Энергетический метаболизм и механизмы стабилизации АТФ в гепатоцитах при гипоксии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, доктор медицинских наук Дудченко, Александр Максимович

• Дудченко, Александр Максимович
• доктор медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Дудченко, Александр Максимович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Механизмы гибели клетки при гипоксии. Определение триггерных факторов.

1.2. Регуляция окислительного фосфорилирования и его роль в стабилизации триггерных факторов.

1.3. Чувствительность энергетических процессов к дефициту кислорода, обусловленная структурно-метаболическими особенностями клеток.

1.4. Особенности клеточного метаболизма у животных, обладающих различной индивидуальной чувствительностью к гипоксии.

1.5. Влияние адаптации животных к недостатку кислорода на параметры энергетического обмена.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Энергетический метаболизм и механизмы стабилизации АТФ в гепатоцитах при гипоксии»

Актуальность проблемы. Актуальность изучения механизмов гипоксического повреждения органов и тканей и поиск способов коррекции нарушений метаболизма, предшествующих гибели клетки, определяется, во-первых, присутствием гипоксического фактора в патогенезе большинства заболеваний человека и высших животных и, во-вторых, отсутствием в арсенале лечебных мероприятий эффективных средств борьбы с кислородной недостаточностью. Известно, что многие патологические состояния сердечно-сосудистой системы [461, 263.1] легких и крови [253.1, 240.1], центральной нервной системы [199.1], шок различной этиологии [147.1], некоторые токсические поражения [274.1] и многие другие патологии сопровождаются развитием гипоксии или ишемии. Это позволяет рассматривать гипоксию, как типовой патологический процесс [78, 40].

Успехи, достигнутые при изучении экспериментальных моделей с использованием изолированных органов, тканевых срезов и клеточных суспензий, легли в основу представлений о существовании нескольких непосредственных причин гибели клетки при дефиците Ог. Среди них главными являются: нарушения ионного гомеостаза с последующим набуханием клетки [489, 498, 186.1]; активация кальций-зависимых протеаз [404, 483]; фосфолипаз [687, 587] и эндонуклеаз [262]; освобождение рН-зависимых лизосомальных катаболических ферментов [632,415.1].

Имеющийся на сегодняшний день экспериментальный материал свидетельствует, что инициация любого из перечисленных механизмов гибели клетки при гипоксии происходит при снижении внутриклеточного уровня АТФ. Однако в литературе рассматривается возможность гибели клеток не в результате снижения уровня АТФ, а ингибирования электронтранспортной функции митохондриальной дыхательной цепи [440]. В рамках этой гипотезы предполагается, что торможение дыхательной цепи способствует увеличению образования свободных радикалов в митохондриях и, как следствие, активации перекисного окисления липидов, открытию неселективных пор, нарушению синтеза АТФ и накоплению цитозольного кальция [19]. Обнаруженный факт, что высокие концентрации макроэргов в ткани мозга предотвращают гибель клеток в результате действия ингибиторов дыхательной цепи, снижают образование свободных радикалов и пероксинитрита [461], убедительно свидетельствует о том, что снижение внутриклеточной концентрации АТФ, является основным инициатором повреждения клетки. Поэтому исследования механизмов регуляции энергетического метаболизма и стабилизации уровня АТФ в клетках при гипоксии представляет собой актуальную задачу современной биологии и медицины. Решение этой проблемы связано с поиском и разработкой средств, способных предотвратить снижение внутриклеточной концентрации АТФ до величин, при которых запускаются катаболические процессы. Перспективность такого подхода определяется тем, что способы коррекции направлены на центральное звено в патогенезе гипоксии не только при функциональных нарушениях, но и на механизмы гибели клетки. Это подтверждают неудачи монотерапии кислороддефицитных состояний либо только антагонистами кальция, либо ингибиторами протеаз, фосфолипаз, эндонуклеаз или антиоксидантами [388, 439.1].

Цель исследования: изучение механизмов стабилизации энергетического обмена в клетке при гипоксии и разработка патогенетических принципов повышения их функциональной устойчивости.

Задачи исследования:

1. Разработать экспериментальную модель на основе суспензии изолированных гепатоцитов крыс для изучения влияния кислородной недостаточности различной тяжести и продолжительности на метаболические процессы клетки.

2. Исследовать какие ведущие функционально-метаболические процессы, ответственные за жизнеспособность и жизнедеятельность клетки, включаются в ее ответную реакцию на гипоксию, какова при этом последовательность внутриклеточных метаболических нарушений и их прогностическая значимость, а также их зависимость от длительности и тяжести воздействия.

3. Изучить взаимоотношения между энергосинтезирующими и энергопотребляющими процессами в клетке, а также возможность повышения резистентности к гипоксии путем изменения их интенсивности.

4. Исследовать особенности энергетического обмена и других метаболических процессов при гипоксии в гепатоцитах животных, обладающих различной резистентностью к дефициту кислорода и установить роль этих систем в формировании устойчивости клеток при адаптации организма к ней.

5. Сформулировать общие принципы защиты ведущих метаболических процессов в гепатоцитах при кислородной недостаточности и разработать подходы для фармакологической коррекции гипоксических состояний.

Научная новизна работы. Впервые проведенное на изолированных гепатоцитах комплексное исследование влияние гипоксии различной тяжести и длительности на параметры энергетического обмена, специфические энергозависимые функции клеток, процессы перекисного окисления и состояние плазматических мембран позволило установить, что изменения компонентов аденилатного пула являются наиболее ранними предикторами нарушений метаболизма при гипоксии. Установлены три стадии нарушений энергетического гомеостаза в условиях нарастающего дефицита кислорода, контролируемые различными механизмами: усиление гидролиза АТФ при сохранении в качестве регулятора синтеза энергии отношения АТФ/АДФ (компенсаторная стадия биоэнергетической гипоксии, характеризующаяся стационарными значениями суммы аденилатов и значений энергетического заряда); усиление регулирующего влияния отношения АТФ/АМФ (субкомпенсаторная стадия биоэнергетической гипоксии, характеризующаяся значительным изменением соотношения компонентов аденилатного пула и снижением анаболизма); активация процессов деградации адениновых нуклеотидов (декомпенсация энергетического обмена, коррелирующая со снижением суммы аденилатов и значений энергетического заряда).

Установлено, что активация спонтанного перекисного окисления в гепатоцитах происходит на фоне уже имеющихся существенных нарушений энергетического обмена, а не предшествует им, и сопутствует начальному периоду стадии декомпенсации. Нарушения проницаемости плазматических мембран развиваются в поздний период стадии декомпенсации, на фоне резкой инициации перекисного окисления липидов.

Впервые показано, что снижение активности специфических для печени анаболических процессов (уреогенез и глюкогенез из Р-фруктозы) при гипоксии описывается сигмоидной зависимостью скорости процесса от АТФ и начинается при уменьшении внутриклеточного уровня АТФ на 1015% от физиологической нормы (критическая концентрация АТФ). При снижении содержания АТФ всего на 15-20% ниже критического подавление энергозависимых процессов составляет 70-80%.

Впервые примененный на изолированных гепатоцитах оригинальный экспериментальный подход, заключающийся в последовательной активации (в пределах физиологических скоростей) различных метаболических систем, позволил сформулировать новый взгляд на особенности патогенеза кислороддефицитных состояний в гепатоцитах:!) стабильность энергетического гомеостаза при гипоксии определяется соотношением скоростей как минимум пяти исследованных метаболических процессов: синтеза мочевины, АТФ-синтезирующей части гликолиза, синтеза глюкозы, метаболизма аденилатов и системы биотрансформации ксенобиотиков; 2) поддержание в условиях гипоксии активности АТФ-потребляющих процессов, метаболиты которых не могут быстро регенерировать до нуклеотидов (деградация адениннуклеотидов до азотистых оснований), либо не способных включаться в систему анаэробного синтеза АТФ (цикл мочевины), существенно ухудшает способность клеток поддерживать энергетический гомеостаз и снижает жизнеспособность гепатоцитов при низких концентрациях кислорода; 3) активация энергозависимых процессов, которые в условиях гипоксии могут переключать потоки метаболитов в АТФ-синтезирующую часть гликолиза ниже участков, лимитирующих его скорость (метаболизм О-фруктозы), повышает устойчивость изолированных гепатоцитов к гипоксии и расширяет область значений концентрации кислорода, в которой сохраняются стабильные значения АТФ; 4) активация процессов биотрансформации ксенобиотиков повышает устойчивость гепатоцитов к низким концентрациям Ог, что опровергает традиционно сложившиеся представления об отрицательном влиянии системы микросомального окисления на жизнеспособность организма в условиях гипоксии; в связи с этим выдвигается гипотеза о том, что защитное действие процессов биотрансформации в условиях гипоксии связано с утилизацией НАДФН и снижением, благодаря этому, характерной для данного состояния перевосстановленности клетки.

Установлено, что при гипоксии между энергозависимыми процессами существуют сложные конкурентные отношения. В иерархии метаболических взаимоотношений доминирует система биотрансформации р-нитроанизола, интенсивность которой сохраняется постоянной в широком диапазоне концентраций кислорода. Второй по устойчивости к гипоксии системой является синтез мочевины, а наименее устойчивой является синтез глюкозы из О-фруктозы.

Впервые показано, что у животных с различной индивидуальной чувствительностью к гипоксии кинетические свойства 1-го митохондриального ферментного комплекса различаются. При длительной адаптации к гипоксии происходит образование новой популяции митохондрий с новыми сближенными по своим значениям кинетическими свойствами митохондриальных ферментов. На основании этих данных сформулирована гипотеза о том, что при системной адаптации к гипоксии определяющую роль в адаптивной реакции играет изменение кинетических свойств митохондриальных ферментов.

Теоретическая и практическая значимость работы. Разработана экспериментальная клеточная модель (первичная суспензия гепатоцитов), сохраняющая на протяжении 2-3-х часов функционально-метаболические свойства, присущие печени in vivo, что позволяет исследовать роль энергетического обмена в реализации специфических энергозависимых функций клетки.

На основе полученных данных о том, что изменения параметров аденилатного пула являются наиболее ранними предикторами метаболических нарушений при гипоксии, предложены прогностические критерии оценки различных ее стадий; научно обоснована тактика коррекции сопутствующих нарушений энергетического обмена через стабилизацию уровня АТФ.

Предлагаются способы стабилизации на первых двух стадиях биоэнергетической гипоксии содержания АТФ через активацию экзогенными субстратами (D-фруктоза) АТФ-синтезирующей части гликолиза ниже фосфофруктокиназной реакции. На третьей, декомпенсированной стадии биоэнергетической гипоксии предотвращение деградации адениновых нуклеотидов может быть осуществлено за счет ингибирования катаболических реакций системы их метаболизма высокими концентрациями смеси аденозина и инозина.

Полученные оригинальные данные о повышении жизнеспособности гепатоцитов при гипоксии в условиях активации реакций биотрансформации ксенобиотиков требует пересмотра традиционных представлений об отрицательном действии системы микросомального окисления на резистентность клеток. Они позволяют рекомендовать активацию этой системы в гепатоцитах в качестве способа неспецифической коррекции гипоксических нарушений.

Результаты и выводы диссертационной работы могут быть использованы исследовательскими центрами, занимающихся изучением патогенеза гипоксических поражений мозга и печени, разработкой принципов коррекции гипоксических состояний и поиском гепатопротекторных средств.

Положения, выносимые на защиту.

1. Изолированные клетки способны дифференцировать изменения содержания кислорода в окружающей среде и формировать при этом ответную реакцию, описываемую фазными изменениями самых различных функционально-метаболических параметров, степень нарушении которых зависит от длительности и тяжести гипоксического воздействия.

2. Триггерным процессом в "каскаде" метаболических нарушений при гипоксии в изолированных гепатоцитах является фазно развивающийся процесс дизрегуляции энергетического гомеостаза, определяющий резистентность клеток к кислородной недостаточности, ответственный за подавление специфических энергозависимых функций клеток и появление структурных изменений в них, опережающий инициацию свободнорадикальной активности и изменения проницаемости плазматических мембран.

3. Чувствительность изолированных клеток к гипоксии, определяется особенностями метаболических взаимоотношений между доминирующей энергопотребляющей и АТФ-синтезирующими системами и описывается гиперболической зависимостью [АТФ]/[Ог]. Активация цикла мочевины, несвязанного метаболическими потоками с системой анаэробного синтеза энергии, приводит к смещению падающего участка этой зависимости вправо, т.е. увеличению чувствительности к дефициту кислорода систем, обеспечивающих стабилизацию уровня АТФ в клетке. Стимуляция глюкогенеза из D-фруктозы, метаболиты которого могут использоваться в АТФ-синтезирующей части гликолиза, увеличивает устойчивость энергетических параметров в изолированных гепатоцитах к дефициту Ог. При этом падающий участок зависимости [АТФ]/[Ог] смещается влево. Аналогичный стабилизирующий эффект может быть достигнут активацией системы биотрансформации экзогенными субстратами.

4. Гепатоциты, полученные из печени животных с различной индивидуальной чувствительностью к острой гипобарической гипоксии, сохраняют эти особенности in vitro и характеризуются различной способностью удерживать стационарный уровень АТФ при снижении концентрации О2. Изолированные гепатоциты ВУ крыс сохраняют физиологический уровень АТФ в более широком диапазоне концентраций кислорода по сравнению с гепатоцитами НУ животных за счет более высокой скорости гликолиза в низких областях О2 и меньшей интенсивности метаболизма адениновых нуклеотидов до аденина и гипоксантина в глубокой гипоксии.

5. Потенциальные механизмы повышения системной устойчивости к гипоксии, которые проявляются в результате адаптации, формируются за счет различной степени выраженности тканеспецифических метаболических изменений, в значительной степени зависящих от индивидуальной резистентности животных к дефициту Ог. У хорошо адаптируемых к гипоксии НУ крыс доминируют количественные и качественные изменения в системе аэробного синтеза АТФ головного мозга, которые заключаются в значительном возрастании концентрации митохондрий со сниженным содержанием цитохромных компонентов дыхательной цепи и увеличенными Км для НАДН и Умакс НАДН-цитохром с-редуктазного комплекса.

6. Антигипоксический эффект, направленный на стабилизацию внутриклеточного АТФ, снижение уровня которого является центральным звеном в патогенезе гипоксических нарушений метаболизма и гибели клетки, может быть достигнут как за счет стимуляции гликолитического потока в АТФ-синтезирующей части ниже лимитирующих участков, так и в результате активации системы биотрансформации ксенобиотиков. Такой же защитный эффект может быть достигнут торможением деградации адени-новых нуклеотидов до нуклеозидов и оснований и снижением интенсивности АТФ-потребляющих систем, метаболиты которых не используются в анаэробных АТФ-синтезирующих реакциях.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Дудченко, Александр Максимович

ВЫВОДЫ

1. Разработана экспериментальная модель для изучения влияния различных концентраций кислорода на метаболические свойства изолированных клеток. Используемая с этой целью первичная суспензия гепатоцитов крыс длительно сохраняет ведущие функционально-метаболические свойства, характерные для интактной печени. Изменения содержания кислорода в среде и длительность действия гипоксии формируют соответствующие градуальные метаболические ответы, зависящие как от функционального состояния клеток, так и от исходной индивидуальной чувствительности и адаптируемости к дефициту кислорода целого организма, из которого эти клетки были получены.

2. Выделены три стадии гипоксических нарушений энергетического гомеостаза: I компенсаторная стадия, характеризующаяся первичным снижением уровня АТФ при сохранении высокой функциональной активности гепатоцитов и стационарных значений суммы аденилатов и энергетического заряда; II стадия субкомпенсации, характеризующаяся изменениями в соотношении компонентов аденилатного пула, компенсаторной активацией гликолиза и снижением интенсивности анаболических реакций; III стадия декомпенсации, для которой характерны: деградация аденилатов, снижение значений энергетического заряда и суммы аденилатов, гиперактивация гликолиза при потере им способности компенсировать энергетические потребности клетки, активация свободно-радикальных процессов и структурно-морфологические нарушения плазматических мембран, которые приводят к потере жизнеспособности гепатоцитов.

3. При моделировании на первичной суспензиии гепатоцитов гипоксии нарастающей тяжести установлено, что наиболее ранние изменения обнаруживаются в пуле адениннуклеотидов. Инициация спонтанного перекисного окисления происходит на фоне уже имеющихся существенных нарушений энергетического обмена, а не предшествует им. Дезинтеграция плазматических мембран развивается на фоне резкой активации перекисного окисления. Анализ прогностической ценности этих показателей позволяет рекомендовать параметры компонентов аденилатного пула в качестве основных предикторов степени энергетических нарушений в клетке и стадий гипоксии.

4. Система метаболизма аденилатов в гепатоцитах участвует в регуляции внутриклеточного пула адениновых нуклеотидов как в нормоксических, так и гипоксических условиях, в силу чего активация пуринового цикча субстратными концентрациями его метаболитов может быть использована для восстановления и стабилизации уровня АТФ.

5. Снижение при гипоксии активности специфических для гепатоцитов биосинтетических процессов (уреогенез и глюкогенез из Э-фруктозы) описывается сигмоидной зависимостью их скорости от внутриклеточной концентрации АТФ. Ингибирование энергозависимых функций начинается при уменьшении уровня АТФ примерно на 10-15% от базового (критическая концентрация АТФ). 70-80% их инактивация происходит при снижении АТФ всего на 15-20% ниже критической концентрации. При падении АТФ на 80% и ниже гепатоциты погибают.

6. Кинетические характеристики уреогенеза, глюкогенеза из Э-фруктозы и системы биотрансформации ксенобиотиков зависят от функционального состояния изолированных гепатоцитов и меняются при одновременной активации нескольких энергозависимых процессов из-за конкуренции за общие метаболиты. Эта конкуренция лежит в основе различной чувствительности энергозависимых метаболических систем к гипоксии. При дефиците кислорода первыми угнетаются синтезы глюкозы и мочевины. Скорость биотрансформации сохраняется постоянной в широком диапазоне концентраций кислорода и не ингибируется при активации других метаболических процессов.

7. Активация энергопотребляющих процессов, метаболиты которых не вовлекаются в систему анаэробного синтеза АТФ (уреогенез, глюконеогенез), снижает в гепатоцитах способность поддерживать энергетический гомеостаз и увеличивает их чувствительность к гипоксии. Активация энергозависимого процесса, метаболиты которого вовлекаются в АТФ-синтезирующую часть гликолиза (глюкогенез из Э-фруктозы), способствует сохранению высоких значений АТФ и повышает резистентность гепатоцитов к дефициту кислорода.

8. Активация реакций биотрансформации ксенобиотиков, использующих восстановительные эквиваленты митохондриального пула, способствует стабилизации уровня АТФ даже в условиях тяжелой гипоксии, что исключает постулируемую в литературе возможность негативного влияния такой активации на выживаемость при 02 недостаточности из-за конкуренции монооксигеназных реакций системы цитохрома Р-450 с митохондриальной цитохромоксидазой за кислород.

9. Существуют принципиальные различия в нарушениях функционально-метаболических свойств клеток, полученных из печени животных с различной чувствительностью к острой гипоксии. Для гепатоцитов высокоустойчивых животных сравнительно с низкоустойчивыми в условиях гипоксии характерны: сохранение стационарного уровня АТФ в более широком диапазоне концентраций кислорода, более быстрая активация гликолиза, меньшая интенсивность и глубина деградации адениновых нуклеотидов, более длительное сохранение в терминальном периоде гипоксии структурной полноценности плазматических мембран.

10. Адаптация к гипоксии протекает неодинаково у животных с различной исходной чувствительностью к дефициту кислорода. Резистентность изолированных гепатоцитов повышается только у неадаптируемых, но исходно высокоустойчивых животных, вероятно, за счет большей эффективности анаэробного синтеза АТФ. Системная адаптация низкоустойчивых крыс не отражается на метаболических свойствах гепатоцитов, но коррелирует с позитивными изменениями в клетках головного мозга, направленными на сохранение эффективного аэробного синтеза АТФ в условиях дефицита кислорода и избытка восстановительных эквивалентов за счет увеличения концентрации митохондриальных цитохромов в единице массы ткани и повышения Км для НАДН и Умакс НАДН-цитохром с-редуктазы.

11. На основании полученных данных разработана стратегия коррекции гипоксических нарушений в клетках, позволяющая увеличить резистентность животных к острому дефициту кислорода в несколько раз. Она включает комбинированное применение: субстратов, метаболиты которых вовлекаются в гликолиз на уровне АТФ-синтезирующих реакций (Э-фруктоза); метаболитов пуринового цикла в субстратных концентрациях, подавляющих процессы деградации адениннуклеотидов (аденозин, инозин); субстраты систем, окисляющих восстановительные эквиваленты (ксенобиотики для системы биотрансформации). Эффекты такой коррекции могут быть усилены при одновременном снижении активности энергоемких АТФ-потребляющих процессов и интенсивности перекисного окисления.

Выражаю искреннюю благодарность Людмиле Дмитриевне Лукьяновой, бессменное многолетнее научное руководство которой было для меня очень плодотворным.

Я благодарен всему коллективу лаборатории биоэнергетики: А.Т. Уголеву, З.И. Кузнецовой, В.В. Белоусовой, В.Е. Романовой, Г.Н. Чернобаевой, С.В. Замуле, О.В. Дорменко, Э.Л. Германовой, А.И. Лыско, Ю.И. Наумову, В.Н. Полозову, O.A. Поповой, С.Ю. Шепелевой за помощь в работе.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Согласно современным представлениям, энергетический обмен является ведущим метаболическим звеном в жизнедеятельности организма. Механизм образования энергии локализован в клетке, где и решаются проблемы синтеза энергии и распределения ее между энергозависимыми процессами. При этом в нормальных физиологических условиях закон поддержания энергетического гомеостаза, т.е. сбалансированности образования энергии в энергосинтезирующих системах и ее использования в энергопотребляющих реакциях сохраняется как на уровне целого организма, так и на уровне клетки. Это предполагает наличие специальных регуляторных систем, которые осуществляют контроль за энергозатратными и энергопродуцирующими процессами, дизрегуляция которых может быть причиной развития патологических состояний. Все это делает проблему регуляции энергетического обмена, поддержания и сохранения энергетического гомеостаза в клетке и на уровне организма исключительно и требует изучения и понимания механизмов его нарушения.

Особое место в современной науке занимают исследования состояния и роли энергетического обмена при гипоксии. Системный ответ организма на гипоксию является суммарным результатом и отражением реакций, реализующихся в клетке. Поэтому изолированная клетка является идеальной моделью для изучения субклеточных механизмов гипоксии. Ценность такой модели усиливается тем, что в этом случае она позволяет понять, обладает ли изолированная клетка, не имеющая контактов с системными регуляторными центрами, способностью дифференцировать изменения в содержании кислорода в окружающей ее среде, и если да, то какие функционально-метаболические параметры ответственны за эту чувствительность, что является триггером сопутствующих нарушений, какова их последовательность и какова при этом роль энергетического обмена.

Все эти соображения определили выбор модельной системы (первичная суспензия изолированных паренхиматозных клеток печени -гепатоцитов) для изучения биоэнергетических механизмов гипоксии. Специально проведенные исследования, представленные в 1-ом разделе работы, подтвердили что гепатоциты, инкубируемые в среде, насыщенной карбогеном, сохраняют свои основные функционально-метаболические свойства, близкие к свойствам печени in situ, в том числе и энергетический гомеостаз, на протяжении двух - трех часов после экстирпации. Это послужило основанием для их использования в проведенном экспериментальном исследовании.

Оценка энергетического статуса клетки в условиях моделирования гипоксии различной тяжести и длительности проводилась путем анализа изменений различных параметров аденилатного пула и кинетических характеристик ведущих ферментов дыхательной цепи. Известно, что свободные адениннуклеотиды выполняют ряд важнейших функций в общем метаболизме клетки. В связи с этим, очевидно, что для оценки энергетического обмена клетки важно знать не только изменения содержания АТФ в широком диапазоне значений концентрации кислорода, но и всех компонентов аденилатного пула, соотношение их молярных концентраций. Несмотря на большое количество работ в этой области, вопрос о том, в какой степени АТФ и другие параметры аденилатного пула могут быть использованы в качестве предикторов кислороддефицитных состояний, до последнего времени оставался открытым. Спорными были и представления о прогностической ценности отношений АТФ/АДФ и АТФ/АМФ, суммы аденилатов и энергетического заряда. Отсутствовали прямые доказательства возможности реализации процесса деградации адениннуклеотидов в клеточных системах и его значимости на разных стадиях гипоксии.

Совершенно неизученным оставался вопрос о влиянии гипоксии на сопряженность энергосинтезирующих и энергопотребляющих процессов. Требовались дополнительные исследования участия и роли энергетического обмена в формировании срочных и долгосрочных механизмов адаптации к кислородной недостаточности, а также в индивидуальной резистентности организма к гипоксии. Наконец, несмотря на существенные успехи в области фармакологической коррекции гипоксических состояний с помощью веществ - корректоров энергетического обмена [Л.Д. Лукьянова, 1989-2000гг] необходим дальнейший поиск путей его стабилизации в условиях острой кислородной недостаточности. Изучение всех этих вопросов входило в программу данного исследования.

Проведенное нами на первичной суспензии изолированных гепатоцитов комплексное исследование влияние гипоксии различной тяжести и длительности на параметры энергетического обмена, процессы перекисного окисления и состояние плазматических мембран позволило придти к принципиальному заключению, что клетка, изолированная от центральных влияний, обладает сенсорным аппаратом, позволяющим дифференцировать градуальные изменения в содержании кислорода в окружающей среде по параметрам аденилатного пула, в результате чего формируются адекватные ответные реакции самых различных внутриклеточных функционально-метаболических систем и, прежде всего, синтеза энергии.

При этом в условиях нарастающего дефицита кислорода были выявлены три стадии нарушений энергетического гомеостаза, контролируемые различными механизмами: 1) отношением АТФ/АДФ на ранней, компенсаторной стадии биоэнергетической гипоксии, характеризующейся стационарными значениями суммы аденилатов и энергетического заряда; 2) отношением АТФ/АМФ на второй, субкомпенсаторной стадии биоэнергетической гипоксии, также характеризующейся стационарными значениями суммы аденилатов и энергетического заряда; 3) активацией процессов деградации адениновых нуклеотидов на последней стадии декомпенсации энергетического обмена, коррелирующей со снижением суммы аденилатов и значений энергетического заряда.

Обращает внимание, что регуляторное влияние АТФ/АДФ и АТФ/АМФ на АТФ-синтезирующие процессы последовательно меняется на разных стадиях гипоксии. Это снимает дискуссию о том, какое из этих отношений имеет большую прогностическую значимость в условиях дефицита 02 и указывает, что для оценки степени гипоксических повреждений необходим комплексный анализ всех параметров аденилатного пула.

Выявленные стадии полностью коррелируют с фазными изменениями активности митохондриальных ферментных комплексов, описанных Лукьяновой Л.Д. [54-64]. Из этого следует важный вывод о том, что нарушения функции ферментов дыхательной цепи происходят параллельно изменениям в аденилатном пуле. Таким образом, митохондриальная дыхательная цепь в условиях снижения доставки кислорода к клеткам вовлекается в процесс как единая функционально-метаболическая система, выполняя тем самым роль регулятора и модулятора потребления кислорода и скорости его поступлеш внеклеточной среды к митохондриям. Именно этот процесс, называемый биоэнергетической гипоксией, может играть роль внутриклеточной триггерной системы, сигнализирующей об изменениях содержания кислорода во внеклеточной среде и запускающей каскад функционально-метаболических внутриклеточных реакций, отражающих ответ организма на дефицит кислорода на системном уровне.

Итак, триггерным процессом в "каскаде" метаболических нарушений при гипоксии в изолированных гепатоцитах является фазно развивающийся процесс дизрегуляции энергетического гомеостаза, определяющий резистентность клеток к кислородной недостаточности, ответственный за подавление специфических энергозависимых функций клеток и появление структурных изменений в них, опережающий инициацию свободнорадикальной активности и изменения проницаемости плазматических мембран.

В этой системе изменения различных компонентов аденилатного пула являются наиболее информативными и чувствительными предикторами как ранних, так и поздних стадий гипоксии. Они позволяют выявлять реакцию клетки на тонкие изменения в концентрации кислорода в окружающей среде и описывать их в виде различных стадий энергетических нарушений. При этом наибольшую прогностическую значимость имеют такие показатели, как: оценка диапазона концентраций 02, в котором поддерживаются стационарные значения адениннуклеотидов; выраженность фазы увеличения содержания АТФ; оценка значений критической концентрации АТФ при гипоксии, предшествующей подавлению энергозависимых функций; величина градиента падения содержания АТФ в области компенсированной стадии энергетических нарушений; появление признаков декомпенсации в балансе адениннуклеотидов, связанных с их деградацией; снижение значений £АН и ЭЗ, характерное лишь для терминальной стадии гипоксических нарушений. Последнее вносит серьезную коррекцию в общепринятые подходы по использованию такого параметра, как энергетический заряд, для оценки энергетического статуса клетки при нарушении регуляторных взаимоотношений в системе аденилатов, особенно в терминальной стадии гипоксии. Таким образом, полученные данные позволили пересмотреть традиционную методологию применения различных параметров аденилатного пула и предложить наиболее адекватные прогностические критерии оценки различных стадий гипоксии.

Принципиальным моментом исследования является устанозление наличия и последовательности развития реакций деградации адениннуклеотидов в зависимости от степени кислородного дефицита в клетке, а также их существенных отличий у животных с разной резистентностью к гипоксии. В гепатоцитах НУ животных, в которых поддержание энергетического гомеостаза исходно ослаблено, дисбаланс в пуле адениннуклеотидов в условиях дефицита кислорода наступает очень рано и лишь в слабой степени предупреждается компенсаторной активацией пуринового цикла. Главным путем метаболизма адениннуклеотидов в гепатоцитах НУ животных в условиях острой кислородной недостаточности является их превращение в гипоксантин и конечные продукты метаболизма последнего.

Наоборот, в гепатоцитах ВУ крыс, характеризующихся сохранением регуляторных связей в системе энергетического обмена в значительно более широком диапазоне концентраций кислорода сравнительно с гепатоцитами НУ животных, катаболизм адениннуклеотидов начинается при более низких значениях концентрации кислорода, а активация пуринового цикла выражена сильнее. Все это в целом обеспечивает более высокую резистентность таких клеток к гипоксии.

Полученные данные позволяют рассматривать этот метаболический путь, как компенсаторный, препятствующий катастрофическому падению внутриклеточного уровня АТФ на поздних стадиях гипоксии. Благодаря нему открывается возможность восстановления пула адениновых нуклеотидов без дополнительной активации энергоемкого и медленного синтеза нуклеотидов de novo.

Особо следует отметить, что, согласно полученным в работе данным, активация спонтанного перекисного окисления в гепатоцитах происходит на фоне уже имеющихся существенных нарушений энергетического обмена, а не предшествует им, как это считается многими современными исследователями. Нарушения проницаемости плазматических мембран также развиваются лишь в поздний период стадии декомпенсации, на фоне резкой инициации ПОЛ. Им предшествуют морфологические изменения плазматической мембраны, выражающиеся в появлении характерных пузыревидных образований, что позволяет предполагать особую роль апоптоза в этом процессе.

Таким образом, изменения в пуле адениннуклеотидов при гипоксии начинаются в области концентраций кислорода, на порядок более высоких, нежели изменения проницаемости и жизнеспособности клеток, и нарушения энергетического обмена предшествуют усилению свободнорадикальной активности и проницаемости мембран.

Следовательно, в каскаде метаболических нарушений при гипоксии дизрегуляция в системе адениннуклеотидов играет ведущую роль. Поэтому анализ зависимости параметров этого пула от концентрации кислорода приобретает особое прогностическое значение, так как позволяет установить: а) область физиологической регуляции энергетического обмена, б) область проявления срочных компенсаторных механизмов, в) область дизрегуляции энергосинтезирующей функции при гипоксии и г) переход к формированию патологического процесса, сопровождающегося нарушением жизнедеятельности клетки.

Изучение роли гликолиза в энергосинтезирующей функции клетки при гипоксии показал, что он наиболее эффективно участвует в компенсаторной стабилизации внутриклеточного уровня АТФ лишь на ранней стадии гипоксии. В условиях острого дефицита кислорода даже гиперактивация гликолиза не способна обеспечить восстановление фонда АТФ, необходимого для поддержания специфической функциональной активности клетки, падение которой обусловлено нарушением аэробных процессов.

Одним из узловых вопросов функциональной биоэнергетики является раскрытие механизма взаимодействия энергосинтезирующих и энергопотребляющих процессов.

Оказалось, что подавление энергозависимых функций гепатоцитов, метаболиты которых не включаются в анаэробный синтез АТФ (синтез мочевины) происходит уже на ранней стадии гипоксии, при опережающем минимальном снижении внутриклеточного содержания АТФ (на 12-15% от нижней его границы, характерной для физиологической нормы), что делает особенно важным защиту синтеза энергии в этот период. Эти данные позволяют объяснить возникновение характерной для гипоксии полиорганной недостаточности, которая может быть отражением подавления на ранних ее стадиях самых разнообразных энергозависимых процессов, приводящих к мультисистемным нарушениям.

Впервые примененный на изолированных гепатоцитах оригинальный экспериментальный подход, заключающийся в последовательной активации (в пределах физиологических скоростей) различных энергозависимых метаболических процессов, позволил сформулировать новый взгляд на особенности патогенеза кислороддефицитных состояний в гепатоцитах, который сводится к следующему: 1) стабильность энергетического гомеостаза при гипоксии определяется соотношением скоростей как минимум пяти исследованных метаболических процессов: энергозависимого синтеза мочевины, АТФ-синтезирующей части гликолиза, синтеза глюкозы, метаболизма аденилатов и системы биотрансформации ксенобиотиков; 2) поддержание в условиях гипоксии активности АТФ-потребляющих процессов, метаболиты которых не могут быстро регенерировать до нуклеотидов (реакции деградации адениннуклеотидов до азотистых оснований), либо не способных включаться в систему анаэробного синтеза АТФ (цикл мочевины), существенно ухудшает способность клеток поддерживать энергетический гомеостаз и снижает жизнеспособность гепатоцитов при низких концентрациях кислорода; 3) активация энергозависимых процессов, которые в условиях гипоксии могут переключать потоки метаболитов в АТФ-синтезирующую часть гликолиза ниже участков, лимитирующих его скорость (метаболизм D-фруктозы), повышает устойчивость изолированных гепатоцитов к гипоксии и расширяет область значений концентрации кислорода, в которой сохраняются стабильные значения АТФ; 4) активация процессов биотрансформации ксенобиотиков повышает устойчивость клетки к низким концентрациям Ог, что опровергает традиционно слс - ившиеся представления об отрицательном влиянии системы микросомального окисления на жизнеспособность организма в условиях гипоксии; в связи с этим выдвигается гипотеза о том, что защитное действие процессов биотрансформации в условиях гипоксии связано с утилизацией НАДФН и снижением, благодаря этому, характерной для данного состояния перевосстановленности клетки.

Полученные оригинальные данные о повышении жизнеспособности гепатоцитов при гипоксии в условиях активации реакций биотрансформации ксенобиотиков требует пересмотра традиционных представлений об отрицательном действии системы микросомального окисления на резистентность клеток и на существование конкуренции за кислород между ней и митохондриальной дыхательной цепью в условиях дефицита кислорода. Эти данные позволяют рекомендовать активацию этой системы в гепатоцитах в качестве способа коррекции неспецифической резистентности клетки.

Важным выводом работы является установленная для гипоксии закономерность существования между энергозависимыми процессами сложных конкурентных отношений, влияющих на их резистентность. В иерархии метаболических взаимодействий доминирует система биотрансформации р-нитроанизола, активность которой сохраняется постоянной в широком диапазоне концентраций кислорода. Второй по устойчивости к гипоксии системой является синтез мочевины, а наименее устойчивой является синтез глюкозы из D-фруктозы.

Самостоятельным разделом работы является изучение роли энергетического обмена в формировании индивидуальной чувствительности организма к гипоксии. Установлено, что гепатоциты, полученные из печени животных с различной индивидуальной чувствительностью к острой гипобарической гипоксии, сохраняют эти особенности in vitro и характеризуются различной способностью удерживать стационарный уровень АТФ при снижении концентрации <Э2. Изолированные гепатоциты ВУ крыс сохраняют физиологический уровень АТФ в более широком диапазоне концентраций кислорода по сравнению с гепатоцитами НУ животных за счет более высокой скорости гликолиза на ранних стадиях гипоксии и меньшей интенсивности метаболизма адениновых нуклеотидов до аденина и гипоксантина в глубокой гипоксии.

Впервые показано, что у животных с различной индивидуальной чувствительностью к гипоксии кинетические свойства 1-го митохондриального ферментного комплекса неодинаковы. При длительной адаптации к гипоксии происходит образование новой популяции митохондрий с новыми сближенными по своим значениям кинетическими свойствами митохондриальных ферментов. На основании этих данных сформулирована гипотеза о том, что при системной адаптации к гипоксии определяющую роль в адаптивной реакции играет изменение кинетических свойств митохондриальных ферментов.

Потенциальные механизмы повышения системной устойчивости к гипоксии, которые проявляются в результате адаптации, формируются за счет различной степени выраженности тканеспецифических метаболических изменений, в значительной степени зависящих от индивидуальной резистентности животных к дефициту 02. У хорошо адаптируемых к гипоксии НУ крыс доминируют количественные и качественные изменения в системе аэробного синтеза АТФ головного мозга, которые заключаются в значительном возрастании концентрации митохондрий со сниженным содержанием цитохромных компонентов дыхательной цепи и увеличенными Км для НАДН и Умакс НАДН-цитохром с-редуктазного комплекса.

Физиологический смысл такой трансформации может заключаться в том, что фермент приобретает у адаптированных к гипоксии НУ животных возможность функционировать в более широком диапазоне концентраций своего субстрата и с более высокими скоростями. Поскольку в условиях гипоксии пул восстановленных пиридиннуклеотидов увеличивается, появление в этих условиях новых кинетических свойств у НАДН-цитохром с -редуктазы может способствовать более эффективной его работе в условиях дефицита кислорода. Следствием этого может быть увеличение устойчивости митохондрий мозга НУ крыс к острой гипоксии.

Полученные в работе данные позволили научно обосновать тактику коррекции сопутствующих нарушений энергетического обмена через стабилизацию уровня АТФ.

Антигипоксический эффект, направленный на стабилизацию внутриклеточного АТФ на первых двух стадиях биоэнергетической гипоксии, снижение уровня которого является центральным звеном в патогенезе гипоксических нарушений метаболизма и гибели клетки, может быть достигнут как за счет стимуляции экзогенными субстратами (Э-фруктоза) гликолитического потока в АТФ-синтезирующей части ниже лимитирующих участков гликолиза (фосфофруктокиназной реакции), так и в результате активации системы биотрансформации ксенобиотиков.

На третьей, декомпенсированной стадии биоэнергетической гипоксии предотвращение деградации адениновых нуклеотидов может быть осуществлено за счет ингибирования катаболических реакций системы их метаболизма высокими концентрациями смеси аденозина и инозина.

Экспериментальная проверка этих предположений полностью подтвердила их правильность.

Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о высокой эффективности применения биохимических, биофизических и молекулярных подходов для изучения механизмов такого патологического процесса, как гипоксия, а также для создания тактики и стратегии защиты организма в этих условиях.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Дудченко, Александр Максимович, 2003 год

1. Алтухов Г.В. Влияние разреженной атмосферы на высшую нервную деятельность человека и животных.//Тезисы докладов на 8-м Всесоюзном съезде физиологов, биохимиков и фармакологов.- 1955.- С.24.

2. Атауллаханов Ф.И., Витвицкий В.М., Комарова С.В.//Биологические мембраны. -1996.-Т. 13.-№2.-С. 196-207.

3. Атауллаханов Ф.И., Витвицкий В.М., Комарова C.B., Мошаров Е.В.//Биохимия.-1996.- Т.61 -С.266-274.

4. Аталлауханов Ф.И., Пичугин А.В .Модификация люциферин-люциферазного метода определения концентрации АТФ в эритроцитах.//Биофизика.- 1981.-Т.26.- N1.- С.86-88.

5. Барбашова З.И., Григорьев Г.И., Васильева В.В. О тканевом факторе в адаптации к гипоксии.// 10-й съезд Всесоюзного физиологического общества им.Павлова.- М.Л.- 1964.- Т.1.- С. 156.

6. Барбашова З.И., Скульская Г.А., Григорьев Г.И. и др. Исследование некоторых свойств белков актомиозинового комплекса у нормальных и адаптированных к гипоксии крыс.//Ж.Эволюц.биохим.- 1965.- Т.6.- С.57.

7. Белоусова В.В., Дудченко A.M., Лукьянова Л.Д. Соотношение энергопотребляющих и энергосинтезирующих реакций в гепатоцитах крыс при разных Ог-дефицитных состояниях.//Бюл.эксперим.биол.и мед.- 1992.-Т.114.- N 12.- С.588-590.

8. Белый В.Н. Лекарственная профилактика гипоксических повреждений мозга.//Автореферат канд.дисс.- Л.- 1973.

9. Березовский В.А., Бойко O.A., Клименко О.С., и др. Генотипические и фенотипические элементы индивидуальных реакций на экстремальные воздействия.//Механизмы повреждения резистентности, адаптации, компенсации.- Ташкент.-1976.- С.341-343.

10. И. Березовский В.А., Бойко К.А., Клименко К.С. и др. Гипоксия и индивидуальные особенности реактивности.//Киев: Наукова Думка, под ред.Березовского В.В.- 1978.-С.216.

11. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. (Молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения).//М.: Медицина, 1989.- С.368.

12. Благовестова М.П., Логинова Е.В., Симонова Е.Е. Продолжительность реакций костного мозга на акклиматизацию к гипоксии .//Пробл .космич .биол1968.- Т.8.- С. 198-201.

13. Богомолов А.Ф. Динамика содержания и синтеза нуклеиновых кислот и белков в легких при адаптации.//Бюл.эксперим.биол.и мед.-1975.- N3.- С.ЗЗ-35.

14. Васильев Р.Ф., Вичутинский А.А.Хемилюминесцентный метод измерения соотношений элементарных констант в реакциях жидкофазного окисления углеводородов.//Доклады АН СССР.- 1962.- Т. 145.- N6.- С. 1301-1304.

15. Велиханова Д.М., Биленко М.В., Каган В.Е. Перекисное окисление липидов и повреждение системы оксигеназ со смешанной функцией в мембранах эндоплазматического ретикулума при ишемии печени.//Бюл.эксперим.биол.и мед.- 1981.- Т.37.- N9.- С.50-52.

16. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах.//М.: Наука, 1972.- С.272.

17. Владимиров Ю.А., Азизова O.A., Деев А.И. и др. Свободные радикалы в живых системах.//Итоги науки и техники, серия Биофизика.-М.,1991.-Т.29-С.249.

18. Владимиров Ю.А. Дизрегуляция проницаемости мембран митохондрий, некроз и апоптоз.//Дизрегуляционная патология.-М., Медицина.-2002.-С.127-151.

19. Власова И.Г., Лукьянова Л.Д., Уголев А.Т.Морфологические, электрофизиологические и метаболические показатели функционирования нейронов мозжечка в условиях культуры тканей.//Цитология.-1978.- N4.-С.405-411.

20. Ганнушкина И.В., Баранчикова М.В., Семенова H.A. и др. Изменения энергетического метаболизма мозга при разной тяжести его ишемии в эксперименте (ЯМР-спектроскопические исследования).//Журнал невропатол .психиатрии.-1989.-Т.89.-выпуск 9.-С.З-6.

21. Герасимов А.М., Коваленко Е.А., Касаткина Н.В. и др. Парадоксальная реакция некоторых внутриклеточных механизмов защиты от кислорода приадаптации организма к гипоксии.//Докл. АН СССР.-1979.- T.244.-N 2.-С.492-495.

22. Громова К.Г.,Кудрицкая Т.Е., Петров И.Р., Шапот B.C. Обмен лабильных фосфорных соединений в головном мозге при его анемии в условиях охранительного торможения.//Биохимия.-1952.-Т. 17.-выпуск 1 .-С. 13.

23. Дамонтович E.H. Некоторые физиологические механизмы приспособления организма к кислородной недостаточности .//Физиология и патология дыхания, гипоксия и оксигенотерапия.-Киев.-1958.- С.67.

24. Дарбре. Аналитические методыю.//Практическая химия белка.-М.:Мир, 1989.-С.293-303.

25. Дедухова В.И., Мохова E.H. Клеточное дыхание при высотной адаптации крыс.//Космическая биология и медицина.-1971.-Т.5.-Ы2.-С.31-38.

26. Джафаров А.И. Кинетика перекисного окисления липидов в клеточных органеллах, перенесших аноксию в различных услови-ях.//Бюл.эксперим.биол.и мед.- 1981.-T.92.-N10.-C.425-427.

27. Дудник JI.Б., Тихадзе А.К., Алиенко A.B. и др. Изменение активности супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы в процессе интенсификации перекисного окисления липидов при ишемии печени.//Бюл.эксперим.биол.и мед.-1981 .-N4.-C.451-453.

28. Дудченко A.M. Активность ферментов митохондрий и содержание метаболитов энергетического обмена в коре головного мозга крыс, обладающих различной чувствительностью к гипоксии.//Автореф. канд. диссертации.-М.-1976.-30 с.

29. Дудченко A.M. Действие адаптации к гипоксии на параметры энергетического обмена в гепатоцитах.//Тезисы докладов 1-го Российского конгресса по патофизиологии "Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы".-М.-1996.-С.223.

30. Дудченко A.M., Горячева Т.В., Елисеев A.JI. и др. Действие кортикостерона на пул макроэргов и состояние мембранной проницаемости в срезах гиппокампа крыс при гипоксии.//Бюл.эксперим.биол.и мед.-1993.-T.I 16.-N12.- С.604-607.

31. Дудчеько A.M., Лукьянова Л.Д.Влияние адаптации к гипоксии на содержание цитохромов в мозге и печени крыс.//Бюл.эксперим.биол.и мед.-1995.- T.120.-N12.-C.576-579.

32. Дудченко A.M., Чернобаева Г.Н., Белоусова B.B. и др. Биоэнергетические параметры мозга крыс с разной резистентностью к гипоксии.//Бюл.эксперим.биол.и мед.-1993.-Т. 115.-N3.-C.251-254.

33. Дынник В.В., Сельков Е.Е., Овчинников И.А. Влияние рециркуляции на механизмы стабилизации АТР в цитоплазме. Математические модели.//Биохимия.-1977.-Т.42.-вып.9.-С. 1567-1577.

34. Дынник В.В., Теинов A.B. Математическая модель окисления пирувата в митохондриях печени.//Биохимия.-1977.-Т.42. вып.6. - С. 1030-1044.

35. Евтодиенко Ю.В., Мохова E.H. Спектрофотометрическое количественное определение цитохромов в митохондриях.//Митохондрии. Структура и функции-М.: Наука, 1966.-С.95-99.

36. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. //Общая патофизиология.Учебник для студентов мед.вузов-СПб.-2001. С.624.

37. Каминский Ю.Г. //Суточные ритмы в метаболизме. Академия наук СССР.-Пущино. 1987. - С.69.

38. Капелько В.И., Новикова H.A., Рахманова Т.Б. и др. Сократительная функция желудочков сердца при тренировке к высотной гипоксии.//Кардиология.-1968. T.I - С.111.

39. Кебедмагомедова Х.А., Мельников Ю.Л.,Владимиров Ю.А. Хемилюминесценция, сопряженная с образованием липидных перекисей в биологических мембранах.//Биофизика.- 1970.- Т.15.- N6.- С.1022-1028.

40. Клименко К.С. Влияние острой гипоксии на дыхательную активность ткани головного мозга крыс, обладающих различной чувствительностью к дефициту кислорода.//Физиол. Журнал. 1978.- Т.24 - С.236-240.

41. Коваленко Е.А., Черняков И.Н. //Кислород тканей при экстремальных факторах полета. Сер.:Проблемы космической биологии.-М.,Наука, 1972.-Т.21-200 с.

42. Козлов A.B., Вдовин A.B., Азизова O.A., Владимиров Ю.А. Перекисное окисление липидов и свободное Fe2* при ишемии и реоксигенации печени.// Бюл.эксперим.биол.и мед.- 1987.- N8,- С.165-167.

43. Козлов A.B., Шинкаренко Л.И., Владимиров Ю.А., Азизова O.A. Роль эндогенного свободного железа в активации перекисного окисления липидов при ишемии.//Бюл.эксперим.биол.и мед.- 1985.- Т.99.- N1.- С.38-40.

44. Комаров Ф.И., Коровкин Б.Ф., Меньшиков В.В. Биохимические исследования в клинике.//М., Медицина, 1981.- 166 с.

45. Корнеев A.A. Оценка редокс-состояния дыхательной цепи и механической функции сердца крыс с различной чувствительностью к гипоксии: влияние трийодтиронина.//Тезисы докладов 1-го Всесоюзного симпозиума

46. Фармакологическая коррекция кислородзависимых патологических состояний"^ М.- 1984.- С.58-59.

47. Корнеев A.A. Исследование некоторых кислородзависимых процессов на изолированном сокращающемся сердце при гипоксии.//Автореферат канд.диссер.- М., 1985.- С. 150.

48. Куклей M.J1., Стволинский C.JL, Болдырев A.A., Ганнушкина И.В. Перекисное окисление липидов в мозге крыс с различной устойчивостью к эмоциональному стрессу.// Бюл. эксперим. биол.и мед.-1994.-Ы10.-С.384-387.

49. Ленинджер А.// Основы биохимии.-М., Мир.- 1985.- 605с.

50. Лукьянова Л.Д. Регуляция дыхания в изолированных гепатоцитах.// Гепатоцит. Функционально-метаболические свойства, ред. Лукьянова Л.Д. М., Наука.- 1985.-С.66-103.

51. Лукьянова Л.Д. Особенности работы дыхательной цепи в условиях кислородной недостаточности .//Молекулярные механизмы и регуляция энергетического обмена.- Пущино.- 1987.- С. 153-161.

52. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетические механизмы формирования ги-поксических состояний и подходы к их фармакологической коррекции.// Фармакологическая коррекция гипоксических состояний., сборник трудов ин-та фармакологии АМН СССР.- М.- 1989.- С. 11-44.

53. Лукьянова Л.Д. Механизм действия антигипоксантов. Антигипоксанты -новый класс фармакологических веществ .//Итоги науки и техники. Фармакология. Химиотерапевтические средства.- М.-1991.- Т.27.- С.5-39.

54. Лукьянова Л.Д., Балмуханов Б.С., Уголев А.Т.//Кислородзависимые процессы в клетке и ее функция.- М., Наука.- 1982.- 300с.

55. Лукьянова Л.Д., Власова И.Г. Нейрональная модель система для отбора антигипоксантов.//Итоги науки и техники. Фармакология. Химиотерапевтические средства.- М.-1991.- Т.27.- С. 164-176.

56. Лукьянова Л.Д., Романова В.Е., Чернобаева Г.Н. Особенности окислительного фосфорилирования в митохондриях мозга крыс с различнойчувствительностью к кислородной недостаточности.//Бюл.эксперим.биол. и мед.-1991.- Т. 113.- N7.- С.49-51.

57. Лукьянова Л.Д., Чернобаева Г.Н., Власова И.Г. и др. Коррекция нарушений энергетического обмена при гипоксии с помощью витамина К3//Эксперим.клин.фармакология.- 1992.- Т.55.- N1.- С.44-47.

58. Лукьянова Л.Д., Уголев А.Т., Федоров П.И. и др. Энергетическая регуляция трансмембранных потенциалов клеток печени при гипоксии.//Бюл.эксперим.биол. и мед.-1991.- Т.112.- N7.- С.30-32.

59. Лущак В.И. Функциональная роль и свойства АМФ-дезаминазы.//Биохимия.-1996.-Т.61 .-С. 196-211.

60. Майзелик М.Я., Меерсон Ф.З., Лейкина Е.М. и др. Влияние тренировки к высотной гипоксии на интенсивность синтеза белка в головном мозгу и резистентность животных к судорожным факторам.//Бюл.эксперим.биол. и мед.- 1969.- Т.69.- N1.- С.28-30.

61. Маликова Т.Н. О течении и профилактике анемии головного мозга при измененной общей реактивности организма.//Автореферат канд.диссер.- Л.-1962.

62. Мартынов Н.В. Окисление важнейших субстратов головного мозга при циркуляторной гипоксии.//Клеточное дыхание в норме и в условиях гипоксии.- Горький.- 1973.-С.51.

63. Меерсон Ф.З. Общий механизм адаптации и профилактики.//М. ¡Медицина.- 1973.- С.360.

64. Меерсон Ф.З. Адаптационная медицина: Механизмы и защитные эффекты адаптации.//М.- Hypoxia Medical LTD.- 1993.- С.ЗЗО.

65. Меерсон Ф.З., Архипенко Ю.В., Рожицкая И.И. и др. Противоположное влияние адаптаций к непрерывной и периодической гипоксии на антиоксидантные ферменты.//Бюл.эксперим.биол.и мед.-1992.-Т.114.-N7.-С.14-15.

66. Меерсон Ф.З., Майзелис М.Я., Малкин В.Б. О роли синтеза нуклеиновых кислот и белков в адаптации организма к высотной гипоксии.//Изв.АН СССР.- 1969.- Т.6.-С.819.

67. Меерсон Ф.З., Майзелис М.Я.Малкин В.Б. и др. Активация синтеза РНК и белков в мозге при адаптации к высотной гипоксииДДокл.АН СССР.-1969.- Т.187.- N3.- С.297-230.

68. Меерсон Ф.З., Помойницкий В.Д., Ямпольская С.А. Роль биогенеза митохондрий в адаптации организма к высотной гипоксии.//Докл.АН СССР.-1972.- Т.203.- N4.- С.973-976.

69. Меерсон Ф.З., Помойницкий В.Д., Ямпольская Б.А. Синтез ДНК, РНК и белка в митохондриях и ядрах сердечной мышцы при адаптации к высотной гипоксии.//Вопр,мед.химии.- 1972.- Т. 18.- N5.- С.538-544.

70. Мохова E.H., Жигачева И.В. Концентрация цитохромов в митохондриях и гомогенате печени при адаптации к холоду.//Митохондрии. Аккумуляция энергии и регуляция ферментативных процессов.-М.: Наука,- 1977.- С. 138143.

71. Николе Д.Д. Протонный ток, протонная проводимость и дыхательный контроль.//Биоэнергетика. Введение в хемиосмотическую теорию.- М.: Мир.-1985.- С.86-93.

72. Новиков B.C., Шанин В.Ю., Козлов K.JI. Гипоксия как типовой патологический процесс, его систематизация //Гипоксия. Адаптация, патогенез, клиника.-СПб.-2000.- С. 12-24.

73. Ньюсхолм Э., Старт К. Регуляция метаболизма.//М.:Мир.-1977.-407с.

74. Осипов А.Н., Азизова O.A., Владимиров Ю.А. Активные формы кислорода и их роль в организме.//Успехи биол.химии.-1990.-Т.31-С. 180-208.

75. Осипова Л.Н., Мережинский В.М. Влияние гипоксической гипоксии на содержание активного коэнзима А в различных тканях белых крыс.// Биохимия.- Минск: МГУ им.В.И.Ленина.- 1974.- Выпуск IL- С.42-43.

76. Панов A.B. Регуляция энергетики митохондрий адениннуклео-тидтранслоказой .//Молекулярные механизмы клеточного гомеостаза, ред.Гительзон И.И.- Новосибирск.Наука.- 1987.-196с.

77. Панов A.B. Регуляция специфической и неспецифической ионных проводимостей митохондрий переносчиком адениннуклеотидов.//Биохимия.-1992.- Т.57.- вып.4.- С.483-493.

78. Панченко Л.Ф., Герасимов A.M., Антоненков В.Д. Роль пероксисом в патологии клетки.//М.: Медицина.- 1981.- 207с.

79. Петров И.Р. Роль центральной нервной системы, аденогипофиза и коры надпочечников при кислородной недостаточнсти.//Л.: Медицина, 1967.-147с.

80. Попов И.П. Соотношение микроэлементов и активность дыхательных ферментов при острой гипоксической гипоксии.//Патол. физиол. и эксперим .терап ия.- 1966.- Т. 10.- N6.- С.38.

81. Пухов В.И. О патогенезе, комплексной профилактике и лечении кислородного голодания.//Автореферат канд.дисс.- JL- 1964.

82. Пшенникова М.Г. Синтез белка в нейронах и клетках глии звездчатых узлов крыс при адаптации к действию высотной гипоксии.//Физиологический журнал.- 1959.-N3.-C.421-426.

83. Рубин В.И., Ларский Э.Г., Орлова Л.С. Спектрофотометрический метод определения мочевины.//Биохимические методы исследования в клинике.-Саратов:, изд-во Саратовского университета.- 1980.-С. 129-131.

84. Самойлов М.О. //Реакция нейронов мозга на гипоксию.-Л.- 1985.- 190 с.

85. Симановский Л.Н., Чотоев Ж.А. Изменение скорости гликолиза и гликогенолиза в миокарде крыс в разные сроки акклиматизации к высокогорью.//Бюл.эксперим.биол. и мед.- 1971.- Т.5- С.65.

86. Уголев А.Т. Использование функциональных моделей для исследования взаимодействия митохондриальной и внемитохондриальной кислородпотребляющих систем в различных тканях.//Автореф. кандид.диссер.- М- 1978.

87. Франк Г.М. (ред.у/Руководство по изучению биологического окисления полярографическим методом. АН СССР, ин-т биологической физики.-М.: Наука.-1973.-184с.

88. Хавкина И.В. Скорость гликолиза и содержание молочной кислоты в сердечной мышце крыс в разные сроки тренировки к ги-поксии.//Космич.биология.- 1968.- Т.4.- С.41.

89. Хазен И.М., Кузнец Е.И. //Физиология и патология дыхания, гипоксии и оксигенотерапии.-Киев: АН УССР.- 1958.- С.60.

90. Хватова Е.М., Сидоркина А.Н., Миронова Г.В. //Нуклеотиды мозга. Метаболизм и оценка при кислородном голодании.-М.¡Медицина, 1987.-205с.

91. Чернобаева Г.Н. Содержание ATP, ADP и AMP в мозге крыс с различной чувствительностью к гипоксии.//Тезисы 4 Всесоюзной конференции по физиологическим проблемам адаптации.- Таллинн.- 1984.- С.156-157.

92. Чернобаева Г.Н. Особенности регуляции окислительного метаболизма мозга животных с различной индивидуальной чувствительностью к кислородной недостаточности.//Автореф.канд.дис.- М.- 1985.

93. Чернобаева Г.Н. О функциональной значимости фазных изменений энергетического обмена ткани мозга при гипоксии.//Тезисы докладов I

94. Всесоюзной конференции "Фармакологическая коррекция гипоксических состояний".- М- 1988.- С.142-143.

95. Шапот B.C. О природе особой чувствительности головного мозга к кислородной недостаточности.//Успехи современной биологии.- 1952.- Т.35.-Вып.2.- С.244.

96. Шарапов В.И. Метаболизм ксенобиотиков в печени и коррекция его изменения в постгипоксическом периоде.//Автореф.док.дисс.- Новосибирск.-1993.

97. Abramson N.S. Randomized clinical study of thiopental loading in comatose surviors of cardiac arrest.//New.Eng.J.Med.- 1986.- V.314.- P.397-418.

98. Achterberg P.W., Stroeve R.J., De Jong J.W. Myocardial adenosine cycling rates during normoxia and under conditions of stimulated purine release.//Biochem.J.- 1986.- V.235.- P. 13-17.

99. Akerboom T.P.M., Bookelman H., Tager J.M. Control of ATP transport across the mitochondrial membrane in isolated rat liver cells.//FEBS Lett.- 1977.-V.74.- P.50-54.

100. Akihiko I., Taguchi S., Iton M., Iton K. Oxidative metabolism of the rat soleus neuron pool following hypobaric hypoxia.//Brain Res.Bull.- 1990.- V.24.-P.143-146.

101. Alberty R.A. Standart Gibbs free energy, enthalpy and entropy changes as a function of pH and pMg for several reactions involving adenosine phosphates.//J.Biol.Chem.- 1969.- V.244.- P.3290-3302.

102. Allen D.G., Morris P.G., Orchard C.H., Pirolo J.S. A nuclear magnetic resonance study of metabolism in the ferret heart during hypoxia and inhibition of glycolysis.//J.Physiol.- 1985.- V.361.- P.185-204.

103. Allen D.G., Orchard C.H. Intracellular calcium concentration during hypoxia and metabolic inhibition in mammalian ventricular muscle.//J.Physiol.- 1983.-V.339.- P.107-122.

104. Andersson B.S., Jones D.P. Use of digitonin fractionation to determine mitochondrial transmembrane ion distribution in cells during anoxia.//Anal.Biochem.-1985 .-V. 146.- P. 164-172.

105. Andersson B.S., Aw T.Y., Jones D.P. Mitochondrial transmembrane potential and pH gradient during anoxia.//Am.J.Physiol.-1987.- V.252.- P.c349-355.

106. Angus P.W., Mihaly G.W., Morgan D.J., Smallwood R.A. Synergistic effect of hypoxia and fasting in harmol elimination in the perfused rat liver.//Biochem.Pharmacol.- 1988.- V.37.- P. 1207-1212.

107. Anundi I., Hogberg J., Sead A.H. Glutathione depletion in isolated hepatocytes.//Acta Pharmacol.Toxicol.- 1979.- V.45.- P.45-51.

108. Anundi I., King J., Owen D.A. et al. Fructose prevents hypoxic cell death in liver.//Am.J.Physiol.- 1987.- V.253 (Gastrointest.liver Physiol.16).- P.G390-G396.

109. Arai H., Lust W.D., Passonedu J.V. Adenylate metabolism in regions of the gerbil brain after ischemia.//Tran.Am.Soc.Neurochem.- 1980.- V.12.- P.229-234.

110. Araki R., Tamura M., Yamazaki I. The effect of intracellular oxygen concentration on lactate, pyridine nucleotide reduction and respiration rate in cardiac tissue.//Circ.Res.- 1983.- V.53.- P.448-456.

111. Asano T., Ikegaki I., Satoh S. et al. Blockade of intracellular actions of calcium may protect against ischemic damage to the gerbil brain.//Br.J.Pharmacol.-199.1-V.103.- P.1935-1938.

112. Aust S.D., White B.C. Iron chelation prevents tissue injury following ischemia.//Adv.Free Rad.Biol.Med.- 1985.- V.I.- P.l-17.

113. Aw T.Y., Andersson B.S., Jones D.P. Mitochondrial transmembrane ion distribution during anoxia.//Am.J.Physiol.- 1987.- V.252.- P.c356-361.

114. Aw T.W., Jones D.P. Secondary bioenergetic hypoxia. Inhibition of sulfatation and glucuronidation reactions in hepatocytes at low O2 concentrations.//J.Biol.Chem.-1982,- V.257.- P.8997-9004.

115. Aw T.Y., Jones D.P. Control of glucuronedation during hypoxia.//Biochem.J.-1984.- V.219.- P.707-712.

116. Aw T.Y., Jones D.P. ATP concentration gradienty in cytosol of liver cells during hypoxia.//Am.J.Physiol.-1985.- V.249.- P.c385-c392.

117. Bachelard H.S., Lewis L.D., Ponten U., Siejo B.K. Mechanisms activating glucolysis in the brain in arterial hypoxia.//J.Neurochem.- 1974.- V.22.- P.395-401.

118. Badr M.Z., Belinsky S.A., Kauffman F.C., Thurman R.G. Mechanism of hepatotoxicity to periportal regions of the liver lobule due to allyl alcohol: role of oxygen and lipid peroxidation.//J.Pharmacol.Exp.Therap.-1986.-V.238.- P. 11381142.

119. Badr M., Yoshihara H., Kauffman F., Thurman R.G. Menadione causes selective toxicity to periportal regions of the liver lobule.//Toxicol.Lett.-1987.-V.35.- P.241-246.

120. Bailey I.A., Williams S.R., Radda G.K. Activity of phosphorylase in total global ischaemia in the rat heart. A phosphorus-31 nuclear-magnetic-resonance study.//Biochem.J.-1981 .-V196.- P. 171 -178.

121. Balaban R.S., Sylvia A.L. Spectrophotometric monitoring of O2 delivery to the exposed rat kidney.//Am.J.Physiol.- 1981.- V.241.- P.F257-262.

122. Baldwin R.L., Smith N.E. Molecular control of energy metabolism.//The control of metabolism.- ed.Sink J.D.- Peintsylvania State University Press: University Park.- 1974.- P. 17.

123. Ballard F.J. Regulation of Gluconeogenesis during exposure of young rats to hypoxic conditions.//Biochem.J.- 1971.-V.121.-P.169-178.

124. Banhegyi G., Mandl J., Antoni F. et al. Interrelationship between aminopyrine oxidation and gluconeogenesis in hepatocytes prepared from fructose-pretreated mice.//Biochim.Biophys.Acta.- 1987.- V.927.- P.406-416.

125. Barbour R.L., Chan S.H. Characterization of the kinetics and mechanism of the mitochondrial ADP-ATP carrier.//J.Biol.Chem.-1991.- V.256.- P.1940-1948.

126. Barker J.L., Levitan H. Mitochondrial uncoupling agents. Effects on membrane permeability of molluscon neurons.//J.Membrane Biol.-1975.-V.25.-P.361-380.

127. Baron J., Kawabata T.T. Intratissue distribution of activating and detoxicating enzymes.//Biological basis of detoxication., ed.Jakoby W.B., Acad.Press.- New York, 1983.- P.105-135.

128. Baur H, Kasperek S., Pfaff E. Criteria of viability of isolated liver cells.//Hoppe-Seyler's Ztschr.Physiol.Chem.- 1975.- V.356.- P.827-838.

129. Bellomo G., Orrenius S. Altered thiol and calcium homeostasis in oxidative hepatocellular injury.//Hepatology.- 1985.- V.5.- P.876-882.

130. Bellomo G., Nicotera P., Orrenius S. Alterations in intracellular calcium compartmentation following inhibition of calcium efflux from isolated hepatocytes.//Eur.J.Biochem.- 1984.- V.144.- P. 19-23.

131. Beresewiez A., Karwatowska-Krynska E. Effect of calmodulin antagonists on hypoxia and reoxygenation damage in isolated rabbit heart.//Basic Res.Cardiol.1986.-V.81.- P.311-325.

132. Berger M.L., Reynolds R.C.,Combers B. Carbon tetrachloride-induced morphologic alterations in isolated rat hepatocytes.//Exp.Mol.Pathol.1987.- V.46.- P.245-257.

133. Berger M.L., Reynolds R.C., Hagler H.K. et al. Anoxic injury: role of reversible changes in elemental content and distribution.//Hepatology.- 1989.- V.9-P.219-228.

134. Bergmeyer H.U. //Methods of Enzymatic Analysis.- New York.,1963.- P.l 17.

135. Bergmeyer H.U. //Methods of Enzymatic Analysis.-New York., 1974.-V.3.-P. 1464-1468.

136. Bergmeyer H.U. //Methods of Enzymatic Analysis. New York., 1983.-V.3.-P.510.

137. Bergmeyer H.U. //Methods of Enzymatic Analysis.- New York., 1984.- V.6.-P.582.

138. Berry M.N. Metabolic properties of cells isolated from adult mouse liver.//J.Cell.Biol.- 1962.- V.15.- P.l-8.

139. Berry M.N. Energy demand of endogenous metabolism and gluconeogenesis in liver cells from normal and hyperthyroid rats.//Regulation of hepatic metabolism.-ed.Lundquist F. et al.- Munksgaard ets:Acad.Press.- 1974.- P.568-583.

140. Berridge M.J., Irvine R.F. Inositol triphosphate, a novel second messenger in cellular signal transduction//Nature (London).-1984.- V. 312.-P.315-321.

141. Beyer R.E. Free radicals//J.Biol.Med.-1990.-V.8.-P.545-565.

142. Biemond P., Swaak A.J.G., van Eijk H.G., Koster J.E. Superoxide dependent iron release from ferritin in inflammatory diseases.//Free Radical Biol.Med.- 1988.- V.4.-N.3.- P.185-198.

143. Bienfait H.F., Van den Briek M.L. Iron overload and lipid peroxidation in vitro using isolated hepatocytes.//Biochem.Bioph.Acta.- 1980.-V.631.-P.507-510.

144. Block E.R., Patel J.M., Edwards D. Mechanism of hypoxic injury to pulmonary erteiy endothelial cell plasma membranes.//Am.J.Physiol.-1989.-V.257.- P.c223-c231.

145. Bohnensack R. The role of the adenine nucleotide translocator in oxidative phosphorylation. A theoretical investigation on the basis of a comprehensive rate law of the translocator.//J.Bioenergetics and Biomembranes.- 1982.- V.14.- P.45-61.

146. Bohnensack R., Kuster U., Letko G. Rate-controlling steps of oxidative phosphorylation in rat liver mitochondria.//Biochim. et biophys. Acta.-1982.-V.680.- P.271-282.

147. Bousignone A., DeFloca A. Regulatory properties of glucose 6-phosphate dehydrogenase./YCurr.Top.Cell.Regul.- 1972.- V.6.- P.21-62.

148. Boveris A. The mitochondrial production of hydrogen peroxide.//Adv.Exp.Med.Biol.- 1977.- V.78.- P.67-82.

149. Boveris A., Cadenas E. Mitochondrial production of superoxide anions and its relationship to antimycin sensitive respiration.//FABS Lett.- 1975.-V.54.-P.311-314.

150. Boveris A., Cadenas E., Stoppani A.O.M. Role of ubiquinone in the mitochondrial generation of hydrogen peroxide.//Biochem.J.-1976.-V.156.-P.435-444.

151. Boveris A., Chance B. The mitochondrial generation of hydrogen peroxide.//Biochem.J.-1973 .-V. 134.-P.707-716.

152. Boveris A., Oshino N., Chance B. The cellular production of hydrogen peroxide.//Biochem.J.- 1972.- V.128.- P.617-630.

153. Bradford B.U., Marotto M., Lemasters J J., Thurman R.G. New, simple models to evaluate zone-specific damage due to hypoxia in the perfused ratliver: time couse and effect nutritional state.//J.Pharmacol.Exp.Therp.-1986.-V.236.- P.263-268.

154. Brattin W.J., Pench S.D., Waller R.L. et al. Assessment of the role of calcium ion in halocarbon hepatotoxicity.//Environ.Health Perspect.-1984.-V.57.-P.321-323.

155. Brauser B., Sies H., Bucher T. Reduction kinetics and content of cytochrome P-450 by application of dual wavelenght techniques to hemoglobin-free perfused rat liver.//Fed.Eur.Biochem.Soc.Lett.- 1969.- V.2.- P. 167-169.

156. Brierley G.P., Jurkowitz M., Jung D.W. Osmotic swelling of heart mitochondria in acetate and chloride salts: Evidance for two pathways for cation uptake.//Arch.Biochem.Biophys.- 1978.- V.190.- P.203-214.

157. Brierly J.B., Meldrum B.C., Brown A.W. The threshold and neuropathology of cerebral "anoxic-ischemia" cell change.//Arch.Neurol.- 1973.- V.29.-P.367-374.

158. Briggs S., Freedland R.A. Effect of ornithine and lactate on urea synthesis in isolated hepatocytes.//Biochem.J.- 1976.- V.160.- P.205-209.

159. Brodie B.B., Gillette J.R., La Du B.N. Enzymatic metabolism of drugs and other foreign compounds.//Annu.Rev.Biochem.- 1958.- V.27.- P.427-454.

160. Brown A.W., Brierly J.B. The earliest alterations in rat neurones and astrocytes after anoxia-ischemia.// Acta Neuropathol.- 1973.- V.23.- P.9-22.

161. Buja L.M. Basic pathologic processes of the heart:Relationship to cardiomyopathies.//Physiology and pathophysiology of the heart., ed.:Sperelakis N., Boston, Mass, Kluver Acad.Publ.- 1989.- P.43-57.

162. Buja L.M., Burton K.P., Hager H.K., Willerson J.T. Alterations of elemental composition of individual myocytes in hypoxic rabbit myocardium: A quantitative x-ray microanalytical study .//Circulation.- 1983.- V.68.- P.872-882.

163. Buja L.M., Fattor R.A., Miller J.C. et al. Effects of calcium loading and impaired energy production on metabolic and ultrastructural features of cell injury in cultured neonatal rat cardiac myocytes.//Lab.Invest.- 1990.- V.63.- P.320-331.

164. Buja L.M., Hagler H.K., Parsons D. et al. Alterations of ultrastructure and elemental compasition in cultured neonatal rat cardiac myocytes after metabolic inhibition with iodoacetic acid.//Lab.Invest.- 1985.- V.53.- P.397-412.

165. Buja L.M., Hagler H.K., Willerson J.T. Altered calcium homeostasis in the pathogenesis of miocardial ischemic and hypoxic injury .//Cell Calcium.-1988.-V.9.- P.205-217.

166. Burch H.B., Max P., Chyn K., Lowry O.H. Metabolic intermediates in liver of rats given large amounts of fructose or dihydroxyacetone.//Biochem. Biophys. Res.Commun.- 1969.- V.34.- P.619-624.

167. Burgess G.M., Godfrey P.P., McKinneyJ.S., Berridge M.J., Irvin R.F., Putney JW.Jr. The second messenger linking receptor activation to internal Ca release in liver.//Nature.-1984.-V.309.-P.63-66.

168. Burlington R., Maher J., Sidel C. Effect of hypoxia on blood gases: acid base, balance an in vitro myocardial function in a hibernator and a non-hibernator.//Fed.Proc.- 1969.- V.28.- P. 1042.

169. Cadenas E. Biochemistry of oxygen toxicity .//Ann Rev.Biochem.- 1989.-V. 58. P.79-110.

170. Cadenas E., Boveris A. Enhancement of hydrogen peroxide formation by protophores and ionophores in antimycin-supple-mented mitochondria.// Biochem.J.- 1980.- V.188.- P.31-37.

171. Cadenas E., Wefers H., Sies H. Low-level chemiluminescence of isolated hepatocytes.//Eur.J.Biochem.- 1981.- V.l 19.- P.531-536.

172. Caile J.P., Hinke J.A.M. The volume available to diffusion in the muscle fiber.//Can.J.Physiol.Pharmacol.- 1974.- V.52.- P.814-828.

173. Carafoli E. The uptake and release of calcium by mitochondria.// Mitochondria and microsomes.- ed.: Lee C.P., Sihatz G., Dallner C., Menlo Park C.A.-Addison-Wesley.- 1981.-P.357-374.

174. Chance B. Early reduction of cytochrome c in hypoxia.//FEBS Lett.-1988.-V.226.- P.343-345.

175. Chance B.M., Chance B. Oxygen delivery to tissue: calculation of oxygen in the cardiac cell.//Adv.Exp.Med. and Biol.- 1988.- V.222.- P.69-76.

176. Chance B., Hollunger G. The interaction of energy and election transfer reactions in mitochondria VI. The efficiency of the reaction.//J.Biol.Chem.- 1961.-V.236.- N5.- P.1577-1584.

177. Chance B., Mayevsky A., Goodwin C., Mela L. Factors in oxygen delivery to tissue.//Microvasc.Res.- 1974.- V.8.- P.276-282.

178. Chance B., Oshino N., Sugano T., Mayevsky A. Basic principles of tissue oxygen determination from mitochondrial signals.//Adv.Exp.Med.Biol.-1973.-V.37A.- P .277-292.

179. Chance B., QuistorfF B. Study of tissue oxygen gradients by single and multiple indicators.//Adv.Exp.Med.Biol.- 1977.-V.94.-P.331-338.

180. Chance B., Schoener B., Schindler F. The intracellular oxidation-reductation state.//Oxygen in the animal organism.-eds.Dichens F., Neil E., Pergamon, London.- 1964.-P.367-388.

181. Chance B., Sies H., Boveris A. Hydroperoxide metabolism in mammalian organs.//Physiol.Revs.- 1979.- V.59.- P.527-605.

182. Chance B., Williams G.R. Respiratory enzymes in oxidative phosphorylation I. Kinetics of oxygen utilization.//J.Biol.Chem.- 1955.- V.217.- P.383-393.

183. Chance B., Williams G.R. Respiratory enzymes in oxidative phosphorylation III. The steady state.//J.Biol.Chem.- 1955.- V.217.- P.409-427.

184. Chance B., Williams G.R. The respiratory chain and oxydative phosphorylation.//Adv.enzymol.- 1956.-V.17.- P.65-134.

185. Chen R.F., Plaut G.W. Activation and inhibition of DPN-linked isocitrate dehydrogenase of heart by certain nuclotides.//Biochemistry.-1963.-V338.-N2.-P. 1023-1032.

186. Chien K.R., Abrams J., Pfan R.G., Farber J.L. Prevention by chlorpromazine of ischemic liver cell death.//Am. J.Pathol.- 1977.- V.88.- P.539-558.

187. Chien K.R, Abrams J., Serroni J.J. et al. Acceelerated phospholipid degradation and associated membrane dysfunction in irreversible ischemic liver cell injury.//J. Biol. Chem.- 1978.- V.253.- P.4809-4817.

188. Chien K.R., Sen A., Reynolds R.C. at al. Release of archidonate from membrane phospholipids in cultured myocardial cells during ATP depletion: correlation with progression of cell injury .//J.Clin.Invest.-1985.-V.75.-P. 17701780.

189. Chien K.R., Pfan R.G., Farber J.L. Ischemic myocardial cell injury. Prevention by chlorpromazine of an accelerated phospholipid degradation and associated membrane dysfunction.//Am.J.Pathol.- 1979.- V.97.- P.505-530.

190. Chua B., Kao R.L., Rannels D.E. Inhibition of protein degradation by anoxia and ischemia in perfused rat hearts.//J.Biol.Chem.-1979.-V.254.-N14.-P.6617-6623.

191. Cinti D.L., Ritchie A., Schenkman J.B. Hepatic organelle interaction II. Effect of tricarboxylic acid cycle intermediates on N-demethylation and hydroxylation reactions in rat liver.//Mol.Pharmacol.- 1972.- V.8.- P.338-344.

192. Cinti D.L., Schenkman J.B. Hepatic organelle interaction. Spectral investigation during drug biotransformation.//Mol.Pharmacol.-1972.-V.8.-P.327-338.

193. Clark A.J., Clark P.A. Local oxygen gradients near isolated mitochondria.//Biophys.J.-1985.- V.48.- P.931-938.

194. Clark A.Ir., Clark P.A., Connett R.J. et al. How large is the drop in p02 between cytosol and mitochondrion?//Am.J.Physiol.- 1987.- V.252.- P.c583-587.

195. Clark D.K., Erdmann W., Halsey J.H. et al. Oxygen diffusion conducting and solubility coefficients in the microarea of the brain.//Adv.Exp. et Med.Bio.- 1978.-V.94.- P.697-704.

196. Clark D.G., Filsell O.H., Topping O.L. Effects of fructose concentration on carbohydrate metabolism, neat production and substrate cycling in isolated rat hepatocytes.//Biochem.J.-1979.- V.184.- P.501-507.

197. Clark J.B., Niclkas W.J., Degn H. The apparent Km for oxygen of rat brain mitochondrial respiration.//J.Neurochem.- 1976.- V.26.- P.409-411.

198. Clark M.E., Burnell E.E., Chapman N.R., Hinke J.A.M. Water in barnacle muscle. IV Factors contributing to reduced self-diffiision.//Biophys.J.- 1982.-V.39.- P.289-299.

199. Clo C., Orlandini G.C., Casti A., Guarnieri C. Polyamines as growth stimulating factors in eukariotic cells.//Ital.J.Biochem.- 1976.- V.25.- P.94-114.

200. Cobbold P.H., Bourne P.K., Cuthbertson K.S.R. Evidence from aequorin for injury of metabolically inhibited myocytes independently of free Ca2+.//Basic.Res.Cardiol.- 1985.- V.80.- P.155-158.

201. Cohen S., Mayesky A. Effects of nimodipine on the responses to cerebral ischemia in the mongolian gerbil.//Adv.Exp.Med. and Biol.-1989.-V.248.-P.429-438.

202. Coldhammer A.R., Paradies H.H. Phosphofructokinase: Structure and function.//Curr.Top.Cell.Regul.- 1979.- V.15.- P.109-116.

203. Connet R.J., Gayeski T.E.J., Honig C.R. Lactate accumulation in fully aerobic, working dog gracilis muscle.//Am.J.Physiol.- 1984.- V.246.- P.H120-H128.

204. Consolazio C.F., Matoush L.R.O., Johnson H.L. et al. Effect of high-carbohydrate diets on perfomance and clinical symptomatology after rapid ascent to high altitude.//Fed.Proc.- 1969.- V.28.- P.937.

205. Cook G.A., Gattone V.H., Evan A.P., Harris R.A. Structural changes of isolated hepatocytes during treatment with digitonin.//Biochim.Biophys.Acta.-1983.- V.763.- P.356-367.

206. Corbisier P., Reas M., Michiels C. et al.Respiratory activity of isolated rat liver mitochondria following in vitro exposure to oxygen species: a threshold study .//Mechanisms of ageing and development (Mech. Ageing develop.).-1990.-V.51.- P.249-263.

207. Costa L.E., Boveris A., Koch O.R., Taquini A.C. Liver and heart mitochondria in rats submitted to chronic hypobaric hypoxia.//Am.J.Physiol.-1988.- V.255.- P.cl23-cl29.

208. Crabtree B., Newscholme E.A. The derivation and interpretation of control coefficients.//Biochem.J.- 1987.-V.247.-P. 1130120.

209. Crawford J.M., Blum J.J. Quantitative analysis of flux along the gluconeogenic, glycolytic and pentose phosphate pathways under reducing conditions in hepatocytes isolated from fed rats.//Biochem.J.-1983.-V.212.-P.585-598.

210. Crichton R.R., Charloteaux., Wauters M. Interaction of metals and CC14 on lipid peroxidation and hepatotoxicity.//J.Biochem.- 1987.-V.64.-P.485-506.

211. Crisp D.M., Pogson C.Z. Glycolytic and gluconeogenic enzyme activities in parenchymal and non-parenchymal cells from mouse liver.//Biochem.J.-1972.-V.126.- P. 1009-1023.

212. Crist K.A., Baldwin R.L., Stern J.S. Energetics and the demands for maintenance.//Human nutrition, A comprehensive treaise, Nutrition and the adult:Macronutriunts.- ed. AlfinStater R.B., Krichevsky D.- Plenum, New York.-1980.- 159 p.

213. Davis E.J., Davies-Van Thienen W.J.A. Rate control of phosphorylation-coupled respiration by rat liver mitochondria.//Arch.Biochem.Biophys.- 1984.-V.233.- P.573-581.

214. Davis J.N., Garlsson A., MacMillan V., Siejo B.K. Brain tryptophan hydroxylation. Dependence on arterial oxygen tension.//Science Wash D.C.-1973.-V.182.-P.72-74.

215. Davis E.J., Lumeng L. Relationships between the phosphorylation potentials generated by liver mitochondria and respiratory state under conditions of adenosine diphosphate control.//J.Biol.Chem.- 1975.- V.250.- P.2275-2282.

216. Deetjen P. Normal and critical oxygen supply of the kidney .//Oxygen transport in blood and tissue.- eds.Lubbers D.W. et al., Stuttgart. F.R.G., Thieme.-1968.- P.212-226.

217. Degh H., Wohlrab H. Measurement of steady state values of respiration rate and oxidation levels of respiratory pigments at low oxygen tension.//Biochim. Biophys. Acta.-1971.- V.245.- P.347-355.

218. De Groot H., Noll T. The crucial role of low steady-state oxygen partial pressures in haloalkane free radical mediated lipid peroxidation.//Biochem.Pharmacol.- 1986.- V.35.- P. 15-19.

219. De Groot H., Noll T. Oxygen gradients:the problem of hypoxia.//Bioch.Soc.Trands.- 1987.- V.15.- P.363-365.

220. Denton R.M., McCormack J.G. On the role of the calcium transport cycle in heart and other mammalian mitochondria.//FEBS Lett.- 1980.- V.l 19.- P. 1-8.

221. Denticke B., Gerlach E., Dier-Kesmann R. Abban freier Nucleotide in herz, skeletmuskel, gehirn und leber der ratte bei sanerstoffrnangel.//Pflugera Arch.ges Physiol.- 1966.- V.292.- P.239-254.

222. Devous J.Y., Lewandowski E.D. Inosine preserves ATP during ischemia and enchances recovery during reperfusion.//Am.J.Physiol.-1987.-V.253.-P.H1224-H1233.

223. Dionisi O., Galeotti T., Terranova Y., Azzi C. Superoxide radicals and hydrogen peroxide formation in mitochondria from normal and neoplastic tissues.//Biochim.Biophys.Acta.- 1975.- V.403.- P.292-300.

224. Donohoe M.J., Rush B.P.J., Machiedo G.W. et al. Biochemical and morphologic changes in hepatocytes from the shock injured liver.//Surg.Gynecol.Obstet.-1986.- V.162.- P.323-333.

225. Duan J., Karamazyn M. Acute effects of hypoxia and phosphate on two populations of heart mitochondria.//Molec.Cell.Biochem.- 1989.- V.90.- P.47-56.

226. Dudchenko A.M. Metabolic changes in hepatic and brain cells during the adaptation of ruts to hypoxic hypoxia.//Hypoxia Medical J.Proced. of the 2nd Inter.Conference "Hypoxia in medicine".- M., Russia.- 1996.- P.32.

227. Duszynski J., Groen A.K., Wanders R.J.A. et al. Quantification of the role of adenine nucleotide translocator in the control of mitochondrial respiration in isolated rat-liver cells.//FEBS Lett.-1982.- V.l46.- P.262-266.

228. East A.G., Louis L.N., Hoffenberg R. Albumin synthesis by isolated rat liver cells.//Exper.Cell Research.- 1973.- V.76.- P.41-46.

229. Edoute Y., Lotze J.C.N., Locher A. Oxidative phosphorylation rate: An index for evaluation of mitochondrial ischemia.//J.Mol.Cell.Cardiol.- 1979.- V.ll.-P.831-833.

230. Eggleston L.V., Krebs H.A. Regulation of the pentose phosphate cycle.//Biochem.J.- 1974.- V.138.- P.425-435.

231. Erecinska M., Kula T., Wilson D.F. Regulation of energy metabolism:evidence against a primary role of adenine nucleotide translocase.//FEBS Lett.- 1978.- V.87.- P.139-144.

232. Erecinska M., Wilson D.F. On the mechanism of regulation of cellular respiration: The dependence of respiration on the cytosolic concentration ATP, ADP, Pi.//Adv.Exp.Med. et Biol.- 1978.- V.94.- P.271-278.

233. Erecinska M., Wilson D.F., Nishiki K. Homeostatic regulation of cellular energy metabolism: experimental characterization in vivo and fit to a model.//Amer.J.Physiol.- 1978.- V.234.- N3.- P.82-87.

234. Erecinska M., Veech R.L., Wilson D.F. Thermodynamic relationships between the oxidation-reduction reactions and the ATP synthesis in suspensions of isolated pigeon heart mitochondria.//Arch.Biochem. and Biophys.-1974.-V.160-P.412-421.

235. Famulski K., Carafoli E. Ca2+transporting activity of membrane fractions isolated from the postmitichondrial supernatant of rat liver.//Cell Calcium.-1982.-V.3.-N3.-P.263-281.

236. Farber J.L. The role of calcium in cell death.//Life Sci.- 1981.- V.29.- P.1289-1295.

237. Farber J.L. Membrane injury and calcium homeostasis in the pathogenesis of coagulation necrosis.// Lab.invest.- 1982.- V.47.- P. 114-123.

238. Farber J.L., Chien K.R., Mithnacht S.J. The pathogenesis of irreversible cell injury in ischemia.//Am.J.Pathol.-1981.- V.102.- P.271-281.

239. Farber J.L., Martin T., Chien K.R. Irreversible ischemic cell injury. Prevention by chlorpromazine of the aggregation of intramembraneos particles of rat liver plasma membranes.//Am.J.Pathol.- 1978.- V.92.- P.713-732.

240. Farber J.J., Young E.E. Accelerated phospholipid degradation in anoxic rat hepatocytes.//Arch.Biochem.Biophys.- 1981.- V.211.- P.312-320.

241. Fawcett D.W.//The cell.-Philadel., Saunders.-198l.-862p.

242. Fawcett D.W., McNutt N.C. The ultrastructure of the cat myocardium.I. Ventricular papillary muscle.//J.Cell Biol.- 1969.- V.42.- N 1.- P. 1-45.

243. Fawthrop D.J., Boobis A.R., Davies D.S. Mechanisms of cell death.//Arch.Toxicol.-1991.- V.65.- P.437-444.

244. Fiskum G., Craig S.W., Decker G.L., Lehninger A.L. The cytoskeleton of digitonin-treated rat hepatocytes.//Proc.Natl.Acad.Sci.USA.-1980.-V.77.-P.3430-3434.

245. Flohe L., Schlegel W. Glutathione-peroxidase-IV.//Hoppe Seylers Z.Physiol.Chem.- 1971.- V.352.- P.1401-1410.

246. Florine-Casteed K., Lemastress J.J., Herman B. Lipid order in hepatocyte plasma membrane blebs during ATP depletion measured by digitired video fluorescence polarization microscopy.//FASEB J.-1991.- V.5.- P.2078-2084.

247. Foerter E.C., Fachenkemper T., Rabe U. et al. Peroxisomal fatty acid oxidation as detected by H202 production in intact perfused rat liver.//Biochem.J.-1981.- V.196.- P.705-712.

248. Forman H.J., Boveris A. Free radicals in biology.//Ed.:Pryor W.A., Academic Press.- 1982.- P.65-90.

249. Formani N.G., Wilson D.F. Dependence of mitochondrial oxidative phosphorylation on activity of the adenine nucleotide translocase.//J.Biol.Chem.-1983.- V.258.- P.8649-8655.

250. Fredricks W.M., Myagkaya G.L., Bosch K.S. et al. The value of enzyme leakage for the prediction of neurosis in liver ischemia.//Histochemistry.- 1983.-V.78.- P.459-472.

251. Fridovich I. Oxygen radicals, hydrogen peroxide and oxygen toxicity .//Free radicals in biology, ed.:Pryor.W., Acad.Press.- New York, 1976.- V.l.- P.239-277.

252. Fridovich I. The biology of oxygen radicals.//Science.- 1978.- V.201.- P.875-880.

253. Fujiwara N., Higashi H., Shimoji K., Yoshimura M. Effects of hypoxia on rat hyppocampal neurones in vitro.//J.Physiol.(Lond.)- 1987.- V.384.- P.131 151.

254. Fukuda H., Yasuda H., Shimokawa S. et al. The oxygen dependence of the energy state of cardiac tissue.//Adv.Exp.Med. and Biol.- 1989.- V.248.- P.567-573.

255. Gellerich F.N., Bohnensack R., Kunz W. Control of mitochondrial respiration.//Biochim.Biophys.Acta.- 1983.- V.722.- P.381-391.

256. Gelmers H.J. Nimodipine in ischemic stroke.//Clin.Neuropharmacol.-1987.-V.10.- P.412-422.

257. Germano I.M., Pitts L.H., Berry I., Armond S.J. High energy phosphate metabolism in experimental permanent focal cerebral ischemia: an in vivo 31P magnetic resonance spectroscopy study.//J.Cereb.Blood Flow Metab. -1988.-V.8(l).-P.24-31.

258. Godfraind J.M., Kawamura H., Krhjevic K., Puman R. Actions of dinitrophenol and some other metabolic inhibitors on cortical neurones.//J.Physiol.-1971.- V.215.- P.199-222.

259. Goebell H., Klingerberg M. DPN-spezifische isocitrat-dehydrogenase dermitochondrien.//Bioche.,Z.- 1964.- V.340.- P.441-464.

260. Gold A.J., Johnson T.F., Costallo L.C. Effect of altitude stress on mitochondria function.//Am.J.Physiol.- 1973.- V.224.- P.946-951.

261. Goldhammer A.R., Paradies H.H. Phosphofructokinase:structure and function.//Curr.Top.Cell.Regul.- 1979.- V.15.- P.109-118.

262. Goldstein F.G., Aprille J.R. Citrulline synthesis: regulation by alterations in the tootal mitochondrial adenine nucleotide content.//Arch.Biochem.Biophys.-1982.- V.213.-N1.- P.7-13.

263. Gores G.J., Flassheim C.E., Dawson T.L. et al. Swelling, reductive stress and cell death during chemical hypoxia in hepatocytes.//Am.J.Physiol.- 1989.- V.257.-P.c347-c354.

264. Gores G.J., Herman B., Lemaster J.J. Plasma membrane Bleb formation and repture: A common feature of hepatocellular injury.//Hepatology.-1990.- V.ll.-P.690-698.

265. Gores G.J., Neiminen A.L., Dawson T.L. et al. Extracellular acidosis delayes onset of cell death in ATP-depleted hepatocytes.//Am.J.Physiol.- 1988.- V.255.-P.c315-c322.

266. Gores G.J., Neiminen A.L., Wray B.E. et al. Intracellular pH during "chemical Hypoxia" in cultured rat hepatocytes ¡protection by intracellular acidosis against the onset of cell death.//J.Clin.Invest.- 1989.- V.83.- P.386-396.

267. Granger D.N., McCord J.M., Parks D.A., Hollwarth M.E. Xanthine oxidase inhibitors attenuate ischemia-induced vascular permeability changes in the cat intensive.//Gastroenterology.- 1986.- V.90.- P.80-84.

268. Groen A.K., Van der Meer R., Westerhoff H.V. et al. Control of metabolic fluxes.//Metabolic compartmentation.- ed.Siesh L.- Acad.Press.- 1982.- P.9-37.

269. Groen A.K., Wanders R.J.A., Westerhoff H.A. et al. Quantification of the contribution of various steps to the control of mitochondrial respiration.//J.Biol.Chem.- 1982.- V.257.- P.2754-2757.

270. Gudjbarnason S., Mathes P., Ravens K.G. Functional compartmentation of ATP and creatin phosphate in heart muscle.//J.Mol.Cell.Cardiol.-1970.-V.l.-P.325-339.

271. Gurdjian E.S., Stone W.E., Webster J.E. Cerebral metabolism in hypoxia.//Arch.Neurol.and Psychiat.- 1944.- V.54.- P.472-477.

272. Gutteridge J.M.C., Halliwell B., Treffry A, Harrison P.M., Blake D. Effect of feriitin-containing fractions with different iron loading on lipid perosxidation.// Biochem.J.-1983.-V.209(2).-P.557-560.

273. Haber F., Weiss J. The catalytic decomposition of hydrogen peroxide by iron salts.//Proc.Roy Soc.London A.- 1934.- V.147.- P.332-351.

274. Hakami N., Pious D.A. Regulation of cytochrome oxidase in humman cells in culture.//Nature.- 1967.- V.216.- P.1087-1090.

275. Haldane J. Acclimatization to high altitudes.//Physiol.Rev.- 1927.- V.7.-P.363.

276. Hall R.E., Hare J.F. Respiratory chain-linked NADH dehydrogenase. Mechanisms of assembly.//J.Biol.Chem.- 1990.- V.265.- P. 16484-16490.

277. Halliwell B. Superoxide-dependent formation of hydroxyl radicals in presence of iron chelaters.//FABS Lett.- 1978.- V.92.- P.321-326.

278. Halliwell B., Gutteridge J.M.C. //Fre radicals Biol.Med.-Clareudon Press.-1989.-215 p.

279. Hamberger A., Hyden H. Increase enzymatic changes in neurons and glia during increased function and hypoxia.//J.Cell.Biol.- 1963.- V.16.- P.521-526.

280. Hansen A.J. Effect of anoxia on ion distribution in the brain.//Physiol.Res.-1985.- V.65.- P.101-148.

281. Harnischfeger E., Opitz E. Uber den cytochromgehalt verschidener kaninchenorgane nach honenanpassung.//Pflug.Arch. ges Physiol.-1950.-V.252, P.627-635.

282. Harris P., Castill J., Gibson K. et al. Succinic and lactic dehydrogenase activity in myocardial homogenates from animals at high and low altitude.//J.Mol.Cell.Cardiol.- 1970.- V.l.- P.189-195.

283. Hatefi Y., Phelps D.C., Galante Y.M. Energy-linked transhydrogenation from NADPH to ,4C. NADP.//J.Biol.Chem.- 1980.- V.255.- P.9526-9529.

284. Hatefi Y., Rieske L.S. The preparation and properties of NADH-cytochrome C-reductase (Complex I-III).//Methods in enzymology.- eds. Estabrook R.W., Pullman M.E.-l 967.-V. 10.-P.218-223.

285. Hayasaka K., Brown G.K., Danks D.M. et al. Cytochrome c oxidase deficiency in subacute necrotizing encephalopathy.//J.Inher.Metab.Dis.-1989.-V.12.- P.247-256.

286. Haylett D.G., Jenkinson D.H. Effects of noradrenaline on potassium efflux, membrane potential and electrolyte levels in tissue slices preparation from guinea-pig liver.//J.Physiol.- 1972.- V.225.- P.721-750.

287. Heinz F., Lamprecht W., Kirsch J. Enzymes of fructose metabolism in human liver.//J.Clin.Invest.- 1968.-V.47.-P.l826-1831.

288. Hempel F.G., Jobsis F.F., LaManna J.L. et al. Oxidation of cerebral cytochrome AA3 by oxygen and plus CO at hyperbaric pressures.//J.Appl.Physiol-Respirat.Environ.Exercise Physiol.-1977.- V.43.- P.837-869.

289. Hems R., Ross B.D., Berry M.N., Krebs H.A. Gluconeogenesis in the perfused rat liver.//Biochem.J.- 1966.- V.101.- N2.- P.284-292.

290. Henderson A.R. Biochemistry of hypoxia: current concepts I. An introduction to biochemical pathways and their control .//British journal of Anaesthesia.- 1969.-V.41.-N3.- P.245.

291. Herman B., Nieminen A.L., Gores G.J., Lemasters J.J. Irreversible injury in anoxic hepatocytes precipitated by abrupt increase in plasma membrane permeability.//FASEB J.- 1988.- V.2.- P. 146-151.

292. Hers H.G., Hue L., Van Schaftingen E. The fructose 6-phosphate/fructose 1,6-bis phosphate cycle. //Curr. Top.Cell.Regul.- 1981.- V.18.- P. 1990207.

293. Hochachka P.W. Defense strategies against hypoxia and hypothermia.//Science.- 1986.- V.231.- P.234-241.

294. Hoek J.B., Ernster L. Mitochondrial transhydrogenase and the regulation of cytosolic reducing power.//Alcohol and aldehyde metabolizing systems., ed.Thurman R.G., Yonetani T., Williamson J.R., Chance B.- Acad.Press, New York.- 1974.- P.351-364.

295. Hoek J.B., Nicholls D.G., Williamson J.R., Determination of the mitochondrial protonmotive force in isolated hepatocytes.//J.Biol.Chem.-1980.-V.255.- P.1458-1464.

296. Hogberg J., Kristoferson A. A correlation between glutathione levels and cellular damage in isolated hepatocytes.//Eur.J.Biochem.- 1977.- V.74.- P.77-82.

297. Hogberg J., Orrenius S., O'Brien P.J. Further studies on lipid-peroxide formation in isolated hepatocytes.//Eur.J.Biochem.- 1975.- V. 59.- P.449-455.

298. Holian A., Owen Ch.S., Wilson D.F. Control of respiration in isolated mitochondria:Quantitative evaluation of the dependence of respiratory rates on ATP., [ADP] and [Pi].//Arch.Biochem.and Biophys.- 1972.- V.181.- P.164-171.

299. Holme J.A. et al.// Acta Pharmacol, et toxicol.-1982.-V.50.-N4.-P.272-282.

300. Homer L., Shelton J.B., Dorsey C.H., Williams T.J. Anisotropic diffusion of oxygen in slices of rat muscle.//Am. J.Physiol.- 1984.- V.246.- P.R107-R113.

301. Hoppel C.L., Cooper C. An improved procedure for preparation of inner membrane vesicles from rat liver mitochondria by treatment with digitonin.// Arch.Biochim.Biophys.-1969.-V. 13 5.-P. 173-185.

302. Horecker B.L., Mac Gregor J.S., Singh V.N. et al. Aldolase and fructose bisphosphatase:Key enzymes in the control of gluconeogenesis and glycolysis.//Curr.Top.Cell.Regul.-1981.- V.18.- P.181-189.

303. Howard D. Preparation and properties of succinic-cytochrome C-reductase (Complex II-III).//Methods in enzymology. Eds. Estabrook R.W., Pullman M.E.-1967.-V.10.-P.213-217.

304. Hue L. Role of fructose 2,6-bisphosphate in the stimulation of glycolysis by anoxia in isolated hepatocytes./ZBiochem.- 1982.- V.206.- P.359-365.

305. Hue L., Hers H.G. The confersion of (4-3H.) fructose and of (4-3H) glucose to liver glycogen in the mose. An investigation of the glyceraldehyde crossroads.//Eur.Biochem.- 1972.- V.29.- P.268-274.

306. Hummerich H., de Groot H., Noll T., Soboll S. Dependence of mitochondrial and cytosolic adenine nucleotides on oxygen partial pressure in isolated hepatocytes.//B iochem.- 1988.- V.250.- P.641-645.

307. Husain I., Jackson P.J., Harris D.A. Interaction between F,ATPase and its naturally occuring inhibitor protein. Studies using a specific anti-inhibitor antibody.//Biochim.Biophys.Acta.- 1985.- V.767.- P.64-74.

308. Huxley V.H., Kutchai H. The effect of the red cell membrane and a diffusion boundary layer on the rate of oxygen uptake by human erythrocytes.//J.PhysiolLond.- 1981.- V.316.-P.75-83.

309. Jacobus W.E. Theoretical support for the heart phosphocreatine energy transport shuttle based on the intracellular diffusio limitedmobility of ADP.//Biochem.Biophys.Res.Com.- 1985.- V.133.- P.1035-1041.

310. Jacobus W.E., Lehninger A.L. Creatine kinase of rat heart mitochondria. Coupling of creatine phosphorylation to electron transport.//J.Biol.Chem.- 1973.-V.248.- P.4803-4810.

311. Jacobus W.E., Moreadith R.W., Vandegaer K.M. Mitochondrial respiratory control.//J.Biol.Chem.-1982.- V.257.- P.2397-2402.

312. Jarett I.G., Clark D.G., Filseil O.H. et al. The application of microcalorimetry to the assessment of metabolic efficiency in isolated rat hepatocytes.//Biochem.J.-1979.- V.180.- P.631-638.

313. Jennings R.B., Ganote C.E. Mitochondrial structure and function in acute myocardial ischemic injury.//Circ.Res.-1976.- V.38.- P.80-89.

314. Jennings R.B., Herdson P.B., Sommurs H.M. Structural and functional abnormalities in mitochondrial isolated from ischemic dog myocardium.//Lab. invest.- 1969.- V.20.- P.548-557.

315. Jewell S.A., Bellomo G., Thor H. et al. Bleb formation in hepatocytes during drug metabolism in caused by disturbances in thiol and calcium ion homeostasis.//Scienc.- 1982.- V.217.- P.1257-1259.

316. Jezyk P.P., Liberti J.P. Metabolic activités of mechanically and enzymatically prepared rat liver cells.//Arch.Biochem.Biophys.- 1969.- V.134.- P.442-449.

317. Ji S., Lemasters J.J., Thurman R.G. A fluorometric method to measure sublobular rates of mixed-function oxidation in the hemoglobin-free perfused rat liver.//Mol.Pharmacol.- 1981.- V.19.- P.513-516.

318. Jobsis F.F. Basic process in cellular respiration.//Handbook of Physiology Section 3 Respiration.- 1964.- V.!.- P.63-124.

319. Jobsis F.F. What is a molecular sensor?//Tissue hypoxia and ischemis., Ed:Reivich et al., New York- L:Plenum Press.- 1977.- P.3-18.

320. Jocelyn P.C. The reduction of diamide by rat liver mitochondrial and the role of glutathione.//Biochem.J.- 1978.- V.176.- P.649-664.

321. Johnson J.D., Conroy W.G., Isom G.E. Alteration of cytosolic calcium levels in PC 12 cells by potassium cyanide.//Toxicol.Appl.Pharmacol.-1987.-V.88.-P.217-224.

322. Jones D.P. Hypoxia and drug metabolism.//Biochem.Pharmacol.- 1981.-V.30.- P.1019-1023.

323. Jones D.P. Intracellular 02 gradients-detection at the outer mitochondrial membrane by monoamine oxidase activity .//Federation Proc.(Abstract).-1983.-V.42.- P.994.

324. Jones D.P. Benzylamine metabolism at low 02 concentrations. Relative sensitivities of monoamine oxidase aldehyde dehydrogenase and hippurate synthesis to hypoxia.//Biochem.Pharmacol.- 1984.- V.33.- P.413-417.

325. Jones D.P. Effect of mitochondrial clustering on 02 supply in hepatocytes.//Am. J .Physiol1984.- V.247.- P.c83-c89.

326. Jones D.P. The role of oxygen concentration in oxidative stress: Hypoxic and hyperoxic models.//Oxidative stress., ed:Siess H.- Acad.Press., London, New York, Tokyo.- 1985.- P.152-195.

327. Jones D.P. Intracellular diffusion gradients of p02 and ATP.//Am.J.Physiol.-1986.- V.250 (Cell Physiol. 19).- P.c663-c675.

328. Jones D.P., Aw T.Y., Kennedy F.G. Isolated hepatocytes as a model for the study of cellular hypoxia.//Isolated, Characterization and use of hepatocytes.-eds:Harris R.A., Cornell N.W.- N.Y., Elsevier.- 1983.- P.323-332.

329. Jones D.P., Aw T.Y., Sillan A.H. Defining the resistance to oxygen transfer in tissue hypoxia.//Experientia.- 1990.- V.46.- P. 1180-1185.

330. Jones D.P., Kennedy F.G.Intracellular oxygen supply during hypoxia.//Am.J.Physiol.- 1982.- V.243.- P.c247-253.

331. Jones D.P., Kennedy F.G. Intracellular 02 gradients in cardiac myocytes. Lack of a role for myoglobin in facilitation of intracellular diffusion.//Biochem.Biophys. Res.Commun.- 1982.- V.105.- P.419-424.

332. Jones D.P., Kennedy F.G. Analysis of intracellular oxygenation of isolated adult cardiac myocytes.//Am.J.Physiol.- 1986.- V.250.- P.c384-c390.

333. Jones D.P., Mason H.S. Apparatus for automatically maintaining cell suspensions at low constant oxygen concentrations. The oxystat.//Anal.Biochem.-1978,- V.90.- P. 15-166.

334. Jones D.P., Mason H.S. Gradients of oxygen concentration in hepatocytes.//J.Biol.Chem.- 1978.- V.253.- P.4874-4880.

335. Jones D.P., Mason H.S. Metabolic hypoxia: accumulation of tyrosine metabolites in hepatocytes at low p02.//Biochem.Biophys.Res.Commun.- 1978.-V.80.- P.477-483.

336. Jones D.P., Mason H.S., Nakase Y., Chance B. Oxygen gradient mapping using oxygen affinity of oxidax as indicators.//Federation Proc. (Abstract).- 1977.-V.36.- P.566.

337. Jones R.L., Miller J.C., Hagler H.K. et al. Association between inhibition of arachidinic acid release and prevention of calcium loading during ATP depletion in cultured rat cardiac myocytes.//Am.J.Pathol.- 1989.- V.135.- P.541-556.

338. Jones D.P., Sundby G.B., Ormstad K., Orrenius S. Use of isolated kidney cells for studing of drug metabolism.//Biochem.Pharmacol.-1979.-V.28.-P.929-935.

339. Jones D.P., GrafstromR., Orrenius S. Quantitation of hemoproteins in rat small intestinal mucosa with identification of mitochondrial cytochrome P-450.//J.Biol.Chem.-1980.- V. 255.-N6.-P.2383-2390.

340. Judah J.D., Ahmed K., Mc Lean A.E.M., Chrestic M.D. Ion transport in ethionine intoxication.//Lab.Invest.- 1966.- V. 15.- P. 167-175.

341. Junge O., Brand K. Mixed-function oxidation of hexobarbital and generation of NADPH by the hexose monophosphate shunt in isolated rat liver cells.//Arch.Bioche.Biophys.- 1975.- V.171.- P.398-406.

342. Jungermann K., Heilbornn R., Katz N., Sasse D. The glucose/glucose-6-phosphate cycle in the periportal and perivenous zone of rat liver.//Eur.J.Biochem.-1982.- V.123.- P.429-436.

343. Jungermann K., Katz N.Functional hepatocellular heterogenesty. //Hepatology. 1982.- V.2.- P.385-395.

344. Kadenbach B.J., Jarauch J., Hartmanu R., Merle P. Separation of mammalian cytochrome c oxidase into 13 polypeptides by a sodium dodecylsulfate-gelelectrophoretic procedure.//Anal.Biochem.- 1983.- V.129.- P.517-521.

345. Kari F.W., Yoshihara H., Thurman R.G. Urea synthesis in periportal and pericentral regions of the liver lobule.//Eur.J.Biochem.- 1987.- V.163- p. 1-7.

346. Kass G.E.N., Wright J.M., Nicotera J., Orrenius S. The mechanism of 1-methyl-4-phenyll,2,3,6-tetrahydropiridine toxicity: role of intracellular calcium.//Arch.Biochem.Biophys.- 1988.- V.260.- P.789-797.

347. Katz J., Golden S., Walz P.A. Glycigen synthesis by rat hepatocytes.//Biochem.J.- 1979.- V.180.- P.389-402.

348. Katz J., Walz P.A., Rognstad R. Glucose phosphorylation, glucose-6-phosphatase and recycling in rat hepatocytes.//J.Biol.Chem.- 1978.-V.253.-P.4530-4536.

349. Katz I.R., Wittenbery J.B., Wittenberg B.A. Monoamine oxidase an intracellular probe of oxygen pressure in isolated cardiac myocytes.//J.Biol.Chem.-1984.- V.259.- P.7504-7509.

350. Kauffman F.C., Evans R.K., Reinke L.A., Thurman R.G. Regulation of p-nitroanisole O-demethylation in perfused rat liver. Adenine nucleotide inhibition of

351. NADP+-dependent dehydrogenases and NADPH-cytochrome c-reductase.//Biochem.J.- 1979.- V.184.- P.675-681.

352. Kaufîman F.C., Evans R.K., Thurman R.G. Alterations in nicotinamide and adenine nucleotide systems during mixed-function oxidation of p-nitroanisole in perfused livers from normal and phenobarbital-treated rats. //BiochemJ.- 1977.- V.166.- P.583-592.

353. Kawanishi T., Nieminen A.L., Herman B., Lemasters J.J. Suppression of Ca2+ oscillations in cultured rat hepatocytes by chemical hypoxia.//J.Biol.Chem.- 1991.-V.266.- P.20062-20069.

354. Kehrer J.P., Piper H.M., Sies H. Xanthine oxidase is not responsible for reoxygenation injury in isolated-perfused rat heart.//Free Radical Res.Commun.-1987.- V.3.- P.69-78.

355. Kennedy F.G., Jones D.P. Oxygen dependence of mitochondrial function in isolated rat cardiac myocytes.//Am.J.Physiol.-1986.-V.250-(Cell Physiol. 19).-P.c374-c383.

356. Kessler M., Gornadt L., Lang H. Correlation between oxygen tension in tissue and hemoglobin dissociation curve.//Oxygen supply, eds:Kessler M., Bruley D.F., Clark L.C.et al., Baltimore.- MD:University Park.- 1973.- P. 156-159.

357. Kholodenko B.N. Control of rwitochondrial oxidative phosphorylation.//J.Theor.Biol.- 1984.- V.107.- P. 179-188.

358. King M.E., King D.W. Respiratory enzyme activity and mitochondrial morphology of L-cell under prolonged oxygen deprivation.//Lab.Jnvest.- 1971.-V.25.- P.374-379.

359. Kirino T. Delayed neurinal death in the gerbil hippocampus following ischemia.//Brain Res.- 1982.- V.239.- P.57-69.

360. Kleber A.G. Resting membrane potential, extracellular potassium activity and intracellular sodium activity during acute global ischemia in isolated perfused guines pig hearts.//Circ.Res.- 1983.- V.52.- P.442-450.

361. Klingenberg M. Zur Reversibilität der oxydativen Phosphorylierung. //Biochem.Zeitschriff.- 1961.-V.335.- P.263-272.

362. Klingenberg M., Heidt H.W. The ADP/ATP translocation in mitochondria and its role in intracellular compartmentation.//Metabolic compartmentation, ed.:Sies H., London, Academic.- 1982,- P. 102-122.

363. Klingenberg M. Reversibilität der energieum Wandlungen in der atmungskette.//Angewandte Chemie.International edition.-1963 .-V.75.- P.900-907.

364. Klingenberg M. Reversibility of energy tranformations in the respiratory chain.//Angewandte Chemie.International edition.- 1964.- V.3.- P.54-61.

365. Klingenberg M., Rottenberg H. Relation between the gradient of the ATP/ADP ratio and the membrane potential across the mitochondrial membrane.//Eur.J.Biochem.-1977.-V.73.- P. 125-130.

366. Klingenberg M., Schollmeyer P. Zur Reversibilität der oxydativen phosphorylierung.//Biochem.Zeitshriff.- I960.- V.333.- P.335-341.

367. Kosenko E., Felipo V., Minana M.D. et al. Ammonium ingestion prevents depletion of hepatic energy metabolites induced by acute ammonium intoxication.//Arch. Bioche. Biophys.- 1991.- V.290.- N2.- P.484-488.

368. Kosower N.S., Glaser T., Kosower E.M. Membrane-mobility agentpromoted fusion erythrocytes: fusibility is correlated with attack by calcium-activated cytoplasmic proteases on membrane proteins.//Proc.Natl.Acad.Sci USA.-1983.-V.80.- P.7542-7546.

369. Koyama T., Kinjio M., Araiso T. Oxygen diffusion through mitochondrial membranes.//Adv.Exp.Med. and Biol.- 1989.- V.248.- P.763-767.

370. Kramer R., Klingenberg M. Electrophoretic control of reconstituted adenine nucleotide translocation.//Biochem.- 1982.- V.21.- P. 1082-1089.

371. Krause K.H., Pittet D., Volpe P., Pozzan T., Meldolesi J., Lew D.P.//Cell calcium.-1989.-V 10(5).-P.3 51-361.

372. Kraus-Friedmann N., Bider J., Murer H., Carafoli E. Calcium uptake in isolated hepatic plasma-membrane vesicles.//Eur.J.Biochem.-1982.-V129(l).-P.7-12.

373. Krebs H.A., Cornell N,W., Lund P. et al. Isolated liver cells in experimental material.//Regulation of hepatic metabolism., Ed: Lundquist F. et al., Munksgaard ets.:Acad.Pres.- 1974.- P.724-750.

374. Krebs H.A., Cornell N.M., Lund P. et al. Some aspects of hepatic energy metabolism.//Regulation of hepatic metabolism, eds.: Lundquist F. et al., Munksgaard ets.:Acad.Press.- 1974.- P.549-567.

375. Kreizer F., Yahr W.Z. Influence of red cell membrane on diffusion of oxygen.//J.Appl.Physiol.- I960.- V.15.- P.l 117-1122.

376. Ksiezak H.J., Gibson G.E. Oxygen dependence of glucose and acetylcholine metabolism in slices and synaptosomes from rat brain.//J.Neurochem.- 1981.-V.37.- P.305-314.

377. Kunz W., Bohnensack R., Bohne G. et al. Relations between extramitochomdrial and intramitochondrial adenine nucleotide systems.//Arch.Biochem. and Biophys.- 1981.- V.209.- P.219-229.

378. Kuster V., Bohnensack R., Kunz W. Control of oxidative phosphorylation by the extramitochondrial ATP/ADP ratio.//Biochim.Biophys.Acta.-1976.-V.440,-P.391-402.

379. LaBrecque D.R., Howard R.B. The preparation and characterization of intact isolated parenchymal cells from rat liver.//Meth.Cell.Biol.- 1976.-V. 14.-P.327-340.

380. Lambotte L. Hepatic cell membrane potential. A new assay for preserved organs viability.//Eur.Surg.Res.- 1970.- V.2.- P.241-250.

381. Lambotte L. Effect of anoxia and ATP depletion on the membrane potential and permeability of dog liver.//J.Physiol.- 1977.- V.269.- P.53-76.

382. La None K., Mizani S.M., Klingenberg M. Electrical imbalance of adenine nucleotide transport across the mitochondrial membrane.//J.Biol.Chem.-1979.-V.253.- P. 191-198.

383. Leenders H.J., Beckers P.J. The effect of changes in the respiratory metabolism upon genome activity.//J.Cell.Biol.-1972.-V.55.-P.257-265.

384. Leichtweiss H.P., Lubbers D.W., Weiss C. et al. The oxygen supply of the rat kidney measurements of intrarenal p02.//Pfluegers Arch.-1969.-V.309.- P.328-349.

385. Lemasters J.J., Grunwald R., Emans R.K. Thermodynamic limits to the ATP/site stoichiometrics of oxidative phosphorylation by rat liver mitochondria.//J.Biol.Chem.- 1984.- V.259.- P.3058-3063.

386. Lemasters J.J., DiGuiseppi J., Nieminen A.L., Herman B. Blebbing, free Ca and mitochondrial membrane potential preceding cell death in hepatocytes.//Nature.- 1987.- V.325.- P.79-81.

387. Lemasters J.J., Gores G.J., Herman B. Plasma membrane bleb formation and rupture: a common feature of hepatocellular injury .//Hepatology.-1990.-V. 11-P.690-698.

388. Lemasters J.J., Ji S., Stemkowski C.J. et al. Hypoxic hepatocellular inj ury.//Pharmacol .B iochem. Behav.- 1983.- V.18.- P.455-459.

389. Lemasters J.J., Ji S., Thurman R.G. Centrilobular injury following hypoxia in isolated perfused rat liver.//Science.-1981,- V.213.- P.661-663.

390. Lemasters J.J., Stemkowski C.J., Ji S., Thurman R.G. Cell surface changes and enzyme release during hypoxia and reoxigenation in the isolated perfused rat liver.//J.Cell Biol.- 1983.- V.97.- P.778-786.

391. Leninger A.L. Phosphorylation coupled to oxidation of dihydrodiphosphoridine nucleotide.//J.Biol.Chem.-1951.- V.190.- P.345-359.

392. Letko G., Kuster V., Durzynski J., Kunz W. Investigation of the dependence of the intramitochondrial ATP/ADP ratio on the respiration rate.//Biochim.Biophys.Acta.- 1980.- V.593.- P. 196-203.

393. Lipton P. Ischemic cell death in brain neurons.//Physiol.Rev.-1999.-V.79.-N4.-P. 1432-1568.

394. Lombes A., Mendell J.R., Nakase H. et al. Myoclonic epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) with cytochrome oxidase deficiency: neuropathology, biochemistry and molecular genetics.//Ann.Neurol.- 1989.- V.26.- P.20-33.

395. Lombes A., Nakase H., Tritschler H.J. et al. Biochemical and molecular analysis of cytochrome c oxidase deficiency in leigh's syndrome.//Neurology.-1991.- V.41.- P.491-498.

396. Longmuir I.S., Pashho L. The induction of cytochrome P-450 by hypoxia.//Adv.Exp.Med.Biol.- 1976.- V.75.- P.171-175.

397. Loschen G., Azzi A., Richter C. et al. Superoxide radicals precursors of mitochondrial hydrogen peroxide.//FABS Lett.-1974.- V.42.- P.68-72.

398. Lotersztain S., Hanoune J., Pecker ixalcium requirement for anoxic liver cell injury .//J.Biol.Chem.-1981 .-V.255.-P.6600-6608.

399. Lucchesi B.R. Leukocytes and ischemis-induced myocardial injury.//Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.- 1986.- V.26.- P.201-224.

400. Lukyanova L.D., Dudchenko A.M., Romanova V.E. et al. Energizing and antihypoxic effects of energostim.//Bull.of Exper.Biol. and Med.-1997.-V.123.-N6.- P.574-576.

401. Lutz P.L. Mechanisms for anoxic survival in the vertebrate brain.//Annu.Rev. Physiol.- 1992.- V.54.- P.601-618. \

402. Maenpaa P.H., Raivio K.O., Kekomaki M.P. Liver adenine nucleotides: fructose-induced depletion and its effect on protein synthesis .//Science.-1968.-V.161.- P. 1253-1258.

403. Magnusson I., Schumann W.C., Bartsch G.E. et al. Noninvasive tracing of krebs cycle metabolism in liver.//J.Biol.Chem.- 1991.- V.266.- N11.- P.6975-6984.

404. Mahadik S.P., Hawver D.B., Hungund Y.S., Karpiak S.E. GMI ganglioside treatment after global ischemia protects changes in membrane fatty acids and properties of Na,K-ATPase and Mg-ATPase.//J.Neurosci.Res.- 1989.- V.24.-P.402-407.

405. Mainwood G.W. Rakusan K. A model for intracellular energy transpot. //Can. J.Physiol.Pharm.-1982.-V.60.-P.98-102.

406. Mastro A.M., Babich M.A., Taylor W.D., Keith A.D. Diffusion of a small molecule in the cytoplasm of mammalian cells.//Proc.Natl.Acad.Sci.USA.-1984.-V.81.-P.3414-3418.

407. Matsumura T., Kashiwagi T., Meren H., Thurman R.G. Gluconeogenesis predominates in periportal regions of the liver lobule.//Eur.J.Biochem.-1984.-V.144.- P.409-415.

408. Matsumura T., Thurman R.G. A new method to measure rates of oxygen uptake in periportal and pericentral regions of the liver lobule.//Am.J.Physiol.-1983.- V.244.- P.6656-6669.

409. Matthews S.G., Challis J.R. Regulation of CRH and AVP mRNA in the developing ovine hypothalamus: effects of stress and glucocorticoids//Am. J.Physiol.-1995V.268.-N6.-R 1 .-P. 1096-1070.

410. Matthys E., Patel Y., Kreisberg J. et al. Lipid alterations induced by renal ischemia: pathogenic factor in membrane damage.//Kidney Int.-1984.-V.26.-P.153-161.

411. McCord J.M. Oxygen-derived free radicals in postischemic tissue injury.//N.Engl.J.Med.- 1985.- V.312.- P.159-163.

412. McCord J.M. Free radicals and myocardial ischemia: overview and outlook.//Free Radicals Biol.Med.- 1988.- V.4.- N1.- P.9-14.

413. McCord J.M., Day E.D. Superoxide-dependent production of hydroxyl radical catalysed by iron-EDTA complex.//FEBS Lett.- 1978.- V.86.- P. 139-142.

414. McCord J.M., Fridovich I. Superoxide dismutase An enzymic function for erythrocuprein (hemocuprein).//J.Biol.Chem.-1969.- V.244.- P.6049-6055.

415. McDowall D.G. Biochemistry of hypoxia: current concepts. II. Biochemical derangements associated with hypoxia and their measurement. //Brit.J.Anaesth.-1969.- V. 41.- P.251-256.

416. McDonald T.F., Hunter E.G., MacLeod D.P. ATP partition in cardiac muscle with respect to transmembrane electrical activity.//Pflugcrs Arch.-1971.-V.322.-P.95-108.

417. McDonald T.F., Macleod D.P. The effect of 2,4-dinitrophenol on electrical and mechanical activity, metabolism and ion movements in guinea-pig ventricular muscle.//Br.J.Pharmac.- 1972.- V.44.- P.711-722.

418. Mcllwain H. Membrane functioning in preparations from the mammalian brain.//Biochem.Brit.Med.Bull.-1968.-V. 24.- P. 174-179.

419. McMillin-Wood J., Wollrowikz C.A., Take C.A. et al. Calcium uptake by two preparations of mitochondria from heart.//Biochim.Biophys.Acta.-1980.-V.591.-P.251-265.

420. Meerson F.Z. Adaptation stress and prophylaxis.//Berlin-Springer, Verlag.-1984.- P.329.

421. Meijer A., Gimpel J.A., Deleeuw G.A. et al. Role of anion translocation across the mitochondrial membrane in the regulation of urea synthesis from ammonia by isolated rat hepatocytes.//J.Biol.Chem.-1975.- V.250.- P.7728-7738.

422. Meijer A.J., Hensgens H.E.S.J. Ureogenesis.//Metabolic compartmentation, ed.:Sies H., Acad.Press.- London, New York.- 1982.- P.256-286.

423. Meijer A.J., Lof C., Ramos I., Verhoeven A.J. Control of ureogenesis.//Eur.Biochem.- 1985.- V.148.- P. 189-196.

424. Meijer A.J., VanWoerkom G.M. Control of the rate of citrulline sinthesis by short-term changes in N-acetylglutamate levels in isolatedrat-liver mitochondria.//FEBS Lett.- 1977.- V.86.- N1.- P.l 17-121.

425. Mellegren R.L. Calcium-dependent proteases: an enzyme system active at cellular membranes?//FESEB J.- 1987.- V.I.- P.l 10-115.

426. Mills E., Jobsis F.F. Mitochondrial respiratory chain of carotid body and chemoreceptor response to changes in oxygen tension.//J.Neirophysiol.-1972.-V.35.- P.405-428.

427. Minotti G., Aust S.D. The role of iron in the initiation of lipid peroxidation.//Chem.Phys.Lipids.- 1987.- V.44.- P. 191-208.

428. Mirabelli F., Salis A., Vairetti M. et al. Cytoskeletal alterations in human platelets exposed to oxidative stress are mediated by oxidative and Ca2+ dependent mechanisms.//Arch.Biochem.Biophys.- 1989.- V.270.- P.478-488.

429. Misra U.K., Yamanaka H., Kizaki Z. et al. A new method for the isolation of fresh hepatocytes from periportal and pericentral regions of the liver lobule.//Biochem.Biophys.Res.Commun.- 1988.- V.155.- P.455-462.

430. Mitchell P. Keilins respiratory chain content and its chemoiosmotic concequences.//Science Wash.- 1979.- V.DC 206.- P. 1148-1149.

431. Moldeus P., Grundin R., Vadi H. et al. A study of drug metabolism linked to cytochrome P-450 in isolated rat liver cells.//Eur.J.Biochem.- 1974.-V.46.- P.351-360.

432. Moldeus P., Hogberg J., Orrenius S. Isolation and use of liver cells.//Methods in enzymology, ed. .Moldeus P., Acad.Press.- New York,1978.-V.52.-P.60-71.

433. Mooney R.A., Lane M.D. Formation and turnover of triglyceride-ruch vesicles in the chick liver cell.//J.Biol.Chem.-1981.- V.26.- P. 11724.

434. Mrsulja B.B., Veki Y., Lust W.D. Delayed hypometabolism induceed by bilateral ischemia in the gerbil: regional metabolic thresholds.//Metabol.Brain Disease.- 1988.- V.3.- P.279-285.

435. Murachi T., Tanaka K., Hatanaka M., Murakami T. Intracellular Ca2+-dependent protease (calpain) and its high-molecular-weight endogenous inhibitor (calpastatin).//Adv.Enzyme Regul.- 1981.- V.19.- P.407-424.

436. Nachbaur J., Colbean A., Vignais P.M. Distribution of memrane-confined phospholipases A in the rat hepatocyte.//Biochim.Biophys.Acta.-1972.-V.274.-P.426-446.

437. Nagelkerke J.F., Dogterom P., De Bont H.J.G.M., Mulder G.J. Prolonged high intracellular free calcium concentrations induced by ATP are not immediately cytotoxic in isolated rat hepatocytes.//Biochem.J.- 1989.- V.263.- P.347-453.

438. Nayler W.G. The role of calcium in the ischemic myocardium.//Am.J.Pathol.-1981.- V.102.- P.262-270.

439. Newkirk J.D., Waite M. Phospholipid hydrolysis by phospholipases Al, and A2 in plasma membranes a id microsomes of rat liver.//Biochim.Biophys.Acta.-1973.- V.298.- P.562-576.

440. Nicholls D.G., Crompton M. Mitochondrial calcium transport.//FABS Lett.- 1980.- V.111.-P.261-268.

441. Nicols C.G., Ripoll C., Lederer W.J. ATP-sensitive potassium channel modulation of the guinea pig ventricular action potential and contraction.//Circ.Res.- 1991.- V.68.- P.280-287.

442. Nicotera P., Hartzell P., Baldi C. et al. Cystamine induces toxicity in hepatocytes through the elevation of cytosolic Ca2+ and the stimulation of a noulysosomal proteolytic system.//J.Biol.Chem.- 1986.- V.261.- P. 14628-14635.

443. Nicotera P., Hartzell P., Davis G., Orrenius S. The formation of plasma membrane blebs in hepatocytes exposed to agents that increase cytosolic Ca is mediated by the activations of nonlysosomal proteolytic system.//FEBS Let.-1986.-V.209.- P. 139-144.

444. Nieminen A.L., Gores G.J., Tanaka Y. et al. Calcium dependence of bleb formation and cell death in hepatocytes.//Cell.Calcium.- 1988.- V.9.- P.237-246.

445. Nishiki K., Erechinska M., Wilson D.F. Energy relation between cytosolic metabolism and mitochondrial respiration in isolated perfused rat heart under various work loads.//Amer.J.Physiol.- 1978.- V.234.- P.c73-c81.

446. Nohl H. Fre radicals, agin and degenerative disease.//Liss Inc.-1986-p.77-97.

447. Nohl H., Hegner D. Do mitochondria produce oxygen radicals in vivo?//Eur.J.Biochem.- 1978.- V.82.- P.563-567.

448. Noma A. ATP regulated K channels in cardiac muscle.//Nature.- 1983.-V.305.- P. 147-148.

449. Norberg K., Siesjo B.K. Cerebral metabolism in hypoxic hypoxia: I Pattern of activation of glycolysis. A reevaluatian.//Brain Res.- 1975.- V.86.- P.31-44.

450. Nordstoga K., Aasen A.O. Hepatic changes in late canine endotoxin shock a light and electron microscopic investigation.//Acta Path.MicrobiolScand.Sect.A.-1979.- V.87.- P.335-346.

451. Nordstrom C.H., Rehncrona S., Siesjo B.K. Restitution of cerebral energy state after complete and incomplete ischemia of 30 min. duratia.//Acta Physiol.Scand.- 1976.-V.97.-P.270-272.

452. Omura TM Sato R. The carbon monoxide-binding pigment of liver microsomes.il. Solubilization, purification and properties.//J.Biol.Chem.-1964.-V.229 P.2379-2385.

453. Ontko J. A. Metabolism of free fatty acids in isolated liver cells.//J.Biol.Chem.- 1972.- V.247.- P. 1788-1800.

454. Opitz E. Schneider H., Under die sauerstoffversorgung des Gehirn und den Mechanismus ven Mangelwirkungen.//Ergebniss Physiol.- 1950.- V.l9.- P. 126.

455. Orrenius S., McConkey D.J., Bellomo G., Nicotera P. Role of Ca2+ in toxic cell killing.//TIPS.- 1989.- V.10.- P.281-285.

456. Orrenius S., Sies H. Compartmentation of detoxication reactions.//Metabolic compartmentation.- ed.Sies H., Acad.Press.- London.- 1982.- P.485-520.

457. Oshino N., Chance B., Sies H., Bucher T. The role of H202 generation in perfused rat liver and reaction of catalase compound I and hydrogen donors.//Arch.Biochem. and Biophys.- 1973.- V. 154.- P. 117-131.

458. Oshino N., Jamieson D., Chance B. The properties of hydrogen peroxide production under hyperoxic and hypoxic conditions of perfused rat liver.//Biochem.J.- 1975.- V.146.- P.53-65.

459. Ou L.C., Tenney S.M. Properties of mitochondria from hearts of cattle acclimatized to high altitude. //Respirat.Physiol.- 1970.- V.8.- P. 151-159.

460. Owen C.S., Wilson D.F. Control of respiration by the mitochondrial phosphorylation state.//Arch.Biochem. and Biophys.- 1974.- V.161.- P.580-591.

461. Page E., McCallister L.P. Quantitative electron microscopic description of heart muscle cells.//Am.J.Cardiol.- 1973.- V.31.- P. 172-181.

462. Palmer J.W., Tandler B., Hoppel C.L. Biochemical properties of subsarcolemmal and interfibrillar mitochondria isolated from rat cardiac muscle.//J.Biol.Chem.-1977.- V.252.- P.8731-8739.

463. Palmer J.W., Tandler B., Hoppel C.L. Heterogeneous response of subsarcolemmal heart mitochondria to calcium.//Am.J.Physiol.- 1986.-V.250.-P.H741-H748.

464. Park Y., Bowles D.K., Kehrer J.P. Protection against hypoxic injury in isolated-perfused rat heart by ruthenium red.//J.Pharmacol.Exper.Therapeutics.-1990.-V.253.- N2.- P.628-635.

465. Parks R.E., Ben-Gershom E., Lardy H.A. Liver fructokinase. //J.Biol.Chem.- 1957.- V.227.- P.231-236.

466. Park C.D., Mela L., Wharton R. et al. Cardiac mitochondrial activity in acute and chrinic cyanosis.//J.Surg.Res.- 1973.- V.14.- P.139-146.

467. Park J.R., Thorn M.B., Bachelard H.S. Threshold requirements for oxygen in the release of acetylcholine from, and in the maintenance of the energy state in rat brain synaptosomes.//J.Neurochem.- 1987.- V.49.- P.781 -788.

468. Peck R.C., Leper A.M. Protective effect of nifedipine in the hypoxic perfused cat liver.//Agents Actions.-1981.- V.l 1.- P.421-424.

469. Pedersen P.L., Schewerzmann L.K., Clintron N. Regulation of the sinthesis and hydrolysis of ATP in biological systems: role of peptide inhibitors of H+-ATPases.//Curr.Top.Bioenerg.-1981.- V.l 1.- P.149-199.

470. Pelikan P.C.D., Niemann J.T., Xia G. et al. Enhancement of mitochondrial oxidative phosphorylation capability by hypoperfusion in isolated perfused rat heart.//Circ.Res.- 1987.- V.61.- P.880-888.

471. Petcu L.G., Plaunt G.W.E. NADP-specific isocitrate dehydrogenase in regulation of urea synthesis in rat hepatocytes.//Biochem.J.-1980.-V.190.-P.581-592.

472. Petrsen C.L., Nocholls P., Degn H. The effect of energization on the apparent Michaelis-Menten constant for oxygen in mitochondrial respiration.//Biochem.J.-1974.- V.142.- P.247-252.

473. PhillipsH.J., Ferryberry J.E. Counting actively metabolizing tissue cultured cells.//Exp.Cell Res.- 1957.-V.13.-P.341-347.

474. Pinsky W.W., Lewis R.M., McMillin-Wood J.B. et al. Myocardial protection from ischemia arrest: Potassium and verapamil cardioplegia.//Am.J.Physiol.-1981.- V.240.- P.H326-H335.

475. Pinto R.E., Bartley W. The effect of age and sex on glutathione reductase and glutathione peroxidase activities and on aerobic glutathione oxidation in rat liver homogenates.//Biochem.J.- 1969.- V.l 12.- P. 109-115.

476. Ponten U., Ratcheson R.A., Salford L.G., Siesjo B.K. Optimal freezing conditions for cerebral metabolites in rats.//J.Neurochem.-1973.-V.21.-P.l 1271138.

477. Poole-Wilson P.A., Harding D.P., Bourdillon P.D., Tones M.A. Calcium out of control.//J.Mol.Cell Cardiol.- 1984.- V.16.- P.175-187.

478. Powers S.G., Meister A. Urea synthesis and ammonia metabolism .//The liver biology and Phhobiology.- ed. Arias I., Popper H., Schachter D., Shafritz D.A.Raven Press, New York.- 1982.- P.251-263.

479. Pryor W.A. Oxy-radicals and related species:their formation lifetimes and reactions.//Annu.Rev.Physiol.- 1986.- V.48.- P.657-667.

480. Rasenack J., Pausch J., Gerok W. De novo pyrimidine biosynthesis in isolated rat hepatocyty.//J.Biol.Chem.- 1985.- V.260.- N10.- P.4145-4150.5481. Ratner S. Enzymes of arginine and urea synthesis.//Adv.Enzymol.-1973.-V.39.-P.1-90.

481. Rau E.E., Shine K.E., Langer G.A. Potassium exchange and mechanical performance in anoxic mammalian myocardium.//Am.J.Physiol.-1977.-V.232.-P.H84-H85.

482. Reid K.H., Schur A., Tseng M.T., Edmounds H.L.J. Resistance to hypoxia in the rat hippocamp slice.//Brain Res.-1984.- V.302.- P.387-391.

483. Reimer K., Jennings R.B. Myocardial ischemia, hypoxia and infraction.//The heart and cardiovascular system.-eds.:Fozzard H.A., Haber E., Jennings R.R. et al.-New York.: Raven Press.- 1986.- P.l 133-1201.

484. Reinke L.A., Kauffman F.C., Evans R.K. et al. P-nitrophenol conjugation in perfused liver from normal and phenobarbital-treated rats: influence of nutritional state.//Res.Commun.Chem.Pathol.Pharmacol.- 1979.- V.23.- P. 185-193.

485. Reynafarie B. Myoglobin contant and enzymatic activity of muscle and altitude adaptation.//J.Appl.Physiol.- 1962.- V.17.- P.301.

486. Reynold E.S. Liver parenchymal cell injury.I.Initial alterations of the cell following poisoning with carbon tetrachloride.//J.Cell.Biol.-1963.-V.19.-P. 139-157.

487. Rice-Evans C., Hochstein P. Alterations in erythrocyte membrane fluidity by phenylhydrazine-induced peroxydation of lipids.//Biochi.Biophys.Res.Commun.-1981.- V.100.- P. 1537-1542.

488. Robinson C.P., Baskin S.I., Visnich N., Franz D.R. The effects of cyanide and its interactions with norepinephrine on isolated aorta strips from the rabbit dog and ferret.//Toxicology.- 1985.- V.35.- P.59-72.

489. Robiolio M., Rumsey W.L., Wilson D.F. Oxygen diffusion and metochondrial respiration in neuroblastoma cells.//Am.J.Physiol.- 1989.-V.256.- p.cl207-cl213.

490. Rose H., Vaughan M., Steinberg D. Utilization of fatty acids by rat liver slices as a function of medium concentration.//Am. J.Physiol.- 1964.- V.206.- P.345-347.

491. Rosenthal M., Lamanna J.C., Jobsis F.F. et al. Effects of respiratory gases on cytochrome a in intact cerebral cortex: is there a critical p02?//Brain Res.-1976.-V.108.- P.143-154.

492. Rottenberg H. The measurement of membrane potential and .pH in cells, organelles and vesicles.//Methods Enzymol.- 1979.- V.55.- P.547-569.

493. Rumsey W., Schlosser C., Nuutinen M. et al. Cellular energetics and the oxygen dependence of respiration in cardiac myocytes isolated from adult rat.//J.Biol.Chem.- 1990,- V.265.- P. 15392-15399.

494. Ruth Q.L., Altschuld A., Stokes B.T. Myocyte deenergization and intracellular free calcium dynamies.//Am.J.Physiol.- 1988,- V.255.- P.cl62-cl68.

495. Saks V.A., Rosenstraukl L.V., Smirnov V.N., Charov E.I. Role of creatine phosphokinase in cellular function and metabolism.//Can.J.Physiol.Pharmacol.-1978.- V.56.- P.691-706.

496. Schaltz G. Signals guiding proteins to their correct locations in mitochondria.//Eur.J.Biochem.-l 987.-V. 165.-P. 1 -6.

497. Scholz R., Hansen W., Thurman R.G. Intraction of mixed-function oxidation with biosyntetic processes I. Inhybition of gluconeogenesis by aminopyrine in perfused rat liver.//Eur.J.Biochem.- 1973.- V.38.- P.64-72.

498. Schoolwerth A.C., Lanone K.F. Transport of metabolice substrates in renal mitochondria.//Annu.Rev.Physiol.- 1985.- V.47.- P.143-171.

499. Schwartz A., Wood J.W., Allen J.C. et al. Biochemical and morphological correlates of cardiac ischemia.//Am.J.Cardiol.- 1973.- V.32.- P.46-61.

500. SeglenP.O. Preparation of isolated rat liver cels.//Meth. Cell. Biol.-1976.-V.107.- P. 29-83.

501. Seifter S., Englard S. Energy metabolism.//The liver: biology and pathobiology.- ed. Arias I., Popper H., Schachter D., Shafritz D.A.- New York.: Raven Press.- 1982,- P.219-249.

502. Shine K.I., Douglas A.M., Ricchuiti N. K+ exchange during myocardial ischemia.//Am.J.Physiol.- 1977.- V.232.-P.H564-H570.575.1. Schurr A. Lactate, glucose and energy metabolism in the ischemic brain.//Int.J.Mol.Med.-2002.-V. 10(2).-P. 131-136.

503. Sies H. Oxidative stress: introductory remerks.//Oxidative stress.- ed.Sies H.New York.: Academic.- 1985.- P. 1-8.

504. Sies H., Akerboom T.P.M., Tager J.M. Mitochondrial and cytosolic NADPH systems and isocytrate dehydrogenase indicator metabolites during ureogenesis from ammonia in isolated rat hepatocytes.//Eur.J.Biochem.- 1977.- V.72.- P.301-307.

505. Sies H., Chance B. The steady state level of catalase compound I in isolated hemoglobin-free perfused rat liver.//FABS Lett.-1970.-V. 11.-P. 172176.

506. Sies H., Gerstenecker C., Menzel H., Flone L. Oxidation in tje NADP system and release of GSSG from hemoglobin-free perfused rat liver during perozidatic oxidation of glutathione by hydroperoxides.//FEBS Lett.-1972.- V.27.- P.171-175.

507. Sies H., Moss K.M. A role of mitochondrial glutathione peroxidase in modulating mitochondrial oxidations in liver.//Eur.J.Biochem.-1978.-V.84.-P.377-383.

508. Sies H., Summer K.H. Hydroperoxide-metabolizing systems in rat liver .//Eur.J.Biochem.- 1975.- V.57.- P.503-512.

509. Siesjo B.K. Changes affecting citric acid cycle intermediates and associated amino acids.//Brain energy metabolism.- New-York.- 1978.- P.429-433.

510. Siesjo B.K. Brain energy metabolism.//J.Willey and Sons.- New York.-1978.-589 p.-286587. Siesjo B.K. Cell damage in the brain: a speculative synthesis.//J.Cereb.Blood Flow Metab.- 1981.- V.I.- P. 155-185.

511. Siesjo B.K. Historical overview. Calcium, ischemia and death of brain cells.//Ann.N.Y.Acad.Sci.- 1988.- V.522.- P.638-661.

512. Siejo B.K., Bengtsson F. Calcium fluxes, calcium antogonist. Calcium-related pathology in brain ischemia.//J.Cerebr.Frow and Metabol.- 1989.- V.9.- P.127-140.

513. Sillau A.H., Aw T.Y., Jones D.P. O2 dependence of cytochrome c oxidation in hepatocytes from hypoxic rats .//Physiologist.- 1988.- V.34.- P.A146.

514. Sillero M.A.G., Sillero A., Sols A. Enzymes involved in fructose metabolism im liver and the glyceraldehyde metabolic crossroads.//Eur.J.Bioche.- 1969.-V.10.- P.345-349.

515. Slater E.C., Rosing J., Mol A. The phosphorylation potential generated by respiring mitochondria.//Biochim.Biophys.Acta.- 1973.- V.292.- P.534-559.

516. Slater E.C Energy level and metabolic control in mitochondria.//Bary, Adriatica Editrice.- eds.Papa S., Tager J.M., Quagliariello E., Slater E.C.- 1969.255 p.

517. Snowdowne K.W., Frendenrich C.C., Borle A.B. The effects of anoxia on cytosolic free calcium, calcium fluxes and cellular ATP levels in cultured kidney cells.//J.Biol.Chem.- 1985.- V.260.- P.l 1619-11626.

518. Sobol H., Cohen P.M. Protein of heart in experimental cardiac hypertophy in the rat.//Proc.Soc.Exp.Biol., New York.- 1958.- V.99.- P.656.

519. Start C., Newsholme E.A. The effects of starvation and alloxan-diabetes on the contents of citrate and other metabolic intermediates in rat liver.//Biochem.J.- 1968.- V.107.- P.411-415.

520. Steenbergen C., Deleeuw G., Barlow C. et al. Heterogenity of the hypoxic stat in perfused rat heart. //Circ.Res.- 1977.- V.41.- N5.- P.606-615.

521. Steenbergen C., Hill M.L., Jennings R.B. Volume regulation and plasma membarne injury in aerobic, anaerobic and ischemic myocardium in vitro.//Circ.Res.-1985.-V.57.- P.864-875.

522. Stoll B., Haussinger D. Functional hepatocyte heterogenety. Vascular 2-oxoglutarate is almost exdusively taken up by perivenous, glutamine-synthetase-containing hepatocytes.//Eur.J.Biochem.- 1989.- V.181.- P.709-716.

523. Storch J., Schachter D. Calcium altecs the acyl chain composition and lipid fmidity of rat hepatocyte plasma membranes in vitro.//Biochim.Biophys.Acta.-1985.- V.812.- P.473-484.

524. Strickland E.H., Ackerman E., Anthony A. Respiration and phosphorylation in liver and heart mitochondria from altitude-exposed rats.//J.Appl.Physiol.1962,- V.17.- P.535-538.

525. Stubbs M., Vignals P.V., Krebs H. Is the adenine nucleotide translocator rate-limited for oxidative phosphorylation?//Biochem.J.- 1978.- V.172.- P.333-342.

526. Suleiman S.A., Stevens J.B. The effect of oxygen tension on rat hepatocytes in short-term culture.//In vitro cellular and development biology (In vitro cee.develop.Biol.).- 1987.- V.23.- P.332-338.

527. Sundt T.M., Michenfelder Jr.J.D. Focal transient cerebral ischemia in the sqiurrel monkey. Effect on brain adenosine triphosphate and lactate levels with electrocorticographic and pathologic correlation.//Circulate.Res.-1972.-V.30.-N6.-703 p.

528. Swanson P.D. The effects of oxygen deprivation on electrically stimulated cerebral cortex slices.//J.Neurochemistry.- 1969.- V.16.- P.35-45.

529. Tager J.M., Waders R.J.A., Groen A.K. et al. Control of mitochondrial respiration.//FEBS Lett.- 1983.- V.151.- P.l-9.

530. Tai R.C., Chang H.K. Oxygen transport in heterogeneous tissue.//J.Theor.Biol.- 1974.- V.43.- P.265-276.

531. Takeo S., Tanonaka K., Migake K., Imago M. Adenine nucleotide metabolites are benefical for recovery of cardiac contractile force after hypoxia.//J.Mol.Cell.Cardiol.- 1988.- V.20.- P.187-199.

532. Tamura M., Oshino N., Chance B., Silver I.A. Optical measurements of intracellular oxygen concentration of rat heart in vitro.//Arch.Biochem.Biolhys.-1978.- V.191.- P.8-22.

533. Tappan D.V., Reynafarje B., Potter V.R., Hurtado A. Alterations in enzymes and metabolites resulting from adaptation to low oxygen tensions.//Am.J.Physiol.- 1957.- V.190.- P.93-98.

534. Tatibana M., Shigesada K. Regulation of urea biosynthesis by the acetylglutamate-arginine system.//The urea cycle.- ed.: Grisolia S., Baguena R., Mayor R., John Wiley.- New York.-1976.- P.301-317.

535. Thandroyen F.T., Bellotto D., Katayama A. et al. Subcellular electrolyte alterations during progressive hypoxia and following reoxygenation in isolatedneonatal rat ventricular myocytes.//Circulation Research.- 1992.- V.71.- P. 106119.

536. Thandroyen F.T., Muntz K., Rosenbaum T. et al. p-Receptor-adenylate cyclase coupling in hypoxic neonatal rat ventricular myocytes.//Am.J.Physiol.-1989.- V.256.- P.H1209-H1217.

537. Thor H., Smith M.T., Hartzell P. et al. The metabolism of menadione (2-methyl 1,4-naphtoquinone) by isolated hepatocytes.//J.Biol.Chem.-1982.- V.257.-P.12419-12425.

538. Thurman R.G., Kauffman F.C. Factors regulating drug metabilism in intact hepatocytes.//Pharmacol.Rev.- 1979.- V.31.- P.229-246.

539. Thurman R.G., Ley R.G., Scholz R. Hepatic microsomal ethanol oxidation, hydrogen peroxide formation and the role of catalase.//Eur.J.Biochem.- 1972.-V.25.- P.420-430.

540. Thurman R.G., Lunguin M., Evansm Kauffman F.C. The role of reducing equivalents generated in mitochondria in hepatic mixed-function oxidation.//Microsomes and drug oxidation.- ed.:Ullrich et al.- New York: Pergamon Press.- 1977.- P.315-322.

541. Thurman R.G., Scholz R. Mixed-function oxidation in perfused rat liver. The effect of aminolyrine on oxygen uptake.//Eur.J.Biochem.- 1969.- V.10.- P.459-467.

542. Tissieres A. Le taux du cytochrome c dans le muscle squelettinque du rat apres traitement an dinitrophenol, an desoxycorticosterone et an testosterone.//Arch.Inter.Physiol.- 1948.- V.55.- P.252-257.

543. Tomanek R.J., Karlsson V.L. Myocardial ultrastructure of young and senescent rats.//J.Ultrastruct.Res.- 1973- V.42.-P.201-220.

544. Tribble D.L., Jones D.P. Oxygen dependence of oxidative stress. Rate of NADPH supply for maintaining the GSH pool during hypoxia.//Biochem.Pharmacol.- 1990.- V.39.- P.729-736.

545. Trump B.F., Berezesky F. The role of calcium in cell injury and repair: a hypothesis.//Surv.Synth.Pathol.Res.- 1985.- V.4.- P.248-256.

546. Trump B.F., Mergner W., Kahng M.W., Saladino A.J. Studies on the subcellular pathophysiology of ischemia.//Circulation.- 1976.- V.53.- P. 17-26.

547. Trumpower B.L., Simmons Z. Dinrinished inhibition of mitochondrial electron transfer from succinate to cytochrome c by thenoyltrifluoroacetone induced by antimycin.//J.Biol.Chem.- 1979.- V.254.- N11.- P.4608-4616.

548. Turrens J.F., Boveris A. Generation of superoxide anion by the NADH-dehydrogenase of bovin hart mitochondria.//Biochem.J.- 1980.- V.191.- P.421-427.

549. Tygstrup N. Aspects of hepatic hypoxia: observations on the isolated perfused kidney.//Bull.NY Acad.Med.- 1975.- V.51.- P.551-556.

550. Tyler D.D. Polarographic assay and intracellular distribution of uperoxide dismutase in rat liver.//Biochem.J.- 1975.-V.147.-P.493-504.

551. Uhing R.J., Prpic V., Jiang H.//J.Biol.Chem.- 1986.- V.261.-P.2140-2146.

552. Van Belle H., Goossens F., Wynantsi.//Amer.J.Physiol.- 1987.-V.252.-P.H886-893.

553. Vander Heide R.S., Sobotka P.A., Gonote C.E. Effects of the free radical scavenger DMTU and mannitol on the oxygen paradox in perfused rat hearts.//J.Mol.Cell.Cardiol.- 1987.- V.19.- P.615-625.

554. Vanderkooi J.M., Maniara G., Green T.J., Wilson D.F. An optical method for measurement of dioxygen based upon quenching of phosphorescence.//J.Biol.Chem.- 1987.- V.262.- P.5476-5482.

555. Vanderkooi J.M., Wilson D.F. A new method for measurement oxygen in biologycal systems.//Oxygen transport to tissue VIII.- ed.:Longmuir I.A.- New York :Plenum Press.- 1986.- P. 189-193.

556. Van der Meer R., Akerboom P.M., Groen A.K. et al. Relationship betwwen oxygen uptake of perfused rat liver cells and cytosolic phosphorilation state.//Eur.J.Biochem.- 1978.- V.84.- P.421-428.

557. Van De Stadt R.J., DeBoer B.L., Van Dam K. The interaction between the mitochondrial ATPase (Fl) and the ATPase inhibitor .//Biochim.Biophys.Acta.-1973.- V.292.- P.338-349.

558. Van Jaarsveld H., Lochner A. Oxidative phosphorylation function of two mitochondrial preparations from heart: effects of ischemia and cytochrome c.//Basic Res.Cardiol.- 1982.- V.77.- P.388-403.

559. Van Kuijk E.J.G.M., Sevanian A., Handelman G.J., Dratz E.A. A new role for phosphorilase A.: protection of membranes from lipid peroxidation damage.//Trends Biochem.Sci.- 1987.- V.12.- P.31-34.

560. Van Liere E., Stickney J.C. Hypoxia.//Chicago.: The University of Chicago Press.- 1963.- P.381.

561. Vannotti A. Adaptation of cells to effort, altitude and to pathological oxygen deficiency.//Schweiz.Med.Wochschr.- 1946.- V.76.- P.899-903.

562. Van Rossum G.D.V. Net movements of calcium and magnesium in slices of rat liver.//J.Gen.Physiol.- 1970.- V.55.- P.28-32.

563. Venkatesh N., Lamp S., Weiss J.N. Sulfonylureas, ATP-sensitive K+ channels, and cellular K+ loss during hypoxia, ischemia and metabolic inhibition in mammalian ventricle.//Circ.Res.-1991.- V.69.- P.623-637.

564. Victoria E.J., Van Golde L.M.G., Hostetler K.Y. et al. Some studies on the metabolism of phospholipids in plasma membranes from rat liver.//Biochim.Biophys.Acta.-1971.- V.239.- P.443-457.

565. Vleugels A., Carmeliet E. Hypoxia increases potassium efflux from mammalian myocardium.//Experientia.- 1976.- V.32.- P.483-484.

566. Volpe P., Kraus K.H., Hashimoto.//Proc.Natl.Acad. USA.-1988.-V.85.-P. 1092-1095.

567. Walker R.M., Mc Eiligott T.P., Massey T.E., Racz W.J. Ultrastructural effects of acetaminophen in isolated mouse hepatocytes.//Exp.Mol.Pathol.- 1983.- V.39.-P.163-175.

568. Wallace D.C., Zheng X., Lott M.T. et al. Familial mitochondrial encephalomyopathy (MERRF): genetic, pathophysiological and biochemical characterization of mitochondrial DNA disease.//Cell.- 1988.- V.55.- P.601-610.

569. Walsh L.G., Tormey J.McD. Subcellular electrolyte shifts during in vitro myocardial ischemia and reperfiision.//Am.J.Phvsiol.- 1988,- V.255.- P.H917-H928.

570. Wanders R.J.A., Meijer A.J., Groen A.K., Tager J.M. Bicarbonate and the pathway of glutamate oxidation in isolated rat liver mitochondrial.//Eur.J.Biochem.- 1983.- V.133.- P.245-254.

571. Warburg O. Versuhe on uberlebendem carcinomgewebe (Methoden).// Biochem.Ztschr.- 1923.- V.142.- P.317-333.

572. Warburg O. Uber eisen den sanertoffubertragenden destandteil des atmungsferments.//Biochem.Ztschr.- 1924.- V.152.- P.479-494.

573. Warnick C.T., Lazarus H.M. Purine catabolism in isolated hepatocytes.// Canad.J.Biochem.-1981 .-V.59(3).-P. 116-121.

574. Warton D.C., Tzagoloff A. Properties of cytochrome C-oxidase (Complex IV).//Methods in enzymology. Eds. Estabrook R.W., Pulman M.E.-1967.-V.10-P.245-250.

575. Watts J.A., LaNone K.F. Effects of Ca2+ antagonism on energy metabolism: Ca2+ and heart function after ischemia.//Am.J.Physiol.- 1980.- V.238.- P.H909-H916.

576. Watts J.A., Maiorano L.J., Maiorano P.C. Comparison of the protective effects of verapamil, diltiazem, nifedipine and buffer contating low calcium upon global myocardial ischemic injury.//J.Mol.Cell Cardiol.- 1986.- V.18.- P.225-263.

577. Weeds A. Actin-binding protein-regulares of cellarchitecture and motility .//Nature.- 1982.- V.246.- P.811-816.

578. Weigl K., Sies H. Drug oxidations dependent on cytochrome P-450 in isolated hepatocytes.//Eur.J.Biochem.- 1977.- V.77.- P.401-408.

579. Weinberg J.M., Venkatachalam M.A., Garzo-Quintero R. et al. Structural requirements for protection by small amino acids against hypoxic injury in kidney proximal tubules.//FASEB J.- 1990.-V.4.-P.3347-3354.

580. Weiss C. Critical oxygen tension and rate of respiration of isolated kidney cells.//Oxygen transport in blood and tissues.- eds.:Lubbers D.W. et al., Stuttgart, F.R.G., Thieme.- 1968.- P.227-237.

581. Weiss J.N., Lamp S.T. Glycolisis preferentially ingibits ATP sensitive K+ channels in isolated guinea pig cardiac myocytes.//Science.- 1987.- V.238.- P.67-69.

582. Weiss J.M., Lamp S.T., Shine K.I. Cellular K+ loss and anion efflux during myocardial ischemia and metabolic inhibition.//Am.J.Physiol.-1989.-V.256.-P.H1165-H1175.

583. Westerhoff H.V., Plomp P.J.A.M., Groen A.K. et al. On the origin of the limited control of mitochondrial respiration by the adenine nucleotide translocator.//Arch.Biochem.Biophys.- 1987.- V.257.- P. 154-69.

584. Whalen W., Sovoca J.J., Nair P. Oxygen tension measurements in carotid body of the cat.//Am.J.Physiol.- 1973.- V.225.- P.986-991.

585. Whitton P.D., Rodrigues L.M., Hems D.A. Stimulation by acetate of gluconeogenesis in hepatocyte suspensions.//FABS Lett.- 1979.- V.98.- P.85-87.

586. Wieloch T., Siejo B.K. Ischemic brain injury: The importance of calcium lipolytic activities and free fatty acids.//Pathol.Biol.- 1982.- V.30.- P.269-277.

587. Wilde A.A.M., Escande D., Schumacher C.A. et al. Potassium accumulation in the globally ischemic mammalian heart.//Circ.Res.- 1990.- V.67.- P.835-843.

588. Willerson J.T., Siales F., Mulherjee A. et al. Abnormal myocardial shuid retention as an early manifestation of ischemic injury.//Am.J.Pathol.- 1977.- V.87.-P. 159-188.

589. Williamson J.R., Cooper R.H. Regulation of the citric acid cycle in mammalian systems.//FABS Lett.Suppl.- 1980.- V.l 17.- P.K73-K85.

590. Wills E.D. Mechanisms of lipid peroxide formation in animal tissue.//Biochem J.-1966.- V. 99.- P.667-676.

591. Wilson D.F. Regulation of in vivo mitochindrial oxidative posphorilation.//Membranes and transport.- ed.:Martonoy A.N.- New York: Plenum Press, 1982.- V.l.- P.349-355.

592. Wilson D.F. Contribution of diffusion to the oxygen dependence of energy metabolism in cells.//Experientia.- 1990.- V.46.- P. 1160-1162.

593. Wilson D.F., Erecinska M. Control of energy flux in biological systems.//Hoppe-Seyler's Zeitschrift Phys.Chem.- 1978.- V.359.- N4.- P.456-463.

594. Wilson D.F., Erecynska M., Dutton P.Thermodynamic relationship to mitochondrial oxidative phosphorylation.//Annu.Rev.Biophys. and Bioenerg.-1974.-V.3.- P.203-230.

595. Wilson D.F., Erecinska M., Schramm V.L. Evaluation of the relationship berween the intra- and extramitochondrial ATP/ADP rations using phosphoenolpyruvate carboxykinase.//J.Biol.Chem.- 1983.- V.258.- P. 1046410473.

596. Wilson D., Lindsay G.J., Erecynska M. Role of cytochrome oxidase in mitochondrial oxidative phosphorylation.//Bioelectrochem.Bioenerg.-1984.-V. 13.-P.235-236.

597. Wilson D.F., Owen C., Erecynska M. Quantitative dependence of mitochondrial oxidative phosphorylation: a mathematical model.//Arch.Biochem. and Biophys.- 1979.- V.195.- P.494-504.

598. Wilson D.F., Owen C., Holian A. Control of mitochondrial respiration.//Arch.Biochem. and Biophys.- 1977.- V. 182.- P.749-762.

599. Wilson D.F., Owen C., Mela L. Control of mitochondrial respiration by the phosphate potential .//Biochem. and Biophys.Res.Communs.-1973.-V.53.-P.326-333.

600. Wilson D.F., Rumsey W.L. Factors modulating the oxygen dependence of mitochondrial oxydative phosphorylation.//Adv. Exp.Med. and Biol.- 1988.-V.222.- P. 121-132.

601. Wilson D.F., Rumsey W.L., Green T.J., Vanderkooj J.M. The oxygen dependence of mitochondrial oxidative phosphorylation measured by a new optical method for measuring oxygen concentration.//J.Biol.Chem.- 1988.- V.263.-P.2712-2718.

602. Wilson D.F., Stubbs M., Oshino N. et al. Thermodynamic relationship between the mitochondrial oxidation-reduction reactions and cellular ATP levels inascites tumor cell and perfused rat liver.//Biochemistry.- 1974.- V.13.- P.5305-5311.

603. Winkler K., Keiding S., Tonnesen K., Tygtrup N. Effect of short lasting hypoxia on the metabolic function of the perfused pig liver. Comparision of ischemic and hypoxaemic hypoxia.//Eur.J.Clin.Invest.- 1986.- V.16.- N2.- P. 106112.

604. Wittenberg J.B. Myoglobin-facilitated oxygen diffusion: role of myoglobin in oxygen entry into muscle.//Physiol.Rev.- 1970.- V.50.- N4.- P.559-636.

605. Wittenberg B.A., Wittenberg J.B. Oxygen pressure gradients in isolated cardiac myocytes.//J.Biol.Chem.-1985.-V.260.- P.6548-6554.

606. Wojcieszyn J.W., Schlegel R.A., Wu E.S., Jaconson K.A. Diffusion of injected macromolecules within the cytoplasm of living cells.//Proc.Natt.Acad.Sci.USA.- 1981,- V.78.- P.4407-4410.

607. Wojtczak A.B., Walajtys-Rode E.I., Geelen M.J.H. Interrelations between ureogenesis and gluconeogenesis in isolated hepatocytes (The role of anion transport and competition of energy).//Biochem.J.- 1978.-V.170.- P.379-385.

608. Woods H.F., Eggleston L.V., Krebs H.A. The cause of hepatic accumulation of fructose 1-phosphate on fructose loading.//Biochem.J.- 1970.- V.119.- P.501-506.

609. Wood J.M., Hanley H.G., Entman M.L. Biochemical and morphological correlates of acute experimental myocardial ischemia in the dog.//Circ.Res.-1979.-V.44.- P.52-61.

610. Wu L.N.Y., Fischer R.R. Stereochemistry of NADPH->NADP+ transhydrogenation catalyzed by bovune geart mitochondria piridine dinucleotide transhy drogenase.//J .B iol .Chem. 1982.- V.257.- P. 11680-11683.

611. Wulf R., Kaltstein A., Klingenberg M. H* and cation movements associated with ADP, ATP transport in mitochondria.//Eur.J.Biochem.-1978.-V.82.-P.585-592.

612. Yamada E.W., Shiffman F.H., Huzel N.J. Ca2+-regulated release of an ATPase inhibitor protein from submitochondrial partiels derived from skeletal muscles of the rat.//J.Biol.Chem.- 1980.- V.255.- P.267-273.

613. Yoon S.B., McMillin-Wood J.B., Michael L.H. et al. Protection of canine cardiac mitochondrial function by verapamil-cardioplegia during ischemia arrest.//Circ.Res.- 1985.- V.56.- P.704-708.

614. Yoshihara H., Thurman R.G. Involvement of calmodulin-calcium complex in regulation of 02 uptake in regions of the liver lobule.//Am.J.Physiol.- 1987.-V.253.- P.G383-G389.

615. Yoshino M., Kato K., Murakami K. et al. Shift of anaerobic to aerobic metabolism in the rate acclimatized to hypoxia.//Comp.Biochem.Physiol.- 1990.-V.97A.- P.341-344.

616. Yoshino M., Murakami K., Katsumata Y. et al. Acclimatization to hypobaric hypoxia reduces anaerobic changes in metabolism in rats at high altitude.//Biomed.Res.- 1989.- V.10.-P.459-462.

617. Yoshizaki K., Seo Y., Nishikawa H., Morimoto T. Application of pulsed gradient PSo NMR on frog muscle to measure the diffusion rates of phosphorous compounds in cells.//Biophys.J.- 1982.- V.38.- P.209-211.

618. Ziegelhoffer A., Prochazka J., Polouch V. et al. Increases affinity to substrate in sarcolemmal ATPases from hearts acclimatized to high altitude hypoxia.//Physiol.Bohemoslov.- 1987.- V.36.- N5.- P.403-415.

619. Zuurendonk P.F., Tager J.M. Rapid separation of particulate components and soluble cytoplasm of isolated rat-liver cells.//Biochim.Biophys.Acta.-1974.-V.333.- P.393-399.