Факторы прогноза и их влияние на результаты лечения рака пищевода тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Карпов, Дмитрий Владимирович

• Карпов, Дмитрий Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Карпов, Дмитрий Владимирович

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА РАКА ПИЩЕВОДА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эпидемиология, отдалённые результаты лечения

рака пищевода

1.2. Исторические аспекты хирургического лечения

рака пищевода

1.3. Актуальность индивидуального прогнозирования

1.4. Факторы, характеризующие проведённое лечение- клинические факторы прогноза

1.4.1. Хирургическое лечение в прогнозировании

рака пищевода

1.4.2. Лучевая терапии в прогнозировании рака пищевода

1.5. Факторы, характеризующие опухолевый процесс

1.5.1. Морфологические факторы прогноза

1.5.2. Молекулярно - генетические факторы прогноза

1.6. Заключение по обзору литературы

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА НАБЛЮДАВШИХСЯ БОЛЬНЫХ. МЕТОДИКА

РАБОТЫ

2.1. Характеристика больных

2.1.1. Общая характеристика наблюдавшихся больных

2.1.2. Характеристика больных в зависимости от вида лечения, распространенности опухолевого процесса, вида оперативных вмешательств, морфологических и молекулярных факторов прогноза

2.2. Методика работы

2.2.1. Общеклиническое обследование

2.2.2. Методика определения морфологических факторов прогноза

2.2.3. Методика проведения лучевой терапии

2.2.4. Методика определения уровня БССА крови

2.2.5. Статистическая обработка

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Непосредственные результаты хирургического лечения

3.2. Непосредственные результаты лучевого лечения

3.3. Прогностическая значимость проведённого лечения

3.3.1. Отдалённые результаты хирургического лечения

3.3.2. Отдалённые результаты лучевого лечения

3.4. Общая выживаемость в зависимости от морфологических факторов прогноза

3.5. Прогностическая значимость уровня 8ССА больных раком пищевода

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ДИ - доверительный интервал ДНК- дезоксирибонуклеиновая кислота ИБС - ишемическая болезнь сердца ИКС - инвазии кровеносных сосудов ИЛС - инвазии лимфатических сосудов И ММ - интрамуральное метастазирование ИФА - имуно-ферментный анализ НША - несостоятельность швов анастомоза ПСА - простатспецифический антиген

ПСРЖРП - проксимальная субтотальная резекция желудка с резекцией нижнегрудного отдела пищевода

РКТ - рентгеновское компьютерное томографическое исследование РНК- рибонуклеиновая кислота РОД - разовая очаговая доза РП - рак пищевода

РПВВ - резекция пищевода выше непарной вены с наложением внутригрудного анастомоза

РПНВ - резекция пищевода ниже непарной вены с наложением внутригрудного анастомоза

СОД - суммарная очаговая доза

СРПГП - субтотальная резекция пищевода с наложением эзофагогастро(коло)-анастомоза в куполе правой плевральной полости

СРПНС - субтотальная резекция пищевода с наложением эзофаго- и гастросто-мы

СРПШ - субтотальная резекция пищевода с наложением анастомоза на шее ТЭЛА - тромбоэмболия лёгочной артерии ФЭГДС - фиброэзофагогастродуоденоскопия

ЭКГ - электрокардиография

ЭП - экстирпация пищевода с наложением анастомоза с глоткой

СА-9 - фермент, поддерживающий гипоксическое состояние в опухоли

EGF - эпидермальный фактор роста

FAK - тирозинкиназа местной адгезии

IARC-Международное агентство по изучению рака

Gli-І - белок онкогена, связанного с глиомой

MIF - фактора миграции макрофагов

RW - реакция Вассермана

SCC - плоскоклеточный рак пищевода

SCCA - антиген плоскоклеточной карциномы

TIMP- 3 - ингибитор металлопротеиназы 3 типа

VEGF - сосудисто-эндотелиальный фактор роста

WHO - Всемирная Организация Здравоохранения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Факторы прогноза и их влияние на результаты лечения рака пищевода»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

По данным Международного агентства по изучению рака (IARC), ведущего свою деятельность под эгидой Всемирной организации здравоохранения (WHO), ежегодно в мире регистрируется 8 млн. новых случаев злокачественных опухолей и более 5,2 млн. смертей от них[114]. В мире от рака пищевода (РП) ежегодно умирает около 900 тыс. больных. Косвенным показателем агрессивности злокачественных опухолей является соотношение общего числа смертных случаев от рака определенной локализации в течение 1 года к числу вновь выявленных больных этой нозологией в течение этого же года. Данное соотношение называют индексом агрессивности. Для рака пищевода этот индекс составляет 0,95. Для сравнения при раке легкого этот показатель равен 0,93, а для таких нозологий как рак молочной железы, предстательной железы и прямой кишки он колеблется от 0,16 до 0,23[13].

В настоящее время известно, что для возможного успешного лечения прогностически неблагоприятных злокачественных опухолей, к которым относится рак пищевода, требуется дифференцированный подход, а во многих случаях комбинированное лечение с использованием нескольких методов воздействия. До недавних пор велись дискуссии о целесообразности и большей эффективности того или иного способа лечения. Методом выбора является операция^ 1,44].Но, несмотря на современные достижения агрессивной онкохирургии в сочетании с поступательным развитием интенсивной терапии, результаты хирургического лечения местно-распространенного рака пищевода далеки от удовлетворительных. С этим сопряжено множество факторов, таких как высокая агрессивность течения заболевания, раннее и широкое лимфогенное мета-стазирование, как в средостении, так и в лимфатических коллекторах брюшной полости, забрюшинного пространства и шейно-надключичной области. Немаловажным фактором является травматичность хирургического лечения, особен-

но в случаях местно-распространенного процесса, сопряженная с высокими цифрами послеоперационных осложнений и летальности. Все эти мотивы определяют то, что на протяжении трех последних десятилетий, онкологи пытаются оптимизировать лечебную тактику этого прогностически неблагоприятного заболевания с целью улучшения отдаленных результатов лечения[11,44].

На сегодняшний день отдаленные результаты хирургического лечения рака пищевода являются наилучшими за весь прошедший период отработки и внедренияэтого метода в клиническую практику. Если в 70-е годы ХХвека об-щая 5-летняя выживаемость пациентов при всех стадиях процесса составляла 4%, то к 80-м этот показатель вырос до 20%, а к концу 90-х составляет в круп-ных специализированных центрах практически 30% [13,41,81].И всё же, учитывая, что у 70% больных диагностируется местно-распространённый и дис-семинированный процесс (Ш-ГУВ стадия), при которых выживаемость не превышает 10-15%[9], результаты хирургического лечения не всегда бывают удовлетворительными.

^ Исторически альтернативным методом лечения рака пищевода является лучевая терапия. Этот метод используется, в основном у соматически ослабленных, функционально неоперабельных больных или больных с диссеминиро-ванным процессом с целью купирования дисфагии. По сути метод является паллиативным, применялся самостоятельно в основном до 1980-х годов. Общая 5-летняя выживаемость больных, получающих лучевую терапию, составляет от 0 до 10% [50].

Современные методы химиолучевого лечения, самостоятельно либо совместно с хирургическим лечением в адъювантном/неоадъювантном режимах, продлевают пятилетнюю выживаемость до 15-35% [134,149].

Ясно, что требуется индивидуализация лечения с использованием прогностических факторов, к которым могут относиться не только общее состояние больного,характер проведённого лечения, морфологические, биологические характеристики опухоли, но и молекулярно-генетические предикторы, характери-

зующие активность опухолевого процесса, целесообразность проведения того или иного лечения.

Неудовлетворительные результаты лечения ставят задачу определения факторов прогноза с целью выбора адекватного обоснованного метода воздействия на рак пищевода для улучшения выживаемости этой тяжёлой категории больных.

Цель и задачи исследования

Целью нашей работы является улучшение результатов лечения больных раком пищевода за счёт изучения факторов прогноза, влияющих на продолжительность жизни, и дифференцированного подхода к лечебной тактике данной категории пациентов.

Для осуществления этой цели поставлены следующие задачи:

1. Провести анализ продолжительности жизни больных раком пищевода в зависимости от стадии опухолевого процесса и проведённого лечения.

2. Оценить влияние морфологических факторов прогноза на результаты лечения больных раком пищевода.

3. Изучить влияние молекулярных факторов прогноза на течение опухолевого процесса и результаты лечения больных раком пищевода.

4. На основе анализа морфологических и молекулярных факторов прогноза, влияющих на результаты лечения, выработать алгоритм лечебной тактики у больных раком пищевода.

Научная новизна работы

Впервые проведён комплексный анализ влияния хирургического, лучевого лечения, морфологических и молекулярных прогностических факторов на продолжительность жизни больных раком пищевода.

Впервые выявлена взаимозависимость распространённости опухолевого процесса и содержания антигена плоскоклеточной карциномы (8ССА), что дало возможность использования данного онкомаркера в прогнозировании результатов лечения плоскоклеточного рака пищевода.

Впервые при лечении несостоятельности эзофагогастроанастомоза использован оригинальный пищеводный стент в сочетании с подвесной нутритивной энтеростомой. Патент на изобретение № 2452408 от 10.06.2012 г. «Способ лечения несостоятельности швов внутриплеврального эзофагогастроанастомоза» (авт: Куликов Е.П., Каминский Ю.Д., Карпов Д.В., Мерцалов A.C., Мастюгин М.В.).

Практическая значимость

1. На основании результатов исследования доказано, что проведение радикального хирургического лечения плоскоклеточного рака пищевода, при отсутствии противопоказаний, предпочтительнее радикальной лучевой терапии.

2. При проведении дистанционной у-терапии наиболее эффективно лечение по радикальной программе ( СОД от 60 Гр и более ).

3. Разработана методика стентирования зоны несостоятельности швов пище-водно-желудочного анастомоза при хирургическом лечении рака пищевода.

4. Показана возможность использования антигена плоскоклеточной карциномы в качестве прогностического фактора эффективности хирургического лечения больных раком пищевода.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Радикальное хирургическое лечение плоскоклеточного рака пищевода достоверно эффективнее радикальной лучевой терапии.

2. Молекулярный маркёр SCCAb совокупности с морфологическими фак-торамиимеют прогностическую значимостьпри раке пищевода. Апробация диссертации состоялась (09.04.2012 г.) на совместном заседании кафедр онкологии с курсом лучевой диагностики ФДПО, хирургических болезней с курсом урологии, общей хирургии, фтизиопульмонологии, акушерства и гинекологии с курсом акушерства и гинекологии ФДПО ГБОУ ВПО РязГМУ Минздравсоцразвития России (протокол № 3 от 09.04.2012 г.).

Заключение диссертации по теме «Онкология», Карпов, Дмитрий Владимирович

выводы

1. Продолжительность жизни больных раком пищевода после радикального хирургического лечения находится в прямой зависимости от стадии опухолевого процесса (3-летнняя выживаемость при ШВ стадиях - 20-33% по сравнению с 1УА-1УВ - 0%, р=0,003-0,023). Проведение радикального хирургического лечения улучшает отдалённую выживаемость больных плоскоклеточным раком пищевода по сравнению с радикальной лучевой терапией.

2. Исследование удалённого макропрепарата при хирургическом лечении рака пищевода даёт возможность определить морфологические характеристики опухоли с прогнозированием продолжительности жизни больных на основании формирования достоверных факторов прогноза: - наличие >1 поражённого опухолью лимфоузла; - заинтересованность злокачественным процессом абдоминальной зоны лимфооттока; - расстояние от опухоли до проксимальной линии резекции пищевода < 2 см; - наибольший размер первичной опухоли > 7 см; - опухолевые клетки по линии резекции при микроскопическом исследовании; - инвазия адвентициальной/серозной оболочки стенки пищевода или прорастание опухоли в соседние органы (р<0,05) -отрицательные предикторы карциномы пищевода.

3. Уровень молекулярного маркёра - антигена плоскоклеточного карциномы (8ССА) - даёт возможность прогнозировать результаты хирургического лечения больных раком пищевода. У 83% больных плоскоклеточным раком пищевода после операции отмечалось снижение значения уровня 8ССА, в среднем на 44,2% (от 23,3 до 62,7%) от исходного уровня (р=0,04). Продолжительность жизни больных после субтотальной резекции пищевода находится в обратной зависимости от послеоперационного уровня ЭССА (выживаемость пациентов с 8ССА<1,2 нг/мл достоверно больше, чем у пациентов с 8ССА>1,2 нг/мл, р=0,045). Точность прогнозирования 1-годичной выживаемости по послеоперационному уровню 8ССА составила 73,3% (чувствительность - 66,7%, специфичность - 83,3%).

4. Комплексная оценка морфологических и молекулярных прогностических факторов при хирургическом лечении рака пищевода выделяет группы пациентов с относительно благоприятным прогнозом: отсутствие метастазов в лимфоузлы либо метастазы лишь в 1 лимфоузел при поражение только медиастинальных лимфоузлов; расстояние от опухоли до проксимальной линии резекции пищевода >2 см; наибольший размер опухоли <7 см; отсутствии опухолевых клеток по линии резекции пищевода при микроскопии; инвазия опухолью слизисто-подслизистого или мышечного слоя стенки пищевода; послеоперационный уровень 8ССА<1,2 нг/мл.

5. К случаям неблагоприятного прогноза относятся наличие метастазов в более чем 1 лимфоузел; поражение абдоминальных лимфоузлов; расстояние от опухоли до проксимальной линии резекции пищевода >2 см; размер опухоли >7 см; наличие опухолевых клеток по линии резекции пищевода при микроскопии; инвазия опухоли адвентициальной/серозной оболочки пищевода или инвазия опухоли в соседние органы; послеоперационный уровень 8ССА>1,2 нг/мл.

6. При относительно благоприятном прогнозе достаточно проведения оперативного лечения. Больные с неблагоприятным прогнозом требуют обязательного проведения адъювантного лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На основании результатов исследования доказано, что проведение радикального хирургического лечения плоскоклеточного рака пищевода, при отсутствии противопоказаний, предпочтительнее радикальной лучевой терапии.

2. При проведении дистанционной у-терапии необходимо планировать лечение по радикальной программе (СОД от 60 Гр и более).

3. При возникновении несостоятельности швов пищеводно-желудочного анастомоза при хирургическом лечении рака пищевода необходимо стен-тировать зону несостоятельности с выведением еюностомы для питания.

4. Для определения прогноза у больных плоскоклеточным раком пищевода следует исследовать в динамике уровень антигена плоскоклеточной карциномы (8ССА).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Карпов, Дмитрий Владимирович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акбаров А.Н. Комбинированное лечение рака нижней трети пищевода: дис. канд. мед. наук / А.Н. Акбаров.- М., 1990.

2. Аксель Е.М. Статистика заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований в 2008 году / Е.М.Аксель, М.И. Давыдов// Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2008 г. - М., 2010. - С. 85-100.

3. Экстирпация грудного отдела пищевода с использованием левостороннего торакоабдоминального и шейного доступов / В. Аникин [и др.] // Хирургия. -1998.-№ 11.-С. 22-24.

4. Березов Ю.Е. Хирургия пищевода / Ю.Е. Березов, М.С. Григорьев.- М.: Медицина, 1965.

5. Послеоперационные осложнения при проксимальной резекции желудка / Е.А.Вагнер [и др.] // Хирургия.- 1998.- №2.- С. 62 - 64.

6. Вашакмадзе Л.А. Выбор варианта реконструкции у больных, перенесших одномоментные или последовательные вмешательства на пищеводе и желудке / Л.А. Вашакмадзе, В.М. Хомяков, В.В. Черемисов // Онкология.- 2011.- №5.- С. 18.

7. Ганул В.Л. Рак пищевода: руководство для онкологов и хирургов/В.Л. Ганул, С.И. Киркилевский. - Киев, 2003.- С. 181-184.

8. Годжаманов Я.К. Современные факторы прогноза при хирургическом лечении больных раком грудного отдела пищевода: дис. канд. мед. наук / Я.К.Годжама-нов.-М., 2003.

9. Клинико-морфологические факторы прогноза при хирургическом лече-нии рака грудного отдела пищевода / Я.К.Годжаманов [и др.] // Тез. II съезда онкологов стран СНГ.- Киев, 2000. - С. 131-133.

10. Давыдов М.И. Одномоментные операции в хирургическом и комбинированном лечении рака пищевода: дис. д-ра мед. наук / М.И.Давыдов. - М., 1988.

11. Хирургическая тактика при раке пищевода / М.И.Давыдов [и др.] // Московский Междунар. симпоз. "Актуальные вопросы торакальной хирургии": тез. докл.-М., 1996.- С.44-47.

12. К проблеме хирургического лечения рака грудного отдела пищевода: многолетний опыт и пути достижения успеха / М.И.Давыдов [и др.] //Центрально-Азиатский мед. журн,- 1998.- Т.4, №6.- С. 292-296.

13. Давыдов М.И. Рак пищевода / М.И. Давыдов, И.С. Стилиди. - М.: Издат. группа РОНЦ: Практическая медицина, 2007.- 392 с.

14. Хирургическое лечение рака пишевода и кардии. Осложнения и опасности / Н.Н.Зубарев [и др.] // Вестн. хирургии им. Грекова.- 1998.- № 2.- С. 100 - 104.

15. Киселева Е.С. Рак пищевода. Лучевая терапия злокачественных опухолей: руководство для врачей / Е.С. Киселева, Е.С. Зимина; под ред. Е.С. Киселевой.-М.: Медицина, 1996. - С. 193-208.

16. Местно-распространённый (Т4) и метастатический (Ml) рак пищевода -возможности хирургического лечения / Е.П. Куликов [и др.] // Межрегион, сб. науч. тр. «Возможности специального лечения онкологических больных в современных условиях»,- Смоленск, 2009.- С.44-46.

17. Возможности хирургического лечения больных раком грудного отдела пищевода / Е.П. Куликов [и др.] // VII съезд онкологов России «Совершенствова-ние медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуаль-ные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологичес-кая программа» (29-30 октя-бря 2009 г.).- М., 2009.- T.l. - С.293.

18. Антиген плоскоклеточной карциномы как молекулярный фактор прогноза и мониторирования больных раком пищевода / Е.П.Куликов [и др.] // Онкохирур-гия.- 2010.- Т.2, №2.- С.112.

19. Интра- и ближайшие послеоперационные осложнения при хирургическом лечении больных раком грудного отдела пищевода / Е.П.Куликов [и др.] // Сб. науч. тр. сотрудников РязГМУ.- Рязань, 2010.- С.92-95.

20. Эффективность 2-х зональной лимфодиссекции при хирургическом лечении

больных раком пищевода III - IV стадии / Е.П. Куликов [и др.] // Сб. материалов XIV онкологического конгр.- М., 2010.- С. 279-280.

21. Успешное лечение несостоятельности швов внутриплеврального пищевод-но-желудочного анастомоза методом внутрипросветного стентирования / Е.П.Куликов [и др.] // Онкохирургия.- 2011.- Т.З, № 1.- С.41-43.

22. Значение уровня опухоль ассоциированного маркёра SCCA в прогнозировании результатов лечения плоскоклеточного рака пищевода / Е.П. Куликов [и др.] // Онкохирургия.- 2011.- Т.З, №4. - С. 35-36.

23. Опухоль ассоциированный антиген плоскоклеточной карциномы в прогнозировании результатов хирургического лечения рака пищевода / Е.П. Куликов [и др.] // Сб. науч. тр. «Актуальные вопросы медицинской биохимии» по материалам Всерос.-науч. - практ. конф. «Биохимические научные чтения памяти академика РАН Е.А.Строева».- Рязань, 2012.- С.264-267.

24. Рак пищевода: оперативное лечение или лучевая терапия /Е.П. Куликов [и др.] //Врач-аспирант,- 2012.- №1.5(50).- С.644-651.

25. Кухаренко В.М. Сравнительная оценка хирургического и комбинированно-го лечения рака грудного отдела пищевода: дис.д-ра мед. наук / В.М. Кухарен-ко. -М., 1990.

26. Мамонтов A.C. Ранний рак пищевода / A.C. Мамонтов, А.И. Беневский, С.А. Шляхов // Ранняя диагностика онкологических заболеваний: сб. - М., 1994. - С. 134-138.

27. Диагностика и лечение рака пищевода Т1-2 N0 МО: пособие для врачей / A.C. Мамонтов [и др.]. - М., 1997.

28. Пирогов А.И. Хирургическое и комбинированное лечение рака средней и нижней трети пищевода / А.И. Пирогов, В.Д. Рындин, М.И. Давыдов // Грудная хирургия.- 1983.- №5.- С.65-68.

29. Структура ранних послеоперационных осложнений у больных раком пищевода / А.П.Плесков [и др.] // Анналы моек, онкологического об-ва.1997. -№2,- С.47.

30. Попов В.И. Восстановительная хирургия пищевода / В.И. Попов, В.И. Фи-лин. - Л.: Медицина, 1965.- 311 с.

31. Методы реконструкции пищевода / Л.Д. Роман [и др.] // Практическая онкология.- 2003,- Т.4, №2.- С.99-102.

32. Русанов A.A. Рак пищевода / A.A. Русанов. - М.: Медицина, 1974.

33. Рындин В.Д. Пути улучшения хирургического и комбинированного лечения рака пищевода: дис. д-ра мед. наук / В.Д. Рындин. - М., 1989.

34. Сильвестров B.C. Возможности эзофагогастропластики / B.C. Сильвестров, Ю.В. Сильверстов // Тез. Всесоюз. симпоз. "Пластика пищевода".- М., 1991. -С. 17-18.

35. Факторы прогноза при хирургическом лечении рака пищевода внутри-грудной локализации / И.С.Стилиди [и др.] // Тез. 5-го Все-рос. съезда онкологов.- Казань, 2000, - С.23-25.

36. Стилиди И.С. Стратегия хирургии рака пищевода: дис. д-ра мед. наук / И.С. Стилиди. - М., 2002.

37. Столяров В.И. Рецидивы рака пищевода / В.И. Столяров, А.Е. Колосов. -СПб., 1992.

38. Субботин В.М. Субтотальная эзофагэктомия с одномоментной заднемедиас-тинальной пластикой желудочным стеблем без торакотомии / В.М. Субботин, С.А. Плаксин // Грудная и сердечно - сосу-дистая хирургия.- 1990.- № 2.- С. 6467.

39. Тер-Ованесов М.Д. Расширенная двух- и трех- зональная лимфо-диссекция в хирургическом лечении рака пищевода: дис. канд. мед. наук / М.Д.Тер - Ованесов. - М., 1998.

40. Тун В.Г. Результаты лечения рака грудного отдела пищевода: дис. канд. мед.наук / В.Г. Тун. - М., 1980.

41. Черноусов А.Ф. Хирургия пищевода / А.Ф. Черноусов, П.М. Богопольский, Ф.С. Курбанов. - М.: Медицина, 2000. - 350 с.

42. Чернявский А.А. Хирургия рака желудка и пищеводно-желудочного перехо-да / А.А. Чернявский, Н.А. Лавров. - Н. Новгород, 2008.- 360 с.

43. Чиссов В.И. Злокачественные новообразования в России в 2011 году (заболеваемость и смертность) / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. - М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий», 2013.- 289 с.

44. Хирургическое лечение рака кардии и нижнегрудного отдела пищевода: метод. рекомендации / В.И. Чиссов [и др.].- М., 1985.- 22 с.

45. Lymph node metastasis in resectable esophageal cancer / S. Abe [et al.] // J Tho-rac Cardiovasc Surg.-I990.-Vol. 100, №2.- P.287-291.

46. Adams W.E. Carcinoma of the low thoracic esophagus. Report of successful resection and esophagogastrostomy / W.E. Adams, D.B. Phemister // J. Thorac. Surg.-1937. -Vol.7.-P.621.

47. Candidate gene association study of esophageal squamous cell carcinoma in a high-risk region in Iran / M.R. Akbari [et al.] // Cancer Res.- 2009.- Vol. 69.- P. 7994-8000.

48. Principles of surgical treatment for carcinoma of the esophagus: analysis of lymph node involvement / H.Akiyama [et al.] // Ann Surg.- 1981.- Vol.194, №4.-P.438-446.

49. Akiyama H. Radical lymph node dissection for cancer of the thoracic esophagus / H. Akiyama, M. Tsurumaru, H. Udagawa // Ann. Surg.- 1994 .- Vol.20, № 3.- P. 364373.

50.Progres report of combined chemoradiotherapy versus radiotherapy alone in patients with esophageal cancer.An intergroup study / M. Al-Sarraf [et al.] // J. Clin. Oncol. - 1997. - Vol.15. - P.277-284.

51. Altorki N. Should en bloc esophagectomy be the standard of care for esophageal carcinoma? / N. Altorki, D. Skinner // Ann Surg.- 2001.- Vol. 234, № 5.- P.581-587.

52. Lymph Node and Perinodal Tissue Tumor Involvment in Patients With Esophagectomy and Three-Field Lymphadenectomy for Carcinoma of the Esophagus / M. Baba [et al.] //J. Surg. Oncology.- 1997.- Vol. 64.- P.12-16.

53. Battels H. Risk analysis in esophageal surgery / H. Bartels, H.J. Stein, J.R. Siewert // RecentResults Cancer Res.- 2000.- Vol.155.- P.89-96.

54. Pattern of recurrence after extended radical esophagectomy with three-field lymph node dissection for squamous cellcarcinoma in the thoracic esophagus / M.S.Bhansali [et al.] // World J Surg.- 1997.- Vol.21, № 3.- P.275-281.

55. Complication-free early extubation following abdomino-thoracic esophagectomy / J. Blass [et al.] // Anaesthesist.- 1991.- Vol.40, № 6.- P.315-323.

56. Prognostic significance of immunohistochemically detected lymph node micro-metastases in pTONO esophageal squamous cell carcinoma / Y.K.Chao [et al.]// J. Surg. Oncol. - 2009.- Vol.100.- P.559-562.

57. Chen J.H. Prognostic evaluation of lymph node metastasisin thoracic esophageal cancer—an analysis of 212 cases / J.H. Chen, G.Q. Wei, M.Y. Chen // Zhonghua Zhong LiuZaZhi.- 1994.- Vol.16, №6.- P.441-443.

58. Chen J. Recurrence pattern and prognosis of esophagealcancer following tu-mor resection / J. Chen, M. Sang, Y. Chen // Zhonghua Zhong Liu Za Zhi.- 1998.-Vol.20, № 4.- P.293-295.

59. Skeletonizing en-blocesophagectomy for cancer / J.M.Collard [et al.] // Ann Surg. -2001.- Vol.234, № 1.- P.25-32.

60.Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer: Long-term follow-up of a prospective randomized trial (RTOG 85-01) / J.S.Cooper [et al.]// JAMA. - 1999. -Vol.281. -P.1623-1627.

61. Daigo Y. From cancer genomics to thoracic oncology: discovery of new biomar-kers and therapeutic targets for lung and esophageal carcinoma / Y. Daigo, Y. Nakamura // Gen. Thorac. Cardiovasc. Surg.- 2008. - Vol. 56.- P.43-53.

62. A combination of serum tumor markers identifies high-risk patients with early-stage squamous cervical cancer / E.M. Davelaar [et al.] // Tumour. Biol.- 2008.- Vol.29.- P.9-17.

63. Clinical Value of Squamous cell Carcinoma Antigen in Cancer of the Uterine Cervix / H.W.A. de Bruijn [et al.]// Tumor Biol.- 1998.- Vol.19.- P. 505-516.

64. Pretreatment Serum Squamous cell Carcinoma Antigen: A Newly Identified Prognostic Factor in Early-Stage Cervical Carcinoma / J.M. Duk [et al.]// J. Clin. Oncol. -1996.- Vol. 14,- P.111-118.

65. Earlam R. Oesophageal squamous cell carcinoma: I. A critical review of surgery / R. Earlam, J.R. Cuhna-Melo // Br. J. Surg.- 1980.- Vol. 67. - P.381-390.

66. The effect ofpreoperative parenteral nutrition on the perioperative course in patients withesophageal cancer / C. Ebener [et al.] // Langen-becks Arch Chir.- 1989.-Vol.374, № 4.- P.208-213.

67. Ellis F.H. Treatment of carcinoma of esophagus and cardia / F.H. Ellis // Proc. Staff Meet.Mayo Clin.-1960.- Vol.35.- P.653-663.

68. MicroRNA expression profiles of esophageal cancer / A. Feber [et al.] // J. Tho-rac Cardiovasc Surg. - 2008,- Vol. 135.- P. 255-260.

69. The serum assay of tumour markers in the prognostic evaluation, treatment monitoring and follow-up of patients with cervical cancer: a review of the literature / A. Gadducci [et al.] // Crit. Rev. Oncol. Hematol. - 2008. - Vol.66.- P. 10-20.

70. Resectional operations and long-term results in carcinoma of the esophagus / P.Gatzinsky [et al.] //J. Thorac. Cardiovasc. Surg.- 1985.- Vol. 89.- P.71-76.

71. Goodner J.T. Surgical principles of resection and reconstruction / J.T. Goodner // JAMA.-1974.- Vol.227.- P.176-178.

72. Hamabe Y. A clinicopathological study of prognostic factors in esophageal cancer / Y. Hamabe, Y. Sato, Y. Saitoh // Nippon Geka Gakkai Zas-shi.- 1988.- Vol.89, № 6.-P.805-814.

73. A study of patients having survived curative operation for esophageal cancer for five years or more / Y.Hamabe [et al.] // Kobe J Med Sci.- 1996.- Vol.42, № 5.-P.333-346.

74. Poor prognosis in esophageal cancer patients with postoperative complications / T. Hirai [et al.] // Surg Today.- 1998,- Vol.28, № 6,- P.576-579.

75. Vocal cord paralysis caused by esophageal cancer surgery / M. Hirano [et al.] // Ann Otol Rhinol Laryngol.- 1993. - Vol.102, №3 (Pt 1).- P. 182-185.

76. Hirayama K. Prognostic factors in early esophageal cancer / K. Hirayama, S. Mori // Gan To KagakuRyoho.- 1990.- Vol.17, № 1.- P.37-45.

77. Current status of surgical therapy concepts with curative intent in esophagi-al cancer / A.H.Holscher [et al.] // Langenbecks Arch Chir Verh Dtsch Ges Chir.- 1990.-Suppl. II.- P.99-106.

78. Single-dose brachytherapy versus metal stent placement for the palliation of dysphagia from oesophageal cancer multicentre randomized trial / M.Y. Homs [et al.] // Lancet.- 2004.- Vol.364.- P. 1497-1504.

79. Hwang J.J. Esophageal Cancer. Cancer Management: A Multidisciplinary Approach / J.J. Hwang, R.V. Iyer, M. Mulligan.- 11th ed - New York, 2008 .

80. Esophageal squamous cell carcinoma: pathology and prognosis / H. Ide [et al.] // World J Surg.- 1994.-Vol.18, № 3,-P.321-330.

81. The radical operation of thoracic esophageal cancer with cervical lymph node metastasis / H. Ide [et al.] // Materials of the VII World Congress of the International Society for Diseases of the Esophagus (1-4.09. 98).- Tokyo, 1998.- P.311-313.

82. High CCR7 mRNA expression of cancer cells is associated with lymph node involvement in patients with esophageal squamous cell carcinoma / K.Ishida [et al.]// Int. J. Oncol. - 2009,- Vol. 34,- P. 915-922.

83. Isono K. Effect of extent of lymph node dissection on prognosis of esophageal cancer / K. Isono // Gan No Rinsho.-1984.- Vol.30,№9 (Suppl.).- P.1041-1045.

84. Kakegawa T. The history of surgical treatment for esophageal carcinoma in the20th century in Japan / T. Kakegawa // Nippon Geka Gakkai Zas-shi.- 2000.- Vol.101, №12.-P.847-854.

85. Kato H. Radioimmanosay for tumor antigen of human cervical squamous cell carcinoma / H. Kato, T. Torigoe // Cancer.- 1977.- Vol. 40. - P. 1621-1628.

86. Lymph node metastasis in thoracic esophageal carcinoma / H. Kato [et al.] // J. Surg. Oncol. - 1991,- Vol.48.- P. 106-111.

87. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors (Fit-1 and Flk-1) in esophageal squamous cell carcinoma / H. Kato [et al.] // Cancer Res. -

2002,- Vol. 22.- P. 3977-3984.

88. The number of lymph node metastasis influences survival in esophageal cancer / K. Kawahara [et al.] // J. Surg. Oncol.- 1998.- Vol.67, № 3.- P. 160-163.

89. Esophagin and proliferating cell nuclear antigen (PCNA) are biomarkers of hu-man esophageal neoplastic progression / M.C. Kimos[et al.] // Int. J. Cancer. - 2004. -Vol.111.-P. 415-417.

90. Surgery of esophageal cancer in Liege. II. Analysis of factors influencing long-term survival after esophagectomy for epidermoid cancer or adenocarcinoma / P.Kolh [et al.] // Rev Med Liege.- 1998.-Vol.53, № 6,- P.363-369.

91. Kolosov A.E. Supplementary morphological criteria F anf G in the classificati-on of esophageal cancer by the TNM system / A.E. Kolosov, A.Z. Dovgaliuk, V.I. Stoliarov //Arkh. Patol.-1993.- Vol.55,№3.- P.58-62.

92. Proposed revision of the staging classification for esophageal cancer / R.J.Korst [et al.] // J Thorac Cardiovasc Surg.- 1998.- Vol.115, № 3.- P.660-669.

93. Univariate and multivariate analyses of the prognostic significance of disconti-nueous intramural metastasis in patients with esophageal cancer / H.Kuwano [et al.] // J Surg Oncol.- 1994.- Vol.57, № 1.- P. 17-21.

94. The subepithelial extension ofesophageal carcinoma for determining the resection margin during esophagectomy: a serial histopathologic investigation / H.Kuwano [et al.] // Surgery.- 2002.-Vol.131, №l(Suppl.).- P.14-21.

95. Carcinoma of the esophagus. Prognostic significance of histologic type / M.D.Liebermann [et al.] // J. Thorac. Cardiovasc.Surg.- 1995.- Vol. 109, №1. - P. 130139.

96. Prognostic impact of H3K27me3 expression on locoregional progression after chemoradiotherapy in esophageal squamous cell carcinoma / He Li-Ru [et al.] // BMC Cancer. - 2009,- Vol.9.- P. 461.

97. Mannel A. Carcinoma of the esophagus / A. Mannel // Current Probl. Of Surge-ry.-1982,-Vol.10.-P.553-648.

98. Matsubara T. Preoperative assessment of Lymph Nodes in the Prediction

of Disease Spread and outcome in Cancer of the Thoracic Esophagus / T. Mat-subara, M. Ueda, T. Nakajima // Br. J. Surg.- 1995,- Vol.82.- P.356-359.

99. Value of 2-field lymphadenectomy in intrathoracic esophageal carcinoma / H.J.Meyer [et al.] // Zentralbl Chir.- 1996.- Vol.121, № 2,- P. 106-109.

100. Mikulicz J. Resection des carcinomatosen Oesophagus mit plastischem Ersatz des excidirten Stucker / J. Mikulicz, Fall von Ein // Prager med. Wschr. - 1886. - № 10. -S. 93-94.

101. EphA2 overexpression correlates with poor prognosis in esophageal squamous cell carcinoma / T. Miyazaki [et al.] // Int. J. Cancer. - 2003.- Vol. 103.- P. 657-663.

102. FAK overexpression is correlated with tumour invasiveness and lymph node metastasis in oesophageal squamous cell carcinoma / T. Miyazaki [et al.] // Br. J. Cancer. - 2003.- Vol. 89.- P. 140-145.

103. An immuno-histochemical study of TIMP-3 expression in oesophageal squamo-us cell carcinoma / T. Miyazaki [et al.] // Br. J. Cancer. - 2004.- Vol.90. - P. 1556-1560.

104. Gli-1 expression is associated with lymph node metastasis and tumor progress-sion in esophageal squamous cell carcinoma / Y. Mori [et al.] // Oncology. -2006.- Vol.70.-P.378-389.

105. The diagnostic value of the measurement of matrix metalloproteinase 9 (MMP-9), squamous cell cancer antigen (SCC) and carcinoembryonic antigen (CEA) in the sera of esophageal cancer patients / B. Mroczko [et al.] // Clinica Chimica Acta.- 2008.-Vol.389. - P. 61-66.

106. Surgical therapy of oesophageal carcinoma / L.M. Mueller [et al.] // Br. J. Surg. 1990,- Vol. 77.- P. 845-885.

107. The relationship of macroscopic shape of superficial esophageal carcinoma to depth of invasion and regional lymph node metastasis / H.Nagawa [et al.] // Can-cer.-1995,- Vol.75, № 5.- P.1061-1064.

108.Nakayama K. Erfahrungen mit antethorakalem Oesophagus / K. Nakayama // Zbl. Chir. - 1957. -№ 19. - S. 769-773.

109.Treatment of superficial esophageal cancer by external radiotherapy alone: re-sults of a multi_institutional experience / K.Nemoto [et al.]// Int. J. Radiat. Oncol. Biol., Phys. - 2000. - Vol.46, № 4. - P.921-925.

110. Quantitative detection of TIMP-3 promoter hypermethylation and its prognostic significance in esophageal squamous cell carcinoma / I. Ninomiya [et al.] // Oncol. Rep.- 2008 .- Vol.20.- P.1489-1495.

111. Patterns of lymphatic spread in thoracic esophageal cancer / T.Nishimaki [et al.] // Cancer.- 1994.- Vol.74, № 1.- P.4-11.

112. Orringer M.B. Transhiatal esophagectomy without thoracotomy for carcino-maof the thoracic esophagus / M.B. Orringer // Ann Surg. - 1984.- Vol.200, № 3.- P.282-288.

113. Expression pattern of squamous cell carcinoma antigen in oesophageal dysplasia and squamous cell carcinoma / A. Parenti [et al.] // Histol. Histopathol. - 2007.- Vol. 22.- P.989-995.

114. Cancer Incidence in Five Continents: IARC: Scientific publication № 155 / D.M. Parkin [et al.].- Lyon : IARC Press, 2002.- Vol. 8.

115. Surgically treated esophageal cancers: predictive model of survival / P. Petrequin [et al.] // Gastroenterol Clin Biol.- 1997,- Vol.21, №1.- P.12-16.

116. Preoperative serum squamous cell carcinoma antigen levels in clinical decision making for patients with early-stage cervical cancer / N. Reesink -Peters [et al.] // J. Clin. Oncol.- 2005.- Vol.23.- P. 1455-1462.

117.Macrophage migration inhibitory factor stimulates angiogenic factor expression and correlates with differentiation and lymph node status in patients with esophageal squamous cell carcinoma / Y. Ren [et al.] // Ann. Surg. - 2005.- Vol. 242.- P. 55-63.

118. Treatment strategy for and clinical results in patients with recurrent esophageal cancer / H.Saeki [et al.] // Nippon Geka Gakkai Zasshi.- 1999,- Vol.100, № 2,- P. 185190.

119. Prognostic value of histopathologic parameters of esophageal squamous cell carcinoma / M. Sarbia [et al.] // Cancer.- 1995.- Vol.76, №6.- P.922-927.

120. Sarbia M. Modern pathology: prognostic parameters in squamous cell carcinoma of the esophagus / M. Sarbia, H.E. Gabbert // Recent Results Cancer Res.- 2000.-Vol. 155.-P.15-27.

121. Sato T. Color Atlas of Surgical Anatomy for Esophageal Cancer / T. Sato, T. Lizuka.- Tokyo; Berlin: Springer-Verlag, 1992.

122. Results of treatment in esophageal cancer / V. Schumpelick [et al.] // Chi-rurg.-1992. - Vol.63, № 9,- P.715-721.

123.Seki M. Clinico-pathological study on the intramural metastasis of the esophageal cancer / M. Seki // Nippon Geka Gakkai Zasshi.- 1991.- Vol.92, № 10.- P. 1426-1435.

124. Shimada Y. Prognostic factors for esophageal cancer—from the viewpoint of molecular biology / Y. Shimada, M. Imamura // Gan To Kagaku Ryoho. - 1996. - Vol. 23. - P.972-981.

125. Identification of Makorin- 1 as a novel SEREX antigen of esophageal squamous cell carcinoma / H. Shimada [et al.] // BMC Cancer. - 2009. - Vol. 9.- P.232. 126.Siewert J.R. Achievements of tumor surgery in tumors of the esophagus / J.R. Siewert // Langenbecks Arch Chir.- 1988.- Suppl. 2.-P.119-126.

127. Siewert J.R. Current strategy in surgery for esophageal cancer / J.R. Siewert, A.H. Holscher // Ann Ital Chir.- 1992.- Vol.63, № 1,- P. 13-18.

128. Siewert J.R. Lymph-node dissection in squamous cell esophageal cancer - who benefits? / J.R. Siewert, H.J. Stein // Langenbecks Arch Surg.- 1999.-Vol.384, № 2,-P.141-148.

129. Histologic tumor type is an independent prognostic parameter in esophagi-al cancer: lessons from more than 1,000 consecutive resections at a single center in the Western world / J.R.Siewert [et al.] // Ann Surg.- 2001.- Vol.234, № 3.- P.360-367.

130. Siewert J.R. Progress in oncological visceral surgery-esophageal carcinoma / J.R. Siewert,H.J.Stein//Kongressbd Dtsch Ges Chir Kongr.-2001.- Vol.118. P.44-49.

131. Skinner D.B. Potentially curable cancer of the esophagus / D.B. Skinner,

K.D. Dowlatshahi, T.R. DeMeester // Cancer.- 1982. - Vol.50, №1 (Suppl. 1).- P. 25712575.

132.Skinner D.B. En bloc resection for neoplasm of the esophagus and cardia / D.B. Skinner // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1983. - Vol.85. - P.59-71.

133. A Reappraisal of the Squamous Cell Carcinoma Antigen as a Tumor Marker in Head and Neck Cancer / C.H. Snyderman [et al.]// Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. - 1995.- Vol. 121.- P.1294-1297.

134.Chemoradiation with and without surgery in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the esophagus / M.Stahi [et al.]// J. Clin. Oncol. - 2005. -Vol.23.-P.2310-2317.

135. Stoliarov V.I. The prognostic significance of the anatomical forms of esophageal cancer / V.I. Stoliarov, A.E. Kolosov, A. Dovgaliuk // Vopr Onkol.- 1990. - Vol.36, № 9.- P.1067-1071.

136.Patterns of initial failure of esophageal cancer following radiotherapy / S.Suga-hara [et al.]// Nippon Igaki Hoshasen Gakkai Zasshi. - 1999. - Vol.59, №13. - P. 754-759.

137. Squamous cell carcinoma antigen is a new member of the serine protease inhibitors / Y. Suminami [et al.]// Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1991. - Vol.181. - P. 51-58.

138.Radical radiotherapy for carcinoma of the esophagus; an effective alternative to surgery / A.J.Sykes [et al.]// Radiother. Oncol. - 1998. - Vol.48. - P. 15-21.

139. Prognostic significance of perioperative blood transfusions in resectable thoracic esophageal cancer / M.Tachibana [et al.] // Am J Gastroenterol.- 1999.- Vol. 94, № 3.- P.757-765.

140. Prognostic factors in T1 and T2 squamous cell carcinoma of the thoracic esopha-gus / M.Tachibana [et al.] // Arch Surg.- 1999.- Vol.134, № 1,- P.50-54.

141. Prognostic factors after extended esophagectomy for squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus / M.Tachibana [et al.] // J Surg Oncol.- 1999.-Vol. 72, № 2.- P.88-93.

142. Prognostic factors in node-negative squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus / M.Tachibana [et al.] // Int J Surg Investig.- 2000.-Vol.l, № 5.- P. 389-395.

143. Esophageal cancer with distant lymph node metastasis: prognostic significance of metastatic lymph node ratio / M.Tachibana [et al.] // J Clin. Gastroenterol.- 2000. -Vol.31, №4.-P.318-322.

144. An evaluation of malignancy and prognostic factors based on mode of lymph node metastasis in esophageal carcinoma / D.Tachikawa [et al.] // Surg Joday.- 1999.-Vol.29, № ll.-P.l 131-1135.

145. Biomarkers of apoptosis and survival in esophageal squamous cell carcinoma / M. Takikita [et al.] // BMC Cancer. - 2009.- Vol. 3. - P. 310.

146. Expression of carbonic anhydrase 9, a potential intrinsic marker of hypoxia, is associated with poor prognosis in oesophageal squamous cell carcinoma / N. Tanaka [et al.] // Br. J. Cancer.- 2008.- Vol.99.- P. 1468-1475.

147. Differential expression of RUNX genes in human esophageal squamous cell carcinoma: downregulation of RUNX3 worsens patient prognosis / Y. Tonomoto [et al.]// Oncology. - 2007,- Vol.73.- P.346-356.

148. Pulmonary thromboembolism after surgery for esophageal cancer: its features and prophylaxis / K.Tsutsumi [et al.] // Surg Today.- 2000.-Vol.30, № 5.- P.416-420.

149. Urschel J.D. Meta-analisis of randomized controlled trials that compared neoadjuvant chemoradiation and surgery to surgery alone for resectable esophageal can-cer / J.D.Urschel, H.A. Vasan // Amer. J. Surg. - 2003. - Vol.185. - P.538-543.

150. Molecular Determinants in Targeted Therapy for Esophageal Adenocarcinoma / D. Vallbohmer [et al.] // Arch. Surg.- 2006.- Vol.141.- P. 476-482.

151. SCC-Ag, lymph node metastases and sentinel node procedure in early stage squamous cell cervical cancer / J. van de Lande [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2009.-Vol.l 12.- P.119-125.

152. Diagnostic and prognostic significance of squamous cell carcinoma antigen in non-small cell lung cancer / T. Vassiliakopoulos [et al.]// Lung Cancer.- 2001,- Vol.32.-P.137-144.

153. Wang Y. Characteristics of lymph node metastasis ofsquamous cell carcinoma of thoracic esophagus and its clinical significance / Y. Wang, L. Wang,

D. Zhang // Zhonghua Zhong LiuZaZhi.- 2000.- Vol.22, №3.- P.241-243.

154. Watanabe H. Current results of the three-field versus two-field esophageal resection / H. Watanabe // Consensus lectern of the VII World Congress of the International Society for Diseases of the Esophagus (1-4.09.1998).- Akita,1998.- P. 101104.

155.Xie F. Twist, an independent prognostic marker for predicting distant metastasis and survival rates of esophageal squamous cell carcinoma patients /F.Xie, K.Li, X. Ouyang // Clin. Exp. Metastasis. - 2009.- Vol. 26,- P. 1025-1032.

156. Hedgehog signal activation in oesophageal cancer patients undergoing neoadjuvant chemoradiotherapy / R. Yoshikawa [et al.] // Br .J. Cancer. - 2008.- Vol.98.- P. 1670-1674.

157. Operable squamous esophageal cancer: current results from the East / D.W.Zhang [et al.] // World J. Surg.- 1994.- Vol.18, № 3,- P.347-354.

158. A prediction of hospital mortality after surgical treatment for esophageal cancer / G.H.Zhang [et al.] // Surg. Today.- 1994.- Vol.24, № 2.- P. 122-127.

159. Preoperative prediction of mortality following surgery for esophageal cancer / G.H.Zhang [et al.] // Kurume Med J.- 1999.- Vol.39, № 3.- P. 159-165.