфона при отравлении животных диоксином», утвержденного директором ФГНУ ВНИВИ 9 декабря 2004 года и «Временные предельно допустимые концентрации диоксина для различных видов животных», утвержденные директором ФГНУ ВНИВИ 2 октября 2004 года.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Нигматов, Динар Хамитович, 2005 год

1. Антонов В.Я., Блинов П.Н. Лабораторные исследования в ветеринарии. М.: Колос, 1974.-320 с.

2. Бабенко О.В., Агапов В.И., Авхименко М.М., Краснов Ю.Г. Диоксины — проблема 21 века // Мед. помощь, 2000. №5. - С.32-35.

3. Бабижаев М.А., Саввов В.М., Каган В.Е. Образование комплексов анион-радикалов суперокиси с Са // Бюлл. эксперим. биол. и медицины, 1983. №11. - С.47 - 48.

4. Бочков Н.П., Шрам Р.Я., Кулешов Н.П., Журков B.C. Система оценки химических веществ на мутагенность: общие принципы, практические рекомендации и дальнейшие разработки // Генетика, 1975. — ТЛ1, №10. -С.156.

5. Вакар Н.Г., Зеегофер Ю.О., Овсянников В.М. Геохимические аспекты диоксиновой проблемы // Диоксины супертоксиканты 21 века. М., 1998. -С. 113-129.

6. Валеева И.Х. Фармакологическая коррекция нарушений перекисного окисления липидов, вызываемых ксенобиотиками: Автореф. дис. . д-ра биол. наук. М., 2004. - 36 с.

7. Вашакидзе В.И. Влияние химических соединений на генеративную функцию потомства. Тбилиси, 1984. - 184 с.

8. Виноградов Л. Теоретические и экспериментальные основы применения комбинаций антиоксидантов при токсическом и аллергическом поражениях печени // Тезисы докладов 4 Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». М., 1997.— 200 с.

9. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М., 1972. С. 127 - 138.

10. ВОЗ. Полихлорированные дибензо-пара-диоксины и дибензофураны, Женева, 1993. вып. 88, 385 с.

11. Волков В.Н. Биологические эффекты диоксина и опасность его для здоровья животных // Материалы международной научно-практической конференции, посвященной 40-летию ВНИВВ и М. Покров, 1998. С. 442-443.

12. Волков В.Н., Вишнякова И.И., Шадымова Н.Г., Кожуховская В.А. Влияние диоксина на некоторые биохимические показатели крови животных // Материалы международной научно практической конференции, посвященной 40 - летию ВНИВВ и М. Покров, 1998. - С. 453-454.

13. Волков B.C., Боев В.М. Гигиеническое значение накопления диоксина в окружающей среде (Обзор) // Гигиена и санитария, 1998. №3. - С. 5257.

14. Волков B.C., Боев В.М. Состояние свободнорадикального окисления липидов у белых крыс при хроническом воздействии диоксина // Гигиена и санитария, 1998. №5. - С. 54 - 57.

15. Воскресенский О.Н., Витт В.В. Биоантиокислители. М., 1975. 246 с.

16. Вьетнам: Химическая война. — Ханой: Изд. Литературы на иностранных языках, 1972. 167 с.

17. Галиев Э.А. Скрининг защитных средств и методов при отравлении животных диоксином // Материалы II республик, конференции молодых ученых «Молодые ученые агропромышленному комплексу». Казань, 2000.-С. 91-92.

18. Галиев Э.А, Новиков В.А., Зимаков Ю.А. и др. Токсическое действие диоксина на животных // Ветеринарный врач, 2001. №4. - С.44 - 48.

19. Голиков С.Н., Саноцкий И.В., Тиунов А.А. Общие механизмы токсического действия. М.: Медицина, 1986. 280 с.

20. Гончаренко М.С, Латинова A.M. Метод оценки перекисного окисления липидов // Лабораторное дело, 1985. №1. - С. 60.

21. Гуцан А.Э. Врожденные расщелины верхней губы и неба. Кишинев, 1980.-156 с.

22. Дедеян С.А. Биоантиоксидант. М., 1983. 124 с.

23. Дыбан А.П. Техника тератологического эксперимента на млекопитающих // Методы биологии и развития, 1974. С. 299 - 313.

24. Евдотиенко Ю.В., Мохова Е.Н. Количественное определение цитохромов в митохондриях // Механизмы дыхания, фотосинтеза и фиксация азота. М.: Наука, 1967. С.35.

25. Журков B.C., Катосова Л.Д., Платонова В.И. и др. Анализ хромосомных аберраций в лимфоцитах крови женщин, контактирующих с диоксинами // Токсикологический вестник, 2000. №2. - С.2 - 6.

26. Журков B.C., Юрченко В.В., Сычева Л.П. Генотоксические эффекты хлорированных дибензо-п-диоксинов у человека // Токсикологический вестник, 1998. №5. - С.2 - 6.

27. Идельсон Л.И. Нарушение порфиринового обмена в клинике. Л.: Медицина, 1968. 168 с.

28. Ингель Ф.И., Прихожан A.M. Связь эмоционального стресса у жительниц г. Чапаевска с токсикологическими и генетическими показателями // Гигиена и санитария, 2001.- №1. С.13 - 19.

29. Каган В.Е. Механизм структурно-функциональной модификации биомембран при перекисном окислении липидов: Автореф. дис. . д-ра биол. наук. М., 1981. 32 с.

30. Каган В.Е., Азизова О.А., Архипенко Ю.В. и др. О механизме снижения напряжения кислорода в тканях при гипероксии и критериях дозировки гипероксигенации // Биофизика, 1977. №4. - С. 625 - 631.

31. Каган В.Е., Ритов В.Б., Котелевцева С.В. и др. // Физико химические основы функционирования надмолекулярных структур клетки. М., 1974. -С. 89-93.

32. Каган С.А. Патология сперматогенеза. Д.: Медицина, 1969. 214 с.

33. Козлов А. В. Изучение механизмов активации перекисного окисления липидов при патологических процессах. Роль эндогенного железа: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1985.-22 с.

34. Козлов Ю.П., Каган В.Е., Архипенко Ю.В. Молекулярные механизмы повреждения кислородом системы транспорта кальция в саркоплазматическом ретикулуме скелетных мышц. Иркутск, 1983. — 283 с.

35. Кондрахин И.П., Курилов Н.В., Малахов А.Г. и др. Клиническая лабораторная диагностика в ветеринарии. Справочное издание. М.: Агропромиздат, 1985 82 с.

36. Кудрявцев А.А., Кудрявцева JI.A. Клиническая гематология животных. М., 1974.-399 с.

37. Кузьмина И.Л., Тимофеев А.А., Германов С.В. и др. Защитное влияние1. Л Iа-токоферола на Са -транспортирующую систему мембран саркоплазматического ретикулума при гиперхолестеринемии // Бюлл. эксперим. биол. и медицины, 1986. №2. - С.163 - 165.

38. Куценко В.В., Данилина А.Е., Протопопов Е.В. Общие сведения о диоксинах // Диоксины супертоксиканты 21 века. М., 1997. - С. 16 -25.

39. Лильин Е.Т., Буримская И.А., Золотая Р.Д. и др. Антиоксидантный статус детей с врожденными расщелинами губы и (или) неба // Стоматология, 1990. №3. - С.78 - 80.

40. Магомедов М.Г. Влияние сочетанного радиационно-химического воздействия на показатели перекисного окисления липидов у белых крыс и морфометрическую характеристику гонад // Гигиена и санитария, 2002. №4. - С.53 - 56.

41. Малашенко A.M. Определение мутагенности химических соединений (генетический скрининг) на лабораторных мышах. Методические указания. М., 1977. 24 с.

42. Машковский М.А. Лекарственные средства. Справочник. Изд. 12-е, перераб. и доп. М.: Медицина, 1993. 688 с.

43. Меркулов Г.А. Курс патогистологической техники. М.: Медицина, 1996. -136 с.

44. Методические рекомендации по определению мутагенной активности ветеринарных препаратов, М., ВАСХНИЛ, 1983. 26 с.

45. Методические указания по изучению эмбриотоксического действия фармакологических веществ и влияния их на репродуктивную функцию. М., Фармакологический комитет, 1986. 25 с.

46. Миронова Г.Д., Сирота Г.В. // Биофизика сложных систем и радиационных нарушений. М., 1977. 236 с.

47. Михайлов С.Г. Биоантиоксидант. М., 1983. С. 110-111.

48. Мишанов Л.Н. Токсикология диоксинов и родственных соединений // Диоксины супертоксиканты 21 века. М., 1997. - С.40 - 62.

49. Мышкин В.А., Волкова Е.Н., Зарудий P.M., Алехин В.А. Влияние оксиметилурацила и карсила на метаболические процессы в печени при отравлении крыс пентахлорбифенилом // Тезисы докладов 4 Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». М., 1997. с. 278.

50. Насыров Х.М. Антиоксидантные свойства противовоспалительных средств // Фармакология и токсикология, 1987. №6. - С. 113 - 116.

51. Новиков К.Н., Дудченко A.M., Уголев А.Т. и др. Антиоксиданты как стабилизаторы цитохрома Р-450 в гепатоцитах // Бюлл. эксперим. биол. и медицины, 1983. -№11.-С.50-52.

52. Новиков Ю.В., Минин Г.Д., Сайфутдинов М.М. Проблема диоксинов в окружающей среде // Токсикологический вестник, 1994. №1. - С.2 - 6.

53. Панюков А.Н. О применении метода Хестрина для раздельного измерения активности холинэстераз // Вопросы мед. химии, 1966. №1. -С. 88-95.

54. Позняков С.П., Румак B.C., Умнова Н.В. и др. 2,3,7,8-Тетрахлордибензо-п-диоксин гормоноподобный дезаптогенный суперэкотоксикант // Ж. экол. химии, 1993. - №3. - С. 189 - 212.

55. Порядин А.Ф. Диоксины и экологическая безопасность России // Диоксины супертоксиканты 21 века, 1997. С. 1-3.

56. Пройнова В.А. Загрязнение окружающей среды «ксеноэстрогенами» как глобальная проблема // Токсикологический вестник, 1998. №2. - С.2 -6.

57. Ревазова Ю.А., Журков B.C., Жученко Н.А. и др. Диоксины и медико-генетические показатели здоровья населения города Чапаевска // Гигиена и санитария, 2001. №6. - С. 11 - 16.

58. Ревич Б., Аксель Е., Двойрин и др. Диоксины в окружающей среде г.Чапаевска Самарской области и здоровье населения // Диоксины -супертоксиканты 21 века. М., 1998. С. 35 - 63.

59. Румак B.C., Позняков С.П. Методологические проблемы токсикометрии диоксинсодержащих воздействий внешней среды // Диоксины -супертоксиканты 21 века. М., 1997-С.62-84.

60. Савов В.М., Бабижаев М.А., Каган В.Е. Механизмы действия ионов Са2+ на процесс перекисного окисления липидов // Бюлл. эксперим. биол. и медицины, 1986. №6. - С. 693 - 695.

61. Саноцкий И.В. Методы определения и опасности химических веществ. М.: Медицина, 1970. 344 с.

62. Селюжицкий Г.В., Воробьева JI.B. Медико-биологическое воздействие диоксинов на живые организмы // Межд. конференция «Диоксины — реальная опасность», Сб. плен, докл., СПб., 1993. С.35 - 41.

63. Сова Р.Е., Дмитриенко Н.П., Медведев В.И. и др. Токсичность и иммунотоксичность полихлорированных дибензодиоксинов и дибензофуранов // Токсикологический вестник, 1994. №1. - С. 7-11.

64. Трегер Ю.А., Розанов В.Н. Источники образования диоксинов // Диоксины супертоксиканты 21 века. М., 1997. - С.25 - 40.

65. Тремасов М.Я., Новиков В.А. Мероприятия по предотвращению воздействия диоксинов на животных // Сб. науч. трудов ВНИИВСГЭ. Проблемы ветеринарной санитарии, гигиены и экологии. М., 2004. — т.116. -С.219-223.

66. Федоров JI.A. Диоксины как экологическая опасность: ретроспектива и перспективы. М.: Наука, 1993. 266 с.

67. Федоров Л.А., Мясоедов Б.Ф. Диоксины: биологические и медицинские аспекты. Новосибирск., 1990.-209 с.

68. Фокин А.В., Коломиец А.Ф. Диоксин — опасность для человека и природной среды // Мир науки, 1992. №4 - С. 12-15.

69. Фонштейн Л.М., Ревазова Ю.А. Оценка мутагенной активности лекарств // Химико фармацевтический журнал, 1976. - Т. 10, №6. - С. 10.

70. Хамидова Т.В., Кожевникова Е.В., Кирюхин В.Г., Филатов Б.Н. К вопросу о вторичной профилактике гепатотропных проявленийдиоксиновой интоксикации // Казанский мед. журнал, 1997. №1. - С.55 -57.

71. Хочачка П., Семеро Д. Биохимическая адаптация. М., 1975. -229 с.

72. Хрипач JI.B. Определение свободнорадикальных методов для оценки влияния полихлорированных диоксинов и фуранов на состояние здоровья населения // Гигиена и санитария, 2002. №2. - С. 72 - 76.

73. Цибулькина В.Н. Ведущие механизмы лечебного действия димефосфона // Казанский мед. журнал, 1999. №2. - С.120 - 122.

74. Черняк Ю.И., Портяная Н.И., Бенеманский В.В. Исследование отдаленных эффектов диоксина на состояние микросомных монооксигеназ печени крыс // Бюлл. Вост.-Сиб. научн. центра СО РАМН., 2000. №3. - С.94 - 96, 109 с.

75. Шарапов В.И., Грек О.Р., Долгов А.В. Профилактика повреждений микросомальных монооксигеназ при тепловой ишемии печени раздельным и комбинированным применением а-токоферола, лидокаина и контрикала // Фармакология и токсикология, 1987. №2. - С.107 - 110.

76. Abraham К., Parke О., Gross A. et al. Time course of PCDD/DF/PCB concentrations in breast — feeding mothers and their infants // Chemosphere, 1998. V.37, №9 - 12. - p.l 731 - 1741.

77. Alonso K., Peden Adams M., Liu J. et al. Effects exposed in ovo 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin on male fertility chicken (Gallus gallus) // Chemosphere, 1998. - V.37, №9 - 12. - p. 1873 - 1883.

78. Alsharif N., Lawson Т., Stohs S. // Toxicology, 1994. V.92. - №1 - 3. - p. 39-51 (a).

79. Alsharif N., Schlueter W., Stohs S. // Arch. Environ. Contam. Toxicol., 1994. -V.26.-p. 392-397 (6).

80. Baner C., Leporini C. // Bool. Soc. Ital. Biol. Sper., 1979. V. 55. - p. 996 -1000.

81. Battershill J. Polychlorinated biphenyls of accents on toxic for reproductive systems // Hum. and Exp. Toxicol., 1994. V.13, №9. - p. 581 - 597.

82. Biegel L., Harris M., Davis D. et al. 2,2,4,4,5,5-hexa-chlorobiphenyl as a 2,3,7,8- tetrachlorodibenzo-p-dioxin antagonist in C57BL/6J mice // Toxicol, and Appl. Pharmacol., 1989. V.97, №3. - p. 561 - 567.

83. Biegel L., Howie L., Safe S. Polychlorinated biphenyl (PCB) congeners as 2,3,7,8-TCDD antagonists: teratogenicity studies // Chemosphere, 1989. -V.19, №1 -6, p. 955-958.

84. Blank A.,Tucker A., Sweatlock J. Alfanaphthoflavone antagonism of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin-induced murine lymphocyte ethoxyresorufin-o-deethylase activity and immunosuppressin // Mol. Pharmacol., 1987. V.32, №1. -p. 168-172.

85. Bloch J., Lehman J. // Rev. Franc. Gynecol. Obstet., 1982. V.77, №10. -p.625 - 629.

86. Bus J., Gibson J. Lipid peroxidation and its role in toxicology. In: Reviews in biochemical toxicology. Ed. Hadson E. Elsevier-North-Holland. New York-Amsterdam-Oxford, 1979.-p. 125 - 149.

87. Cahoud I., Faqi A., Ligensa A. et al. Effect on male fertility and tissue concentration of a single dose of 3,3 , 4,4 tetrachlorobiphenyl (PCB 77) in adult rats // Teratology, 1997. - V.56, №6. - p.389.

88. Cantoni M.//Toxicol. Appl. Pharmacol., 1991.-V. 57, №2.-p. 156-163.

89. Chien K., Pean R., Farber J. // Am. J. path., 1979. V.97. - p. 505 - 530.

90. Courtney K. Mouse teratology studies with chlorodibenzo-p-dioxins // Bull, environ. Contam. Toxicol., 1976. V. 16. - p. 674 - 681.

91. Courtney K., Gaylor D., Hogan M. et al. Teratogenetic evaluetion of 2,4,5-T // Science, 1970. V. 168. - p. 864 - 866.

92. Courtney K., More J. Teratology studies with 2,4,5-trichlorophenoxy-acetic acid and 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin // Toxicol, appl. Pharmacol., 1979.-V.20.-p.396-403.

93. Courtney K., Putnam J., Andrews J. Metabolic studies with TCDD (Dioxin) treated rats // Arch. Environ. Contam. Toxicol., 1978. V. 7. - p. 385 - 396.

94. Donnelly J., Dupuy E., McDaniel D. et al. Chlorinated dioxins and dibenzofurans in the total environment // Stoneham: Butterworth, 1985. p. 339-354.

95. Exposito M., Ticrnan Т., Forrest E. Dioxins. Cincinnat: US EPA - 600/2-8.197. - 1980. - November. - 351 p.

96. Fahrig R. // Environm. Hlth Perspect, 1993. V. 101, №3. - p. 257 - 261.

97. Faqi A., Chahoud I. Antiestrogenic effects of low doses of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin in offspring of female rats exposed throughout pregnancy and lactation // Bull. Environ. Contam. and Toxicol., 1998. V.61, №4.-p. 462-469.

98. Faqi A., Dalsenter P., Ligensa A. et al. Effect on male fertility and testis concentration of low doses of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin in offspring of rats exposed during pregnancy and lactation // Teratology, 1997. V.56, №6. -p.403.

99. Fisher A. // Chem. Boil. Interact., 1978. -V. 22, №3. p. 315 - 330.

100. Geger H., Scheunert I., Korte F. // VDI Ber., 1987. V. 63, №4. - p. 317 -347.

101. Giavini E., Prati M., Vismara C. Effects of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin administered to pregnant rats during the pre-implantation period // Environ. Res., 1982. -V. 29. p. 185 - 189.

102. Giavini E., Prati M., Vismara C. Embryotoxic effects of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin administered to female rats before mating // Environ. Res., 1983. -V. 31. p.105 - 110.

103. Golor G., Yamashita K. Comparison of the kinetics of chlorinated and brominated dioxins and furans in the rat // In short papers of Dioxins-93, 1993.-V.13.-p.203-206.

104. Grassman J., Masten S., Walker N. et al. // Environ. Halth. Perspect., 1998. -V. 106, №2.-p. 761-775.

105. Hahn M., Gasievicz Т., Goldstein J., Linco F. Effect of hexachlorobenzene on the specific binding of 2,3,7,8- tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) to the hepatic Ah receptor // Chemosphere, 1986. V.15. - p.l 691 - 1698.

106. Hassan M., Stohs S., Murray W. Effects of vitamins E and A on 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin-induced lipid peroxidation and other biochemical changes in the rat // Arch. Environ. Contam. Toxicol., 1989. — V.14, №4. p. 437-442.

107. Heinrich-Hirsch В., Golor G., Neubert D. Tissue distribution of octachlorodibenzo-p-dioxins in rats after intravenous injection // In short papers of Dioxins-93, 1993. V. 13. - p.3 09 - 312.

108. Henneman W., Legare M., Barhoumi R. 2,3,7,8-TCDD elevation of intracellular calcium ions in cultured rat hippocampal neurons and astroglia // In short papers of Dioxin 93, 1993. - V.13. -p.309 - 312.

109. Hogberg J., Berstrand A., Jakobsson S. // Europ. J. Biochem., 1973. V. 37, p. 51-59.

110. IARC Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic Risk of Chemicals to Man: Some Fumigants, the Herbicides 2,4-D and 2,4,5-T, Chlorinated Dibenzodioxines ahd Miscellaneous Industrial Chemicals, Lion, 1977. — V.15. -p. 41-102.

111. IARC Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic Risk to Man. Polychlorinated Dibenzopara-Dioxins and Polychlorinated Dibenzofurans, Lion, 1997.-V.69.

112. Jacobs M., Lewis D. An examination of recent findings from Seveso on reproductive effects, and mechanisms of dioxins toxicity // Hum. and Exp. Toxicol., 1998. V.l 7, №9. - p.521.

113. James W. The sex ratio of offspring sired by men exposure to wood preservatives contaminated by dioxin // Scand. J. Work, Environ. And Health., 1997. V.23, № 1. - p. 69.

114. James W. Sex ratio of offspring of residents of a highly polluted housing site // Scand. J. Work, Environ. And Health., 1998. V.24, № 1. - p. 74 - 75.

115. Kamimura H., Koga N., Oguri K. Enhanced fecal excretion 2,3,4,7,8-pentachlorodibenzofuran in rats by a long-term treatment with activated charcoal beads // Xenobiotica, 1988. V. 18, №5. - p. 585 - 592.

116. Khasawneh I., Winefordner J. Luminescence characteristics of dibenzofuran and several polychlorinated dibenzofurans and dibenzo-p-dioxins // Talanta, 1988. V.35, №4. - p. 267 - 270.

117. Khera K., Ruddick J. Polychlorodibenzo-p-dioxins: Perinatal effects and the dominant lethal test in Wistar rats // Adv. Chem. Ser., 1973. V. 120. - p. 70 -84.

118. Kimbrough R. The epidemiology and toxicology of TCDD // Bull, environ, Contam. Toxicol., 1984. V. 33. - p. 636 - 647.

119. Kimbrough R., Gaines Т., binder R. 2,4 Dichlorophenyl-p-nitrophenyl enter (ТОК). Effects on the lung maturation of rat fetus // Arch, environ. Health., 1974.-V.28.-p. 316-319.

120. Koda H., Yokoo Y., Matsumoto N. et al. // Jap. J. Pharmacol., 1999. V. 81, №3. -p.313 -315.

121. Kornbrust D., Mavis R. Microsomal lipid peroxidation. II. Stimulation by carbon tetrachloride // Mol. Pharmacol., 1979. V. 17. - p. 408 - 414.

122. Kurl R., Villee C. A metabolite of riboflavine binds to the 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) receptor // Pharmacology, 1985. V.30, №5.-p. 241 -244.

123. Mason R. Free radical metabolites of foreign compounds and their toxicological significance. — In: Reviews in biochemical toxicology. Ed. Hadson E. Elsevier-North-Holland. New York-Amsterdam-Oxford, 1979. p. 151-200.

124. Matsumura F. Biochemical aspects of action mechanisms of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) and related chemicals in animals // Pharmacol. Ther., 1983.- V.19.-p. 195-209.

125. May G. Chloracne from the accidental production of tetrachlorodibenzodioxin // Br. J. Ind. Med., 1973. V.30, №3. - p. 276 - 283.

126. McConnel E., Moore J., Haseman J., Harris M. The comparative toxicity of chlorinated dibenzo-p-dioxins in mice and guinea pigs // Toxicol, appl. Pharmacol., 1978. V.44. - p.335 - 356.

127. McConnel E., Poland A., Kimbrough R. // Biol. Mech. Dioxin. Act., 1984. -p. 27-37.

128. McKiney J., McConell E. Chlorinated dioxins and related compounds. Impact on the environment / Pergamon. Press., 1982. — p. 367.

129. Millan M., Newman-Tancredi A., Brocco M. et al. // Jap. J. Pharmacol., 1998. Y. 81, №3. - p. 313-315.

130. Morita K., Matsueda Т., Iida T. Induced flora and chlorophyll on excretions in fecal from the rats // Jap. J. Toxicol, and Environ. Health., 1997. V.43, №1. -p. 42-47.

131. Mortia K., Matsueda Т., Iida T. Induced protoporphyrines on stomach bowel tracts in the rats // Fukyoka acta med., 1999. V.90, №5. - p. 162 - 170.

132. Murray F., Smith F., Nitschke K. et al. Three-generation reproduction study of rats given 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) in the diet // Toxicol, appl. Pharmacol., 1979. V.50. - p. 241 - 252.

133. Nebert D. // Teratogen, Carcirogen and Mutagen, 1997 98. - V. 17, №4 - 5. -p. 157-215.

134. HO.Nebert D., Eisen H., Negishi M. et al. Genetic mechanisms controlling the induction of polysubstrate monooxygenase (P-450) activities // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 1991. V.21. - p. 431 - 462.

135. Nebert D., Negishi M., Eisen H. Genetic differences in enzymes, which metabolize drugs, chemical carcinogens and other environmental pollutans // Environ. Sci. Res., 1989. V.26. - p. 431 - 462.

136. Needhamn L., Gerthoux P., Patterson D. et al. // Environ. Res. A., 1999. -V.80, №2. p. 200-206.

137. Nisbet I., Paxton M. Statistical aspect of three-generation studies of the reproductive toxicity of TCDD and 2,4,5-T // Am. Stat., 1982. V. 36. -p.290-298.

138. Nishizuka Y. // Trends Biochem. Sci., 1983, V. 8. p. 13 - 16.

139. Oiling M., Derks H. Toxicokinetics of polychlorinated-p-dioxins and -furans (PCDD/Fs) in sheep and lambs // In short papers of Dioxin 92 - V. 10. - p. 169.

140. Parkinson A., Safe S. Mammalian biologic and toxic effects of PCBs. In: Polychlorinated biphenyls (PCBs): mammalian and environmental toxicology. Berlin; Heidelberg: Springer-Verlag, 1987. - p. 49 - 75.

141. Pasqually-Ronchetti I., Bini A., Botti B. et al. Ultrastructural and biochemical changes induced by progressive lipid peroxidation on isolated microsomes and rat liver endoplasmic reticulum // Lab. Investig., 1990. V.42, №4. - p. 457-468.

142. Peterson R., Theobald H., Kimmel G. // Grit. Rev. Toxicol., 1993. V.23.-p.283 -335.

143. Pflieger-Bruss S., Hant V., Behnisch P. et al. Effects of single polychlorinated biphenyls on the morphology of cultured rat tubule seminiferi // Andrologia, 1999. V.31, №2. - p. 77 - 82.

144. Pokrovsky A.C., Tsyrlov I.B. 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin as a possible activator HIV-infection // In short papers of Dioxin 90, 1990. - V.l. -p.203-206.

145. Poland A., Glover E. Stereospecific, high affinity binding of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin by hepatic cytosol // J. Biol. Chem., 1976. -V.251, №16. -p. 4936-4946.

146. Poland A., Glover E. An estimate of the maximum in vivo covalent binding of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin to rat liver protein, ribosomal RNA and DNA // Cancer Res., 1979. V.39. - p. 3341 - 3344.

147. Poland A., Kimbrough R. // Biol. Mech. Dioxin. Act. Cold Spring Harbor., 1984.-p. 500.

148. Poland A., Knutson J. 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin and related halogenated aromatic hydrocarbons: Examination of the mechanisms of toxicity // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 1982. V.22. - p. 517 - 554.

149. Rao M.//Carcinogenesis, 1988.-V. 9, №9.-p. 1677-1679.

150. Revich В., Aksel E., Ushakova T. et al. Dioxin exposure and public health in Chapaevsk, Russia // Chemosphere, 2001. V.43, №4 - 7. - p. 951 - 966.

151. Safe S. PCBs, PCDD/F and related compounds: environmental and mechanistic considerations, which support the development of toxic equivalency factor// CRC Crit. Rev. Toxicol., 1990. V.21, p. 51-88.

152. Schwetz В., N orris J., Sparschu G. et al. Toxicology of chlorinated dibenzo-p-dioxins // Environ. Helth. Perspect., 1973. №2. - p. 87 - 99.

153. Sharpe R. // J. Endocrinol., 1993. V.137. - p. 357 - 360.

154. Shecter A., Constable J. // Chemosphere, 1989. V. 18, №1. - 6. - p. 531 -538.

155. Shertzer H., Nebert D., Puga A. et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun., 1998.-V. 253.-p. 44-48.

156. Skakebaeck H., Sundstrom G., Peterson R. // Chemosphere, 1992. V. 15. - p. 1737-1741.

157. Sparschu G., Dunn F., Rowe V. Study of the teratogenicity of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin in the rat. // Food Cosmet. Toxicol., 1971. V.9. -p.405-412.

158. Stohs S., Hassan M., Murray W. // Biochem. Biophys. Res. Commun., 1983. -V. 111.-p. 854-859.

159. Stohs S., Shara N. Oxidative stress in the toxicity of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin // In short papers Dioxin 90, 1990. - V.l. -p.211-214.

160. Sweatlock J., Gasievicz T. The intecraction of 1,3-diaryltriazenes with the Ah-receptor// Chemosphere, 1986. V.l5. - p. 1687 - 1690.

161. Tucker R., Young A., Gray A. Human and environmental risks of chlorinated dioxins and related compounds // Inter. Symp. Arlington, 1983. 823 p.

162. Van den Berg M., De Jongh J., Poiger H. et al. // Crit. Rev. Toxicol., 1994. -V.24.-p. 1-74.

163. Vos J., Moore J., Zinkl J. Toxicity of 2.3.7.8- tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) in C57 В1/6 mice // Toxicol, appl. Pharmacol., 1974. V.29. - p.229 -241.

164. Wayner D., Burton G., Ingold K. et al. // Biochim. Biophys. Acta., 1987. -V.924, №3. — p. 408-419.

165. WHO. Environmental Health Criteria 88. Polychlorinated dibenzo-p-dioxins and dibenzofurans // WHO, Geneva, 1989. 409 p.

166. Wissing M. Les dioxins: Etat actuel des connaissaces de effects sur la sante // Rev! med. Bruxelles, 1998. V.l9, №4. - p. 367 - 371.

167. Wolfie D., Marquardt H. Antioxidants inhibit the enhancement of malignant cell transformation induced by 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin // Carcinogenesis, 1996. V.17, №6. - p.1273 - 1278.

168. Yoshimura Т., Kaneko S., Hayabuchi H. Sex ratio in off spring of those affected by dioxins and dioxins like compounds: The Yusho, Seveso and Yucheng incidents // Ocup. and Environ. Med., 2001. - V.58, №8. - p. 540 -541.

169. Zinkl J., Moore J., Gupta B. Hematologic and chemical clinical chemistry of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin in laboratory animals // Environ. Helth. Perspect., 1973.-№5. — p. Ill 118.