Нарушения энергетического обмена при гипоксии и их коррекция с помощью сукцинатсодержащего соединения проксипин тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат биологических наук Германова, Элита Леонидовна

• Германова, Элита Леонидовна
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Германова, Элита Леонидовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Кислород и гипоксия. История вопроса.

2. Синтез АТФ в митохондриях.

3. Регуляторная роль митохондрий в жизнедеятельности организма.

4. Регуляторная роль митохондрий при гипоксии.

5. Митохондриальная дисфункция и пул адениннуклеотидов при гипоксии.

6. Роль митохондриальных ферментов в формировании резистентности организма к гипоксии.

7. Гипокситерапия как способ увеличения неспецифической резистентности организма и нормализации энергетического обмена.

8. Стратегия фармакологической коррекции митохондриальной дисфункции при гипоксии.

9. Антигипоксанты энерготропного действия, способствующие активации сукцинатоксидазного пути окисления.

10. Сукцинатсодержащие производные 3-оксипиридина -перспективные антиоксиданты энерготропного действия.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нарушения энергетического обмена при гипоксии и их коррекция с помощью сукцинатсодержащего соединения проксипин»

Актуальность проблемы.

Гипоксия является одним из чрезвычайно распространенных патологических процессов. Она может иметь самостоятельную этиологию, но может выступать в качестве сопутствующего фактора как при заболеваниях, связанных с нарушением функции дыхательной и сердечно-сосудистой систем, а также транспортной функции крови, так и при подавляющем числе других патологий, и усугублять их течение.

Ухудшающиеся экологические условия, загрязнения окружающей среды, экстремальные условия, с которыми связана профессиональная деятельность очень широкого круга специалистов (полеты, восхождения, погружения и пр.), могут стать причиной функциональных нарушений, сопровождающихся гипоксическими состояниями разного генеза. Во всех этих случаях в патологический процесс постепенно вовлекаются самые разные физиологические функции (усиление дыхания, коррелирующее с увеличением частоты сердечных сокращений, которое сменяется нарушением психики и эмоций, ослаблением и потерей чувствительности, сердечной слабостью и заканчивается бессознательным состоянием, церебральной комой, ригидностью мышц, остановкой дыхания и сердца, смертью).

Широко распространенным клиническим проявлением ограничения снабжения живой клетки кислородом являются инсульты, инфаркты, ишемическая болезнь. Угрожающе выглядит статистика, отражающая заболевания сердечно-сосудистой системы. Ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность первично связаны с нарушением коронарного кровоснабжения и развитием гипоксии. В мире этими заболеваниями страдают более 15 млн человек. Смертность от хронической сердечной недостаточности составляет не менее 200 ООО человек в год. Частота новых случаев постановки диагноза хронической сердечной недостаточности только в США составляет 400 ООО человек в год. И все эти показатели продолжают увеличиваться в XXI веке. В значительной степени нерешенными являются вопросы, связанные с ишемией других органов: мозга, легких, печени, почек, конечностей.

Так, например, в мозге, отличающемся исключительной чувствительностью к дефициту кислорода, различные формы гипоксии, в том числе и ишемия, являются основной причиной церебральных инсультов [Скворцова В.И., Гусев Е.И., 2001]. В большинстве стран инсульт занимает 23-е место в структуре общей смертности населения. Он же является основной причиной инвалидизации населения. В мире ежегодно переносят церебральный инсульт около 6 млн человек и умирают от него около 4,7 млн человек.

Гипоксия является главным патогенным фактором при критических состояниях, травматических шоках и пр.

В настоящее время накоплен огромный банк данных о физиологических, биохимических и молекулярных механизмах гипоксии. Тем не менее сложная динамика этого процесса, вовлеченность в него широкого спектра функционально-метаболических систем, контролирующих его как на организменном, так и на клеточном и молекулярном уровнях, а также множественность лимитирующих участков объясняют причину того, что, несмотря на почти столетнюю историю исследований в этой области, до настоящего дня остаются нерешенными многие патогенетические ее аспекты, а также вопросы, связанные с антигипоксической защитой организма.

Энергетический обмен является мишенью для гипоксии и одним из первых среди других метаболических процессов нарушается в условиях дефицита кислорода.

Изменения в пуле адениннуклеотидов при гипоксии предшествуют изменениям других функционально-метаболических параметров, контролирующих жизнедеятельность клетки. В каскаде функционально-метаболических нарушений, развивающихся в условиях дефицита кислорода и обусловленных снижением внутриклеточного уровня АТФ, первыми страдают энергозависимые процессы (например, электрогенная функция электровозбудимых клеток, такие анаболические процессы, как синтез мочевины, реакции 2-ой стадии биотрансформации) [Лукьянова Л.Д., Власова И.Г., 1989, 1991; Дудченко A.M. и др., 1993, 1997, 2004].

Поэтому гипоксия может быть причиной нарушения самых различных энергозависимых процессов, ответственных за поддержание активности ведущих функциональных систем клетки, и приводить к дисбалансу в обмене веществ.

Признаки угнетения наиболее значимых аэробных энергозависимых функционально-метаболических процессов появляются при снижении внутриклеточного содержания АТФ на 10-20%, а при падении уровня АТФ на 30% наблюдается их полное подавление [Дудченко A.M., 2003, 2004]. Это имеет принципиальное значение для жизнедеятельности клетки в условиях дефицита кислорода. Нарушение преобразования энергии в этих условиях, приводящее к снижению уровня внутриклеточного АТФ ниже физиологической нормы и сопряженному подавлению энергозависимых процессов, лежит в основе мультисистемности и полиорганности функционально-метаболических нарушений, характерных для гипоксии.

В процессе эволюции у аэробов сформировался сложнейший механизм защиты от изменений в содержании кислорода в окружающей среде. Его целью является поддержание условий функционирования окислительных ферментов и синтеза АТФ, а также всех без исключения энергозависимых показателей жизнеспособности - ионной ассиметрии, возбудимости мембран, осмотического давления, теплообразования, сокращения контрактильных элементов, синтетических процессов и прежде всего синтеза белков, секреции и пр. Он реализуется за счет компенсаторных и адаптивных реакций, осуществляемых на органном и клеточно-молекулярном уровнях, и направлен на активацию защитных реакций организма против снижения напряжения кислорода в окружающей среде.

Таким образом, изучение особенностей энергетического обмена в условиях кислородной недостаточности имеет принципиальное значение для практической медицины. Параметры энергетического обмена являются ведущими прогностическими критериями степени тяжести гипоксических нарушений и предикторами эффективности фармакологической и немедикаментозной антигипоксической защиты. Значение исследований в этой области усиливается тем фактом, что, как уже указывалось выше, существует тесное взаимодействие между энергетическим обменом и функционально-метаболическим статусом организма.

Распространенность патологий, включающих гипоксическую компоненту, определяет исключительную важность и социальную значимость проблемы защиты организма от кислородной недостаточности и сопутствующего энергодефицита.

Одним из эффективных современных способов их предупреждения и лечения является профилактическое и терапевтическое применение сукцинатсодержащих препаратов, которые обладают очень сильно выраженными энерготропными и антигипоксическими свойствами [Кондрашова М.Н. и др., 1976, 1996; Кондрашова М.Н., 1989; Лукьянова Л.Д., 1989, 1990, 1997, 2000, 2004]. Сукцинат является энергетическим субстратом, окисляющимся в дыхательной цепи митохондриальным ферментом сукцинатдегидрогеназой (митохондриальный ферментный комплекс II).

Усиление его окисления в условиях высокой восстановленности при гипоксии имеет термодинамические преимущества.

Правомочность применения сукцинатотерапии для антигипоксической защиты организма экспериментально доказана. В настоящее время имеется целый ряд лекарственных препаратов, в состав которых входит сукцинат. Все они успешно применяются в практической медицине. Однако поиск более эффективных сукцинатсодержащих лекарственных средств продолжается.

Все вышесказанное определило цель и задачи работы.

Цель диссертационной работы: выявить особенности энергетических нарушений, возникающих при разных формах кислородной недостаточности и проверить возможность их коррекции с помощью сукцинатсодержащего соединения проксипина, а также оценить его способность нормализовать нарушенные гипоксией различные показатели функциональной активности организма.

Задачи диссертационной работы:

1. Исследовать на двух разных моделях гипоксии (хронической глобальной ишемии мозга и острой гипобарической гипоксии) особенности энергетических нарушений по показателям аденилатного пула у крыс с высокой и низкой устойчивостью к дефициту кислорода.

2. Изучить способность оригинального сукцинатсодержащего производного 3-оксипиридина проксипина предупреждать или ослаблять нарушения энергетического обмена мозга, возникающие в условиях кислородной недостаточности; исследовать биоэнергетический механизм его антигипоксического действия.

3. Изучить на разных моделях гипоксии способность проксипина увеличивать неспецифическую резистентность и его влияние на различные параметры функциональной активности организма, а также возможность его применения в качестве энерготропного и антигипоксического средства.

4. Исследовать возможность применения проксипина при гипокситерапии для оптимизации формирования резистентности организма к гипоксии.

Научная новизна диссертационной работы. Показано, что однократное применение острой гипобарической гипоксии (подъем на критическую высоту), а также хроническая глобальная ишемия мозга уже в первый час после воздействия приводят к резкому нарушению энергетического обмена в коре головного мозга крыс (по параметрам аденилатного пула), различно выраженному у неустойчивых и высокоустойчивых к гипоксии животных. Выявлены особенности динамики этих нарушений в первые 9 дней глобальной ишемии мозга.

Впервые в экспериментах in vivo получены прямые подтверждения способности сукцината, входящего в структуру проксипина, корригировать нарушения энергетического обмена мозга и оказывать нормирующее действие на показатели аденилатного пула в условиях острой кислородной недостаточности с учетом фенотипических особенностей животных. Установлена высокая эффективность энерготропного действия проксипина в условиях гипоксии, превышающая действие эталонного препарата ГОМК и препаратов сравнения.

Доказано, что проксипин является источником сукцината для дыхательной цепи и стимулирует дыхание за счет окисления по сукцинатоксидазному пути.

Установлена прямая положительная корреляция между энерготропным эффектом проксипина при его профилактическом и терапевтическом применении и его антигипоксическим, защитным действием на различные показатели жизнедеятельности организма, включая летальность, влияние на стресскомпетентные органы, неспецифическую резистетность организма, неврологический статус и поведенческую активность.

Впервые показано, что сукцинатсодержащий препарат проксипин обладает адаптогенным действием и участвует в формировании ранних механизмов адаптации, потенциируя эффект прекондициониования при разных режимах гипокситерапии.

Теоретическая и практическая значимость диссертационной работы.

Полученные данные расширяют представление об особенностях энергетического обмена при кислородной недостаточности и формирования резистентности к гипоксии у животных с разным фенотипом.

На основании полученных в диссертационной работе данных об энерготропных и антигипоксических свойствах проксипина, существенно более выраженных, чем у эталонного препарата ГОМК и препаратов сравнения мексидола и эмоксипина, обоснована целесообразность профилактического и терапевтического его применения в условиях нарушения энергетического обмена при гипоксии. Выполненные исследования легли в основу рекомендаций по дозировкам лекарственной формы проксипина для человека.

Показана целесообразность и перспективность применения проксипина в качестве средства, усиливающего эффекты однократных тренировок в разных гипоксических режимах.

Положения, выносимые на защиту:

1. Острое гипоксическое воздействие вызывает быстрое и резкое нарушение энергетического обмена в коре головного мозга крыс, динамика которого различна у низкоустойчивых и высокоустойчивых к гипоксии животных.

2. Профилактическое и терапевтическое применение оригинального сукцинат-содержащего производного 3-оксипиридина соединения проксипина оказывает энерготропное действие, так как способно ограничить или предотвратить острые нарушения энергетического обмена, возникающие в мозгу крыс в результате пребывания на критической высоте в условиях барокамеры или при хронической глобальной ишемии.

3. Стимулирующее действие проксипина на тканевое дыхание связано с активацией сукцинатоксидазного окисления.

4. Корригирующее действие проксипина на аэробный энергетический обмен предупреждает нарушения и способствует восстановлению ведущих функционально-метаболических параметров, определяющих жизнедеятельность организма.

5. Проксипин обладает антигипоксической активностью как в области критических, так и субкритических концетраций кислорода и увеличивает при этом резистентность организма в большей степени, чем другие сукцинатсодержащие препараты и препараты сравнения.

6. Проксипин обладает адаптогенным действием и активирует формирование срочных механизмов адаптации в условиях гипокситерапии.

Внедрение результатов в практику.

Полученные в диссертационной работе данные вошли в качестве самостоятельного раздела в Материалы доклинического изучения фармакологических свойств проксипина, составленного для Фармкомитета МЗСО РФ, в котором он представлен как оригинальный препарат - корректор энергетического обмена, обладающий антигипоксическими свойствами. На основании этих материалов в настоящее время успешно заканчиваются клинические испытания проксипина.

Апробация работы.

Основные результаты работы были представлены на II Всесоюзной конференции «Фармакологическая коррекция гипоксических состояний» (Гродно, 1991), на Российской научной конференции «Создание лекарственных средств» (Москва, 1992), на II Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 1993), на конференции молодых ученых России, посвященной 50-летию Академии медицинских наук (Москва, 1994), на Российской научной конференции «Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы» (Санкт-Петербург, 1994), на I Российском съезде научного общества фармакологов (Волгоград, 1995), на Всероссийской конференции «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (Санкт-Петербург, 1999), на IV и V Всероссийской конференции «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция» (Москва, 2005, 2008), на VIII Международном конгрессе по адаптационной медицине (Москва, 2006), на XII международном симпозиуме «Эколого-физиологические проблемы адаптации» (Москва, 2007) и на XX Съезде физиологического общества им. И.П. Павлова (Москва, 2007), на XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008), а также апробированы на межлабораторном семинаре отдела биоэнергетики НИИОПП РАМН (Москва, 2007).

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Германова, Элита Леонидовна

ВЫВОДЫ

1. Разные формы острой кислородной недостаточности уже в первые минуты после гипоксического воздействия приводят к нарушению энергетического обмена в коре головного мозга крыс, снижению содержания внутриклеточного АТФ и появлению дисбаланса в пуле адениннуклеотидов.

2. Хроническая глобальная ишемия мозга характеризуется фазно протекающими в первые 9 суток нарушениям энергетического обмена, которые различались в коре головного мозга высокоустойчивых и низкоустойчивых к гипоксии крыс. При этом в коре головного мозга низкоустойчивых крыс, в отличие от высокоустойчивых крыс, наблюдалось первичное компенсаторное усиление синтеза АТФ, регулируемое отношением АТФ/АДФ и особенно АТФ/АМФ, а дизрегуляторные нарушения энергетического обмена были выражены слабее.

3. Оригинальное сукцинатсодержащее производное 3-оксипиридина проксипин при его профилактическом и терапевтическом применении предупреждал или ослаблял характерные для разных форм гипоксии (острая гипобарическая гипоксия, глобальная ишемия мозга) нарушения энергетического обмена в коре головного мозга крыс, оказывал нормирующее действие на динамику этого процесса, т.е. проявлял энерготропные свойства.

4. Биоэнергетический механизм действия проксипина состоит в снабжении дыхательной цепи сукцинатом, который используется в качестве энергетического субстрата, что и определяет энерготропные свойства соединения в целом.

5. Энерготропное действие проксипина коррелирует с его выраженным антигипоксическим действием, выражающемся в увеличении неспецифической резистентности организма, показанном на 5 различных гипоксических моделях и превышающим эффекты эталонного препарата ГОМК и препаратов сравнения мексидола и эмоксипина.

6. Проксипин в условиях разных форм острой гипоксии снижает или предупреждает нарушения ряда ведущих показателей жизнедеятельности организма, снижая летальность, уменьшая изменения стресс-компетентных органов, степень неврологических расстройств, положительно влияя на двигательно-исследовательскую активность животных и когнитивные функции.

7. Проксипин обладает адаптогенным действием, т.е. ускоряет и усиливает формирование резистентности организма при его однократном профилактическом и терапевтическом применении на первом сеансе лечебных тренировок в режиме гипобарической безинтервальной гипоксии и прерывистой нормобарической гипоксии.

Практические рекомендации.

1. Выполненные исследования защитного действия проксипина при острых и субострых гипоксических состояниях позволяют рекомендовать его для использования в медицинской практике в качестве оригинального и перспективного энерготропного, антигипоксического и адаптогенного препарата.

2. При профилактическом применении проксипина рекомендуется его введение за 15-30 мин до гипоксического воздействия в оптимальной дозе 20 мг/кг. При терапевтическом применении проксипина желательно его введение в наиболее ранние сроки после гипоксического воздействия, затем через 6 часов и далее раз в сутки в течение 2-5 дней.

3. При применении проксипина в условиях гипокситерапии (в лечебном режиме ГБГ или ИНГ) рекомендуется его профилактическое однократное применение за 15 мин до первой тренировки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Германова, Элита Леонидовна, 2008 год

1. Агафьина А.С., Михеев С.В. (составители). Сборник статей по применению препарата Цитофлавин (2002-2006). С.-Петербург: ПО ЛИС АН, Тактик-Студио, 2006. - 104 с.

2. Атауллаханов Ф.И., Пичугин А.В. Модификация люциферин-люциферазного метода определения концентрации АТФ в эритроцитах. // Биофизика. 1981 - Т. 26. - № 1 - С. 86-88.

3. Атрошенко О.Н. Поиск фармакологических корректоров работоспособности в постгипоксический период в ряду производных 3-оксипиридина. Автореф. дис. к.б.н. - М., 1997. - 26 с.

4. Бейли Н. Статистические методы в биологии. / Под. ред. Налимова В.В. М.: Иностр. лит., 1962. - 260 с.

5. Березовский В.А. Гипоксия и индивидуальные особенности реактивности. — Киев: Наукова Думка, 1978. 216 с.

6. Виноградов В.М., Урюпов О.Ю. Гипоксия как фармакологическая проблема. // Фармакология и токсикология. 1985. - № 4. - С. 9-20.

7. Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М. Влияние мембраномодулятора из класса 3-оксипиридина на фармакологическую активность психотропных препаратов. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1985. - Т. 99. - № 5. - С. 519-522.

8. Воронина Т.А. Антиоксидант мексидол. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия. // Психофармакология и биол. наркол. 2001. -Т. l.-№ 1.- С. 2-12.

9. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. Л.: Медицина, 1978. - 296 с.

10. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2001.-С. 226.

11. Дудченко A.M. Сравнение дегидрогеназ митохондпий коры головного мозга крыс, обладающих различной чувствительностью к гипоксии. // Митохондрии. -М., Наука, 1976.-С. 177-182.

12. Дудченко A.M., Лукьянова Л.Д. Влияние адаптации к гипоксии на содержание цитохромов в мозге и печени крыс. // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 1995. Т. 120. - № 12. - С. 576 - 579.

13. Дудченко A.M., Лукьянова Л.Д. Влияние адаптации к периодической гипоксии на кинетические параметры ферментов дыхательной цепи мозга крыс. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1996. - № 3. - С. 252 - 255.

14. Дудченко A.M., Лукьянова Л.Д. Параметры аденилатного пула как предикторы нарушений энергетического обмена в гепатоцитах при гипоксии. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2003. - Т. 136. - № 7. - С. 41 - 44.

15. Дудченко A.M., Чернобаева Г.Н., Бе л оу сова В.В. и др. Биоэнергетические параметры мозга крыс с различной резистентностью к гипоксии. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1993. - Т. 115. - № 3. - С. 251 - 254.

16. Дюмаев К.М., Воронина Т. А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологии ЦНС. — М., Изд-во Института биомедицинской химии, 1995.-271 с.

17. Дюмаев К.М., Смирнов Л.Д. Строение и реакционная способность производных 3-оксипиридина при электрофильном замещении. // Успехи химии. 1975.-Вып. 10.-С. 1788-1804.

18. Заржецкий Ю.В. Нейрофизиологические механизмы интегративной деятельности мозга крыс в постреанимационном состоянии. — Автореф. дис. д.б.н.-М., 2003.

19. Караш Ю.М., Стрелков Р.Б., Чижов А .Я. Нормобарическая гипоксия в лечении, профилактике и реабилитации. М.: Медицина, 1988. — 351 с.

20. Коваленко Е.А., Черняков И.Н. Кислород тканей при экстремальных факторах полета. // Сер. Проблемы космической биологии. М.: Наука, 1972. -Т. 21.- 263 с.

21. Колчинская А.З. Вторичная тканевая гипоксия. Киев: Наукова Думка, 1983.-256 с.

22. Кондрашова М.Н. Трансаминазный цикл окисления субстратов в клетках как механизм адаптации к гипоксии. // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. М. - 1989.- С. 51-66.

23. Кондрашова М.Н. Взаимодействие процессов переаминирования и окисления карбоновых кислот при разных функциональных состояниях ткани. //Биохимия. 1991.-Т. 56.-Вып. З.-С. 388-405.

24. Кондрашова М. Н. Реципрокная регуляция дыхания и структурного состояния митохондрий гормонально-субстратной системой. // Митохондрии, клетки и активные формы кислорода. Пущино, 2000. — С. 71 - 74.

25. Кондрашова М.Н., Ахмеров Р.Н., Акоев И.Г., и др. О регуляции соотношения окисления янтарной кислоты и НАД-зависимых субстратов производными индола. //Митохондрии. М., Наука, 1974.- С. 145-163.

26. Кондрашова М.Н., Каминский Ю.Г., Маевский Е.И. Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве. Пущино. -1996. - 300 с.

27. Кондрашова М.Н., Маевский Е.И., Бабаян И.Р. и др. Адаптация к гипоксии посредством переключения метаболизма на превращения янтарной кислоты. // Митохондрии. М., Наука, 1973. - С. 112 - 128.

28. Корнеев А.А., Лукьянова Л.Д. Особенности энергетического обмена и сократительной способности миокарда крыс с разной чувствительностью к кислородной недостаточности. // Патол. физиол. и эксперим. терапия. — 1987. -№ 3. С. 53 - 57.

29. Корнеев А.А., Попова О.А., Замула С.В. и др. Антигипоксические эффекты некоторых хинонов, связанные с восстановлением электронтранспортной функции дыхательной цепи изолированного сердца крысы. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1990. - № 7. - С. 60-63.

30. Лукьянова Л.Д. Современные представления о механизмах энергетической регуляции клеточного дыхания. // Метаболическая регуляция физиологических состояний. -Пущино. 1984.- С. 23-24.

31. Лукьянова Л.Д. Особенности работы дыхательной цепи в условиях кислородной недостаточности. // Молекулярные механизмы и регуляция энергетического обмена. Пущино, Наука, 1987. - С. 153-161.

32. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетические механизмы формирования гипоксических состояний и подходы к их фармакологической коррекции. //

33. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. — М. 1989. — С. 11 — 44.

34. Лукьянова Л.Д. Механизмы действия антигипоксантов. Антигипоксанты — новый класс фармакологических веществ. // Итоги науки и техники. / Фармакология. Химиотерапевтические средства. / Под ред. Лукьяновой Л.Д. -М. 1991.- Т. 27.- С. 5-26.

35. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы, коррекция. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1997. - Т. 124. - № 9. - С. 244 -254.

36. Лукьянова Л.Д. Новые подходы к созданию антигипоксантов метаболического действия. //Вестник РАМН. 1999. - №3. - С. 18-25.

37. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы гипоксии. // Вестник РАМН.- 2000. №9.- С. 3-12.

38. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы и перспективы фармакологической коррекции гипоксических состояний. // Фармакотерапия в неврологии и психиатрии: 8 Конгресс «Человек и лекарство». Лекции для практикующих врачей. М. - 2002. - С. 22-34.

39. Лукьянова Л.Д Дизрегуляция энергетического обмена типовой патологический процесс. // Дизрегуляционная патология. / Под. ред. Г.Н. Крыжановского. - М., Медицина. - 2002. - С. 216-232.

40. Лукьянова Л.Д. Принципы фармакологической коррекции митохондриальной дисфункций при гипоксии. // Рецепция и внутриклеточная сигнализация. Пущино, 2003. - С. 251-254.

41. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия молекулярный механизм тканевой гипоксии и адаптации организма. // Физиол. Украин. Ж. - 2003. - Т. 49. - № 3. - С. 17-35.

42. Лукьянова Л.Д. Митохондриальная дисфункция типовой патологический процесс, молекулярный механизм гипоксии. // Проблемы гипоксии:молекулярные, физиологические и клинические аспекты. / Под. ред. Лукьянова Л.Д., Ушаков И.Б. М., Истоки, 2004. - С. 8-50.

43. Лукьянова Л.Д. Фармакологическая коррекция митохондриальной дисфункции при гипоксии. // Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и клинические аспекты. / Под ред. Лукьяновой Л.Д., Ушакова И.Б. М., Истоки, 2004. - С. 456-487.

44. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетический механизм тканевой гипоксии типовой патологический процесс. // Общая патология и патофизиология. - 2004. - № 2. — С. 2-11.

45. Лукьянова Л.Д., Атабаева Р.Е., Шепелева С.Ю. Антигипоксические эффекты некоторых производных 3-оксипиридина на изолированный миокард крыс. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1993. - Т. 115. - № 4. - С. 366-368.

46. Лукьянова Л.Д., Власова И.Г. Энергетический механизм фазных изменений спонтанной электрической активности нейронов при гипоксии. // Бюл. эксперим. биол. и мед.- 1989. № 9. - С. 266-269.

47. Лукьянова Л.Д., Дудченко A.M., Белоусова В.В. Влияние различных концентраций кислорода на содержание АТФ в изолированных гепатоцитах адаптированных и неадаптированных к гипоксии крыс. // Бюл. эксперим. биол. и мед.-1994.- 118.- № 12.-С. 576-581.

48. Лукьянова Л.Д., Дудченко A.M. Параметры аденилатного пула как предикторы нарушений энергетического обмена в гепатоцитах при гипоксии. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2003. - Т. 136. - № 7. - С. 41-44.

49. Лукьянова Л.Д., Дудченко A.M., Цыбина Т.А., Германова Э.Л. Регуляторная роль митохондриальной дисфункции при гипоксии и ее взаимодействие странскрипционной активностью. // Вестник РАМН. — М., Медицина. 2007. — С. 3-13.

50. Лукьянова Л.Д., Дудченко A.M., Цыбина Т.А., Германова Э.Л., Ткачук Е.Н., Эренбург И.В. Действие интервальной нормобарической гипоксии на кинетические свойства митохондриальных ферментов. // Бюл. эксперим. биол. мед. 2007. - № 12. - С. 644 - 651.

51. Лукьянова Л.Д., Дудченко A.M., Романова В.Е., Германова Э.Л., Сукоян Г.В., Карсанов Н.В.'Энергизующие и антигипоксические эффекты энергостима. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1997. - Т. 123. - № 6. - С. 659-662.

52. Лукьянова Л.Д., Дудченко A.M., Чернобаева Г.Н. и др. Энергетический обмен триггерный механизм в формировании срочных и длительных механизмов адаптации к гипоксии. // Прерывистая нормобарическая гипокситерапия. -М., ПАИМС, 1999. - С. 139 - 153.

53. Лукьянова Л.Д., Дудченко A.M., Чернобаева Г.Н. О прогностической роли адениннуклеотидного пула при гипоксии. // Митохондрии, клетки и активные формы кислорода. -Пущино, 2000. С. 99 - 102.

54. Лукьянова Л.Д, Михайлова Н.Н., Фоменко Д.В. и др. Об особенностях нарушений энергетического обмена при травматическом шоке и возможностиих фармакологической коррекции. // Бюл. эксперим. биол. мед.- 2001. Т. 132. - № 9. - С. 263-267.

55. Лукьянова Л. Д., Романова В.Е., Чернобаева Г.Н. и др. Особенности антигипоксического действия мексидола, связанные с его специфическим влиянием на энергетический обмен. // Хим.-фармацевт. Журн. 1990. - № 8. — С. 9-11.

56. Лукьянова Л.Д., Чернобаева Г.Н., Власова И.Г. и др. Коррекция нарушений энергетического обмена при гипоксии с помощью витамина К3. // Эксперим. и клин, фармакология. 1992. - № 1. - С. 44-47.

57. Маевский Е.И., Розенфельд А.С., Гришина Е.В. и др. Коррекция метаболического ацидоза путем поддержания функций митохондрий. — Пущино, 2001.- 155 с.

58. Машковский М.Д. Лекарственные средства (Пособие для врачей). М.: Медицина, 1993. - Т. 2. - 685 с.

59. Машковский М.Д. Лекарственные средства (Пособие для врачей). М.: Медицина, 2003. - Т. 2.

60. Медведев Ю.В., Толстой А.Д. Гипоксия и свободные радикалы в развитии патологических состояний организма. М.: Терра, Календер и промоушн, 2000. -232 с.

61. Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств. МЗ СССР. / Под ред. Лукьяновой Л.Д. М.: МЗ СССР. - 1990. - 19 с.

62. Мутускина Е.А., Гарибова Т.Л., Заржецкий Ю.В., Маула М. и др. Влияние транквилизатора гидазепама на поведенческие реакции крыс в первые недели после реанимации. // Патол. физиология и экспериментальная терапия. — 1994. -№ 3. С. 10-12.

63. Оболенский С.В. Реамберин — новое средство для инфузионной терапии в практике медицины критических состояний. Методические рекомендации. -СПБ. 2002.- 22 с.

64. Попова О.А., Замула С.В. Фармакологическая коррекция нарушений энергетического метаболизма миокарда при гипоксии. // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. М., 1989. - С. 155 - 159.

65. Романова В.Е., Чернобаева Г.Н., Лукьянова Л.Д. Особенности окислительного фосфорилирования в митохондриях мозга крыс с различной резистентностью к кислородной недостаточности. // Бюл. эксперим. биол. и мед.-1991.-112.-№7.-С. 49-51.

66. Романова Н.П. Морфологические изменения головного мозга и внутренних органов при терминальных состояниях. // Основы реаниматологии. / Под. ред. Неговского В.А. Изд. 3. - Ташкент, Медицина. - 1977. - Гл. 9. - С. 156-171.

67. Семченко В.В., Степанов С.С., Алексеева Г.В. Постаноксическая энцефалопатия. — Омск. 1999. - 446 с.

68. Середенин С.Б., Бледнов Ю.А., Гордей М.Л. и др. Влияние мембрано-модулятора 3-оксипиридина на эмоционально-стрессовую реакцию и связывание НЗ-диазепама в мозге инбредных мышей. // Хим.-фарм. журнал. — 1987.-№2.-С. 134-137.

69. Скулачев В.П. Энергетика биологических мембран. М.: Наука, 1989. - 564 с.

70. Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М. В-оксипроизводные шестичленных гетероциклов. Синтез, ингибирующая активность и биологические свойства. // Хим.-фарм. Журнал. 1982. - Т. 16. - №4. - С. 28-44.

71. Стрелков Р.Б., Брянцева Л.А., Зия А.В. О возможности практического использования газовой гипоксической смеси для профилактики радиационных поражений. //Радиобиология. 1974. -Т. 14. - № 2. - С. 297-301.

72. Терапевтическое действие янтарной кислоты. / Под ред. Кондрашовой М.Н. -Пущино, Наука, 1976.-234 с.

73. Тиликеева У.М., Воронина Т.А., Кузьмин В.И., Сопыев Д.А., Алиев А.Н. Характеристика противогипоксических свойств антиоксидантов из класса 3-оксипиридина. // Фармакология и токсикология. 1987. - Т. 50. - № 1. — С. 7477.

74. Хватова Е.М., Шуматова Е.Н., Рубанова Н.А. и др. // Митохондрии. М., Наука, 1971.-С. 176-180.

75. Хватова Е.М., Шуматова Е.Н., Варыпаева И.С. Дефицит кислорода как фактор регуляции функционального состояния митохондрий. // Митохондрии. — М., Наука, 1977. С. 32-37.

76. Хренова Н.Б. Особенности поведения и адаптационных реакций у крыс после смертельной электротравмы. // Терминальные состояния ипостреанимационная патология в эксперименте и клинике. / Под. ред. Корпачева В.Г. Алма-Ата, 1990. - С. 19-23.

77. Чернобаева Г.Н., Белоусова В.В., Власова И.Г. и др. Биоэнергетические параметры мозга крыс с различной резистентносью к гипоксии. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1993. - Т. 115. - № 3. - С. 251 - 254.

78. Чернобаева Г.Н., Лукьянова Л.Д. Роль индивидуальной резистентности к гипоксическому фактору при поиске антигипоксантов и оценке эффективности их действия. // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. — М, 1989.-С. 160- 165.

79. Чернобаева Г.Н., Романова В.Е., Дудченко A.M., Германова Э.Л., Лукьянова Л.Д. Антигипоксические эффекты и механизмы действия некоторых производных 3-оксипиридинов. // Итоги науки и техники. М., ВИНИТИ, 1991.-Т. 27.-С. 26-38.

80. Agani F.H., Pichiule P., Chavez J.C, La Manna J.C. The role of Mitochondria in the regulation of Hypoxia-inducible Factor I Expression during Hypoxia. // J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275. - №46. - P. 35863-35867.

81. Aithal H.N., Ramasarma T. Enhancement of liver succinate dehydrogenase during brief exposure of rats to low atmospheric pressure. // Indian J. Exp. Biol. — 1968.-Vol. 6- №3.- P. 179-180.

82. Bangham V.L., Hoffman W.E., Canghey A.B. // Anesthesiology review. 1986. -Vol. 13.- №5.-P. 44-45.

83. Bergmeyer H.U. // Methods of Enzymatic Analysis. New York. - 1974. - Vol. 3.-P. 1464-1468.

84. Bergmeyer H.U. // Methods of Enzymatic Analysis. New York. - 1984. — Vol. 6.- P. 582.

85. Briere J-J., Chretien D., Benit P., Rustin P. Respiratory chain defects: what do we know for sure about their consequences in vivo. // BBA. — 2004. — Vol. 1659. — P. 172-177.

86. Bruick RK. O2 -sensing in the hypoxic response pathway: regulation of the hypoxia-inducible transcription factor. // Genes & Development. 2003. - Vol. 17. -P. 2614-2623.

87. Brunk UT, Terman A. The mitochondrial-lysosomal axis theory of aging. // Eur.J.Biochem. 2002. - Vol. 269. - P. 1996-2002.

88. Butow RA, Avadhani NG. Mitochondria signaling. The retrograde response. // Molecular. Cell. 2004.-Vol.14. - № l.-P. 1-15.

89. Cascarano J., Ades I.Z., O'Conner J.D. Hypoxia: a succinate-fumerate electron shuttle between peripheral cells and lung. // J. Exp. Zool. 1976. - Vol. 198. - №2. — P. 149-153.

90. Cascarano P.W., Freeman T.L., Вeitner-Johnson D., Millhorn D.E. EPAS1 trans-activating during hypoxia requires p42/p44 МАРК. // J.Biol. Chem. 1999. -Vol. 274.-P. 33709-33713.

91. Chance B. // J. Biol. Chem. 1959. - Vol. 234. - № 6. - P. 1563-1567.

92. Chandel N.S., Schumacker P.T. Cell depleted of mitochondrial DNA (p°) yield insight into physiological mechanisms. // FEBS Letters. 1999. - Vol. 454. - P. 173-176.

93. Chandel N.S., Schumacker P.T. Cellular oxygen sensing by mitochondria: old questions, new insight. // J. Am. Physiol. 2000. -Vol. 88. - P. 1880-1889.

94. Chavez J.C., Pichiule P, Boero J., Arregui A. Reduced mitochondrial respiration in mouse cerebral cortex during chronic hypoxia. // Neurosci. Lett. 1995. - Vol. 193.-P. 169-172.

95. Chavez J.C., Agani F., Pichule P., La Manna J.C. Expression of hypoxia-inducible factor la in the brain of rats during chronic hypoxia. // J. Appl. Physiol. -2000.-Vol. 89. - №5. - P. 1937-1942.

96. Conrad P.W., Freeman T.L., Beitner-Johnson D., Millhorn D.E. EPAS1 trans-activating during hypoxia requires p42/p44 МАРК. // J.Biol. Chem. 1999. - Vol. 274.-P. 33709-33713.

97. Correa P.R., Kruglov E.A., Thompson M., Leite M. F., Dranoff J.A, Nathanson M. H. Succinate is a paracrine signal for liver damage. // Journal of Hepatology. -2007. Vol. 47. - № 2. - P. 262-269

98. Das J. The role of mitochondrial respiration in physiological and evolutionary adaptation. //Bioessays 2006. - Vol. 28. - № 9. - P. 890-901.

99. Da Silva M.M., Sartori A., Belisle E., Kowaltowsky A.J. Ischemic preconditioning inhibits mitochondrial respiration, increase H202 release, and enhances K+ transport. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2003. - Vol. 285. -P. 154-162.

100. Devin A., Rigoulet M. Mechanisms of mitochondrial response to variations in energy demand in eukaryotic cells. // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2007. - Vol. 292.- № 1.-P. 52-58.

101. Di Lisa F., Ziegler M. Pathophysiological revelance of mitochondria in NAD+ metabolism. // FEBS Letters. 2001. - 492. - P. 4-8.

102. Duchen M.R. Roles of Mitochondria in Health and Disease. // Diabetes. — 2004. -Vol.53. P. 96-102.

103. Feldkamp Т., Kribben A., Roeser N.F. et al. Preservation of complex I function during hypoxia-reoxygenation-induced mitochondrial injury in proximal tubules. // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2004. - Vol. 286. - № 4. - P. 749-759.

104. Felty Q., Roy D. Estrogen, mitochondria, and growth of cancer non cancer cells. //J. of Carcinogenesis. -2005. Vol. 4. - № 1. - P. 1-34.

105. Gnaiger E. Mitochondrial Physiology. The many Faces and functions of on organelle. // MiP. Austria. - 2005. - P. 151.

106. Gnaiger E.G., Mendez G., Hand S.C. High phosphotilation efficiency in mitochondria under hypoxia. // Pro. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. -Vol. 97. - P. 11080-11085.

107. Grai M.W., Burger G., Lang B.F. Mitochondrion evolution. // Science. 1999. - Vol.283. - P. 1467-1481.

108. Gusy R.D., Schumacker P.T. Oxygen sensing by mitochondria at complex III: The paradox of increased ROS during Hypoxia. // Exper. Physiol. 2006. - Vol. 91. -№5.- P. 807-819.

109. Нага H., Sukamoto Т., Kogura K. Mechanism and pathogenesis of ischemia-induced neuronal damage. // Prog. Neurobiology. 1993. - Vol. 40. - P. 645-670.

110. He W., Miao F.J., Lin D.C. Citric acid cycle intermediates as ligands for orphan-G-protein-coupled receptors. // Nature. 2004. - Vol. 429. - P. 188-193.

111. Jones D.P. Hypoxia and drug metabolism. // Biochemical Pharmacology J. -1981.-Vol. 30.-№10.- P. 1019-1023.

112. King A., Selak M.A., Gottlieb E. Succinate dehydrogenase and fumarate hydratase: linking mitochondrial dysfunction and cancer. // Oncogene. 2006. -Vol. 25. - № 34. - P. 4675-4682.

113. Kondrashova M.N., Doliba N.M. Polarografiphic observation of substrate-level phosphorylation and its stimulation by acetylcholine. // FEBS Lett. 1989. - Vol. 243.-P. 153-155.

114. Kunz W.S., Kudin A.P., Vielhaber S., Blumke I. Mitochondrial complex I deficiency in epileptic focus of patients with temporal lode epilepsy. // Ann. Neurol. -2000.-Vol. 48.-P. 766-773.

115. Leninger A.L. Phosphorylation coupled to oxidation of dihydrodiphosphoridine nucleotide. //J. Biol.Chem. 1951. - Vol. 190. - P. 345-359.

116. Lukyanova L.D. Limiting steps of energy metabolism in brain in hypoxia // Neurochem. Intern. 1988. - Vol. 13. - № 1. - S. I. - P. 146.

117. Lukyanova L.D. Molecular, metabolic and functional mechanisms of individual resistance to hypoxia. // Adaptation Biology and Medicine. / Ed. Sharma B.K.,

118. Takeda N., Ganguly N. K. Singal P.K. New Dehli, Narosa publishing house. - 1997. -Vol. l.-P. 236-250.

119. Lukyanova L.D. Cellular mechanism responsible for beneficial effects of hypoxic therapy. // Adaptation Biology and Medicine. / Ed. Moravec J., Takeda N., Singal P.K. New Delhi, India, Narosa Publishing House, 2002. - Vol. 3. - P. 290303.

120. Lukyanova L.D. Novel approaches to the understanding of molecular mechanisms of adaptation. // Adaptation Biology and Medicine. / Ed. Hargens A., Takeda N., Singal P.K. New Dehli, India, Narosa publishing house, 2004. - Vol. 4. - P. 11-22.

121. Lukyanova L.D, Dudchenko A.M. Regulatory role of the adenilate pool in the formation of hepatocyte resistance to hypoxia // Adaptation biol. and med. New Dehli, India, Narosa publishing house, 1999. - Vol. 2. - P. 139 - 150.

122. Lutz P.L., Prentice H.M. Sensing and Responding to Hypoxia Molecular and Physiological Mechanisms. // Integrative and Comparative Biology. 2002. - Vol. 42.-№3.- P. 463-468.

123. Maklashinas E, Sher E., Zhou H-Z., Gray M. and al. Effect of anoxia/ reperfusion on the reversible active/de-active transition of comlex I in rat hear. // BBA. Bioenergetics. 2002. - Vol. 1556. - № 1. - P. 6-12.

124. McDonald M.J. Perspective: emerging evidence for signaling roles of mitochondrial anaplerotic products in insulin secretion. // BBA. 2002. - Vol. 1619. - P. 77-88.

125. Mela L., Goodwin C.W., Miller L.D. In vivo control of mitochondrial enzyme concentrations and activity by oxygen // Amer. J. Physiol. 1976. - Vol. 231. — P. 1811 - 1816.

126. Michiels K. Physiological and pathological responses to hypoxia. // Am. J. Pathology.-2004.-Vol. 164.- P. 1875-1882.

127. Mitchell P. Coupling of phosphorylation to electron and hydrogen transfer by a chemiosmotic type of mechanism. //Nature. 1961. - Vol. 191. -P. 144-148.

128. Murphy E. Primary and secondary signaling pathways in early preconditioning that converge on the mitochondria to produce cardioprotection. // Circulation. 2004. -Vol.94. - P. 7-16.

129. Nishimura G., Proske R.Jm., Doyama H., Higuchi M. Regulation of apoptosis by respiratory substrates. //FEBS Letters. 2001.- Vol. 505. - № 3. - P. 399-404.

130. Nichols D.G., Samantha L.B. Mitochondria and Neuronal Survival. // Physiol Rev. 2000.-Vol. 80.-№1.- P. 315-360.

131. Palmer M. Chema 333: Metabolism. Lecture Notes. Canada. - 2006. - 2 ed. Chap 5.-P. 31-43.

132. Peers C., Kemp P.J. Acute oxygen sensing: diverse but convergent mechanisms in airway and arterial chemoreceptors. // Respiratory Reseach. — 2001. Vol. 2. - № 3.- P. 145-149.

133. Pierson D. J. Pathophysiology and Clinical Effects of Chronic Hypoxia. // Respir. Care. 2000. - Vol. 45. - № 1. - P. 39-51.

134. Pitkanen S., Robinson B.H. Mitochondrial complex I deficiency leads to increased production of superoxide radicals and induction of superoxide dismutase. //J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 98. - P. 345-351.

135. Pitkanen S., Merante F., McLeod D.R., Robinson B.H. Familial cardiomyopathy with cataracts and lactic acidosis: a defect in complexes I of the mitochondrial respiratory chain. // Pediatr. Res. 1996. - Vol. 39. - P. 513-521.

136. Robinson B.H. Human Comlex I deficiency: clinical spectrum and involvement of oxygen free radicals in the pathogenicity of the defect. // Bioch. Biophys. Acta. -1998.-Vol. 1364.-P. 271-286.

137. Sanborn Т., Gavin W., Berkowitz S., Perille Т., Lesch M. Augmented conversion of aspartate and glutamate to succinate during anoxia in rabbit heart. // Am. J. Physiol. 1979. - Vol. 237. - P. 535-541.

138. Selak M.A, Armour S.M, McKenzie E.D. Succinate links TCA cycle dysfunction to oncogenesis by inhibiting HIF-prolyl hydroxylase. // Cancer Cell. -2005. Vol. 7. - P. 77-85.

139. Semenza G.L. Expression of hypoxia-inducible factor 1: mechanisms and consequences. // Bioch. Pharmacol. 2000. - Vol. 59. - P. 47-53.

140. Siesjo B.K. Brain energy metabolism. New York, J. Willey and Sons. - 1978. -589 p.

141. Sivaramakrishnan S., Ramasarma T. Oxidation of succinate in heart, brain, and kidney mitochondria in hypobaria and hypoxia. // Biochim. Biophys Acta. — 1973. -Vol. 321.-№2.- P. 423-436.

142. Susheela L., Ramasarma T. Modulation of succinate dehydrogenase in response to environmental stress conditions of hypobaria and hypoxia. // Biochim. Biophys. Acta. 1973. - Vol. 321. - № 2. - P. 423-436.

143. Tallarida R.J., Murray R.B. Manual of Pharmacologic Calculations with Computer Programs. New York: Springer-Verlay, 1986.- P. 12-53.

144. Wang G., Semenza GL. Characterization of hypoxia-inducible factor 1 and regulation of DNA binding activity by hypoxia. // J. Biol. Chem. 1993. - Vol. 268. - P. 21513-21518.

145. Weinberg J.M., Venkatachalm M.A., Nancy F. et al. Anaerobic and aerobic pathways for salvage of proximal tubules from hypoxia-induced mitochondrial injury."// Am. J. Renal Physiol. 2000. - Vol. 279 - P. 927-943.

146. Zhu H., Bunn F. Oxygen sensing and signaling: impact on regulation of physiologically important genes. // Respir. Physiol. 1999. - Vol. 2 - P. 239-247.