Факторы риска раннего развития кардиоваскулярной патологии у детей, страдающих юношеским артритом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Гудкова, Елена Юрьевна

• Гудкова, Елена Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гудкова, Елена Юрьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Распространённость кардиоваскулярной патологии среди 12 больных ревматоидным артритом.

1.2. Иммунологические маркеры атеросклероза: связь с иммунопатогенезом юношеского артрита.

1.2.1. С-реактивный белок.

1.2.2. Сывороточный амилоид А.

1.2.3. Интерлейкин-6.

1.2.4. Фактор некроза опухоли-ос.

1.2.5. Интерлейкин-1.

1.2.6. Неоптерин. •

1.3. Атерогенная дислипопротеидемия при ревматоидном и 18 юношеском артрите.

1.4. Факторы риска тромботических осложнений атеросклероза 20 при юношеском артрите.

1.4.1. Роль провоспалительных цитокинов в активации 20 процессов коагуляции и фибринолиза.

1.4.2. Особенности системы гемостаза детей с юношеским 22 артритом.

1.5. Дисфункция эндотелия - ранний маркер атеросклеротического поражения сосудов при ревматоидном артрите.

1.6. Влияние медикаментозной терапии ревматоидного артрита 25 на риск развития кардиоваскулярной патологии у больных ревматоидным артритом.

1.6.1. Ингибиторы циклооксигеназы-2.

1.6.2. Глюкокортикоиды.

1.6.3. Метотрексат.

1.6.4. Инфликсимаб.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

4.1. Анализ семейного анамнеза у детей с юношеским артритом

4.2. Особенности липидного обмена детей с юношеским 50 артритом

4.2.1. Особенности липидного обмена у детей с системным 58 вариантом юношеского артрита.

4.2.2. Особенности липидного обмена у больных суставным 65 вариантом юношеского артрита.

4.2.3. Особенности липидного обмена у детей с юношеским 73 анкилозирующим спондилоартритом.

4.3. Особенности коагуляционного гемостаза у детей с 81 юношеским артритом.

4.3.1. Особенности основных показателей коагуляционного гемостаза у больных различными вариантами юношеского артрита.

4.3.1.1. Основные показатели коагуляционного гемостаза у 85 больных при различных вариантах юношеского артрита с минимальной активностью процесса.

4.3.1.2. Основные показатели коагуляционного гемостаза у 89 больных различными вариантами юношеского артрита с умеренной активностью процесса.

4.3.1.3. Основные показатели коагуляционного гемостаза у 93 больных различными вариантами юношеского артрита с высокой активностью.

4.3.2. Особенности основных показателей коагуляционного 96 гемостаза у детей с разной длительностью юношеского артрита.

4.3.3. Влияние активности болезни на основные показатели коагуляционного гемостаза у детей с юношеским артритом.

4.3.4. Влияние приёма глюкокортикоидов на основные показатели коагуляционного гемостаза у детей с юношеским артритом.

4.3.4.1. Основные показатели коагуляционного гемостаза у 110 детей, лечившихся и не лечившихся глюкокортикоидами, с минимальной активностью юношеского артрита.

4.3.4.2. Основные показатели коагуляционного гемостаза у 111 детей с умеренной активностью юношеского артрита, лечившихся и не лечившихся глюкокортикоидами.

4.3.4.3. Основные показатели коагуляционного гемостаза у 112 детей с высокой активностью юношеского артрита, лечившихся и не лечившихся глюкокортикоидами.

4.3.5. Особенности коагуляционного гемостаза у детей с 113 юношеским артритом с системным началом.

4.3.6. Особенности коагуляционного гемостаза у детей с 124 суставным вариантом юношеского артрита.

4.3.7. Особенности коагуляционного гемостаза у детей с 129 юношеским анкилозирующим спондилоартитом.

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Факторы риска раннего развития кардиоваскулярной патологии у детей, страдающих юношеским артритом»

Актуальность проблемы

Юношеский артрит (ЮА) - одно из частых ревматических заболеваний у детей. Патогенетической основой его возникновения и развития является иммунная аутоагрессия. Заболеваемость ЮА составляет 10 на 100000 детского населения в возрасте до 16 лет [1].

ЮА является результатом нарушения механизма распознавания системой иммнунобиологического надзора собственных и чужеродных антигенных структур. Заболевание развивается вследствие иммунного ответа как на инфекционный антиген, так и на собственные антигены тканей сустава. Нарушения в системе иммунобиологического надзора играют ведущую роль также и в развитии экстраартикулярных проявлений, (приводящих к полиорганной недостаточности), в поддержании хронического течения синовита, в потенцировании процессов деструкции хрящевой и костной тканей суставов. Указанные изменения приводят к инвалидизации, а нередко и к смерти пациентов [2, 3].

До сих пор не проводились исследования, посвящённые продолжительности жизни и структуре смертности пациентов с артритом, заболевших в детском возрасте. Однако есть данные, что продолжительность жизни взрослых пациентов с ревматоидным артритом (РА) на 5-15 лет меньше, чем в среднем в популяции [4, 5]. При РА существенно возрастает частота сопутствующих, «коморбидных» заболеваний, по поводу которых пациентам, как правило, проводится неадекватное лечение [6]. Можно предположить, что пациенты с юношеским артритом имеют те же факторы риска, что и заболевшие в зрелом возрасте: большую длительность заболевания, высокую степень инвалидизации и частоту системных проявлений.

Основной причиной преждевременной летальности при РА являются заболевания сердечно-сосудистой системы, главным образом — кардиоваскулярные осложнения, связанные с атеросклеротическим поражением коронарных артерий и сосудов (инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть) [7, 8].

Одним из наиболее опасных осложнений атеросклероза является атеротромбоз, в развитии которого можно выделить следующие патогенетические звенья: нарушение липидно-белкового спектра сыворотки «атерогенный сдвиг»; отклонение реологических свойств крови вследствие разнонаправленных сдвигов в системе гемостаза; повреждение сосудистой стенки.

Нарушение липидного спектра при РА подобно таковым при других воспалительных и инфекционных заболеваниях (снижение концентрации хЛПВП) и коррелирует с активностью воспалительного процесса (повышением СОЭ и концентрации СРВ) [9, 10]. Важно, что при РА снижение СОЭ на фоне противовоспалительной терапии ассоциирует с нормализацией концентрации «антиатерогенного» хЛПВП [11, 12]. При длительном лечении глюкокортикоидами возможно развитие другого типа дислипопротеидемии, характеризующегося увеличением сывороточной концентрации общего холестерина и триглицеридов [10, 13].

Особенности состояния системы гемостаза у детей с юношеским артритом в настоящее время мало изучены. Однако, в исследовании Е.В. Скударнова (2005г) доказано, что разнонаправленные сдвиги во всех звеньях системы гемостаза и развитие хронически протекающего внутрисосудистого свёртывания крови отмечаются у 2\3 больных юношеским артритом.

Изучение особенностей распространённости и смертности от кардиоваскулярной патологии проводились у взрослых больных ревматическими болезнями - системной красной волчанкой, болезнью Бехчета, облитерирующим тромбоангиитом, ревматоидным артритом. Данных по исследованию липидного обмена у детей, страдающих ЮА, влиянию факторов болезни и факторов терапии на развитие кардиоваскулярной патологии в доступной литературе мы не встретили.

Вместе с тем распространённость ЮА в настоящее время нарастает. Болезнь дебютирует в раннем детском возрасте, характеризуется тяжёлым течением, развитием системных проявлений (лихорадки, васкулита, кардита, пневмонита, полисерозита), полиартикулярного суставного синдрома и деструкции хрящевой и костной ткани суставов, ранней инвалидизацией пациентов.

Изложенные выше факты свидетельствуют о высокой актуальности изучения влияния факторов болезни и факторов терапии на возникновение и развитие кардиоваскулярной патологии у детей с ЮА. Разработке указанных вопросов и посвящена настоящая работа.

Цель исследования: выявить факторы риска раннего развития кардиоваскулярной патологии у детей, страдающих юношеским артритом.

Для достижения указанной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Проанализировать отягощённость семейного анамнеза детей с юношеским артритом по сердечно-сосудистым заболеваниям и болезням, способствующим раннему развитию атеросклероза

2. Выявить и оценить особенности липидного обмена у детей с различными формами юношеского артрита

3. Изучить особенности коагуляционного гемостаза у пациентов с юношеским артритом

4. Определить группы риска раннего развития атерогенеза и тромботических осложнений

5. Оценить влияние глюкокортикоидов на динамику показателей про- и антиатерогенных липопротеинов и показателей коагуляционного гемостаза у больных различными вариантами юношеского артрита

Научная новизна

Впервые показано, что основным фактором риска раннего развития кардиоваскулярной патологии у детей с юношеским артритом является само заболевание.

Выявлено, что потенцирование атерогенеза и тромботических осложнений у больных юношеским артритом является следствием взаимодействия механизмов развития самой болезни и семейной предрасположенности к развитию кардиоваскулярной патологии. У 87,3% пациентов, включённых в исследование наследственность отягощена по сердечно-сосудистым заболеваниям, у 63,6% - по желчекаменной и мочекаменной болезням, у 67,3% - по эндокринной патологии.

Установлено, что у 62,4% больных юношеским артритом имеет место активация атерогенеза. Об этом свидетельствует нарушение липидного обмена, проявляющееся понижением сывороточного уровня антиатерогенного холестерина липопротеинов высокой плотности и закономерное повышение индекса атерогенности. Доказано, что нарушения липидного спектра максимально выражены при высокой активности болезни, а маркёры атерогенеза (низкий сывороточный уровень хЛПВП и индекс атерогенности) достоверно коррелируют с основными показателями активности юношеского артрита (сывороточной концентрацией СРБ, СОЭ, числом активных суставов).

Выявлено, что у 98% пациентов с юношеским артритом преобладает гиперкоагуляция. Сывороточные уровни фибриногена и (или) РФМК достоверно превышают нормальные значения и положительно коррелируют с показателями активности боезни: с числом активных суставов, значением СОЭ и сывороточной концентрацией СРБ.

На основании данных, полученных в результате исследования, определены группы риска по развитию атерогенеза и тромботических осложнений среди больных юношеским артритом. Доказано, что наиболее вероятными группами риска по раннему развитию атерогенеза являются пациенты с суставным вариантом юношеского артрита и с юношеским анкилозирующим спондилоартритом с высокой степенью активности. Это подтверждается наличием достоверных корреляций между основными показателями активности болезни (числом активных суставов, СОЭ, сывороточной концентрацией СРБ) и маркёрами атерогенеза (низким сывороточным уровнем антиатерогенного холестерина липопротеинов высокой плотности и высоким индексом атерогенности).

С большой степенью вероятности, группой риска по развитию тромботических осложнений, являются больные юношеским артритом с системным началом и юношеским анкилозирующим спондилоартритом с высокой степенью активности. Доказательством этого является статистически достоверное повышение уровня РФМК в сравнении с аналогичным показателем у детей с низкой степенью активности болезни и с суставными вариантами юношеского артрита.

Установлено, что применение ГК не влияет на динамику про- и антиатерогенных липопротеинов у пациентов с юношеским артритом.

Доказано, что лечение глюкокортикоидами больных юношеским артритом с минимальной активностью нецелесообразно в связи с нарастанием риска развития гиперкоагуляции и в последующем угрозы тромбоза. Об этом свидетельствует статистически достоверное повышение уровня РФМК и фибриногена в сыворотке крови больных, лечившихся глюкокортикоидами, по сравнению с аналогичными показателями у пациентов, не получавших эти препараты.

Практическая значимость.

Выявление особенностей липидного обмена и состояния системы гемостаза у больных с различными вариантами юношеского артрита позволяет из общей группы больных выделить пациентов с прогнозируемым высоким риском раннего развития кардиоваскулярной патологии.

Знание факторов болезни и факторов терапии ранней кардиоваскулярной патологии позволит проводить у детей с юношеским артритом из группы риска своевременную адекватную дифференцированную противоревматическую терапию, а также разработать эффективные меры профилактики атерогенеза и тромботических осложнений.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Гудкова, Елена Юрьевна

выводы

1. Основным фактором риска раннего развития кардиоваскулярной патологии у детей с юношеским артритом является само заболевание. Об этом свидетельствует высокий индекс атерогенности у 62,4% больных и статистически значимое повышение уровня фибриногена и/или РФМК у 98% пациентов со всеми вариантами заболевания.

2. Потенцирование атерогенеза и тромботических осложнений у больных юношеским артритом является следствием взаимодействия механизмов развития самой болезни и семейной предрасположенности к развитию кардиоваскулярной патологии.

3. Семейная предрасположенность к кардиоваскулярной патологии выявлена у 97% больных: у 87,3%) пациентов семейный анамнез был отягощен по заболеваниям сердечно-сосудистой системы, у 67,3% - по желчекаменной и мочекаменной болезням, у 63,6% - по эндокринной патологии и у 90,3% больных - по смешанной патологии.

4. Нарушение липидного обмена, проявляющееся понижением сывороточного уровня антиатерогенного холестерина липопротеинов высокой плотности и закономерным повышением индекса атерогенности выявлено у 62,4% больных юношеским артритом, что свидетельствует об активации атерогенеза.

5. Группой риска раннего развития атерогенеза являются больные суставным вариантом юношеского артрита и юношеским анкилозирующим спондилоартритом с высокой активностью процесса. Это подтверждается наличием достоверных корреляций между основными показателями активности болезни (числом активных суставов, СОЭ, сывороточной концентрацией СРБ) и маркёрами атерогенеза (низким сывороточным уровнем антиатерогенного холестерина липопротеинов высокой плотности и высоким индексом атерогенности).

6. Нарушения в системе коагуляционного гемостаза, проявляющееся достоверным повышением сывороточного уровня фибриногена и/или РФМК, выявлены у 98% больных юношеским артритом, что свидетельствует о гиперкоагуляции.

7. Группой риска по развитию тромботических осложнений являются больные юношеским артритом с системным началом и юношеским анкилозирующим спондилоартритом с высокой степенью активности. У этих больных выявлены достоверные положительные корреляции между основными показателями активности болезни (числом активных суставов, СОЭ, сывороточной концентрацией СРБ) и концентрацией фибриногена и РФМК в сыворотке крови.

8. Применение глюкокортикоидов не влияет на динамику про- и антиатерогенных липопротеинов у пациентов с юношеским артритом. Это подтверждается отсутствием статистически достоверного повышения индекса атерогенности у детей, лечившихся глюкокортикоидами, по сравнению с аналогичным показателем у пациентов, не получавших эти препараты.

9. Лечение глюкокортикоидами больных юношеским артритом с минимальной активностью нецелесообразно в связи с нарастанием риска развития гиперкоагуляции и в последующем угрозы тромбоза. Об этом свидетельствует статистически достоверное повышение уровня РФМК и фибриногена в сыворотке крови больных, лечившихся глюкокортикоидами, по сравнению с аналогичными показателями у пациентов, не получавших эти препараты.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Полученные данные имеют существенное значение для диагностики, определения прогноза болезни и возможности развития атерогенеза и тромботических осложнений у больных юношеским артритом. Для повышения качества диагностики, выделения групп риска, разработки алгоритмов ведения больных, входящих в группы риска раннего развития атерогенеза и тромботических осложнений, в план обследования больных юношеским артритом необходимо включить следующие мероприятия:

- анализ семейного анамнеза по кардиоваскулярной патологии и заболеваниям, предрасполагающим к развитию атеросклероза.

- определение липидного спектра сыворотки (уровня холестерина липопротеинов высокой, низкой, очень низкой плотности, триглицеридов, вычисление индекса атерогенности) — 1 раз в 6 месяцев

- определение сывороточного уровня плазменных факторов свёртывания крови (фибриногена, РФМК, АЧТВ, тромбинового времени) — 1 раз в 6 месяцев

- инструментальное исследование (ЭКГ, УЗИ сердца, артериография) — не реже 1 раза в 6 месяцев, по показаниям - нагрузочные тесты и холтеровское мониторирование ЭКГ, для исключения кардиоваскулярной патологии.

- пациентам с отягощённым семейным анамнезом по мочекаменной болезни показаны исследования крови для определения сывороточной концентрации мочевой кислоты и мочи на содержание уратов. При выявлении уратурии дети должны придерживаться соответствующей диеты (приложение 1).

- при выявлении пониженной сывороточной концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности и (или) повышенной — холестерина липопротеинов низкой плотности детям с юношеским артритом необходимо назначение диеты с высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот, что будет способствовать нормализации липидного профиля у этих пациентов (приложение 2).

- для снижения активности и риска развития кардиоваскулярной патологии больным юношеским артритом показано раннее (в течение 3-х месяцев) назначение иммунодепрессантов, а при их неэффективности - биологических агентов, что позволит снизить активность болезни и уменьшить риск раннего развития кардиоваскулярной патологии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гудкова, Елена Юрьевна, 2008 год

1. Rooney М., David J., Symmons J. et al // Inflammatory cytokine responses injuvenile chronic arthritis. Br J Rheumatol 1995; 34: 454-460

2. Алексеева E. И., Жолобова E. С., Чистякова Е.Г, Бзарова T.M.

3. Ювенильный ревматоидный артрит. Учебно-методическое пособие. -Москва, 2004.

4. Алексеева Е.И., Литвицкий П.Ф. Ювенильный ревматоидный артрит:этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения: рук. для врачей, препадавателей, наую. сотр. / Под общ. ред. А.А. Баранова. — М.: ВЕДИ, 2007. 368с.

5. Goodson N. // Coronary artery disease and rheumatoid arthritis. Curr. Opin.

6. Rheumatol 2002; 14: 115-120

7. Goodson N., Marks J., Lunt M. et al. // Cardiovascular admissions and 3mortality in an inception cohort of patients with rheumatoid arthritis with onset in the 1980s and 1990s. Arthritis Rheum 2005

8. Solomon D.H., Curhan G.C., Rimm E.B. // Cardiovascular risk factors inwomen with and without rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2004; 50(11): 3444-9.

9. Van Dorum S., McColl G., Wicks I.P. // Accelerated atherosclerosis. Anexraarticular feature of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002; 46: 862875

10. Kitas G.D., Erb N. // Tackling ischemic heart disease in rheumatoid arthritis.

11. Rheumatology 2003; 42: 607-613

12. Situnayake R. D., Kitas G. // Dislipidemia and rheumatoid arthritis. Ann.

13. Rheum. Dis 1997; 56: 341-343

14. White D., Fayez S., Doube A. // Atherogenic lipid profiles in rheumatoidarthritis. N Z Med. J. 2006 Aug 18; 119(1240): U2125.

15. Munro R., Morrison E., McDonald A.G. // Effect of disease modifying agentson the lipid profiles of patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 1997; 56(6): 374-7.

16. Seriolo В., Paolino S., Sulli A. et al // Effects of anti-TNF-alpha treatment onlipid profile in patients with active rheumatoid arthritis. Ann. N Y Acad. Sci. 2006 Jun; 1069:414-9.

17. Borba E. F., Bonfa E. // Dyslipoproteinemias in systemic lupus erythematosus:influens of disease, activity, and anticardiolipin antibodies. Lupus 1997; 6(6): 533-9

18. Клинические рекомендации. Ревматология // под ред. Е.Л. Насонова — М.:1. ГЭОТАР-Медиа, 2005.

19. Pincus Т., Sokka Т., Wolfe F. // Premature mortality in patients withrheumatoid arthritis: evolving concepts. Arthritis Rheum 2001; 44: 1234-1236

20. Maradit-Kremers H., Crowson C.S., Nicola P.J. et al. // Increased unrecognizedcoronary heart disease and sudden death in rheumatoid arthritis. A population-based controlled study. Arthritis Rheum 2005; 52: 722-732

21. Goodson N. J., Wiles N.J., Lunt M. et al. // Mortality in Early inflammatorypolyarthritis. Cardiovascular mortality is increased in seropositive patients. Arthritis Rheum 2002; 46: 2010-2019

22. Kitas G.D., Blank M.J., Bacon P.A. // Cardiac involvement in rheumatoiddisease. Clin Med JRCPL 2001; 1: 18-21

23. Sattar N., McCrey D.W., Capell H., Mclnnes I.B. // Explaining how "highgrade" systemic inflammation accelerated vascular risk in rheumatoid arthritis. Circulation 2003; 108: 2957-2963

24. Manzi S., Wasco M.C. // Inflammation-mediated rheumatic disease andatherosclerosis. Ann Rheum Dis 2000; 59: 321-325

25. Насонов ЕЛ., // Проблема атеротромбоза в ревматологии. Вестник РАМН2003; 7: 6-10

26. Chung С.Р., Avalos I., Raggi P. // Atherosclerosis and inflammation: insightsfrom rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 2007; 26(8): 1228-1233

27. Насонов Е.Л., // Иммунологические маркёры атеросклероза. Терапевт.1. Архив 2002; 5: 80-85

28. Szmitko Р.Е., Wang С.Н., Weisel R.D. et al. // New markers of inflammationand endothelial cell activation, part I. Circulation 2003; 108: 1917-1923

29. Szmitko P.E., Wang C.H., Weisel R.D. et al. // New markers of inflammationand endothelial cell activation, part II. Circulation 2003; 108: 2041-2048

30. Насонов Е.Л., Иммунологические маркёры атеросклероза. В кн »

31. Антифосфолипидный синдром. // Москва, «Литера», 2004; 278-298

32. Malle Е., De Beer F.C. // Human serum amyloid A protein: a promising acutephase reactant for clinical practice. Eur. J. Clin. Invest. 1996; 26: 427-435

33. Morrow D. L., Rifai N., Antman E.M. et al // Serum amyloid A predictiveearly mortality in acute coronary syndrome: a TIMI 11A substudy. Am. Coll. Cardiol. 2000; 35: 358-362

34. Biasucci L., Liuzzo G., Grillo R. et al // Elevated levels of C-reactive protein atdischarge in patient with unstable angina predict recurrent instability. Circulation 1999; 99: 855-860

35. Насонова B.A., Бунчук H.B., // Ревматические болезни. Руководство повнутренним болезням. — М.: Медицина, 1997г.

36. De Bendetti F., Massa M., Robbioni P. et al 11 Correlation of serum interleukin6 levels with joint involvement and trombocytosis in systemic juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1991; 34: 1158-1163

37. De Bendetti F., Massa M., Pignatti P. et al // Serum soluble interleukin-6receptor and interleukin-6 receptor complex in systemic juvenile rheumatoid arthritis. J Clin Invest 1994; 93: 2114-2119

38. Peake N.J., Khawaja K., Myeis A. // Interleukin-6 signalling in juvenilerheumatoid arthritis is limited by proteolytically cleaved soluble interleukin-6 receptor. Rheumatology 2006; 45(12): 1485-1489

39. Keul R., Heinrich P.C., Muller-Newen G. et al // A possible role of solubleinterleukin-6 receptor in the pathogenesis of systemic-onset juvenile chronic arthritis. Cytokine 1998; 10: 729

40. Ridker P.M., Rifai N., Stampfer M.J., Hennekens C.H. // Plasma concentrationof interleukin-6 and the risk of feature myocardial infarction among apparently healthy men. Circulation 2000; 101: 1767-1772

41. Harris T.B., Ferrucci I., Traxy R.P. et al. // Associations of elevatedinterleukin-6 and C-protein levels with mortality in the elderly. Am. J. Med. 1999; 106: 506-512

42. Lee W.Y., Allison M.A., Kim D.J. // Association of interleukin-6 and Creactive protein with subclinical carotid atherosclerosis (the Rancho Bernardo Study). Am J Cardiol 2007; 99(1): 99-102

43. Rooney M., Varsani H., Martin K. et al // Tumour necrosis factor alpha and itssoluble receptorsin juvenile chronic arthritis. Rheumatology (Oxford) 2000; 39: 432-438

44. Gattorno M., Picco P., Buoncompagni A. et al 11 Serum p55 and p75 tumournecrosis factor receptors as markers of disease activity in juvenile chronic arthritis. Ann Rheum Dis 1996; 55: 243

45. Abramson S.B., Amin A. // Blocking the effects of ИЛ 1 in rheumatoil arthritisprotects bone and cartilage. Rheumatology (Oxford) 2002; 41(9): 972-980

46. Cassidy, Petty, Laxer, Lindsley — Textbook of Pediatric Rheumatology, 5-thedition. USA, 2006.

47. Kavanaugh A. // Anakinra (interleukin-1 receptor antagonist) has positiveeffects on function and quality of life in patient with rheumatoid arthritis. Adv Ther 2006; 23(2): 208-217

48. Weiss G., Willei J., Kiechl S. et al. // Increased concentrations of neopterin incarotid atherosclerosis. Atherosclerosis 1994; 106: 263-271

49. Erren M., Reinecke H., Junker R. et al. // Systemic inflammatory parameters inpatiens with atherosclerosis of the coronary and peripheral artheries. Artherioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999; 19: 338-339

50. Garica-Moll N., Coccolo F., Cole D et al. // Serum neopterin and complexesstenosis morphology in patients with unstable angina. Ibid. 2000; 35: 956-962

51. Gurfmkel E.P., Scirica B.M., Borovich G. et al // Serum neopterin levels andthe angiographic extent of coronary arterial narrowing in instable angina pectoris and non-Q wave acute myocardial infarction. Am. J. Cardiol. 1999; 83: 515-518

52. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю., Tilz G., Fuhs D // Неоптерин: новыйиммунологический маркер аутоиммунных ревматических заболеваний. Клин. Мед. 2000 - №8 - С. 43-46.

53. Braumvald E. // Shattuck lecture cardiovascular medicine at the turn ofmillennium: triumph, concerns, and opportunities. N. Engl. J Med. 1997; 337: 1360-1369

54. Насонов E. JI. // Атеротромбоз при ревматических заболеваниях: анализпатогенеза. Тер. Архив. 1998. - № 9 - С. 95-98.

55. Shwager I., Jungi T.W. // Effect of human recombinant cytokines of theinduction of macrophage procoagulant activity. Blood 1994; 83: 152-160

56. Wharram B.L., Fitting K., Kunkel S.L. et al // Tissue factor expression inendothelial cell/monocyte cocultures stimulated by lipopolysaccharide and/or aggregated IgG. Mechanism of cellxell communication. J Immunol 1991; 146: 1437-1445

57. Van der Pol Т., Buller H.R., ten Cate H. et al // Activation of coagulation afteradministration tumor necrosis facton to normal subjects. N Engl J Mel 1990; 322: 1622-1627

58. Stouthard J.M.L., Levi M., Hack C.E. et al // Interleukin-6 stimulatescoagulation, not fibrinolysis, in humans. Tromb Haemostas 1996; 76: 738742

59. Hugo ten Cate, Marsel Levi Molecular Mechanisms of Dissiminated1.travascular Coagulation. Eurekah.com, U.S.A., 2003.

60. Скударнов Е.В. Роль нарушений в системе гемостаза при системныхзаболеваниях соединительной ткани у детей: Автореф. . дисс. докт. мед. наук. Томск, 2005, 36с.

61. Чазов Е.И., Климов А.Н // Дислипопротеинемии и ишемическая болезньсердца. Медицина, 1980. — 312с.

62. Щербакова М. Ю. // Группы риска детей по атеросклерозу. Диссертацияна соискание учёной степени доктора медицинских наук. РГМУ, 2000.

63. Borba Е. F., Santos R. D., Bonfa Е. et al. // Lipoprotein(a) levels in systemiclupus erythematosus. J. Rheumatol. 1994; 21: 220-223

64. Petri M. // Thrombosis and systemic lupus erythematosis: the Hopkins Lupus

65. Cohort perspective. Scand. J. Rheumatol 1996; 25: 191-193

66. Park Y.B., Lee S.K., Lee W.K. // Lipid profiles in untreated patients withrheumatoid arthritis. J Rheumatol 1999; 26: 1701-1704

67. Rosenson R. S. // Myocardial injury: the acute phase response and lipoproteinmetabolism. J. Amer. Coll. Cardiol. 1993. - Vol. 22. - P. 933-940

68. Dessein P.H., Joffe B.I., Stamwix A.E. et al. // Glucocorticoids and insulinsensitivity in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2003; 30: 1403-1405

69. Tam L.S., Tomlinson В., Chu T.T. et al // Impact of TNF inhibition on insulinresistance and lipids levels in patients with rheumatoid arthritis. Clin. Rheumatol. 2007 Sep; 26(9): 1495-8.

70. Remanley A.T., Thomas F., Stonik J.A. et al // Synthetic amphipathic heticalpeptides promote lipid efflux from cells by an ABCA1-dependent and an ABCA1-independent pathway. J Lipid. Res. 2003; 44: 828-36.

71. Martinez L.O., Agerholm-Larsen В., Wang N. et al II Phosphorylation of a pestsequence in ABCA1 promotes calpain degradation and reversed by ApoA-1. J Biol. Chem. 2003; 37368-74.

72. Zhang Y., Zanotti I., Reilly M.P. et al // Overexpression of apolipoprotein A-lpromotes reverse transport of cholesterol from macrophages to feces in vivo. Circulation 2003; 108:661-3.

73. Cockerill G.W., Rye K.A., Gamble J.R. et al // High-density lipoproteinsinhibit cytokine-induced expression of endothelial cell adhesion molecules. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1995; 15; 1987-94.

74. Calabresi L., Franceschini G., Sirtori C.R. et al // Inhibition of VCAM-1expression in endothelial cells by reconstituted high dencity lipoproteins. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997; 238; 61-5.

75. Barter P. J., Baker P.W., Rye K.A. // Effect of high-density lipoproteins on theexpression of adhesion molecules in endothelial cells review. Curr. Opin. Lipidol. 2002; 13; 285-8.

76. McMahon M., Grossman J., FitzGerald J. et al // Proinflammatory high-densitylipoprotein as a biomarker for atherosclerosis in patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006 Aug; 54(8): 2541-9.

77. Bonetti P.O., Lerman L.O., Lerman A. // Endothelial dysfunction. A marker pfatherosclerotic risk. Arteriol Thromb Vase Biol 2003; 23: 168-175

78. Wildansky M.E., Gokce N., Keaney J.F. et al // The clinical implications ofendothelial dysfunction. J Amer Coll Cardiol 2003; 42: 1149-1160

79. Vaudo G., Marchesi S., Gerli R. et al. // Endothelial dysfunction in youngpatients with rheumatoid arthritis and low disease activity. Ann Rheum Dis 2004; 63: 31-35

80. Hansel S., basing G., Pistrosch F., Passauer J. // Endothelial dysfunction inyoung patients with long-term rheumatoid arthritis and low disease activity. Atherosclerosis 2003; 17: 177-180

81. Hurlimann D., Forster A., Noll G. et al. // Antitumor necrosis factor-alphatreatment improves endothelial function in patients with rheumatoid arthritis. Circulation 2002; 106:2184-2187

82. Van Doornum S., McCo G., Jenkins A. et al // Screening for atherosclerosis inpatient with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003; 48: 72-80

83. Wong M., Toh L., Wilson A. et al // Reduced arterial elasticily in rheumatoidarthritis and the relationship to vascular disease risk factors and inflammation. Arthritis Rheum 2003; 48: 81-89

84. Nagata-Sakurai M., Inaba M., Goto H. et al // Inflammation and resorbtion asindependent factors of accelerated arterial wall thickening in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003; 48: 3061-3067

85. Alkaabi J.K., Ho M., Levinson R. et al // Rheumatoid arthritis andmacrovascular disease. Arteriol Thromb Vase Biol 2003; 23: 168-175

86. Del Rincon I., Williams K., Stern M.P. et al // Assotiation between carotidatherosclerosis and markers of inflammation in rheumatoid arthritis patients and healthy subjects. Arthritis Rheum 2003; 48: 1833-1840

87. Насонов E. JI // Циклооксигеназа 2 и кардиоваскулярная патология.1. Сердце 2004; 4: 209-212

88. Bresalier R., Sandler R.S., Quan Н. et al // Adenomatous Polyp Prevention in

89. Vioxx (APPROVEe) Trial Investigatiors. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. New Engl J Med 2005; 352

90. Насонов E.JI // Ревматоидный артрит модель атеротромбоза. РМЖ;2005; 13(8): 509-512

91. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Супоницкая Е.В. // Глюкокортикоиды приревматоидном артрите: за и против. РМЖ 2004; 12(6): 408-415

92. Souverein Р.С., Berard A., van Staa Т.Р. et al // Use of oralglucocorticosteroids and risk of cardiovascular and cerebrovascular disease in a population based case-control study. Heart 2004; 90: 859-865

93. Насонов E. Л., Чичасова H.B., Супоницкая Е.В // Глюкокортикоиды приревматоидном артрите: за и против. РМЖ; 2004; 12(4): 408-413

94. Wolfe F., Michaud К. et al // Resistance of rheumatoid arthritis patients tochanging therapy: discordance between disease activity and patients" treatment choises.

95. Davis J.M. 3rd., Maradit-Kremers H., Growson C.S. et al // Glucocorticoidsand cardiovascular events in rheumatoid arthritis: a population-based cohort study. Arthritis Rheum 2007; 56(3): 820-30

96. Dessein P.H., Joffe B.I., Stamwix A.E. et al // Glucocorticoids and insulinsensitivity in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2004; 31: 867-874

97. Boers M., Nurmohamed M.T., Doelman C.J.A. et al // Influence ofglucocorticoids and disease activity on total and high density lipoprotein cholesterol in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003; 62: 842-845

98. Choi HK., Herman M.A., Seeger J.D. et al // Methotrexate and mortality inpatients with rheumatoid arthritis: a prospective study. Lancet 2002; 359: 1745-1750

99. Насонов Е.Л. // Применение инфликсимаба (моноклональные антитела к фактору некроза опухоли) в ревматологии: новые данные. РМЖ 2004; 20: 1123-1127

100. Kiortsis D., Mavridis A.K., Vasakos S. et al // Effect of infliximab treatment on insulin resistance in patients with rheumatoid arthritis and ankylosing spondilitis Ann Rheum Dis 2005

101. Warrington K.J. // Anti-tumor necrosis factor therapy in rheumatoid arthritis: hitting two birds with one stone? Arthritis Care&Res 2004; 51: 3-9-310.

102. Климов A.H. Иммунореактивность и атеросклероз. // JI. Медицина -1986.

103. Клинические рекомендации. Кардиология (2007). // Под. ред. Беленкова Ю.Н. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 640с.

104. Литвицкий П.Ф. Патофизиология CD (4-е издание) // М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.-496с.

105. Долгов В.В., Свирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза // Тверь: Триада, 2005. — 227с.- 192с.