Матриксные металлопротеиназы и их тканевые ингибиторы при плоскоклеточном раке головы и шеи тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, доктор медицинских наук Клишко, Елена Владимировна

• Клишко, Елена Владимировна
• доктор медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Клишко, Елена Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Характеристика плоскоклеточных карцином головы и шеи.

1.1.1 Клинико-эпидемиологические аспекты пло скоклеточных карцином головы и шеи.

1.1.2 Современные методы лечения злокачественных опухолей головы и шеи.

1.1.3 Факторы прогноза плоскоклеточных карцином головы и шеи.

1.2 Система матриксных металлопротеиназ в онкогенезе.

1.2.1 Характеристика матриксных металлопротеиназ и их биологические свойства.

1.2.2 Характеристика тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ и их биологические свойства.

1.2.3 Характеристика и свойства экстраклеточного индуктора матриксных металлопротеиназ.

1.3 Роль системы матриксных металлопротеиназ в опухолевой прогрессии.

1.3.1 Роль матриксных металлопротеиназ в опухолевой прогрессии.

1.3.2 Роль тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ в опухолевой прогрессии.

1.3.3 Роль экстраклеточного индуктора матриксных металлопротеиназ в опухолевой прогрессии.

1.3.4 Роль системы матриксных металлопротеиназ в формировании ответа опухолей на лучевую терапию.

1.3.5 Роль системы матриксных металлопротеиназ в формировании химиорезистентности опухолей.

1.4 Роль системы матриксных протеиназ в развитии и прогнозе плоскоклеточных карцином головы и шеи.

1.4.1 Роль матриксных металлопротеиназ в развитии плоскоклеточных карцином головы и шеи.

1.4.2 Роль эндогенных ингибиторов матриксных протеиназ в развитии плоскоклеточных карцином головы и шеи.

1.4.3 Роль экстраклеточного индуктора матриксных протеиназ в развитии плоскоклеточных карцином головы и шеи.

1.4.4 Роль матриксных металлопротеиназ в прогнозе развития плоскоклеточных карциномах головы и шеи.

1.4.5 Прогностическая роль тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ при опухолях головы и шеи.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Матриксные металлопротеиназы и их тканевые ингибиторы при плоскоклеточном раке головы и шеи»

Плоскоклеточный рак головы и шеи представляет собой одну из сложнейших медико-социальных проблем современной онкологии. Ежегодно в мире регистрируется свыше 500 ООО новых случаев злокачественных опухолей головы и шеи и более 270 ООО больных умирает от этого грозного заболевания [Grandis J.R., 2004; Stewart B.W., 2003]. В структуре онкологической заболеваемости России злокачественные новообразования головы и шеи составили в.2006 году 4,4%; а для-мужского населения - 7,9% [Чиссов В.И., 2008].

По данным литературы и гистологической классификации ВОЗ (2005 г.) плоскоклеточные карциномы головы и шеи (ПКГШ) представляют собой довольно разнообразную в анатомическом отношении группу. ПКГИГвключают опухоли, развившиеся из плоского эпителия полости рта, глотки и гортани [Ridge J. А., 2008]. Несмотря на анатомическое разнообразие, эти злокачественные новообразования* имеют общее гистологическое сходство и происходят из многослойного эпителия [Ridge J.A., 2008]. Считается, что опухоли, входящие в объединенную группу ПКГШ имеют не только1 сходное гистологическое строение, но > и сходные модели клинического проявления [Пачес А.И., 2000; Любаев В.Л., 2006; Ridge J.A., 2008].

ПКГШ характеризуются бессимптомным течением, поздним обращением в специализированные учреждения, ранним возникновением метастазов и высокой смертностью уже на первом году после постановки диагноза [Пачес А.И., 2000; Чойнзонов Е.Л. и др., 2003; Stewart B.W., 2003; Grandis J.R., 2004]. В значительной мере неудачи в лечении ПКГШ связаны с неудовлетворительной оценкой прогнозирования течения заболевания и его исхода, основанного на использовании стандартных критериев, включающих клинические и морфологические характеристики опухолевого процесса.

Основной причиной летальности при плоскоклеточном раке органов головы и шеи являются местные рецидивы и метастазы в лимфатические узлы шеи. Распространенность опухолевого процесса является наиважнейшим критерием прогноза и определения тактики лечения, однако далеко не всегда выявляется ее корреляция с эффективностью лечения и исходом заболевания [Любаев В.Л., 2006]. Кроме того, известно, что около 25 % пациентов имеют скрытые метастазы в лимфатические узлы, которые не проявляются клинически [Kleiner D.E., 1999], поэтому на ранних стадиях опухолевого процесса клинико-морфологические критерии так же часто мало информативны. Для решения подобных практических задач возникает потребность в дополнительных молекулярных маркерах, которые могли бы отражать фактическое состояние опухолевой прогрессии и определять объективный прогноз развития заболевания.

Другой причиной, приводящей к неудачам в лечении больных ПКГШ, является отсутствие критериев индивидуальной чувствительности опухолей к лучевой терапии (JIT) и химиотерапии (ХТ), хотя известно, что ЛТ не вызывает ремиссии опухолевого роста у 25%-40% больных [Nix Р., 2004]. Поэтому, одним из приоритетных направлений клинической и теоретической онкологии является поиск надежных прогностических факторов, позволяющих идентифицировать опухоли резистентные к терапевтическим воздействиям, в частности к ЛТ и ХТ. Выявление таких молекулярных маркеров является весьма актуальным для выбора индивидуальной тактики лечения и динамического наблюдения за больными данной локализацией злокачественных новообразований.

Среди большой группы потенциальных молекулярных прогностических факторов особое место занимает система матриксных металлопротеиназ, так как известно, что ключевую роль в развитии опухолей играют протеолитические процессы, которые могут наделять опухолевые клетки способностью к инвазии 8 и метастазированию [Christofory G., 2006]. Система матриксных металлопротеиназ включает матриксные металлопротеиназы (ММП), их тканевые ингибиторы (ТИМП) и внеклеточный индуктор матриксных металлопротеиназ - EMMPRIN [Jiang J. et all., 2002; Ruokolainen H. et all., 2005];

Роль компонентов системы ММП при опухолевом росте трудно переоценить благодаря их уникальным свойствам участвовать во всех этапах опухолевой прогрессии [Lynch С.С., 2002; Wiegand S., 2005]. Эти протеазы гидролизуют основные структурные белки экстраклеточного матрикса (ЭКМ) и базальной мембраны, чем способствуют инвазивному росту, и метастазированию злокачественных новообразований [Christofory G., 2006]. Кроме участия в протеолитических процессах, молекулы системы ММП являются частью регуляторных механизмов, определяющих взаимоотношения экстраклеточного микроокружения и опухолевых клеток. Эти взаимоотношения влияют, в частности, на миграцию, пролиферацию и апоптоз опухолевых клеток, образование в опухоли новых кровеносных сосудов и реакцию иммунной системы [Hofmann U., 2000; Lynch С.С., 2002; Wiegand S., 2005; Rundhaug J.E., 2005]. Кроме того, по данным последних лет, одним из патогенетических механизмов, лежащих в основе индуцированной химио- и радиорезистентности является продукция опухолью ряда металлопротеиназ и их ингибиторов [Powell et all., 1999; Kumar A. et all., 2002; Susskind H. et all., 2003; Tamatani T. et all., 2004].

Учитывая многогранность эффектов ММП и ТИМП в прогрессии ПКГШ и участие этих маркеров в формировании ответа опухоли на проводимое лечение, исследование компонентов системы ММП в качестве факторов прогноза развития ПКГШ и факторов прогноза индивидуальной чувствительности карцином к химио- и лучевому лечению представляется актуальным.

Цель исследования

Целью настоящей работы явилось комплексное изучение системы матриксных металлопротеиназ у больных плоскоклеточными карциномами головы и шеи для выявления их роли в патогенезе заболевания и определения прогностической значимости.

Задачи исследования

1. Оценить особенности экспрессии ММП, их ингибиторов и индуктора ЕММРКШ в тканях опухолей головы и шеи.

2. Изучить взаимосвязь экспрессии показателей системы ММП в клетках опухоли и стромы для выяснения патогенетических механизмов прогрессии ПКГШ.

3. Изучить экспрессию ММП, их ингибиторов и индуктора ЕММРЯГЫ в ПКГШ во взаимосвязи с клинико-морфологическими параметрами у больных данной локализацией опухолевого процесса.

4. Провести сравнительный анализ уровня ММП и их ингибиторов в сыворотке крови больных ПКГШ и здоровых лиц.

5. Оценить взаимосвязь уровня ММП и их ингибиторов в сыворотке крови больных ПКГШ с клинико-морфологическими параметрами заболевания.

6. Изучить прогностическую значимость уровня ММП и их ингибиторов в сыворотке крови больных ПКГШ.

7. Выявить молекулярные критерии прогноза эффективности лучевой и химиолучевой терапии больных опухолями головы и шеи на основе определения ММП и ТИМП.

8. Создать математические модели для оценки эффективности проводимого лучевого и химиолучевого лечения с учетом клинико-морфологических параметров заболевания и уровня ММП и ТИМП в сыворотке крови.

Научная новизна работы

Впервые проведено комплексное исследование матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов у больных опухолями головы и шеи с учетом их экспрессии клетками опухоли и стромы. Выявлено неравномерное распределение компонентов системы ММП между раковыми и стромальными клетками: экспрессия ММП-1,-2-,9 и ТИМП-2 была значительно выше в строме, чем в опухолевых клетках, в то время как преимущественная экспрессия ТИМП-1 и ЕММРКЕЧ наблюдалась в клетках карциномы. Высокий уровень экспрессии индуктора опухолевыми клетками был связан с экспрессией ММП-2 и ММП-9 стромальными клетками, а экспрессия ЕММРЫШ на поверхности стромальных клеток связана с экспрессией ММП-1 клетками опухоли и экспрессией ММП-9 клетками стромы, что показывает важную роль ЕММРКШ в индукции ММП в тканях опухолей головы и шеи.

Впервые показано, что ТИМП-1 и ТИМП-2 экспрессируются как в опухолевых, так и в стромальных клетках, причем ТИМП-1 регулирует экспрессию ММП-1 и ММП-9, а ТИМП-2 регулирует экспрессию ММП-2 и ММП-9.

Приоритетными являются полученные данные о патогенетических связях между экспрессией металлопротеиназ, их эндогенных ингибиторов и индуктора ЕММРШК в тканях и строме ПКГШ. Было выявлено увеличение экспрессии ММП-9 и снижение экспрессии ММП-1 опухолевыми клетками при снижении степени гистологической дифференцировки ПКГШ. Получены новые данные о зависимости экспрессии ТИМП-1 в стромальных клетках и экспрессии ТИМП-2 в опухолевых клетках от регионарного метастазирования.

Впервые показано, что в сыворотке крови больных ПКГШ содержится более высокий уровень ТИМП-1 и ММП-9 по сравнению с уровнем этих показателей' в сыворотке крови здоровых доноров. Впервые выявлена зависимость высокого уровня ММП-3 и ТИМП-2 в сыворотке крови больных ПКГШ от возраста.

Впервые показано, что у больных с начальной стадией злокачественных карцином головы и шеи уровень содержанияММП-2 в 1,2 раза выше, а уровень ТИМП-1 в 1,5 выше, чем уровень этих маркеров в крови здоровых людей.

Впервые проведена работа по выявлению прогностической роли сывороточных концентрацию представителей системы ММП в возникновении опухолевых метастазов. Впервые показано, что высокий уровень ТИМП-1 в сыворотке крови больных ПКГШ связан с лимфогенным метастазированием.

Получены новые данные о зависимости высоких серологических концентраций ММП-3 и ТИМП-2 от степени гистологической дифференцировки ПКГШ; Впервые показана связь уровня, тканевых ингибиторов ММП в сыворотке крови с эффективностью лучевой и химиолучевой, терапии:

Теоретическая, и практическая значимость. Полученные результаты исследования позволяют расширить. теоретические представления об особенностях опухолевой экспрессии протеаз в злокачественных новообразованиях головы, и шеи.

Представленные в работе данные свидетельствуют о важной роли опухолевого микроокружения в развитии ПКГШ, а выявленные закономерности позволяют предложить комплексную схему патогенеза ПКГШ; согласно которой, клетки карциномы экспрессируют ЕММРЯШ, который увеличивает продукцию ММП-2 и ММП-9 клетками, микроокружения. Выявлена связь экспрессии ММП-2 и ММП-9 от содержания ингибиторов ТИМП-1 и.ТИМП-2 в опухолевых клетках и в строме. Одним из значимых аспектов патогенеза ПКГШ является' усиление экспрессии ТИМП металлопротеиназами, что увеличивает агрессивный потенциал ПКГШ. Результаты исследования раскрывают роль

12 матриксных металлопротеиназ и их эндогенных ингибиторов в прогрессии ПКГШ.

Высокие значения ММП-2 и ТИМП-1 в сыворотке крови больных ПКГШ на начальной стадии опухолевого процесса являются основой для дальнейшего изучения их роли в ранней диагностики рака данной локализации.

Практическую значимость проведенной работы определяет возможность использования металлопротеиназ ММП-2,-9 и их ингибиторов ТИМП-1,-2 в качестве критерия прогноза течения заболевания, выявления вероятности возникновения рецидивов и регионарных метастазов для выбора индивидуальной тактики лечения и динамического наблюдения больных.

С помощью наиболее прогностически значимых клинических показателей и маркеров системы ММП разработаны математические модели в виде формул для прогноза эффективности лучевой и химиолучевой терапии. Разработанные математические модели позволяют формировать группы риска с низкой эффективностью ЛТ и ХЛТ среди больных ПКГШ, которым проводится облучение или ХЛТ в качестве самостоятельного метода лечения или в предоперационном периоде. Чувствительность и специфичность полученной математической модели прогноза эффективности ЛТ составляет, соответственно, 96% и 75%, диагностическая точность - 89%. Чувствительность и специфичность дискриминантной модели прогноза эффективности химиолучевой терапии у больных ПКГШ составляет, соответственно, 85% и 63%, диагностическая точность - 77%.

Положения, выносимые на защиту

1. В тканях плоскоклеточных карцином головы и шеи преимущественная экспрессия ММП наблюдается в клетках стромы опухолей и связана с экспрессией индуктора металлопротеаз ЕММРЬШЧ опухолевыми клетками.

Экспрессия ТИМП-1 выражена, главным образом, в опухолевых клетках и

13 связана с экспрессией ММП-1 клетками стромы и опухоли, а экспрессия ТИМП-2 наблюдается преимущественно в клетках стромы и связана со стромальной экспрессией ММП-2 и ММП-9.

2. При плоскоклеточных карциномах головы и шеи экспрессия компонентов системы ММП в опухолях и их содержание в сыворотке зависит от возраста больных, морфологической дифференцировки опухоли и стадии опухолевого процесса.

3. Уровни ТИМП-1 и ММП-9 в сыворотке крови больных ПКГШ являются прогностически значимыми факторами* в отношении общей и безрецидивной 2-летней выживаемости. Уровни ингибиторов! ТИМП-1,-2 и металлопротеиназ ММП-2,-9 в сыворотке крови больных ПКГШ являются факторами высокого риска возникновения лимфогенных метастазов'в течение 2 лет после лечения.

4. Использование прогностически значимых клинико-морфологических показателей и определение уровня содержания ТИМП-1 ,-2 в сыворотке крови больных ПКГШ до начала лечения дает возможность определить эффективность лучевой и химиолучевой терапии.

Апробация работы

Основные результаты работы доложены на. российской* научнопрактической конференции с международным участием «Новые технологии в онкологической практике», Барнаул, 2005; на IV симпозиуме «Химия протеолитических ферментов», Москва, 2007; на международной конференции

Протеолиз, механизмы его регуляции и роль в физиологии и патологии клетки», Минск, 2007; на Всероссийской конференции с международным участием «Молекулярная онкология», Новосибирск, 2008; на> международной конференции «5th Conference on Experimental and Translational Oncology»,

Краньска Гора, Словения, 2008; на Сибирско-Тайваньском форуме «Опыт

14 научно-технического и инновационного сотрудничества Томской области и Тайваня», Томск, 2009 г; на российской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы современной онкологии» Барнаул, 2009; на III конгрессе с международным участием «Опухоли головы и шеи», Сочи, 2009; На 6-й Российской конференции по фундаментальной онкологии «Петровские чтения», Санкт-Петербург, 2010.

Публикации

Основные результаты диссертации опубликованы в 53 печатных работах, в том числе 16 статей в отечественных и зарубежных реферируемых журналах, 15 из которых являются изданиями, рекомендованными ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 248 страницах и иллюстрирована 28 рисунками и 28 таблицами. Библиография включает 309 литературных источников, из которых 23 отечественных и 286 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Клишко, Елена Владимировна

выводы

1. У больных плоскоклеточными карциномами головы и шеи выявлено неравномерное распределение компонентов системы ММП между раковыми и стромальными клетками: экспрессия ММП-1,-2-,9 и ТИМП-2 была значительно выше в строме, чем в опухолевых клетках, в то время как преимущественная экспрессия ТИМП-1 и ЕММРКШ наблюдалась непосредственно в клетках карциномы, что свидетельствует о важной роли микроокружения в продукции ММП.

2. Экспрессия ММП-2 и ММП-9 клетками стромы ПКГШ связана с высоким уровнем экспрессии ЕММРКПЧ опухолевыми клетками, а экспрессии ММП-1 клетками опухоли и экспрессия ММП-9 клетками стромы связаны с экспрессией ЕММРБИМ стромальными клетками ПКГШ. Уровень экспрессии ингибитора ТИМП-1 опухолевыми и стромальными клетками связан с экспрессией ММП-1 и ММП-9, а ТИМП-2 - с экспрессией ММП-2 и ММП-9.

3. У больных злокачественными опухолями головы и шеи экспрессия ТИМП-1 стромальными клетками и экспрессия ТИМП-2 опухолевыми клетками значительно выше при опухолевом процессе без регионарных метастазов, чем в опухолях с наличием регионарных метастазов. При снижении степени гистологической дифференцировки ПКГШ уровень экспрессии ММП-9 опухолевыми клетками увеличивался, а уровень экспрессии ММП-1 уменьшался. Высокая иммунореактивность ЕММРШК была более характерна для стромальных клеток высокодифференцированных опухолей. Изменение экспрессии ММП, ТИМП и ЕММРКЖ при метастазировании и снижении степени гистологической дифференцировки свидетельствует об их участии в прогрессии ПКГШ.

4. В сыворотке крови больных ПКГШ обнаружен более высокий уровень ТИМП-1 (206,9±6,6 нг/мл) и ММП-9 (530,0±37,2 нг/мл) по сравнению с уровнем этих показателей в сыворотке крови здоровых доноров (147,2±9,9 и 358,3±42,3 нг/мл, соответственно, р<0,05). Содержание ММП-2 и ТИМП-2 в сыворотке крови повышалось с увеличением возраста больных ПКГШ.

5. В сыворотке крови больных ПКГШ при увеличении Т-стадии опухолевого процесса наблюдалось снижение содержания ММП-2 и ТИМП-2, а при наличии регионарных метастазов (N3) было показано увеличение концентрации ТИМП-1 в 1,3 раза, по сравнению с уровнем этого показателя у больных без метастазов в лимфоузлы (N0), что указывает на связь системы ММП с течением опухолевого процесса.

6. У больных ПКГШ с диагнозом «умереннодифференцированный плоскоклеточный рак» в сыворотке крови определялась более высокая концентрация ММП-3 (84,9±5,6 нг/мл), чем в сыворотке крови больных с высокодифференцированным плоскоклеточным раком (66,5±7,6 нг/мл, р<0,05). Уровень ТИМП-2 в сыворотке больных повышался с уменьшением степени гистологической дифференцировки опухолей.

7. Прогноз общей и безрецидивной 2-летней выживаемости у больных ПКГШ достоверно ухудшается, если в сыворотке крови больных содержится более 230 нг/мл ТИМП-1 и более 550 нг/мл ММП-9.

8. Факторами высокого риска возникновения метастазов у больных ПКГШ в течение 2 лет после лечения являются фоновые уровни в сыворотке крови ТИМП-1 более 230 нг/мл, ТИМП-2 более 120 нг/мл, ММП-9 более 550 нг/мл и ММП-2 более 250 нг/мл.

9. У больных ПКГШ фоновые значения ТИМП-1 (133,54±9,50 нг/мл) и

ТИМП-2 (88,39±15,25 нг/мл) достоверно ниже в группе больных с полной регрессией опухоли при JIT, по сравнению с группой больных, у которых не наблюдался эффект от проведенной JIT (193,24±22,68 и 125,94±4,80 нг/мл, соответственно, р<0,01). Низкий фоновый уровень ТИМП-1 в сыворотке крови больных ПКГШ сочетался со 100 % регрессией опухоли при ХЛТ, по сравнению с высоким уровнем этого ингибитора в группе

209 больных, у которых не наблюдался эффект от проведенной терапии (248,59±14,90 против 196,80±5,12 нг/мл, р<0,01). 10. Разработаны математические модели прогноза эффективности лучевой и химиолучевой терапии ПКГШ. Наиболее информативными показателями для прогноза эффективности лучевой терапии явились: фоновые уровни ТИМП-1, ТИМП-2 и ММП-2 в сыворотке крови и критерий Т. Чувствительность и специфичность полученной дискриминантной модели составили, соответственно, 96% и 75%, диагностическая точность

89%). Наиболее информативными показателями для прогноза эффективности химиолучевой терапии явились: размер первичной опухоли, степень дифференцировки опухоли, возраст больного, а также фоновые сывороточные концентрации ТИМП-1 и ТИМП-2. Чувствительность и специфичность полученной дискриминантной модели составили, соответственно, 85% и 63%, диагностическая точность

- 77%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных плоскоклеточными карциномами головы и шеи наряду с традиционными клинико-морфологическими факторами должно использоваться определение уровня ТИМП-1 и ММП-9 в сыворотке крови для прогнозирования течения заболевания. При разработке индивидуального плана лечения больных ПКГШ необходимо учитывать, что факторами высокого риска рецидива, образования метастазов и смерти в течение 2 лет после лечения является фоновый уровень ТИМП-1 в сыворотке крови выше 230 нг/мл и фоновый уровень ММП-9 в сыворотке крови выше 550 нг/мл.

2. Прогноз эффективности лучевой терапии больных ПКГШ должен проводиться с учетом уровня содержания ТИМП-1, ТИМП-2 и ММП-2 в сыворотке крови до начала лечения и критерий Т по следующей формуле: Yi=-60,5703+X,*(-0,0494)+X2*5,3680+X3*0,0541+X4*0,4627 Y2=-65,2477+X1*(-0,0275)+X2*6,4882+X3*0,1252+X4*0,4184, где X! -сывороточный уровень ТИМП-1, нг/мл, Х2 - размер первичной опухоли согласно международной классификации TNM, Х3 - сывороточный уровень ТИМП-2, нг/мл, Х4 - сывороточный уровень ММР-2, нг/мл. На первом этапе рассчитываются значения Yi и Y2 с использованием значений признаков у исследуемого объекта. Далее объект относят к одному из классов: если Yi>Y2 , то объект относят к первому классу (хороший эффект лучевой терапии), с уровнем значимости р<0,05, что означает, что вероятность полной регрессии опухоли после JIT у данного больного составляет 95%. Если Yj< Y2, то объект относится ко второму классу (плохой эффект лучевой терапии) с уровнем значимости р<0,05.

3. Прогноз эффективности химиолучевой терапии у больных ПКГШ должен проводиться с учетом размера первичной опухоли, степени дифференцировки опухоли, возраста больного, а также фоновых значений сывороточных концентраций ТИМП-1 и ТИМП-2 по следующей формуле:

У1=-13 8,748+ Х1*15,963+Х2*(-4,803)+ Х3*0,018+ Х4*2,319+ Х5*1,188 У2=-159,545+ ¿1*17,918+Х2*(-4,266)+ Х3*0,028+ Х4*2,427 +Х5*1,242, где X! -размер первичной опухоли согласно международной классификации ТЫМ; Х2 - степень дифференцировки опухоли; Х3 - сывороточный уровень ТИМП-1, нг/мл; Х4 — возраст больного, лет; Х5— сывороточный уровень ТИМП-2, нг/мл.

На первом этапе рассчитываются значения и У2 с использованием значений признаков у исследуемого объекта. Далее объект относят к одному из классов: если У\>У2 , то объект относят к первому классу (хороший эффект химиолучевой терапии), с уровнем значимости р<0,05, что означает, что вероятность полной регрессии опухолевого узла после ХЛТ у данного больного составляет 95%. Если У1< У2, то объект относится ко второму классу (плохой эффект химиолучевой терапии) с уровнем значимости р<0,05.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Клишко, Елена Владимировна, 2011 год

1. Боровиков, В. П. STATISTICA -статистический анализ и обработка данных в среде Windows текст. / В. П. Боровиков, П. П. Боровиков. — М.:Филин, 1998.-608 с.

2. Боровиков, В. П. Программа STATISTICA для студентов и инженеров текст. / В. П. Боровиков. — 2-е изд. Москва: Компьютер Пресс, 2001. -301 с.

3. Гланц, С. Медико-биологическая статистика текст. / С. Гланц. М.: Изд-во Практика, 1999. - 459 с.

4. Давыдов, М. И. Статистика злокачественных новообразований России и странах СНГ в 2004 году текст. / М. И. Давыдов, Е. М. Аксель // Вестник РОНЦ им. Блохина РАМН. 2006. - № 17. - С. 47-51.

5. Злокачественные опухоли головы и шеи текст. / 3. Д. Кицманюк, Е. Л. Чойнзонов, В. А. Новиков, В. В. Карасева. Томск: STT, 1998. - 384 с.

6. Канаев, С. В. Лучевая терапия злокачественных опухолей головы и шеи текст. / С. В. Канаев // Практическая онкология. — 2003. Т. 4, № 1-С. 15-24.

7. Константинова, М. М. Химиотерапия плоскоклеточного рака головы и шеи текст. / М. М. Константинова // Практическая онкология. 2003. -Т. 4, № 1.-С. 25-30.

8. Кропотов, М.А. Общие принцыпы лечения больных первичным раком головы и шеи текст. / М. А. Кропотов // Практическая онкология. -2003.-Т. 4, № 1. -С. 1-8.

9. Ланкин, Г.Ф. Биометрия: учебное пособие для биол. спец. вузов текст. / Г.Ф. Ланкин. 3-е изд., перераб. и доп. - М.:Вышая школа, 1980. -293 с.

10. Любаев, В. Л. Хирургический метод в лечении местнораспространенного рака слизистой оболочки полости рта иротоглотки: дис.д-ра мед. наук текст. / В. Л. Любаев. Москва,1985.-229 с.

11. Любаев, В. Л. Эффективность хирургических вмешательств при лечении регионарных метастазов у больных раком слизистой оболочки полости рта и ротоглотки текст. / В. Л. Любаев, А. А. Айдарбекова // Сибирский онкологический журнал. 2006. - № 2. - С. 11-15.

12. Маркеры пролиферации опухолевых клеток в раковых опухолях гортани текст. / С. В. Петров, Р. Т. Кулагин, Д. Е. Цыплаков и др. // Казанский медицинский журнал. 2000. - № 4. - С. 265-268.

13. Онкологическая заболеваемость населения Томской области текст. / Е. Л. Чойнзонов, Л. Ф. Писарева, А. П. Бояркина и др. Томск: Изд-во Том. Ун-та, 2004. - 254 с.

14. Пачес, А. И. Опухоли головы и шеи текст. / А. И. Пачес. М.: Медицина, 2000. - 479 с.

15. Подвязников, С. О. Опыт применения таксола в химиотерапии плоскоклеточного рака головы и шеи текст. / С. О. Подвязников, М. Ю. Бяхов // Соврем, онкол. 2002. - Т.4, №3. - С. 126-130.

16. Прогнозирование клинического течения плоскоклеточного рака гортани на основании определения иммуногистохимического проыфиля текст. / А. Ковтуненко, В. Березнюк, И. Шпонька и др. //I

17. Весник РОНЦ им. Блохина РАМН. 2009. - Т. 20, № 2. - С.75-76.

18. Реабилитация больных опухолями головы и шеи текст. / Е. Л. Чойнзонов, Л. Н. Балацкая, 3. Д. Кицманюк и др. Томск: Изд-во НТЛ, 2003.-296 с.

19. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ 8ТАТ18Т1СА текст. / О. Ю. Реброва. М.: МедиаСфера, 2002. - 211 с.

20. Современные подходы к голосовой реабилитаций больных ракомгортани с использованием биоуправления и компьютерныхтехнологий / Л. Н. Балацкая, Е. Л. Чойнзонов, Е. А. Красавина и др.

21. Бюллетень Сибирского отделения Российской академиимедицинских наукюю. 2006. - N 3. - С. 133-136.214

22. Соловьева, Н. И. Матриксные металлопротеиназы и их биологические функции текст. / Н. И. Соловьева // Биоорганическая химия. 1998. — Т. 24, № 4. - С. 245-255.

23. Тактика лечения рака гортани на современном этапе текст. / 3. Д. Кицманюк, Е. JL Чойнзонов, JI. И. Мусабаева, В. А. Новиков // Сибирский онкологический журнал. 2003. - № 2. - С. 3-11.

24. Чиссов, В. И. Злокачественные новообразования в России в 2006 году текст. / В. И. Чиссов, В. В. Стравинский, Г. В. Петрова. Москва, 2008.-248 с.

25. Юнкеров, В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований текст. / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев. -Спб: ВМедА, 2002. 266с.

26. A matrix metalloproteinase expressed on the surface of invasive tumour cells / H. Sato, T. Takino, Y. Okada et al. // Nature. 1994. - Vol. 370. -P. 61-65.

27. A novel role of metalloproteinase in cancer-mediated immunosuppression / B.C. Sheu, S.M. Hsu, H.N. Ho et al. // Cancer Res. -2001. Vol. 61. -P.237-242.

28. A Protective Role for Matrix Metalloproteinase-3 in Squamous Cell Carcinoma / L.J. McCawley, H.C. Crawford, L.E. King et al. // Cancer Res. 2004. - Vol. 64, N 19. - P. 6965-6972.

29. A study of a new tumour marker, CYFRA 21-1, in squamous cell carcinoma of the head and neck, and comparison with squamous cell carcinoma antigen / Т. C. Yen, W. Y. Lin, С. H. Kao et al. // Clin Otolaryngol Allied Sci. 1998. - Vol. 23, N 1. - P. 82-86.

30. Activation of a recombinant membrane type 1-matrix metalloproteinase (MT1-MMP) by furin and its interaction with tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMP)-2 / H. Sato, T. Kinoshita, T. Takino et al. // FEBS Lett. 1996. - Vol. 393. - P. 101-115.

31. Activation of fibroblast-derived matrix metalloproteinase-2 by colon-cancer cells in non-contact co-cultures / K. Ko, S. Yazumi, K. Yoshikawa et al. // Int J Cancer.-2000.-Vol. 87.-P. 165-171.

32. Activity of matrix metalloproteinases-2 and -9 in advanced laryngeal cancer / M. Bogusiewicz, M. Stryjecka-Zimmer, M. Szymanski et al. // Otolaryngol Head Neck Surg. 2003. - Vol.128, N 1. - P. 132-136.

33. Activity of type IV collagenases in benign and malignant breast disease / B. Davies, D.W. Miles, L.C. Happerfield et al. // Br J Cancer. 1993. - Vol. 67.- P.l 126-1130.

34. Alpha 3 beta 1 integrin promotes keratinocyte cell survival through activation of a MEK/ERK signaling pathway / A. Manohar, S.G. Shome, J. Lamar et al. // J Cell Sci. 2004. - Vol. 117. - P.4043-4054.

35. Amalinei, C. Biology of metalloproteinases. / C. Amalinei, I.D. Caruntu, R.A. Balan // Romanian Journal of Morphology and Embryology. 2007. - Vol. 48, N4. - P.323-334.

36. Analysis of TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 expression as a prognostic factor of laringeal cancer progression / W. Pietruzewska, J. Kobos, M. Gryczynski, K. Bojanowska-Pozniak // Otolaringol. Pol. 2008. - Vol. 62. - P.380-387.

37. Angiostatin: A novel angiogenesis inhibitor that mediates the suppression of metastases by a Lewis lung carcinoma / M.S. O'Reilly, L. Holmgren Y. Shing et al. // Cell. 1994. - Vol. 79, N 2. - P. 315-328.

38. Barrett, A.J. Cathepsin B, cathepsin H and cathepsin L // A.J. Barrett, H. Kirschke // Methods Enzymol. 1981. - Vol 80. -P.535-561.

39. Bhowmick, N.A. Stromal fibroblasts in cancer initiation and progression / N.A. Bhowmick, E.G. Neilson, H.L. Moses // Nature. 2004. - Vol.432. -P. 332-337.

40. Biswas, C. Tumor cell stimulation of collagenase production by fibroblasts / C. Biswas // Biochem Biophys Res Commun. 1982. - Vol.109. - P.1026-1034.

41. Blasi, F. Proteases and cancer invasion : from belief to certainty AACR / F.Blasi, M.P.Stoppelli // Meeting on Proteases and Protease Inhibitors in Cancer, Nyborg, Denmark (14-18 June 1998) // Biochimica et Biophysica Acta 1423. 1998. -P.35-44.

42. Blavier, L. Tissue inhibitor of metalloproteinases-2 is expressed in the interstitial matrix in adult mouse organs and during embryonic development / L. Blavier, Y.A. DeClerck // Molecular Biology of the Cell. 1997. -Vol.8.-P.1513-1527.

43. Breast cancer cell-derived EMMPRIN stimulates fibroblast MMP2 release through a phospholipase A (2) and 5-lipoxygenase catalyzed pathway / P. M. Taylor, R. J. Woodfield, M. N. Hodgkin et al. // Oncogene. 2002. - Vol. 21. - P. 5765-5772.

44. Brew, K Tissue inhibitors of metalloproteinases: Evolution, structure and function / K. Brew, D. Dinakarpandian, H. Nagase // Biochimica et Biophysica Acta. 2000. - Vol.1477. - P.267-283.

45. Califano, J. A. Molecular biology of head and neck. Head and neck cancer. A multidisciplinary approach / J.A. Califano, F. Sidransky. -New York, 1999. -P. 3-15.

46. Cataloging altered gene expression in young and senescent cells using enhanced differential display / M.H.K. Linskens, J.Feng, W.H. Andrews et al. // Nucleic Acids Res. 1995. - Vol. 23. - P. 3244-3251.

47. Cathepsin G-induced release of PAI-1 in the culture medium of endothelial cells: a new thrombogenic role for polymorphonuclear leukocytes? / G. Pintucci, L. Iacoviello, M.P. Castelli et al. // J Lab Clin Med. 1993. - Vol. 122.-P. 69-79.

48. Cathepsin S from bovine spleen. Purification, distribution, intracellular localization and action on proteins / H. Kirschke, B. Wiederanders, D. Bromme, A. Rinne // Biochem J. 1989. - Vol. 264. - P. 467-473.

49. CD 147 and matrix metalloproteinase-2 protein expression as significant prognostic factors in esophageal squamous cell carcinoma / Y. Ishibashi, T. Matsumoto, M. Niwa et al. // Cancer. 2004. - Vol.101. - P. 1994-2000.

50. CD 147 immunoglobulin superfamily receptor function and role in pathology / K.T. Iacono, A.L. Brown, M.I. Greene, S.J. Saouaf // Exp Mol Pathol. -2007. Vol.83, N 3. - P.283-295.

51. CD 147 is tightly associated with lactate transporters MCT1 and MCT4 and facilitates their cell surface expression / P. Kirk, M.C. Wilson, C. Heddle et al. // Embo J. 2000. - Vol. 19. - P. 3896-3904.

52. Cell cycle-associated accumulation of tissue inhibitor of metalloproteinases-1 (TIMP-1) in the nuclei of human gingival fibroblasts / W. Q. Zhao, H. Li, K. Yamashita et al. // J Cell Sci. 1998. -Vol. 111.-P. 1147-1153.

53. Cell growth-promoting activity of tissue inhibitor of metalloproteinases-2 (TIMP-2) / T. Hayakawa, K. Yamashita, E. Ohuchi, A. Shinagawa // J. Cell Sci. 1994. - Vol.107. -P.2373-2379.

54. Christofor, G. New signals from the invas ive front / G.Christofor // Nature. 2006. - Vol.44. - P.444-450.

55. Chung, C.H. Human papillomavirus in head and neck cancer: its role in pathogenesis and clinical implications / C.H. Chung, M.L. Gillison // Clin Cancer Res. 2009. - Vol.15, N 22. -P.6758-6762.

56. Cillo, C. Drug resistance in KHT fibrosarcoma cell lines with different metastatic ability / C. Cillo, V. Ling, R. P. Hill // Int. J. Cancer. 1989. -Vol. 43.-P. 107-111.

57. Circulating 92-kilodalton matrix metalloproteinase (MMP-9) activity is enhanced in the euglobulin plasma fraction of head and neck squamous cell carcinoma / S.M. Ranuncolo, E. Matos, D. Loria et al. // Cancer. 2002. -Vol. 94, N5.-P. 1483-1491.

58. Clinical relevance of immunohistochemical detection of multidrug resistance P-glycoprotein in breast carcinoma / P. Verrelle, F. Meissonnier, Y. Foncket al. // J. Natl. Cancer Inst. 1991. - Vol. 83. - P. 111-116.

59. Clinical significance of expression of membrane type 1 matrix metalloproteinase and matrix metalloproteinase-2 in human head and neck squamous cell carcinoma / Y. Imanishi, M. Fujii, Y. Tokumaru et al. // Hum Pathol. 2000. - Vol.31, N 8. - P. 895-904.

60. Clonal dominance of primary tumours by metastatic cells: genetic analysis and biological implications / R. S. Kerbel, C.Waghorne, B.Korczak et al. // Cancer Surv. 1988. - Vol. 7. - P. 597-629.

61. Collagenase-3 expression is associated with advanced local invasion in human squamous cell carcinomas of the larynx / M. Cazorla, L. Hernandez, A. Nadal et al. // J Pathol. 1998. - Vol.186, N 2. - P. 144-150.

62. Conor, C. L. Matrix metalloproteinases in tumor-host cell communication / C. L. Conor, M. M. Lynn // Differentiation. 2002. - Vol. 70. - P.561-573.

63. Cooperative signaling by avpi and alvp3 integrins regulates metalloproteinase gene expression in broblasts adhering to fibronectin / P.

64. Huhtala, M. J. Humphries J. B. McCarthy et al. // J. Cell Biol. 1995. - Vol. 129. — P.867-879.

65. Correlation of matrix metalloproteinase-2, -9, tissue inhibitor-1 of matrix metalloproteinase and CD44 variant 6 in head and neck cancer metastasis / Y. P. Xu, X. Q. Zhao, K. Sommer, P. Moubayed // J Zhejiang Univ Sci. -2003.-Vol.4.-P. 491-501.

66. Danilewicz, M. Prognostic significance of the immunoexpression of matrix metalloproteinase MMP2 and its inhibitor TIMP2 in laryngeal cancer / M. Danilewicz, B. Sikorska, M. Wagrowska-Danilewicz // Med Sci Monit. -2003. Vol. 9, N 3. - P.42-47.

67. Devaney, K.O. Micrometastases in cervical lymph nodes from patients with squamous carcinoma of the head and neck: should they be actively sought? Maybe / K.O. Devaney, A. Rinaldo, A. Ferlito // Am J Otolaryngol. 2007. - Vol.28, N 4.-P.271-274.

68. Differential expression of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 protein and mRNA in epithelial ovarian tumors / L.W. Huang, A.P. Garrett, D.A. Bell // Gynecol Oncol. 2000. - Vol.77, N 3. -P.369-376.

69. Differential expression of metalloproteinase and tissue inhibitor of metalloproteinase genes in aged human fibroblasts / A.J. Millis, M. Hoyle, H.M. McCue, H. Martini // Exp Cell Res. 1992. - Vol. 201. - P. 373- 379.

70. Duong, T.D. MMP-2 plays an essential role in producing epithelial-mesenchymal transformations in the avian embryo / T.D. Duong, C.A. Erickson // Dev Dyn. 2004. - Vol.229. - P.42-53.

71. Effect of hypoxia on production and secretion of matrix metalloproteinases220in tumor cells / Y. Gao, JJ. Wang, G.F. Wang et al. // Ai Zheng. 2005. -Vol.24,N2.-P.180-183.

72. Effect of preoperative radiotherapy on matrilysin gene expression in rectal cancer / A. Kumar, H. Collins, J. Van Tarn et al // Eur. J. Cancer. 2002. — Vol. 38, N4.-P. 505-510.

73. Egeblad, M. New functions for the matrix metalloproteinases in cancer progression / M. Egeblad, Z. Werb // Nature Reviews Cancer. 2002. — Vol.2.-P.161-174.

74. EMMPRIN (extracellular matrix metalloproteinase inducer) is a novel marker of poor outcome in serous ovarian carcinoma / B. Davidson, I. Goldberg, A. Berner et al. // Clin Exp Metastasis. 2003. - Vol.20. - P. 161169:

75. EMMPRIN Expression as a Prognostic Factor in Radiotherapy of Cervical Cancer / X.Z. Ju, J.M. Yang, X.Y. Zhou^et al. // Clin Cancer Res. 2008. -Vol. 14, N 2. - P.494-501.

76. Endogenous attenuation of allergic lung inflammation by syndecan-1 / J. Xu, P. W. Park, F. Kheradmand, D. B. Corry // J Immunol. 2005. -Vol. 174.-P. 5758-5765.

77. Endostatin improves radioresponse and blocks tumor revascularization after radiation therapy for A431' xenografts in mice / S. Itasaka, R. Komaki, R.S. Herbst // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007. - Vol.67, N 3. - P. 870-878.5

78. Engbring, J.A. The basement membrane matrix in malignancy / J.A. Engbring, H.K. Kleinman // J Pathol. 2003. - Vol.200. - P.465-470.

79. Enhanced production and activation of progelatinase A mediated by membrane-type 1 matrix metalloproteinase in human oral squamous cellcarcinomas: implications for lymph node metastasis / T. Shimada, H.

80. Nakamura, K. Yamashita et al. // Clin Exp Metastasis. 2000. - Vol. 18, N 2. - P.179-188.

81. Enhanced production of matrix metalloproteinase-2 in human head and neckcarcinomas is correlated with lymph node metastasis / R. Kawata, T.221t, ♦

82. Shimada, S. Maruyama et al. // Acta Otolaryngol. 2002. - Vol. 122, N 1. -P.101-106.

83. Expression analysis of the entire MMP and TIMP gene families during mouse tissue development / R.K. Nuttall, C.L. Sampieri, C J. Pennington et al. // FEBS Letters. 2004. - Vol. 563. - P. 129-134.

84. Expression and regulation of collagenase-2 (MMP-8) in head and neck squamous cell carcinomas / M. Moilanen, E. Pirila, R. Grenman et al. // J Pathol. 2002. - Vol. 197, N 1. -P.72-81.

85. Expression of 92- kDa type IV collagenase correlates with angiogenic markers and poor survival in head and neck squamous cell carcinoma / F. Riedel, K. Gotte, J. Schwalb et al. // Int J Oncol. 2000. - Vol. 17, N 6. - P. 1099-1105.

86. Expression of collagenase-3 (matrix metalloproteinase-13) in squamous cell carcinomas of the head and neck / N. Johansson, K. Airola, R. Grenman et al. // Am J Pathol. 1997. - Vol.151, N 2. - P.499-508.

87. Expression of Cox-2 protein in radioresistant laryngeal cancer / P. Nix, M.1.nd, J. Greenman et al. // Ann Oncol. 2004. - Vol. 15, N 5. - P. 797-801.222

88. Expression of EMMPRIN and matriptase in esophageal squamous cell carcinoma: correlation with clinicopathological parameters / M.F. Cheng, C. Tzao, W.C. Tsai et al. // Dis Esophagus. 2006. - Vol.19. - P.482-486.

89. Expression of emmprin by oral squamous cell carcinoma / L.C. Bordador, X. Li, B. Toole et al. // Int J Cancer. 2000. - Vol.85. - P. 347- 352.

90. Expression of extracellular matrix metalloprotease inducer in laryngeal squamous cell carcinoma / E.L. Rosenthal, S. Shreenivas, G.E. Peters et .al.//Laryngoscope.-2003. 113.-P. 1406-1410.

91. Expression of extracellular matrix metalloproteases inducer on micrometastatic and primary mammary carcinoma cells / N. Reimers, K. Zafrakas, V Assmann et al. // Clin Cancer Res. 2004. - Vol. 10. - P. 34223428.

92. Expression of matrix metalloproteinase 1, matrix metalloproteinase 2, and matrix metalloproteinase 9 in carcinoma of the head and neck / A. Franchi, M. Santucci, E.Masini et all. // J. Cancer. 2002: - Vol. 95, N 9. - P. 19021910.

93. Expression of matrix metalloproteinase-2 and -9 in oral squamous cell carcinomas with regard to the metastatic potential / S.D. Hong, S.P. Hong, J.I. Lee, C.Y. Lim // Oral Oncol. 2000. Vol. 36, N 2. - P.207-213.

94. Expression of matrix metalloproteinases and tissue inhibitor of metalloproteinases in head and neck squamous cell carcinoma / S.J. Charous, G.P. Stricklin, L.B. Nanney et al. // Ann Otol Rhinol Laryngol. -1997. Vol. 106, N 4. - P.271-278.

95. Expression of mdrl gene in human breast primary tumors and metastases / E. Hennequin, C. Delvincourt, C. Pourny, J. C. Jardillier // Breast Cancer Res. Treat. 1993. - Vol. 26. - P.267-274.

96. Expression of membrane type I-matrix metalloproteinase in oral squamous cell carcinoma / H. Myoung, M.J. Kim, S.D. Hong et al. // Cancer Lett. -2002. Vol. 85, N 2. - P. 201-209.

97. Expression of metalloproteinase 2 and 9 and their inhibitors in renal cell carcinoma / A. Kugler, B. Hemmerlein, P. Thelen et al. // J Urol. 1998. -Vol. 160, N5.-P. 1914-1918.

98. Expression of MMP-2, -7, -9, and -13 as well as TIMP-1, -2, and -3' in squamous cell carcinomas of the head and-neck / S. Falkenberg, O. Rathcke, B.M. Lippert et al // J Cancer Res Clin Oncol. 1999. - Vol.125. - P.122-124.

99. Expression ofMMPS, MT-MMP, and TIMPs in squamous cell carcinoma of the oral cavity: correlations with tumor invasion and metastasis / S. Kurahara, M. Shinohara, T. Ikebe et all. // Head Neck. 1999. - Vol.2 h -P.627-638.

100. Expression of monocarboxylate transporter MCT1 in normal and neoplastic human CNS tissues / M.K. Froberg, D.Z. Gerhart, B.E. Enerson // Neuroreport. -2001. Vol.12. -P.761-765.

101. Expression of the c-Ha-ras oncogene in mouse NIH 3T3 cells induces resistance to cisplatin / S.Isonishi, D. K. Horn, F. B. Thiebaut et al. // Cancer Res. 1991. - Vol.51. -P. 5903-5909.

102. Expression of type IV collagen and matrix metalloproteinase-2 (type IVcollagenase) in relation to nodal status in laryngeal cancer / T. Krecicki, M.224

103. Zalesska-Krecicka, M. Jelen et al. // Clin Otolaryngol. 2001. - Vol. 26, N 6.-P. 469-472.

104. Expressions of matrix metalloproteinases in early-stage oral squamous cell carcinoma as predictive indicators for tumor metastases and prognosis / A. Katayama, N. Bandoh, K. Kishibe et al. // Clin Cancer Res. 2004. -Vol.10, N 2. -P.634-640.

105. Extracellular Matrix Metalloproteinase Inducer (CD 147) Confers Resistance of Breast Cancer Cells to Anoikis through Inhibition of Bim / J. M. Yang, P. O'Neill, W. lin et al. // J. Biol. Chem. 2006. - Vol. 281, N 14. - P. 9719 - 9727.

106. Extracellular matrix metalloproteinase inducer stimulates tumor angiogenesis by elevating vascular endothelial cell growth factor and matrix metalloproteinases / Y. Tang, M. T. Nakada, P. Kesavan et al. Cancer Res.-2005.-Vol. 65.-P. 3193-3199.

107. Farnesytransferase inhibitor effects on prostate tumor micro-environment and radiation survival / Y. Shi, J. Wu, R.Mick et al. // Prostate. 2005. -Vol. 62, N1.-P. 69-82.

108. Frisch, S.M. Anoikis mechanisms / S.M. Frisch, R.A. // Screaton. Curr Opin Cell Biol. 2001. - Vol.13, N 5. - P.555-562.

109. Furuya, M. Analysis of matrix metalloproteinases and related tissue inhibitors in cystic fluids of ovarian tumors / M. Furuya // Hokkaido Igaku Zasshi. 1999. - Vol.74, N 2. - P.145-155.

110. Gelatinolytic activity of matrix metalloproteinase in tumor tissues correlates with the invasiveness of oral cancer / T. Ikebe, M. Shinohara, H. Takeuchi et al.//Clin Exp Metastasis.- 1999.-Vol. 17, N4. -P. 315-323.

111. Gelatinolytic activity of matrix metalloproteinase-2 and -9 in oesophageal carcinoma; a study using in situ zymography / H. Koyama, H. Iwata, Y. Kuwabara et al. //Eur J Cancer. -2000. -Vol. 36, N 16.-P. 2164-2170.

112. Generation of an angiostatin-like fragment from plasminogen by stromelysin-1 (MMP-3) / H.R. Lijnen, F. Ugwu, A. Bini, D. Collen // Biochemistry. 1998. - Vol. 37. - P. 4699.

113. Generation of monoclonal antibodies to integrin-associated proteins. Evidence that alpha3betal complexes with EMMPRIN/basigin/OX47/M6 / F. Berditchevski, S. Chang, J. Bodorova, M.E. Hemler // J Biol Chem. — 1997.-Vol. 272.-P. 29174-29180.

114. Global cancer statistics, 2002 / D.M. Parkin, F. Bray, J. Ferlay, P. Pisani // CA Cancer J. Clin.-2005.-Vol. 55, N2.-P. 74-108.

115. Growth-promoting activity of tissue inhibitor of metalloproteinases-1 (TIMP-1) for a wide range of cells. A possible new growth factor in serum / T. Hayakawa, K. Yamashita, K. Tanzawa et al. // FEBS Letters. 1992. -Vol.298.-P.29-32.

116. Hait, W.N. Clinical management of recurrent breast cancer: development of multidrug resistance (MDR) and strategies to circumvent it / W.N. Hait, J.M. Yang // Semin Oncol. 2005. - Vol.32, N 6. - P. 16-21.

117. Hakomori, S. Tumor malignancy defined by aberrant glycosylation and sphingo(glyco)lipid metabolism / S.Hakomori // Cancer Res. — 1996. — Vol.56.-P.5309-5318.

118. Halestrap, A.P. The proton-linked monocarboxylate transporter (MCT) family: structure, function and regulation / A.P. Halestrap, N.T. Price // Biochem J. 1999. - Vol.343, N 2. - P.281-299.

119. Hanahan, D. The hallmarks of cancer / D.Hanahan, R.A. Weinberg // Cell. -2000.-Vol.100.-P.57-70.

120. Head and neck cancer: meeting summary and research opportunities / J.R. Grandis, J.A. Pietenpol, J.S. Greenberger et al. // Cancer Res 2004. Vol.64, N81.-P. 26-29.

121. Head and neck cancer: past, present and future / D. Chin, G.M. Boyle, S. Porceddu et al. // Expert Rev Anticancer Ther. 2006. - Vol.6, N 7. -P.1111-1118.

122. Head and neck cancers / A. A. Forastiere, K. K. Ang, D. Brizel et al. // J Natl Compr Cane Netw. 2008. - Vol. 6, N 7. - P. 646-695.

123. Head and Neck Tumors / J.A. Ridge, B.S. Glisson, M.N. Lango et al. -Cancer Management: A Multidisciplinary Approach. 11 ed, 2008. — 35 P.

124. Head and Neck Tumors. National Comprehensive Cancer Network / A.A. Forastiere, K.K. Ang, D. Brizel et al. // J Natl Compr Cane Netw. 2008. -Vol. 6, N7.-P. 646-695.

125. High incidence of EMMPRIN expression in human tumors / S. Riethdorf, N. Reimers, V. Assmann et al. // Int J Cancer. 2006. - Vol. 119. - P. 18001810.

126. High preoperative plasma tissue inhibitor of metalloproteinase-1 levels are associated with short survival of patients with colorectal cancer / M.N. Holten-Andersen, R.W. Stephens, HJ. Nielsen et al. // Clin. Cancer Res. -2000. Vol. 6. - P.4292-4299.

127. Identification of CD63 as a tissue inhibitor of metalloproteinase-1 interacting cell surface protein / K.K. Jung, X.W. Liu, R. Chirco // EMBO Journal. 2006. - Vol. 25. - P.3934-3942.

128. Identification of laminin alphal and betal chain peptides active for endothelial cell adhesion, tube formation, and aortic sprouting / K.M. Malinda, M. Nomizu, M. Chung et al. // Faseb J. 1999. - Vol. 13. - P.53-62.

129. In vitro suppression of programmed cell death of B cells by tissue inhibitor of metalloproteinases-1 / L. Guedez, W.G. Stetler-Stevenson, L. Wolff et al. // Journal of Clinical Investigation. 1998. - Vol.102. - P.2002-2010.

130. Increased .expression of stromelysin-3 in basal cell carcinomas / G. Majmudar, B.R. Nelson, T.C. Jensen et al. // Mol Carcinog. 1994. - Vol. 9. - P. 17-23.

131. Increased type-IV collagenase-(MMP-2 and MMP-9) activity following preoperative radiotherapy in> rectal cancer / A. Kumar, H.M. Collins, J.H. Scholefield, S.A. Watson / Br. J. Cancer. 2000. - Vol. 82; N 4. - P.960-965.

132. Induction of angiogenesis in chick yolk-sac membrane by poly aminesand its inhibition by tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMP and228

133. TIMP-2) / M. Takigawa, Y. Nishida, F. Suzuki et al. // Biochemical & Biophysical Research Communications. 1990. - Vol. 171. - P. 12641271.

134. Induction of cell migration by matrix metalloprotease-2 cleavage of laminin-5 / G. Giannelli, J. Falk-Marzillier, O. Schiraldi et al. II Science. 1997. -P.277- 225.

135. Inhibition of alpha(v)beta3 integrin survival signaling enhances antiangiogenic and antitumor effects of radiotherapy / A. Abdollahi , D. W. Griggs , H. Zieher et al. // Clin Cancer Res. 2005. - Vol.11, N17. -P.6270-6279.

136. Inhibition of Basigin Expression in Glioblastoma Cell Line via Antisense RNA Reduces Tumor Cell Invasion and Angiogenesis / Q. Liang, H. Xiong, G. Gao et al. // Cancer Biol Ther. 2005. - Vol. 4. - P. 759-762. •

137. Inhibition of endothelial cell migration by gene transfer of tissue inhibitor of metalloproteinases-1/ H.A. Fernandez, K. Kallenbach, G. Seghezzi et al // J.Surg. Res. 1999. - Vol.82. -P.156-162.

138. Inhibition of matrix metalloproteinases blocks lethal hepatitis- and apoptosis induced by tumor necrosis factor and allows safe antitumor therapy / B.Wielockx, K.Lannoy, S. D. Shapiro et al. // Nat. Med. -2001.-Vol. 7.-P: 1202-1208.

139. Inhibitory effect of tumor cell* derived lactic acid on human T cells / K. Fischer, P. Hoffmann, S. Voelkl // Blood. 2007. - Vol.109, N 9. - P.3812-3819.

140. Cell. Mol. Life Sci. -2000. Vol. 57. -P.1600-1624. ,229

141. Jiang, Y. Complex roles of tissue inhibitors of metalloproteinases in cancer / Y.Jiang, I. D. Goldberg, Y. E. Shi // Oncogen. 2002. - Vol. 21. - P.2245-2252.

142. Kerbel, R. S. Growth dominance of the metastatic cancer cell: cellular andmolecular aspects / R. S. Kerbel // Adv. Cancer Res. — 1990. — Vol. 55. — P. 87-132.

143. Ki67, p53 and cyclin D1 in the squamous cell carcinoma of head and neck / W. Golusiriski, P. Golusinski, J. Stanczak, J. Klosin // Otolaryngol Pol. -2004. Vol.58, N 4. - P.777-784.

144. Kleiner, D.E. Matrix metalloproteinases and metastasis/ D.E. Kleiner, W.G. Stetler-Stevenson // Cancer Chemother Pharmacol. 1999. - Vol. 43. - P. 42-51.

145. Kleiner, D.E. Structural biochemistry and activation of matrix metalloproteinases / D.E. Kleiner, W.G. Stetler-Stevenson // Curr Opinion Cell Biol. 1993. - Vol. 5. - P. 891-895.

146. Laramore, G.E. Tumors of Head and Neck / G.E. Laramore, M.D. Coltrera, J.H. Karen // Clinical Oncology. 8th ed. / Ed. Rubin Ph. -Philadelphia: W.B. Saunders compani, 2001. P. 405-461.

147. Lee, M.H. Matrix metalloproteinases at a glance / M. H. Lee, G. Murphy // J Cell Science. 2004. - Vol. 117(Pt 18). - P. 4015-4016.

148. Li, G. Tissue inhibitor of metalloproteinase-1 inhibits apoptosis of human breast epithelial cells / G. Li, R. Fridman, H.R. Kim // Cancer Res. 1999. -Vol. 59.-P. 6267-6275.

149. Cell. 1991. - Vol. 64. - P. 327.

150. Liotta, L.A. The microenvironment of the tumour-host interface / L.A. Liotta, E.C.Kohn // Nature. 2001. - Vol. 411. - P. 375-379.

151. Localization of matrix metalloproteinase MMP-2 to the surface of invasive cells by interaction withintegrin av(33 / P. C. Brooks, S. Stromblad, L. C. Sanders et al. // Cell. 1996. - Vol. 85. -P.683-693.

152. Lukashev, M.E. ECM signalling: orchestrating cell behaviour and misbehaviour / M.E. Lukashev, Z.Werb // Trends. Cell Biol. 1998. - Vol. 8. -P.437-441.

153. Lynch C.C. Matrix metalloproteinases in tumor-host cell communication / C.C. Lynch, L.M. Matrisian // Differentiation. 2002. - Vol. 70. - P. 561573.

154. Macrophagederived metalloelastase is responsible for the generation of angiostatin in Lewis lung carcinoma / Z. Dong, R. Kumar, X. Yang, I.J. Fidler / Cell. 1997. - Vol.88. - P. 801-803.

155. Mammary carcinoma cells overrexpressing tissue inhibitor of metalloproteinases-1 show enhanced vascular endothelial growth factor expression / H. Yoshiji, S. R. Harris, E. Raso et al. // Int. J.Cancer. -1998.-Vol. 75.-P. 81-87.

156. Mannello F. Tissue inhibitors of metalloproteinases and programmed cell death: Conundrums, controversies and potential implications / F. Mannello, G.Gazzanelli // Apoptosis. 2001. - Vol. 6, N 6. - P.479-482.

157. Marcial V.A. Radiation therapy alone or in combination with surgery on head and neck cancer / V.A. Marcial, T.F. Pajak // Cancer. 1985. - Vol.55, N 9. — P.2259-2265.

158. Matrilysin shedding of syndecan-1 regulates chemokine mobilization and transepithelial efflux of neutrophils in acute lung injury / Q. Li, P.W. Park, C.L. Wilson, W.C. Parks//Cell.-2002.-Vol. 111.-P. 635-646.

159. Matrix metalloproteinase-2 and -9 activities correlate with the disease-free survival of oral squamous cell carcinoma patients / C. W. Yorioka, R. D. Coletta, F. Alves et al. // Int J Oncol. 2002. - Vol. 20, N 1. - P. 189-194.

160. Matrix metalloproteinase-2 concentrations in squamous cell carcinoma of the head and neck and its clinical significance / R. Kawata, T. Shinomiya, N. Yasuda et al. // Nippon Jibiinkoka Gakkai Kaiho. 1996. - Vol. 99, N 2. -P. 299-305.

161. Matrix metalloproteinase-2 is required for the switch to the angiogenic phenotype in a tumor model / J. Fang, Y. Shing, D. Wiederschain et al // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. - Vol.97. - P.3884-3889.

162. Matrix metalloproteinase-9 triggers the angiogenic switch during carcinogenesis / G. Bergers, R. Brekken, G. McMahon et al. // Nat. Cell Biol. 2000. - Vol.2. - P.73 7-744.

163. Matrix metalloproteinases as insulin-like growth factor binding protein-degrading proteinases / J.L. Fowlkes, K.M. Thrailkill, D.M. Serra // Prog Growth Factor Res. 1995. - Vol.6. - P.255-263.

164. Matrix metalloproteinases in cancer: from new functions to improved inhibition strategies / A. R. Folgueras, A. M. Pendas, L. M. Sanchez et al. // Int J Dev Biol. 2004. - Vol.48, N 5-6. - P.411-424.

165. Matrix metalloproteinases in human melanoma / U.B. Hofmann, J.R. Westphal, G.N. Van Muijen, D.J. Ruiter // J Invest Dermatol. 2000. - Vol. 115, N 3. - P.337-344.

166. Matrix metallo-proteinases: A review / H. Birkedal-Hansen, W.G.I. Moore, M.K. Bodden // Crit Rev Oral Biol Med. 1993. - Vol.4. - P.197.

167. Matrix-Metallo-Proteinases and their tissue inhibitors in radiation-induced lung injury / K. Yang, J. Palm, J. König et al. // Int J Radiat Biol. 2007. -Vol. 83, N 10.-P. 665-676.

168. McCaw A. P. Matrix metalloproteinases and the regulation of tissue remodeling / A. P. McCaw, A.J. Ewald, Z. Werb // Nat Rev Mol Cell Biol. -2007. Vol. 8, N 3. - P. 221-233.

169. MCF7 mammary cancer cells respond to bFGF and internalize it following its release from extracellular matrix: a permissive role of cathepsin / P. Briozzo, J. Badet, F. Capony et al. // D. Exp Cell Res. 1991. - Vol. 194. -P.252-259.

170. Membrane-type matrix metalloproteinase (MT-MMP) gene is expressed in stromal cells of human colon, breast, and head and neck carcinomas / A. Okada, J.P. Bellocq, N. Rouyer et al. // Proc Natl Acad Sei USA. 1995. -Vol. 92.-P. 2730-2734.

171. Metaanalysis of the significance of matrix metalloproteinases for lymph node disease in pations with head and neck squamous cell carcinoma / S.Wiegand, A. A. Dunne, H. H. Muller et al. // Cancer. 2005. - Vol. 104. -P. 94-100.

172. Metastatic potential correlates with enzymatic degradation of basement membrane collagen / L.A. Liotta, K. Tryggvason, S. Garbisa et al. // Nature. -1980.-Vol. 284.-P. 67. "

173. Microarray analysis of replicative senescence / D.N. Shelton, E. Chang, P.S. Whittier et al. // Curr. Biol. 1999. - Vol. 9. - P. 939-945.

174. Mignatti P. Biology and biochemistry of proteinases in tumor invasion / P. Mignatti, D.B. Rifkin // Physiol Rev. 1993. - Vol. 73. - P. 161.

175. Mignatti P. Plasminogen activators and matrix metalloproteinases in angiogenesis / P. Mignatti, D.B. Rifkin // Enzyme Protein. 1996. - Vol. 49. -P.l 17-137.

176. Mitsiades N. Matrix metalloproteinase-7-mediated cleavage of Fas ligand protects tumor cells from chemotherapeutic drug cytotoxicity / N. Mitsiades, W. H. Yu, V. Poulaki et al. // Cancer Res. 2001. - Vol. 61. - P. 577-581.

177. MMP and TIMP gene expression in head and neck squamous cell carcinomas and adjacent tissues / B. Birkedal-Hansen, Z.P. Pavelic, J.L. Gluckman et al. // Oral Dis. 2000. - Vol.6, N 6. - P.376-382.

178. MMP-9 supplied by bone marrow-derived cells contributes to skin carcinogenesis / L.M. Coussens, C.L. Tinkle, D. Hanahan, Z. Werb. // Cell. -2000.-Vol. 103. -P.481-490.

179. Modulation of tumor cell growth in vivo by extracellular matrix metalloproteinase inducer / J.R. Newman, I.A. Bohannon, W. Zang et al. // Arch. Otolaringol. Head Neck Surg. 2008. - Vol. 134. - P.1218-1224.

180. Muller D. Increased stromelysin 3 gene expression is associated with increased local invasiveness in head and neck squamous cell carcinomas / D. Muller, C. Wolf, J. Abecassis // Cancer Res. 1993. - Vol. 53. - P.165-169.

181. Multidrug resistance and malignancy in human osteosarcoma / K. Scotlandi, M. Serra, G. Nicoletti et al. // Cancer Res. 1996. - Vol. 56. - P. 24342439.

182. Muramatsu T. Basigin (CD147): a multifunctional transmembrane protein involved in reproduction, neural function, inflammation and tumor invasion / T. Muramatsu, T. Miyauchi // Histol Histopathol. 2003. - Vol. 18. - P. 981-987.

183. Murphy A.N. Tissue inhibitor of metalloproteinases-2 inhibits bFGF-induced human microvascular endothelial cell proliferation / A.N. Murphy, E.J. Unsworth, W.G. Stetler-Stevenson // Journal of Cellular Physiology. -1993.-Vol. 157.-P. 351-358.

184. Ogata Y. Matrix metalloproteinase 3 (stromelysin) activates the precursor for the human matrix metalloproteinase 9 / Y. Ogata, J .J. Enghild, H. Nagase // J Biol Chem. 1992. - Vol. 267. - P. 3581.

185. Oral Cavity, Pharynx and Larynx Cancer / J.L. Lefebvre, E. Lartigau, A. Kara, J. Sarini // Prognostic Factors in Cancer / Ed. M. K. Gospodarowicz et al. 2 ed. - New York: A. John Wiley and sons, 2001.-P.151-166.

186. Ortega N. New functional roles for non-collagenous domains of basement membrane collagens / N. Ortega, Z. Werb // J Cell Sci. 2002. - Vol. 115. — P. 4201-4214.

187. Overall C.M. Discovery of chemokine substrates for matrix metalloproteinases by exosite scanning: a new tool for degradomics / C.M. Overall, G.A. McQuibban, I. Clark-Lewis // Biol Chem. 2002. - Vol. 383. -P. 1059-1066.

188. Overexpression of extracellular matrix metalloproteinase inducer in multidrug resistant cancer cells / J. M. Yang, Z. Xu, H. Wu et al. // Mol Cancer Res. 2003. - Vol. 6. - P. 420-427.

189. Paleri, V. TNM classification of malignant tumours 7th edition: what's new for head and neck? / V. Paleri, H. Mehanna, R. G. // Wight. Clin Otolaryngol. 2010. - Vol. 35, N 4. - P. 270-272.

190. Patterson B.C. Angiostatin-converting enzyme activities of human matrilysin (MMP-7) and gelatinase B/type IV collagenase (MMP-9) / B.C. Patterson, Q.A. Sang // J Biol Chem. 1997. - Vol. 272. - P. 28823.

191. Perez-Martinez L. Tissue inhibitor of metalloproteinase-2 promotes neuronal differentiation by acting as an anti-mitogenic signal / L. Perez-Martinez, D.M. Jaworski // Journal of Neuroscience. 2005. - Vol. 25. - P.4917-4929.

192. Perez-Ordoñez B. Molecular biology of squamous cell carcinoma of the head and neck / B. Perez-Ordoñez, M. Beauchemin, R. C. K. Jordan // J Clin Pathol. 2006. - Vol. 59. - P. 445-453.

193. Pignon J.P. Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck scumous — cell carcinoma: three meta analyses of updated individual date. MACH-NC Collaborative Group / J.P. Pignon, J. Bourhis, C.

194. Domenge, L. Designé / Lancet. 2000. - Vol.355, N 9208. - P.949-955.236

195. Predictive factors of tumor shrinkage and histological regression in patients who received preoperative radiotherapy for rectal cancer / T. Suzuki, S. Sadahiro, M. Fukasawa et al. / Jpn J Clin Oncol. 2004. - Vol. 34, N 12. -P. 740-746.

196. Prognostic value of MMP -2, -9 and TIMP -1,-2 immunoreactive protein at the invasive front in advanced head and neck squamous cell carcinomas / C. Ondruchka, P. Buhtz, C. Motsch et al. // Pathol. Res. Pract. 2002. -Vol.198, N 8. -P.509-515.

197. Prognostic value of tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 in plasma of patients with gastric cancer / T. Yoshikawa, A. Tsuburaya, O. Kobayashi et al. // Cancer Lett. 2000. - Vol. 151. - P. 81-86.

198. Prospective study of a panel of tumor markers as prognostic factors in patients with squamous cell carcinoma of head and neck / D. Kandiloros, A. Eleftheriadou, T. Chalastras et al. // Med Oncol. — 2006. -Vol. 23, N4.-P. 463-470.

199. Przybylo J.A. Matrix metalloproteinase-induced epithelial-mesenchymal transition: tumor progresson at Snail's pace / J.A. Przybylo, D.C. Radisky // Int J. Biochem. Cell. Biol. 2007. - Vol. 39. - P. 1082-1088.

200. Raclb and reactive oxygen species mediate MMP-3-induced EMT and genomic instability / D.C. Radisky, D.D. Levy, L.E. Littlepage et al. // Nature. 2005. - Vol. 436. - P. 123-127.

201. Radiation Therapy to a Primary Tumor Accelerates Metastatic Growth in237

202. Mice / K.Camphausen, M.A. Moses, W.-D. Beecken et al. // Cancer Research. 2001. - Vol.61. - P. 2207-2211.

203. Radiation to Stromal Fibroblasts Increases Invasiveness of Pancreatic Cancer Cells through Tumor-Stromal Interactions / K. Ohuchida, K. Mizumoto, M. Murakami et al. // Cancer Research. 2004. - Vol. 64. - P. 3215-3222.

204. Ray J.M. The role of matrix metalloproteases and their inhibitors in tumour invasion, metastasis and angiogenesis / J.M. Ray, W.G. Stetler-Stevenson // Eur Respir J. 1994. - Vol. 7. - P. 2062.

205. Regulation of CD 147 cell surface expression: involvement of the proline residue in the CD 147 transmembrane domain I V. Yurchenko, T. Pushkarsky, J. H. Li et al. // J Biol Chem. 2005. - Vol. 280. - P. 17013-17019.

206. Ruiz S. CD 147 Inhibits the Nuclear Factor of Activated T-cells by Impairing Vavl and Racl Downstream Signaling / S. Ruiz, A. CastroCastro, X. R. Bustelo // J. Biol. Chem. 2008. - Vol. 283. - P.5554-5566.

207. Rundhaug J.E. Matrix metalloproteinases and angiogenesis / J.E. Rundhaug // J.Cell. Mol. 2005. - Vol. 9, N 2. - P. 267-285.

208. Ruokolainen H. Expression of matrix metalloproteinase-9 in head and neck squamous cell carcinoma: a potential marker for prognosis / H. Ruokolainen, P. Paakko, T. Turpeenniemi-Hujanen // Clin Cancer Res. 2004. - Vol. 10. -P.3110-3116.

209. Ruokolainen H. Serum matrix metalloproteinase-9 in head and neck' squamous cell carcinoma is a prognostic marker / H. Ruokolainen, P. Paakko, T. Turpeenniemi-Hujanen // Int J Cancer. 2005. - Vol. 116, N 3. -P. 422-427.

210. Salo T. Purification and characterization of a murine basement membrane collagendegrading enzyme secreted by metastatic tumor cells / T. Salo, L.A. Liotta, K.Tiyggvason // J Biol Chem. 1983. - Vol. 258. - P. 3058.

211. Schmidt M. Proteolytic patterns of head and neck squamous cell carcinoma / M. Schmidt, C. Polednik, F. Hoppe // Eur Arch Otorhinolaryngol. 1999. - Vol. 256, N 7. - P. 346-350.

212. Seiki M. Membrane-type 1 matrix metalloproteinase: a key enzyme for tumor invasion / M.Seiki // Cancer Lett. 2003. - Vol. 194, N 1. - P. 111.

213. Serum levels of matrix metalloproteinase-2 and -9 in patients with head and neck squamous cell carcinoma / F. Riedel, K. Gotte, J. Schwalb, K. Hormann // Anticancer Res. 2000. - Vol. 20, N 5A. - P.3045-3049.

214. Serum Prognostic Markers in Head and Neck Cancer / F. Meyer, E. Samson, P. // Clin Cancer Res. 2010. - Vol. 16. - P. 1008-1015.

215. Shah, J. P. Current concepts in management of oral cancer — surgery / J. P. Shah, Z. Gil // Oral Oncol. 2009. - Vol. 45, N 4-5. - P. 394-401.

216. Shp-l mediates the antiproliferative activity of tissue inhibitor of metalloproteinase-2 in human microvascular endothelial cells / D.W. Seo, H. Li, C.K. Qu et al. // Journal of Biological Chemistry. 2006. -Vol. 281.-P. 3711-3721.

217. Sternlicht, M.D. The matrix metalloproteinase stromelysin-1 acts as a natural mammary tumor promoter / M. D. Sternlicht, M. J. Bissell, Z. Werb // Oncogene. 2000. - Vol. 19, N 8. - P. 1102-1113.

218. Stetler-Stevenson, W. G. Matrix metalloproteinases and tumor invasion: from correlation and causality to the clinic / W.G. Stetler-Stevenson, R. Hewitt, M. Corcoran // Semin Cancer Biol. 1996. - Vol. 7. - P. 147142.

219. Stetler-Stevenson, W. G. The tumor microenvironment: regulation by MMP-independent effects of tissue inhibitor of metalloproteinases-2 / W. G. Stetler-Stevenson // Cancer Metastasis Rev. 2008. - Vol. 27, N 1. - P. 57-66.

220. Stetler-Stevenson, W. G. Tissue inhibitor of metalloproteinase-2 (TIMP-2) has erythroid-potentiating activity / W. G. Stetler-Stevenson, N. Bersch, D.W. Golde // FEBS Lett. 1992. - Vol. 296. - P. 231-234.

221. Stewart, B.W. World Cancer Report / B.W. Stewart, P. Kleihues. -Geneva: International Agency for Research on Cancer, 2003. — P.232-236.

222. Stimulation of mammary tumorigenesis by systemic tissue inhibitor of matrix metalloproteinase 4 gene delivery / Y. Jiang, M. Wang, M.Y. Celiker // Cancer Res. -2001. Vol.61. -P.2365-2370.

223. Stimulation of matrix metalloproteinase production by recombinant extracellular matrix metalloproteinase inducer from transfected Chinese hamster ovary cells / H. Guo, S. Zucker, M-.K. Gordon // J Biol Chem. -1997.- Vol.272. -P.24-27.

224. Stricklin, G.P. Physiological relevance of erythroid-potentiating activity of TIMP / G. P. Stricklin, H.G.Welgus // Nature. 1986. - Vol. 321. -P.628.

225. Structure of the catalytic domain of fibroblast collagenase complexed with an inhibitor / B. Lovejoy, A. Cleasby, A.M. Hassell et al. // Science. 1994. -Vol. 263.-P.375.

226. Sublethal Irradiation Promotes Migration and Invasiveness of Glioma Cells / C. Wild-Bode, M. Weller, A. Rimner et al. // Cancer Research. 2001. -Vol.61.-P. 2744-2750.

227. Sun, J. Regulation of MMP-1 and MMP-2 production through CD147/extracellular matrix metalloproteinase inducer interactions / J. Sun, M.E. Hemler // Cancer Res. 2001. - Vol.61. - P.2276-2281.

228. Tang, W. Links between CD 147 function, glycosylation, and caveolin-1 / W. Tang, S. B. Chang, M. E. Hemler // Mol Biol Cell. 2004. - Vol. 15. - P.4043-4050. '

229. The alpha 3 beta 1 integrin is associated with mammary carcinoma cell metastasis, invasion, and gelatinase B (MMP-9) activity / M. Morini, M. Mottolese, N. Ferrari et al. // Int J Cancer. 2000. - Vol. 87. - P. 336-342.

230. The human tumor cell-derived collagenase stimulatory factor (renamed EMMPRIN) is a member of the immunoglobulin superfamily / C. Biswas, Y. Zhang, R. DeCastro et al // Cancer Res. 1995. - Vol.55. - P.434-439.

231. The impact of squamous cell carcinoma (SCC) antigen in patients with advanced cancer of uterine cervix treated with (chemo-)radiotherapy / O. Micke, F. Bruns, U. Schäfer // Anticancer Res. 2005. - Vol. 25, N 3 A. - P. 1663-1666.

232. The metalloproteinase matrilysin proteolytically generates active soluble Fas ligand and potentiates epithelial cell apoptosis / W.C. Powell, B. Fingleton, C. L. Wilson et al. // Curr. Biol. 1999. - Vol. 9. - P.1441-1447.

233. The MRC OX-47 antigen is a member of the immunoglobulin superfamily with an unusual transmembrane sequence / S. Fossum, S. Mallett, A.N. Barclay // Eur J Immunol. 1991. - Vol. 21. - P.671-679.

234. The multidrug transporter P-glycoprotein: a mediator of melanoma invasion? / M. Colone, A. Calcabrini, L. Toccacieli et al. / J Invest Dermatol. 2008. - Vol. 128, N 4. - P.957-971.

235. The osteoclast-associated protease cathepsin K is expressed in human breast carcinoma / A.J. Littlewood Evans, G. Bilbe, W.B. Bowler et al. // Cancer Res. 1997. - Vol. 57. - P. 5386-5390.

236. The significance of epidermal growth factor receptor and matrixmetalloproteinase-3 in squamous cell carcinoma of the oral cavity / J.242

237. Kusukawa, H. Harada, I. Shima et al. // Eur J Cancer B Oral Oncol. 1996. -Vol. 32B.- P. 217-221.

238. TIMP-1 alters susceptibility to carcinogenesis / J.S. Rhee, R. Diaz, L. Korets et al. // Cancer Research. 2004. - Vol. 64. - P. 952-991.

239. TIMP-1 inhibits microvascular endothelial cell migration by MMP-dependent and MMP-independent mechanisms / T. Akahane, M. Akahane, A. Shah et al. // Experimental Cell Research. 2004. - Vol. 301. -P.158-167.

240. TIMP-2 mediated inhibition of angiogenesis: an MMP-independent mechanism / D.W. Seo, H. Li, L. Guedez et al. // Cell. 2003. - Vol. 114. - P. 171-180.

241. TIMP-3 binds to sulfated glycosaminoglycans of the extracellular matrix / W. H. Yu, S. Yu, Q. Meng et al. // Journal of Biological Chemistry. 2000. - Vol. 275.-P. 31226-31232.

242. TIMP-3 is a potent inhibitor of aggrecanase 1 (ADAM-TS4) and aggrecanase 2 (ADAM-TS5) / M. Kashiwagi, M. Tortorella, H. Nagase, K. Brew // J Biol Chem. 2001. - Vol.276, N 16. - P. 12501-12504.

243. TIMPs as multifacial proteins / E. Lambert, E. Dasse, B. Haye // Critical Reviews in Oncology Hematology. 2004. - Vol. 49, N 3. - P. 187-198.

244. Tissue inhibitor of metalloprotease (TIMP)-l and proliferative behaviour of clonal breast cancer cells / C. Luparello, G. Avanzato, C. Carella, I. Pucci-Minafra // Breast Cancer Res Treat. 1999. - Vol. 54. - P. 235-244.

245. Tissue inhibitor of metalloproteinase-1 alters the tumorigenicity of Burkitt's lymphoma via divergent effects on tumor growth and angiogenesis / L. Guedez, A.J. McMarlin, D.W. Kingma et al. // Am. J.Pathol. 2001. - Vol. 158. -P.1207-1215.

246. Tissue inhibitor of metalloproteinase-2 stimulates mesenchymal growth and regulates epithelial branching during morphogenesis of the rat metanephros / J. Barasch, J.Yang, J.Qiao et al. // J Clin Invest. 1999. -Vol. 103. -P.1299-1307.

247. Tissue inhibitor of metalloproteinase-3 induces a Fas-associated death domain-dependent type II apoptotic pathway / M. Bond, G. Murphy, M.R. Bennett et al. // J Biol Chem. 2002. - Vol. 277. - P. 13787-13795.

248. Tissue inhibitor of metalloproteinase-3 induces apoptosis in melanoma cells by stabilization of death receptors / M. Ahonen, M. Poukkula, A.H. Baker et al.//Oncogene. 2003.-Vol. 22. P.2121-2134.

249. Tissue inhibitors of metalloproteinase 2 inhibits endothelial cell migration through increased expression of RECK / J. Oh, D.W. Seo, T. Diaz et al. // Cancer Res. 2004. - Vol. 64, N 24. - P. 9062-9069.

250. Tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, regulation and biological functions / D.E. Gomez, D.F. Alonso, H. Yoshiji, U.P. Thorgeisson // Eur J Cell Biol. 1997. - Vol.74. - P.l 11-122.

251. TNM Classification of malignant tumors, UICC International Union against Cancer, 5th edition. New York: Willey-Liss. Inc., 1997. — 230 p.

252. Bartolazzi, C. Cerboni, M.R. Nicotra, et al. // Int J Cancer. 1994. -Vol.58.-P.488-491.

253. Transmembrane/cytoplasmic domain-mediated membrane type 1-matrix metalloprotease docking to invadopodia is required for cell invasion / H. Nakahara, L. Howard, E.W. Thompson et al. // Proc Natl Acad Sci USA. -1997. Vol. 94. - P. 7959-7964.

254. Treatment of multidrug resistant (MDR1) murine leukemia with P-glycoprotein substrates accelerates the course of the disease / J. M. Yang, G. Y. Yang, D. J. Medina et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. -Vol. 266.-Vol. 167-173.

255. Tumor cell alpha3betal integrin and vascular laminin-5 mediate pulmonary arrest and metastasis / H. Wang, W. Fu, J. H. Im et al. // J Cell Biol 2004. Vol. 164. - P. 935-941.

256. Tumor cell-derived collagenase-stimulatory factor increases expression of interstitial collagenase, stromelysin, and 72-kDa gelatinase / H. Kataoka, R. DeCastro, S. Zucker, C. Biswas // Cancer Res. 1993. - Vol. 53. - P. 31543158.

257. Tumor collagenase stimulatory factor (TCSF) expression and localization in human lung and breast cancers / M. Polette, C. Gilles, V. Marchand et al. // J Histochem Cytochem. 1997. - Vol. 45. - P. 703-709.

258. Tumor marker potential of serum matrix metalloproteinases in patients with head and neck cancer / C. Kuropkat, S. Plehn, U. Herz et al. // Anticancer Res. 2002. - Vol. 22, N 4. - P. 2221-2227.

259. Tumor-derived EMMPRIN (extracellular matrix metalloproteinase inducer) stimulates collagenase transcription through MAPK p38 / M. Lim, T. Martinez, D. Jablons et al. // FEBS Lett. 1998. - Vol. 441. - P.88-92.

260. Tumorigenic potential of extracellular matrix metalloproteinase inducer / S. Zucker, M. Hymowitz, E. E. Rollo et al. // Am J Pathol. 2001. -Vol. 158.-P. 1921- 1928.

261. Type I collagen degradation by invasive oral squamous cell carcinoma / B. L. Ziober, M. A. Turner, J. M. Palefsky et al. // Oral Oncol. 2000. -Vol. 36, N4.-P. 365-372.

262. Tyrosine phosphorylation is crucial for growth signaling-by tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMP-1 and TIMP-2) / K. Yamashita, M. Suzuki, H. Iwata, et al. // FEBS Lett. 1996. - Vol. 396. - P. 103107.

263. Up-regulation of CD 147 and matrix metalloproteinase-2, -9 induced by P-glycoprotein substrates in multidrug resistant breast cancer cells / Q.Q. Li, W.J. Wang, J.D. Xu et al. // Cancer Sei. 2007. - Vol. 98, N 11. - P. 1767.

264. Vasculorgenic mimicry and tumor-cell plasticity / M.J.C. Hendrix, E.A. Seftor, A. R. Hess et al. // Nature Reviews Cancer. 2003. - Vol. 3. - P. 411-422.

265. Visse, R. Matrix Metalloproteinases and Tissue Inhibitors of

266. Metalloproteinases Structure, Function, and Biochemistry / R. Visse, H.

267. Nagase // Circulation Research. 2003. - Vol. 92. - P. 827.246

268. Vu, T. H. Matrix metalloproteinases: effectors of development and normal physiology / T. H. Vu, Z. Werb // Genes Dev. 2000. - Vol. 14, N. 17. - P. 2123-2133.

269. Watanabe, M. Molecular mechanism of cell death by radiation / M. Watanabe, K. Suzuki, S. Kodama // Nippon Igaku Hoshasen Gakkai Zasshi. 2002.-Vol. 62, N10.-P. 540-544.

270. Werb, Z. ECM and cell surface proteolysis: regulating cellular ecology/ Z. Werb // Cell 91. 1997. - P.43 9-442.

271. Werner, J. A. The role of matrix metalloproteinases in squamous cell carcinomas of the head and neck / J. A. Werner, I. O. Rathcke, R. Mandic // Clin Exp Metastasis. 2002. - Vol. 19, N 4. - Vol. 275-282.

272. West, M. D. Replicative senescence of human skin fibroblasts correlates with a loss of regulation and overexpression of collagenase activity / M. D. West, O. M. Pereira-Smith, J. R. Smith // Exp Cell Res. 1989. - Vol. 184, N l.-P. 138-147.

273. Will, H. cDNA sequence and mRNA tissue distribution of a novel human matrix metalloproteinase with a potential transmembrane segment / H. Will; B. Hinzmann // Eur J Biochem. 1995. - Vol. 231. -P. 602-603.

274. Wong, R. J. The role of the head and neck surgeon in contemporary multidisciplinary treatment programs for advanced head and neck cancer / R. J. Wong, J. P. Shah // Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg.-2010.-Vol. 18, N2.-P. 79-82.

275. Yan, L. Roles of the multifunctional glycoprotein, emmprin (basigin; CD 147), in tumour progression / L. Yan , S. Zucker, B. P. Toole // Thromb Haemost. 2005. - Vol. 93, N 2. - P. 199-204.

276. Ylisirnio, S. Serum matrix metalloproteinases-2, -9 and tissue inhibitors of metalloproteinases-1, -2 in lung cancer: TIMP-1 as a prognostic marker / S. Ylisirnio, M. Hoyhtya, T. Turpeenniemi-Hujanen // Anticancer Res. 2000. - Vol. 20.-P. 1311- 1316.

277. Yu, Q. Cell surface-localized matrix metalloproteinase-9 proteolytically activates TGF-p and promotes tumor invasion and angiogenesis / Q. Yu, I. Stamenkovic // Genes Dev. 2000. - Vol. 14. - P. 163-176.