Оценка и прогнозирование влияние гипоксии на энергетические процессы мозга с применением математических моделей. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, доктор биологических наук Мошкова, Альбина Николаевна

• Мошкова, Альбина Николаевна
• доктор биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор биологических наук Мошкова, Альбина Николаевна

Оглавление

Введение

Общая характеристика

Актуальность темы и востребовательность результатов

Цель и задачи исследования»

Научная новизна

Достоверность полученных результатов

Теоретическая и практическая значимость

Методология исследования

Положения, выносимые на защиту

Публикации

Глава 1 Характеристика энергетического метаболизма мозга

при нарушении кислородного режима

>

1.1 Митохондриальная система - основной путь организации энергоаккумулирующего процесса в ткани мозга

1.2 Формирование адаптивного состояния организма под влиянием гипоксического прекондиционирования

' Глава 2 Моделирование биологических явлений и роль

математических методов в прогнозировании состояния

биологических систем

2.1 Моделирование - один из методов научного познания

2.2. Математическое моделирование в биологии

2.3 Функциональная зависимость - средство математического моделирования

Глава 3 Материалы и методы исследования

3.1 Постановка эксперимента

3.2 Методы исследования

3.2.1 Выделение митохондриальной фракции головного мозга

3.2.2 Определение активности окислительно-восстановительных ферментов митохондриальной дыхательной цепи

3.2.3 Определение активности креатинкиназы в общей митохондриальной фракции

3.2.4 Определение концентрации адеиновых нуклеотидов

3.2.5 Определение фосфорилирующей активности митохондрий мозга полярографическим методом

3.2.6 Методы статистической обработки экспериментальных результатов

3.3 Выбор математических методов для исследования зависимости между экспериментальными данными

2

3.3.1. Классы задач, используемые для изучения зависимости между количественными показателями, характеризующими работу системы

3.3.2 Подбор кривой

3.3.3 Расчет параметров аппроксимирующих функций

3.3.4 Оценка значимости регрессионной модели

Глава 4 Результаты исследования

4.1 Прогнозирование энергетической активности мозга животных в

условиях гипоксии методами математического моделирования

4.1.1 Оценка и прогнозирование функционального состояния ферментных комплексов дыхательной цепи в условиях нарушения кислородного режима

4.1.2 Содержание аденозинтрифосфата в зависимости от активности окислитено-восстановительных ферментов

ДЦ при недостатке кислорода

4.1.3 Активность митохондриальной креатинкиназы и концентрация АТФ в ткани мозга при ишемии разной продолжительности

4.1.4. Зависимость концентрации АТФ в ткани мозга от скорости фосфорилирования ADP под влиянием гипоксического воздействия

4.1.5 Резюме по разделу 4.1

4.2 Прогнозирование пределов устойчивости организма к гипоксии

по уровню адениновых нуклеотидов методами математического

моделирования

4.2.1 Исходные характеристики содержания АТФ, АМФ и их отношений (АТР/АМР) в условиях острого кислородного голодания

4.2.2 Прогнозирование эффективных режимов гипоксического прекондиционирования по концентрации адениновых нуклеотидов

4.2.3 Резюме по разделу 4.2

Заключение

Список литературы

Приложения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка и прогнозирование влияние гипоксии на энергетические процессы мозга с применением математических моделей.»

ВВЕДЕНИЕ

Общая характеристика

Работа посвящена исследованию энергетических процессов в мозге животных при нарушении кислородного режима методами 'математического анализа. Подобные исследования могут быть использованы для разработки способов прогнозирования энергетического состояния мозга в экстремальных условиях жизнедеятельности организма и адаптации к дефициту кислорода.

Актуальность темы и востребовательность результатов

Гипоксия и ишемия! оказывают существенное повреждающее воздействие на состояние мозга, поэтому защита от гипоксии и ее последствий приобретает социальную ^значимость. Повышение устойчивости мозга к повреждающим факторам является крайне актуальной задачей и привлекает специалистов различных профилей клинической и экспериментальной биологии и медицины. (Цветкова, 2005; У1азоу, 2005).

Одним из наиболее эффективных немедикаментозных способов, направленных на мобилизацию защитных механизмов мозга, является гипокси-ческое прекондиционирование. Оценка характера протективного действия гипоксического прекондиционирования на структурно-функциональные повреждения мозга имеет важное значение для определения возможного спектра применения этого вида прекондиционирования в клинической» практике (Хватова и др., 1987-2009 г., Рыбникова, 2006-2010, Самойлов, Строев, 2003-2010, Лукьянова, 2002-2010 и др.). Для разработки способов защиты от гипоксии и ее последствий требуется создание алгоритма оценки и прогнозирования энергетического состояния мозга в экстремальных условиях, а также прогнозирование эффективных режимов тренировки, формирующих устойчивую адаптацию мозга к повреждающим воздействиям дефицита кислорода. Привлечение методов математического моделирования в решении биологических задач дает возможность получать информацию о состоянии изучае-

мых процессов и систем, сокращая время экспериментальной работы, экономя дорогостоящие реактивы и сохраняя жизнь животным. При этом возможно установление количественных отношений между отдельными элементами систем, что позволяет описать поведение исследуемых систем как единого целого (Дромашко, 1999).

В случае больших, сложно1 организованных систем, формализованный подход может оказаться* в начале исследования единственным средством получить информацию о существующих в системе взаимодействиях и сделать первый шаг к проникновению в механизмы изучаемого явления. Использование моделей множественной регрессии, объединяющих различные характеристики метаболических процессов мозга при гипоксических и ишемиче-ских повреждениях, позволяет получать достоверную информацию об энергетическом балансе мозга и прогнозировать функциональное состояние мозга в экстремальных условиях жизнедеятельности и адаптации к неблагоприятным воздействиям окружающей среды. Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования является оценка влияния гипоксиче-ского воздействия на энергетический обмен мозга экспериментальных животных и применение методов математического анализа для прогнозирования возникающих изменений в условиях гипоксии и адаптации к дефициту кислорода.

Для достижения поставленной цели в диссертационной работе решаются следующие задачи:

1. исследование зависимых отношений между показателями ферментативной системы митохондрий и концентрацией АТФ и прогнозирование энергетического потенциала мозга при дисфункции ферментативной системы в условиях дефицита кислорода;

2. анализ зависимости между показателями окислительного фосфорили-рования в условиях гипоксии и прогнозирование концентрации АТФ мозга при нарушении скорости фосфорилирования АДФ;

3. изучение зависимости между концентрациями адениновых нуклеоти-дов нервной ткани и прогнозирование содержания АМФ при нарастании тяжести гипоксического воздействия;

4. исследование количественной зависимости между уровнями адениновых нуклеотидов в ткани мозга в условиях гипоксического преконди-ционирования с целью прогнозирования пределов устойчивости организма к гипоксии.

Научная новизна

1. Впервые установлено, что количественная зависимость между активностью окислительных ферментов дыхательной цепи митохондрий, миКК и конечной концентрацией АТФ в мозге животных характеризуется линейной функцией у = а0х + о,, структура которой не меняется в условиях дефицита кислорода;

2. Впервые показано, что зависимость конечной концентрации АТФ в мозге животных от скорости фосфорилирования АДФ изменяется под воздействием гипоксии от линейной у интактных животных до более

X

сложной дробно-линейной у =-;

3. Впервые установлено изменение вида количественной зависимости между содержанием АМФ и АТФ от простого линейного при гипоба-рической гипоксии в более сложный - кубический

3 2

у = а()х + ахх + а2х + а3 в условиях ишемии и гипоксического пре-кондиционирования;

4. средствами математического моделирования зависимости между уровнями АТФ и АМФ в условиях гипоксического прекондиционирования впервые показана возможность прогнозирования характера развития процесса адаптации мозга к недостатку кислорода;

5. применение технологии моделирования на уровне формального математического аппарата впервые показало, что изменение вида моделей,

объединяющих зависимые показатели энергоаккумулирующего процесса, интегрально отражает функциональное состояние мозга в условиях кислородного голодания.

Достоверность полученных результатов

Значимость предлагаемых« моделей, доказана по критериям Фишера-Снедекера. и Стьюдента. Показана их высокая вероятностная достоверность (р=0,95-Ю, 99): Адекватность.мод елей* объекту исследования, их прогностическая способность в экстремальных,условиях жизнедеятельности организма и адаптации к- гипоксии- проверялись расчетом выбранных показателей энергоаккумулирующего процесса. Аналитический .расчет был подтвержден дополнительно поставленными экспериментами в нашей лаборатории либо литературными данными.

Теоретическая и практическая значимость

В ходе исследования разработаны расчетные способы определения ферментативной активности митохондриальной дыхательной цепи, а также-концентрации высокоэнергетических фосфатов в мозге животных в условиях гипоксического воздействия, защищенные авторскими свидетельствами и патентами Российской Федерации. Эти способы могут быть использованы в экспериментальных лабораториях, изучающих проблему гипоксии и ишемии мозга для получения информации о состоянии биологического- процесса под влиянием гипоксического- воздействия, экономя дорогостоящие реактивы, животных и время.

Полученные математические модели позволяют расчетным способом прогнозировать пределы устойчивости организма к гипоксии и рекомендовать эффективные режимы гипоксического прекондиционирования, которые могут быть использованы при разработке эффективных методов гипоксите-рапии.

Составлена программа, позволяющая изучать вид количественной зависимости между показателями биологической системы или процесса, строить математические модели, объединяющие экспериментальные данные в

7

различных условиях внешней среды. Программа может быть использована биологами в исследовательской работе.

Математическое моделирование зависимости между показателями энергетического обмена мозга позволяет разрабатывать новые способы оценки, прогнозирования и коррекции гипоксических состояний мозга, основанные на адаптации к различным формам нарушения кислородного режима.

Методология исследования

Исследование зависимости между характеристиками энергоаккуму-лирующего процесса в мозге животных в экстремальных условиях жизнедеятельности организма и в условиях адаптации к дефициту кислорода проведено на основе сочетания экспериментальных и теоретических данных и опирается на современные информационные технологии, предусматривающие использование:

• стандартных вычислительных комплексов статистической обработки экспериментальных показателей;

• математических методов и моделей корреляционно-регрессивного анализа;

• итерационных и интерполяционных методов;

• статистических критериев значимости и достоверности результатов моделирования;

• качественных методов исследования сходимости моделей.

Положения, выносимые на защиту

1. Количественная зависимость уровня АТФ от активности ферментативной системы митохондрий имеет линейный вид, не зависящий от тяжести гипоксического воздействия. Предлагается расчетный способ прогнозирования энергетического потенциала мозга при дисфункции ферментативной системы.

2. Вид количественной зависимости между показателями окислительного фосфорилирования и нуклеотидного фонда мозга изменяется от линей-

ной формы в более сложную (дробно-линейную и кубическую) и характеризует состояние этих процессов при нарушении кислородного режима.

3. 4-х кратное гипоксическое прекондиционирование является наиболее эффективным для формирования устойчивого состояния мозга к дефициту кислорода. Описание количественной зависимости уровней адениновых нуклеотидов элементарными функциями позволило установить колебательный характер развития процесса адаптации к гипоксии, и прогнозировать изменение этого процесса при долгосрочных тренировках.

Публикации

Основные результаты диссертации опубликованы в 35 работах, из них

i

13 работ из общего списка рекомендованного ВАК России и 4 авторских свидетельства на способы определения показателей энергоаккумулирующего процесса в мозге животных.

Личный вклад автора в проведенные исследования

Все результаты совместных работ, включенные в диссертацию, получены лично автором.

Апробация работы

Результаты проведенных исследований были представлены на: Всероссийской конференции «Организация и пластичность коры.больших полушарий головного мозга» (Москва, 2003); IV Всероссийской конференции с международным участием «Гипоксия. Механизмы. Адаптация. Коррекция.» (Москва, 2005); Всероссийской конференции «Механизмы синаптической передачи» (Москва, 2006); Всероссийской конференции с международным участием «Структурно-функциональные и нейрохимические закономерности асимметрии и пластичности» (Москва, 2006); Всероссийской конференции «Нейроспецифические метаболиты и энзимологические основы деятельности центральной нервной системы» (Пенза, 2006); Всероссийской конференции «Новое в изучении пластичности мозга» (Москва, 2000); III Международной конференции «Hypoxia Medical» (Санкт-Петербург, 1998); Всероссийской

конференции «Структурно-функциональные, нейрохимические и иммунохи-мические закономерности асимметрии и пластичности мозга» (Москва, 2007); Всероссийской конференции с международным участием «Нейрохимические механизмы адаптивных и патологических состояний мозга» (Санкт-Петербург, 2008); IV Съезде биохимиков (Новосибирск, 2008); III Всероссийской конференции с международным участием «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция» (Москва,2002); Всероссийской-конференции с международным участием «Механизмы регуляции, физиологических систем организма в процессе адаптации к условиям» среды» (Санкт-Петербург, 2010) и т.д.

Структура и объем «работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований, заключения, выводов, библиографии и 4-х приложений. Общий объем работы 271 страницы, в ней содержится 50 рисунков, 54 таблицы. Список литературы включает 354 наименования, приложение к работе содержит 63 страницы.

Содержание работы

Во введении обосновывается актуальность темы исследования, формируется цель и ставятся основные- задачи работы, раскрывается научная новизна и практическая значимость.

В главе 1 представлен обзор литературы о влиянии гипоксических воздействий на развитие энергоаккумулирующего процесса и формирование адаптации к недостатку кислорода в условиях гипоксического прекондицио-нирования.

Параграф 1.1 посвящен изложению экспериментального материала литературных источников, согласно которым биоэнергетический механизм лежит в основе разных форм гипоксии и соответствует почти любой патологии.

Нарушение электротранспортной и сопрягающей функции митохондрий при гипоксии, приводящее к снижению внутриклеточного пула макроэргов и, в силу этого, к подавлению широкого спектра энергозависимых функ-

10

ционально-метаболических систем приобретает особое значение. Применение методов1 математического анализа для прогнозирования изменений энергетического потенциала мозга при; дисфункции МФК ДЦ, оценки направленности обменных процессов под влиянием гипоксических воздействий; прогнозирования энергетического состояния мозга по характеристике креа-тинкиназной, системы, в; экстремальных условиях- способствует успешной разработке способов защиты от гипоксииш ее последствий«:

В параграфе 1.2" излагается^* экспериментальный материал литературных источников о формировании адаптивного состояния организма к гипоксии, и использовании способов прекондиционирования, направленных на мобилизацию срочных регуляторных компенсаторных механизмов. Одним из наиболее эффективных немедикаментозных способов является гипоксическое прекондиционирование. Изучению формирования адаптивных эффектов»,индуцируемых прекондиционирующим воздействием умеренной гипобариче-ской гипоксии на различных уровнях - морфологическом, биохимическом, молекулярно-биохимическом и поведенческом посвящены работы многих : исследователей. Однако всех интересуют предложения по разработке способов прогнозирования эффективных режимов гипоксического прекондиционирования; влияющих на динамику формирования как срочных, так и долгосрочных механизмов: адаптации. Применение1 методов математического анализа для изучения1 зависимых отношений между некоторыми показателями, энергетических процессов мозга будет способствовать успешной разработке расчетных способов прогнозирования адаптивного состояния мозга к неблагоприятным воздействиям.

Глава 2 посвящена роли математического моделирования в изучении явлений действительности, которые недоступны для непосредственного изучения из-за трудности теоретического и экспериментального характера, а также в связи с невозможностью их выделения в чистом виде по тем же причинам. Глава 2 содержит три параграфа: 2.1; 2.2; 2.3, в каждом из которых подробно рассказывается о моделировании как о методе научного познания,

об особенностях математического моделирования в биологии и использовании математических средств адекватных объекту исследования. Приводятся примеры из литературных источников, где использованы различные отрасли математики (алгебра, теория вероятностей и математическая статистики, теория дифференциального и интегрального исчисления, механика твердого« тела и т.д.) для' описания самых разнообразных классов биологических закономерностей.

Глава 3 «Материалы и методы» содержит информацию об объектах исследования, методах определения экспериментальных показателей» и математических методах анализа полученных результатов, используемых при построении- моделей, аппроксимирующих зависимость между характеристиками изучаемого процесса. Постановка эксперимента проведена совместно - с сотрудниками кафедры биохимии НГМА зав. кафедрой, д.б.н. Ерлыкиной Е.И., к.б.н. Семеновой Т.С., к.б.н. Мироновой Г В., к.м.н. Сидоркиной А.Н., , к.м.н. Колчиной Н.С., к.м.н. Шуматовой E.H. Научный консультант работы -заслуженный деятель науки РФ, профессор, д.м.н Хватова Е.М. Научными консультантами математической обработки результатов являются сотрудники кафедры «Прикладная математика» зав. кафедрой, профессор,, д.ф.-м.н. Митяков С.Н. и профессор, д.ф.-м.н. Рязанцева И.П.

Результаты исследования представлены в двух разделах Главы 4.

Раздел 4.1 посвящен математическому анализу энергетической активности мозга и прогнозированию его жизнедеятельности в условиях гипоксии.

В параграфе 4.1.1 представлен экспериментальный материал по изучению функции МФК ДЦ в разных условиях разрежения атмосферного давления математическими методами анализа, чтобы доказать или опровергнуть существование некоторой закономерности в характере их изменений. Анализ экспериментальных активностей МФК I, II, IV выявил возрастающий характер изменения этих показателей при умеренной форме гипоксического воздействия по отношению к контролю, и убывающий - при тяжелой гипоксии по сравнению с нормой. Успешно решена задача определения точного вида

зависимости между активностью ЦО и суммарной активностью СДГ и НАДН-дг, полноты взаимодействия выбранных показателей при дисфункции МФК и возможности прогнозирования активности МФК в условиях, опасных для жизнедеятельности организма. Построена модель множественной регрессии, хорошо объединяющая активности МФК I, И, IV в разных условиях нарушения! кислородного режима. Доказана значимость полученной модели и» ее вероятностная достоверность. Предлагаемая математическая модель позволяет расчетным, способом прогнозировать активность ЦО при митохонд-риальной дисфункции I' и II комплексов ДЦ и проводить оценку активности МФК I и II по функции МФК IV в.экстремальных гипоксических состояниях-мозга.

Параграф 4.1.2 посвящен изложению экспериментального материала; характеризующего влияние атмосферного давления на показатели суммарной активности окислительных ферментов ДЦ и уровень АТФ. Проводится-математический анализ зависимости содержания АТФ от суммарной активности НАДН-дг, СДГ и ЦО при дисфункции МФК I, И, IV в разных условиях гипоксии с целью выявления некоторой закономерности в характере-измененияч показателей энергоаккумулирующего процесса. Показан сонаправлен-ный характер изменения выбранных показателей- по отношению к уровню интактных животных: при умеренной гипоксии — возрастающий; при тяжелой - убывающий. Построена модель множественной регрессии, аппроксимирующая зависимость между конечной концентрацией АТФ и активностью окислительных ферментов ДЦ, которая установила очень тесную форму корреляционной связи процессов окисления и фосфорилирования.

По соответствующим критериям значимости установлено, что с вероятностью 90% опровергается гипотеза о не соответствии указанной модели задаче аппроксимации. Представленная модель множественной регрессии позволяет проследить влияние степени тяжести гипоксии на устойчивость отношений между характеристиками энергоаккумулирующего процесса. Дает возможность расчетным способом прогнозировать уровень АТФ'по функ-

ции МФК ДЦ в условиях дефицита кислорода и? проводить оценку активности* окислительных ферментов ДЦ по известной концентрации АТФ в ткани мозга в экстремальных гипоксических. состояниях организма.

В параграфе 4.1.3 проведено4; исследование4 зависимости; между активностью митохондриальной креатинкиназы и содержанием; АТФ;в ткани мозга при ишемии разной« продолжительности. Математический) анализ экспериментальных показателей креатинкиназной реакции показал, что4 выбранные характеристики! имеют сонаправленный характер измеиения относительно нормы», с увеличением времени ишемического- воздействия;, Установлена? очень тесная корреляционная1 связь между активностью миКК и уровнем АТФ;' обладающая«стабильной устойчивостью при» нарушении гемодинамики/ мозга. .Построена- модель множественною регрессии, адекватно- объединяющая экспериментальные показатели креатинкиназной^ системы« с высокой вероятностной значимостью. Предлагаемая модель проста в выражении, позволяет расчетным способом прогнозировать активность ми КК по заданной или; экспериментально полученной концентрации АТФ и контролировать уровень АТФ при дисфункции ми КК в экстремальных условиях ишемического воздействия. . ....

Параграф 4.1.4 посвящен изучению зависимости концентрации АТФ« в ткани-мозга; животных от скорости фосфорилировапия АДР в митохондриях в условиях гипобарической гипоксии разной продолжительности,.» проведен анализ результатов^влияния гипоксии на форму этой зависимости. Исследована аппроксимация зависимых отношений между выбранными показателями синтеза АТФ от экспозиции гипоксического воздействия. Установлено, что форма зависимости трансформируется от простой (линейной) у интакт-ных животных к более сложной (дробно-линейной) при гипоксии разной степени тяжести, и продолжительности. Введение в дробно-линейную функцию факторной1 переменной, характеризующей время пребывания животных в условиях нарушения кислородного режима, дало возможность получить модель множественной регрессии, наилучшим образом объединяющей выбранные

показатели энергоаккумулирующего процесса и позволяющей прогнозировать расчетным способом синтез АТФ в экстремальных условиях жизнедеятельности организма.

В параграфе 4.1.5 представлено резюме по материалам раздела 4.1, где подчеркивается, что между активностью МФК ДЦ, миКК и конечной концентрацией АТФ • существует линейная форма зависимости, не меняющаяся от типа гипоксического воздействия. Введение в, линейную аппроксимирующую функцию дополнительной- факторной переменной характеризующей экстремальные условия' жизнедеятельности организма, преобразует линейную функцию в модель множественной регрессии, которая хорошо объединяет эмпирические характеристики энергоаккумулирующего процесса, проста в выражении, дает меньшую ошибку прогнозирования и оценки влияния1 тяжести гипоксии на энергетическое состояние мозга.

Нарушение кислородного режима трансформирует простую форму зависимости (линейную) в группе интактных животных в более сложную* (дробно-линейную) при гипобарической гипоксии разной тяжести и продолжительности между показателями непосредственного синтеза АТФ. Количественная зависимость конечной концентрации АТФ от скорости фосфорили-рования АДР аппроксимируется- дробно-линейной функцией в условиях нарушения кислородного режима с разной экспозицией. Эта зависимость не меняет своей формы и остается стабильно устойчивой при умеренной и острой гипоксии. Введение в, математическую модель факторной переменной, характеризующей время пребывания животных в состоянии гипоксии разной степени тяжести, позволило получить модель множественной регрессии, адекватно отражающую экспериментальные показатели синтеза АТФ, и дало возможность расчетным способом прогнозировать энергетический уровень ткани мозга в экстремальных условиях жизнедеятельности.

Применение методов математического моделирования показало, что вид аппроксимирующих моделей интегрально отражает состояние организма под влиянием внешних условий окружающей среды.

В разделе 4.2 использованы методы математического анализа для прогнозирования пределов устойчивости организма к гипоксии по уровню аде-ниновых нуклеотидов.

Параграф 4.2.1 содержит исходные характеристики концентраций АТФ, АМФ и коэффициента К=АТФ/АМФ в условиях острого кислородного • голодания. Проведен математический, анализ зависимых отношений между этими' показателями с целью выявления некоторой закономерности в характере их изменения относительно контроля под влиянием гипобарической гипоксии или ишемии. Математический анализ характеристик нуклеотидного фонда мозга животных показал существование некоторой направленности изменений АТФ, АМФ и К=АТФ/АМФ, которая зависит от типа гипоксиче-ского воздействия.

Использование методов эмпирических зависимостей позволило построить регрессионные модели, достаточно точно объединяющие экспериментальные показатели АТФ и АМФ в условиях гипобарической гипоксии и ишемии с разной экспозицией. Форма гипоксического воздействия влияет на вид аппроксимирующей функции, которая от простой - при разрежении атмосферного давления трансформируется в более сложную — при нарушении гемодинамики мозга. С высокой вероятностной значимостью доказано, что аппроксимация зависимости между показателями нуклеотидного- фонда позволяет прогнозировать направленность обменных процессов в экстремальных условиях жизнедеятельности организма, а также получать информацию об изменении показателя К=АТФ/АМФ в зависимости от гипоксического состояния мозга.

Адаптация к меняющимся условиям естественной среды — одно из универсальных свойств органического мира. Гипоксическое прекондициониро-вание повышает толерантность мозга к недостатку кислорода и используется для разработки способов защиты от гипоксии и ее последствий.

В параграфе 4.2.2 представлен экспериментальный материал, отражающий содержание АТФ, АМФ и величину коэффициента К=АТФ/АМФ в

условиях интервального гипоксического прекондиционирования, создаваемого в барокамере «на высоте» 7000м с экспозицией 1 час в 2-х, 4-х и 8-и кратных режимах. Анализ результатов экспериментов показал, что из представленных режимов краткосрочных тренировок предпочтительнее 4-кратная. Она увеличивает уровень АТФ по сравнению контролем;, в то время как 2-кратная не изменяет, а 8-и кратная уменьшает концентрацию. АТФ в мозге животных по сравнению с нормой. Использованы методы математического анализа для> решения задачи-прогнозирования пределов устойчивости организма к недостатку кислорода по уровню адениновых нуклеотидов. Построена математическая модель, аппроксимирующая, зависимость между концентрациями АТФ и АМФ-от числа тренировочных подъемов при гипок-сическом прекондиционировании. Аппроксимирующая функция содержит две факторных переменных: содержание АТФ и число дней тренировок. Результирующей переменной1, служила концентрация АМФ. Рассматривая в качестве критерия устойчивости мозга к гипоксии повышение или уменьшение содержания АМФ относительно его уровня у интактных животных, проведен анализ поведения функции, отражающий колебательный характер значений АМФ в-разные периоды гипоксического прекондиционирования. Поведение функции .свидетельствовало о колебательном характере развития процесса адаптации к нарушению кислородного режима. Построенная модель дает возможность прогнозировать эффективные режимы гипоксического прекондиционирования, приводящие к устойчивой резистентности мозга к. повреждающему действию гипоксии.

В заключении сформулированы результаты диссертационной работы.

В приложении представлены программы расчетов параметров регрессионных моделей и табулирования аппроксимирующих функций, отражающие их прогностическую способность.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Мошкова, Альбина Николаевна

Заключение

В представленной работе излагается новый взгляд на проблему повышения информативности математических методов анализа и моделирования биологических процессов. В качестве конкретного примера реализации этого подхода предлагается использовать математическое моделирование для прогнозирования развития энергетических процессов* в* мозге животных в ответ на повреждающее действие гипоксии и адаптации к дефициту кислорода.

Тяжелые гипоксические воздействия вызывают ряд структурных и функциональных повреждений клеток головного мозга. Ключевую роль в механизмах индуцированных гипоксией повреждений играют расстройства окислительно-восстановительного баланса и гиперпродукция свободных радикалов. Одним* из универсальных свойств органического' мира является адаптация к меняющимся условиям внешней среды. Способность к приспособлению является не только отличительной чертой жизни, но и необходимой предпосылкой ее. Известно, что прекондиционирование умеренным ги-поксическим воздействием повышает устойчивость нервных клеток не только к последующей тяжелой гипоксии, но и к другим типам повреждающих воздействий (Lin et al., 2002; Emerson et al., 1999; Рыбникова и др., 2006).^ Эффект гипоксического прекондиционирования продемонстрирован в .целом ряде работ с использованием различных гипоксических моделей (см. раздел 4.1.3). В последние десятилетия исключительную актуальность в биологии и медицине приобрела проблема выбора оптимального режима адаптации к гипоксии для профилактики заболеваний органов кровообращения и мозга, а также повышения резистентности организма к самым различным неблагоприятным факторам.

Оценка эффективного режима гипоксического прекондиционирования требует создания алгоритма прогнозирования энергетического состояния мозга в экстремальных условиях жизнедеятельности. Это трудно осуществить без привлечения методов математического анализа. Поиск математиче-

ского аппарата, более адекватного экспериментальному материалу, дает возможность по-новому взглянуть-на изучение процессов биосистем. При формировании моделей, используемых в биологии для прогнозирования развития! процессов5 под влиянием окружающей среды, следует использовать принцип аналогии, дополняя его-принципом индуктивного построения моделей от простых к сложным и принципом достаточности существующих математических и компьютерных методов и моделей (Дромашко, 1999). Нередко используется «аналогия на.уровне формального математического аппарата:' При этом возможно - установление количественных отношений между отдельными элементами, систем, что позволяет описать поведение-исследуемых систем как, единого целого. В случае больших, сложно организованных систем, формализованный подход может оказаться в начале исследования единственным средством, получить информацию о существующих в* системе взаимодействиях и сделать первый шаг к проникновению в механизмы изучаемого явления. При построении математической модели, аппроксимирующей зависимые характеристики системы, каждый раз требуется-доказательство ее вероятностной,значимости и адекватности объекту исследования.

В' представленной работе принцип наглядной аналогии используется для' аппроксимации зависимости между эмпирическими показателями энергетических процессов*в мозге животных в условиях нарушения.кислородного .режимами гипоксического прекондиционирования:-Для построения, так называемых, моделей-данных проводится поиск функций (полинома, экспоненты, логарифмической и т.д.), наиболее точно описывающих набор экспериментальных показателей. Это позволило установить, что между активностью МФК ДЦ, активностью ми КК и концентрацией АТФ в ткани мозга существует достаточно простая по форме количественная зависимость, объединенная, моделью множественной регрессии у(х, г) — ц>о(г)-х + содержащей в качестве второй- факторной переменной условия жизнедеятельности организма (величину атмосферного давления либо время ишемического воздействия). По соответствующим критериям значимости доказано, что предла-

гаемая модель хорошо объединяет активности МФК ДЦ, ми КК и энергетический потенциал мозга концентрацию АТФ в различных условиях кислородного режима. Построенная модель множественной регрессии у(х, г) = ф0(г)-х + ц>\(г) характеризует влияние гипоксии на изменение активности МФК и прогнозирует состояние ДЦ при'нарушении кислородного режима. Позволяет расчетным способом дать оценку и прогноз; эффективности процесса синтеза^ АТФ при дисфункции МФК ДЦ в условиях дефицита кислорода. Открывает возможность расчетным способом! прогнозировать активность» ми КК по заданной или экспериментально полученной * концентрации АТФ, а также контролировать уровень АТФ-в ткани мозга по« активности ми КК в экстремальных условиях ишемического воздействиям Модель у(х, г) = фо(г)-х + ф1(г)проста в выражении и не меняется от типа гипоксиче-ского воздействия.

Одним из главных механизмов регуляции энергетического обмена в клетке является контроль скорости митохондриального дыхания за счет аде-ниновых нуклеотидов, поэтому комплексное исследование энергетического обмена мозга предусматривает оценку зависимости между функциональной активностью митохондрий мозга и содержанием адениновых нуклеотидов. Проведен анализ изменения* конечной концентрации АТФ* в мозге животных от скорости фосфорилирования АДР' в митохондриях под влиянием гипоба-рической гипоксии разной степени тяжести и продолжительности. Привлечение методов математического моделирования' позволило аппроксимировать элементарными функциями зависимость между уровнем АТФ и показателем AДФ/t в мозге интактных животных и в условиях умеренной и острой гипоксии разной продолжительности. Установлено, что гипоксия трансформирует форму зависимости между выбранными показателями синтеза АТФ от простой (линейной) в мозге интактных животных к более сложной1 (дробно-линейной) при нарушении кислородного режима. Введение в дробно-линейную аппроксимацию фактор времени пребывания животных в условиях кислородного голодания делает не простой по конструкции модель.множест-

169

венной регрессии _у(х> 0 =-> аппроксимирующей уровень АТФ в

ФоСО + Ф^О

мозге от скорости фосфорилирования АДР в митохондриях при гипоксиче-ском воздействии с переменной экспозицией «/». Эта модель дает возможность расчетным способом прогнозировать эффективность синтеза АТФ при гипоксии разной тяжести и продолжительности и контролировать влияние степени тяжести дефицита кислорода на развитие процесса фосфорилирования.

Сравнивая вид моделей, аппроксимирующих зависимость концентрации АТФ в условиях гипоксии от активности ферментов, непосредственно не связанных с синтезом АТФ у(х,И) = <.р0(1г)х + (р1(к), и от скорости фосфори-

X

лирования АЕ>Р (показателя АХ)РЛ) _у(л', =-, заключаем, что

ср0(0х + ф,(0

гипоксическое воздействие трансформирует конструкцию этих моделей от простой до более сложной, и тем самым интегрально отражает энергетическое состояние мозга под влиянием неблагоприятных воздействий внешней среды.

Конструктивное изменение от простого к сложному наблюдается и при математическом моделировании зависимости между показателями нуклео-тидного фонда мозга в разных физиологических состояниях.

Показано, что уровни АТФ, АМФ и их отношения АТФ/АМФ хорошо объединяют три вида аппроксимирующих функций: достаточно простой (при гипобарической гипоксии разной экспозиции)

;и>,0 = фо(0л- + ф1(0 (1)

и более сложный (в условиях ишемии разной продолжительности после операции)

у(х, /) = фо(0'*3 + ф1(0'*2 + фг(0"* + фз(0 (2)

и в условиях гипоксического прекондиционирования

у(х, п) = (2542,8333 + 5996,4041-со8(489,1449Аг))-х3 -- (1420,6595 + 2837,5352-соз(489,14/«))-х2 - (37,9881152 +

170

+ 70,45783-со8(16,4/«)>*-(188,38578+379,80187-соз(16,8/л)) (3) Таким образом, и в этом случае тип гипоксического воздействия и условия адаптации к недостатку кислорода влияют на вид моделей множественной регрессии, объединяющих показатели нуклеотидного фонда мозга и отражают состояние энергетического обмена нервной ткани в разных условиях жизнедеятельности.

Анализ поведения представленных моделей (1-) и (2) показал, что эти функции адекватны экспериментальным уровням-адениновых нуклеотидов и позволяют расчетным способом прогнозировать направленность, обменных процессов в мозге, а также получать информацию об изменении» показателя АТФ/АМФ в экстремальных гипоксических состояниях организма:

Проблема» профилактики повреждающего влияния гипоксии/ишемии без фармакологических вмешательств (Цветкова, 2005; У1азоу, 2005) становится актуальной в направлении нейробиологии и медицины. Интервальное гипоксическое прекондиционирование оказывает выраженные нейропротек-тивные эффекты, предотвращая структурно-функциональные повреждения мозга, вызываемые тяжелой гипоксией (Лукьянова, 2002—2005; 2008; Миллер, 2003; Хватова, 2005). Тем не менее, молекулярные механизмы гипоксического' прекондиционирования и выбор оптимального тренировочного режима для мозга во многом остаются- не до- конца изученными (Наградова, 2000; Ушакова, 2004; Долова, 2000; Маев, 2004; Куликов, 2005). Использование методов математического моделирования с целью разработки- способов прогнозирования эффективных режимов гипоксического прекондиционирования открывает возможность регуляции энергетического гомеостаза мозга.

Построенная регрессионная модель (3), аппроксимирующая зависимость между АТФ и АМФ в условиях гипоксического прекондиционирования отражает колебательный характер процесса адаптации мозга к гипоксии и дает возможность контролировать эффективность режимов гипоксического прекондиционирования, формирующих устойчивое состояние организма к неблагоприятным воздействиям. На основе анализа поведения функции (3)

можно предлагать эффективные режимы прекондиционирования, некоторые: из которых апробированы экспериментальными/ исследованиями нашей- лаборатории; и литературными источниками (см. раздел 4.1.3). Предлагаемая математическая модель (3) позволяет прогнозировать развитие процесса адаптации' мозга- к гипоксии по . уровню адениновых нуклеотидов и может, быть использована для разработки!способов гипокситерапии мозга.

Таким' образом, используемый< в1 работе: аппарат математического моделирования, отражающий В; общих чертах поведение энергетических. процессов;; в мозге; позволяет получать« более полную? информацию о влиянии гипоксических воздействий на организм, животных. и прогнозировать энергетическое * состояние мозга в • экстремальных условиях; жизнедеятельности- организма и. адаптации к дефициту кислорода.. Математическое моделирование энергетических процессов в мозге способствует успешной разработке способов защиты от гипоксии и ее последствий.

Результаты: исследований, представленные в диссертации;., опубликованы; в изданиях, рекомендованных ВАК и в материалах конференций (Мошко-ваА.Ы. и др., 1997-2010).

; По итогам выполненного исследования сделаны следующие выводы: ' ' ' ■. ' ' ' .'..■■.-, - '' ' ■ ■ . ,1. Между активностью окислительных:. ферментов дыхательной цепи; ми КК и уровнем А'ГФ в ткани мозга животных установлен линейный вид зависимости; соответствующий; линейной аппроксимации: у = + я, ,, который не меняет своей структуры от характера: гипокси-ческого воздействия.

2. Установлено, что форма зависимости между показателями« окислительного фосфорилирования (концентрацией АТФ и скоростью фосфори-лирования АДФ) изменяется от линейной, у интактных животных до

х • . • '

дробно-линейнои у =--при кислородном голодании. .

а0х + а}

3. Показана возможность прогнозирования по модели множественной регрессии уровня АТФ в мозге животных от состояния ферментативной системы митохондрий и скорости фосфорилирования АДФ в разных условиях нарушения кислородного режима.

4. Характер гипоксического воздействия влияет на вид количественной зависимости между показателями адениновых нуклеотидов в нервной ткани. Форма функции, аппроксимирующей зависимость между АМФ и АТФ, изменяется от линейной при гипобарической гипоксии до кубической у = а0х2 + ахх2 + а2х +а3 при гипоксическом прекондициони-ровании и ишемическом воздействии.

5. Сформулированы модели множественной регрессии, позволяющие прогнозировать содержание нуклеотидного фонда мозга в разных условиях дефицита кислорода.

6. Доказана возможность прогнозирования колебательного характера развития процесса адаптации при гипоксическом прекондиционировании по модели множественной регрессии, объединяющей зависимость уровней адениновых нуклеотидов от числа тренировочных подъемов.

7. Изменение структуры математических моделей, аппроксимирующих количественную зависимость между показателями энергоаккумули-рующего процесса мозга, интегрально отражает функциональное состояние мозга при нарушении кислородного режима.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Мошкова, Альбина Николаевна, 2011 год

Литература

1. Абазова З.Х. Еипокситерапия послеродовой дисфункции щитовидной г железы и оценка, ее эффективности;«с.помощью, экспертной системы. .// Патогенез, - 2008, - т.6. - №3, с.42.

2. Агапов ;П.И;, Белоцерковский О.М., Петров И:Б. Численное моделирование последствий« механического воздействия; на мозг человека при черепно-мозговой; травме. // Вычислительная математика и матёматическая физика, 2006, - т.46, №9, - с. 1711-1720.

3. Агапов П.И;, Петров И.Б., Челноков Ф.Б. Численное исследование задач деформируемого! твердого тела в неоднородных областях интегрирования. // Обработка информации и моделирование, М., - 2002, - с. 148-157.

4. Агапова^ К.Н., Приходько М.Е., Алахвердов А.Ю., Хамаян А. Изменение микоцитарной формулы в: условиях горной гипоксии в сочетании с острым болевым синдромом в зависимости от половых различий. // Патогенез, - 2008, - т.6. - №3, - с.42.

5. Айвазян С.А., Енюков И.С., Мешалкин Л.Д. // Прикладная статистика. Финансыи статистика: - Mi, - 1985j — с.25-41.

6. Александров А^Д: 0бщий:взгляд на математику. //Математика, ее содержание, методы:и значение,- М, Изд. АН СССЗ, - 1956, - т.1, - с.8.

7. Архипенко Ю.В., Сазонтова Т.Г. Влияние адаптации к различному уровню кислорода на физическую выносливость, свободнорадикальное окисление и белки срочного ответа. // Патогенез, — 2008, — т.6;- №3-6 - с.44-45.

8. Баевский P.M., Кириллов О.И., Клецкин С.З. Математический' анализ изменений сердечного ритма при стрессе. - М., Наука, 1984.

9. Барбашова З.И., Григорьева Т.И. // Физиологии. Журнал СССР. — 1974, — т.60., №2, - с.283-289.

10. Балыкин М.В., Астахов О.Б., Сагидова С.А., Васильева Е.В. Системные и органные особенности адаптации к физическим нагрузкам в горах. // Патогенез,-2008, - т.6.-№3,-с.45.

11. Барбашова Ю.М., Девяткова Г.Н., Микишина Н.Г. и др. //Компьютерная биометрика. М.: Изд-во МГУ. - 1990, - с.232.

12. Баранова К.А., Рыбникова Е.А., Миронова В.И., Самойлов М.О. Эффект гипоксического прекондиционирования на экспрессию транскрипционного фактора NGFI-A в мозге крыс после неизбегаемого стресса в модели «выученная беспомощность» // Росс. Физиол. Журнал И.М. Сеченова. — 2009, - т.95, №4, - с.405-416.

13. Беляман Р. // Математические методы в медицине. - М.; Мир. - 1987, -

С.200.

14. Бибикова A.A., Ярилов C.B. // Системная медицина (путь от проблем к решению). - СПб.: НИИХ СПбГУ, - 2000.

15. Биленко Н.В. // Ишемические и реперфузионные повреждения органов /Н.В. Биленко. М.; Медицина, 1989, - с.368.

16.Белоусова В.В, Дудченко A.M., Лукьянова Л.Д. Москва. - Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1992, - т.114, - №12, - с.588-590.

17.Белоусова В.В, Дудченко A.M., Лукьянова Л.Д. Москва. - Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1994, - т.118, - №12, - с.574-576.

18. Береговская H.H. // Нарушение биоэнергетики в патологиях и пути* их восстановления. - М., 1993, с.11-20

19. Березин И.В., Варфоломеев C.B. Биокинетика. -М.: Наука, 1979, — с.311.

20. Береговская H.H. Энерготранспортное фосфорилирование. Биофизические аспекты. / Береговская H.H. // Нарушение биоэнергетики в патологиях и пути их восстановления. — М.: 1993, — с.11-20.

21. Белоусова Л.В., Федосов С.Н., Москвитина Е.А. и др.// Вопросы мед. Химии. - 1987, №1, -с.138-142.

22. Березовский В.А. // Гипоксия. — Киев: Наукова думка, - 1978, - с.250.

23. Вилинова В.В., Матвеева К.Е., Макаров A.M., Морозов Я.П. Изменение факторов неспецифической резистентности в условиях горной гипоксии в

сочетании с острым болевым синдромом. // Патогенез, - 2008, - т.6.- №3,

- с.50-51.

24. Владимиров Ю.А., Проскурина Е.В., Измайлов Д.Ю., Новиков A.A., Брусничкин A.B., Осипов А.Н., Каган В.Е. Механизм активации перокси-дазной активности цитохрома с кардиолипином // Биохимия. 2006. Т.71. С.1215-1224.

25. Воднев В.Т., Наумович А.Ф., Наумович Н.Ф., Основные математические формулы. - Минск: Вышейшая школа, - 1980, - с.336.

26. Вельтищев Ю.Е., Николаева Е.А. // Митохондрии в патологии. - Пущино,

— 2001, - с.45-47.

27. Вольтера В. //Математическая теория борьбы за существование. — М.: Наука, - 1976, с.286.

28.Гулидова Г.П., Сорокина И.Н. Некоторые условия спектрофотометриче-ского определения активности сукцинат-дегидрогеназы и цитохромокси-дазы в митохондриях мозга. // Москва. - Бюллетень экспериментальной биологии. - 1967, - т.63, - №1, - с.41-44.

29. Гланц С. // Медико-биологическая статистика / С. Гланц. — М.: Практика, 1999, - с.459.

30.Горячечева Т.В., Дудченко A.M., Глебов Г.Д. и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1993, №7, — с.46-48.

31. Гусев Е.И., Скворцова В.И. // Ишемия головного мозга. - М.: Медицина, 2001, — с.226.

32. Диже Г.П., Ещенко Н.Д., Красовская И.Е. // Введение в технику эксперимента. СПбГУ, - 2003, - с.80-81.

33. Диже Г.П. / Г.П. Диже, Н.Д. Ещенко, И.Е. Красовская. СПбГУ: Изд-во СПбГУ,-2003,-С.86.

34. Диагностика и лечение митохондриальных дисфункций при кардиопати-ях у детей: Пособие для врачей. - М.: Медицина, 2002, - с.36.

35. Домба Н.М., Кургалюк H.H., Локоль Абдула и др. //Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве / под ред. М.Н.

Кондрашовой, Ю.Г. Каминского, Е.И. Маевского, - Пущино: Наука, -1996, — с.21-27.

36. Дромашко С.Е., Френкель Г.И., Дубовский Б.О. О возможности исследования генетических систем с помощью информационно-логического подхода. //Генетика, - 1995, -т.31, №1, - с. 139-143.

37. Дромашко-С.Е., Френкель Г.И., Дубовский Б.О. Метод оценки состояния и прогнозирования изменений биологического разнообразия: информационно-логический подход. //Проблемы сохранения биологического разнообразия. Белоруссия: Тезисы докл. международной научно-практической конференции. - Минск, - 1993, - с.79-81.

38. Дромашко С.Е., Романовский Ю.М. //Эволюция математических моделей генетики. -М.: Знание, 1984, с.64.

39. Дромашко С.Е., Громыко О.Н. Новая компьютерная программа для, подбора вида распределения биологических данных //Весщ НАН Беларусь/ Сер. 6iял. навук. - 1990, -№1, с.28-30.

40. Дромашко С.Е., Моделирование генетических процессов. Методологические аспекты. - Минск: Право и экономика, - 1999, - с.200.'

41. Дромашко С.Е., Информационные проблемы моделирования биологических процессов (на примере генетики). — Минск: Право и экономика, -1996, - с.43.

42. Дромашко С.Е., Позняк Ю.В. О перспективах применения компьютерной математики в научных исследованиях и преподавании биологии. // Б1ялопя: Проблемы выкладання.- 1998. - Вып. 3(12), с. 12-15.

43. Дудченко А.М Регуляторная роль аденилатного пула в механизме чувствительности клетки к дефициту кислорода. //Патогенез, - 2008, - т.6.- №3, - с.57-58.

44. Дудченко A.M., Лукьянова Л.Д. Триггерная роль энергетического обмена в каскаде функционально-метаболических нарушений при гипоксии: молекулярные, физиологические и клинические аспекты /Под ред. Лукьяновой Л.Д., Ушакова И.Б. - М. - 2004, - с.51-95.

45. Дудченко A.M., Чернобаева Г.Н., Белоусова B.B. и др. //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины». — Москва. - "Наука". — 1993. Т.115. №6- С.391-394.

46. Дудченко A.M., Белоусова В.В., Лукьянова Л.Д. //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины». — 1994. Т.118. №12- С. 1268-1272.

47. Дудченко A.M., Лукьянова Л.Д. //Бюллетень экспериментальной- биологии и медицины». - 1995. Т. 120. №12- С.576-579.

48. Дудченко A.M., Белоусова В.В., Лукьянова Л.Д. //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины». - 1996. №3- С.252-255.

49. Ерлыкина Е.И., Колчина Н.С., Хватова Е.М. Особенности взаимодействия креатинкиназы мозга крыс с мембранами митохондрий. -//"Нейрохимия",- 2006. - Т. 2. - С.34-38.

50. Ерлыкина Е.И., Колчина Н.С., Иванова И.П. Изменение- каталитических свойств митохондриальных ферментов при острой ишемии мозга. //Нижегородский медицинский журнал. 2006. Т.2. - С.34-38.

51. Ерлыкина Е.И., Хватова Е.М., Колчина Н.С. Взаимодействие креатинкиназы с мембранами митохондрий мозга крыс. //Нижегородский медицинский журнал. 2005. Т.4. - С.24-27.

52. Ерлыкина Е.И., Сергеева Т.Ф. //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины». - 2009. №1- С.252-255.

53. Зайчик А.Ш., Чурилов Л'.П. //Основы общей патологии: - СПб.: ЭЛБИ. -1999. - Т.1

54. Ермаков С.М., Жиглявский A.A. //Математическая теория оптимального эксперимента. — М.: Наука. - 1987. - с.320.

55..Иванов К.П., Кисляков Ю.А. Энергетические процессы и кислородное обеспечение головного мозга. - Л.: Наука, - 1979, - с. 140.

56. Карнаш Ю.М., Стрелков Р.Б., Чижов А .Я., //Нормобарическая гипоксия в лечении, реабилитации и профилактике. -М.: Медицина, - 1988.

57. Клаус Г. //Кибернетика и философия. - М.: ИЛ, 1963, - с.263.

58. Клименко JI.JI. //Динамика показателей энергетического метаболизма коры больших полушарий головного мозга в позднем онтогенезе крыс /Л.Л.

. Клименко, Изд. Рос. Акад. Наук, Сер. Биология, - 2001, - №2, - с.213-219.

59. Козлов В.И., Азизов Г.А. Механизмы модуляции тканевого'кровотока и его изменения при гипертонической болезни. //Региональное кровообращение и микроциркуляция. - 2003, - т.2, №4, -с.53-59.

60. Колчина,Н.С. Проверка гипотез при обработке экспериментальных данных. /Н.С. Колчина //Труды НГТУ, т.56, серия «Информационные технологии», вып.2, - Н.Новгород: НГТУ, 2005, - с. 143-147.

61. Кондрашова М.Н., Маевский Е.И., Бабаян Г.В. и др. // Митохондрии. -М.: Наука, 1973. - с. 112-129.

62. Кондрашова М.Н., Каминский Ю.Г., Маевская Е.И. Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве /Отв. ред. М.Н. Кондрашова. Пущино: Наука, - 1996, - с.ЗОО.

63. Кондрашова М.Н. //Митохондрии клетки и активные формы кислорода. Пущино: Наука, - 2000, - с.71-74.

64. Коркошко О.В., Иванов Л.А. //Гипоксия и старение. - Киев: Наукова думка, - 1980, -С.274.

65.Корнеев A.A., Попова O.A., Замула C.B. и др. //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины». - 1990. №7- С.60-63.

66. Корнеев A.A., Лукьянова Л.Д. // Патол. физиология и экспер. терапия. -1987, - №3, - с.53-57.

67. Кремер Н.Ш., Путко Б.А. //Эконометрика. М., - 2008, - с.50-75, - с.82-106.

68. Лакин Г.Ф. //Биометрия. - М.: Высшая школа, - 1985.

69. Лакин Г.Ф. //Биометрия. - М.: Высшая школа, - 1990, - с.352.

70. Лазаревич Ю.А., Маевская М.Д., Строшнайдер И. Механизма повреждения митохондрий головного мозга при церебральной ишемии. //Анест. реаниматол. - 1980, - №5, - с.39-43.

71. Лапко A.B., Новиков О.М., Поликарпов A.C. //Статистические методы моделирования и принятие решений в развивающихся медико-биологических системах. ВЦ — Новосибирск: Наука. Сйб. отделение. — 1991.-c.223.

72. Лемешенко В.А., Захаров Г.А., Горохова Г.И., Филипченко Е.Г. Влияние барокамерной гипоксии на электролитный обмен и ЭКГ у «горных» собак в высокогорье и при реадаптации. //Патогенез. - 2008, - т.6, №3, — с.73.

73. Липская Т.Ю., Молокова Е.В. Проблемы связи креатинкиназы со структурами митохондрий. //Биохимия и биофизика мышц. - М.: Наука, - 1983, - с.118-129.

74. Липская Т.Ю. Митохондриальная креатинкиназа: свойства и функции. //Биохимия, -2001, т.66, вып.10, - с.1361-1376.

75. Литвицкий П.Ф. //Патофизиология. — М., — 2002, — т.Г.

76. Лукьянова Л.Д., Дудченко А.М., Цыбина Т.А. и др. //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины». -2007, №12- с.644-651.

77. Лукьянова Л.Д. Роль биоэнергетических нарушений в патогенезе гипоксии. //Патол. физиол. и экспер. Терапия. - М.: Медицина, - 2004, - №2, -с.2-11.

78. Лукьянова Л.Д. //Дизрегуляционная патология. /Под ред. Г.Н. Крыжанов-ского. - М.: Медицина, - 2002, - с.216-232.

79. Луканова Л.Д. //Фармакологическая коррекция гипоксических соединений. - М:: ВИНИТИ, - 1989, - с.5-44.

80. Луканова Л.Д. //Вести РАМН, - 2000, - т. 124, №9, - с.3-12.

81. Луканова Л.Д. //Митохондрии в патологии. - Пущино: Наука, — 2001, -с.66-67.

82. Лукьянова Л.Д. //Перорторорганические соединения в биологии и медицине. - Пущино: Наука, - 2001, - с.56-69.

83. Лукьянова Л.Д., Михайлова H.H., Фоменко Д.В. и др. //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины». — 2001, — т. 132, №9, - с.263-267.

84. Лукьянова Л.Д., Дудченко A.M., Чернобаева Г.Н;,//Митохондрии, клетки и активные формы кислорода. - Пущино: Наука, - 2000, - с.99-102.

85. Лукьянова ЛД., Власова H.F. //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины». - 1989|-№9'- с.266-269. :

86. Лукьянова Л.Д. Митохондриальная дисфункция .- типовой' патологический процесс-.молекулярный- механизм« гипоксии //Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты. /Под ред. Лукьяновой Л.Д., Ушакова И.Б;, - М: - 2004, - с.8-50. ^ /

87. Лукьянова;Л.Д. О коррекции между особенностями: работы? дыхательной цепи у животных с различной резистентностью к гипоксии и их функционально-метаболическим портретом. //Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и клинические; аспекты. /Под ред.: Лукьяновой Л.Д., Ушакова И.Б., - М. - 2004, - с. 184-203. ' : ' ;

88. Лукьянова Л.Д Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы; . коррекция1//Бюллетень экспериментальной-биологии и медицины. — 1997, -т. 124, — №9, - с.244-254.

89. Лукьянова Л.Д;, Дудченко; AJVL, Цибина Т.А. и др. Действие интервальной нормобарической гипоксии на кинетические свойства, митохондри-альных. ферментов. //Бюллетень- экспериментальной биологии и медици-

: ны. - 2007, -.№12, - с.644-651. , ■ ' ..

90. Лукьянова Л.Д., Дудченко, A.M.,- Цибина Т.А. и др. Действие интерваль. ной нормобарической гипоксии на кинетические свойства митохондри-

альных ферментов: //Бюллетень экспериментальной биологии» и медицины. - 2007,-№12, - с.644-651.

91. Лукьянова Л.Д., Дудченко A.Mi, Цибина Т.А. и др. Регуляторная роль митохондрий при гипоксии и их взаимодействие с транскрипционной? активностью //Вести РАМН. - 2007, - №2, - с.3-13.

92. Лукьянова Л.Д., Цибина Т.А., Дудченко A.M. Сигнальная функция мито-хондриального ферментного комплекса II при гипоксии и. адаптации. //Патогенез. - 2008, - т.б, - с.74.

93. Лукьянова Л.Д. Сигнальная функция митохондрий при гипоксии и адаптации. //Патогенез. - 2008, - т.6, №3, - с.4-12.

94. Лукьянова Л.Д., Германова Э.Л., Цибина Т.А., Чернобаева Г.Н. Энерго-тропное действие сукцинатсодержащих производных 3-оксипиридина. //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2009, -т. 148, — №10, - с.388-392.

95. Лукьянова Л.Д. //Дизрегуляционная патология /Под ред. Г.И. Крыжанов-! ского. - М.: Медицина, ~ 2002, - с.216-232.

96. Лукьянова Л.Д. //Митохондрии и патология. - Пущино: Наука, — 2001, — с.66-67.

t

97. Лукьянова Л.Д., Германова Э.Л., Цибина Т.А., Копаладзе P.A., Дудченко A.M. Эффективность и механизм действия различных типов гипоксиче-ских тренировок. Возможность их оптимизации. //Патогенез. - 2008, — т.6, №3, - с.32-36.

98. Лукьянова Л.Д., Дудченко A.M., Чернобаева Г.Н. и др. //Прерывистая нормобарическая гипоксия. -М. - 1999, - с. 139-153.

99. Лукьянова Л.Д. //Дизрегуляция процессов при патологиях. /Под ред. Г.Н. Крыжановского. - М.; Наука, - 2002, - с.188-215.

100. Маевский Е.И., Резенфельд A.C., Гришина Е.В. и др. //Митохондрии, клетки и активные формы кислорода. - Пущино: Наука, - 2000, - с. 102194.

101. Менделеев Ю.В., Толстой А.Д. //Гипоксия и свободные радикалы в развитии патологических состояний организма. - М.: Терра-Календер и промоушн, - 2000, — 232с.

102. Мирсон Ф.З. //Адаптационная медицина: концепция долговременной адаптации. - М. - 1993, - с.88-93.

103. Миронова В.И., Рыбникова Е.А. Ракицкая В.В., Шаляпина В.Г. Содержание кортиколиберина в гипоталамусе крыс с различной стратегией поведения при постстрессорной депрессии. //Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова.-2004,-т. 90, №9, - с.1161-1169.

104. Миронова В.И., Рыбникова Е.А., Ракицкая В.В. Экспрессия вазопресси-на в гипоталамусе активных и пассивных крыс при развитии постстрессовой депрессии. //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2005,-т. 140,- №4, - с.б 18-621.

105. Миронова В.И., Рыбникова Е.А. Участие экстрагипоталамического звена регуляции гипофизарно-адренокортикальной системы в развитии разных форм депрессий у крыс //Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова. — 2006, -т. 92, №9,-с.1111-1123.

106. Дж. Марри Нелинейные дифференциальные уравнения в биологии -лекции о моделях. -М.: Мир, 1983. - с. 383-390.

107. Миронова Р.Д., Шагаева М.И., Гриценко E.HI и др. Особенности работы митохондриального АТФ-зависимого калиевого канала у животных с разной толерантностью к гипоксии до и после курсовой гипоксической тренировки // Бюл, экспер. биол. и мед. — 2011. Т. 151. № 1, — с. 30—35.

108. Михайлов* В.М. //Вариабельность ритма сердца. Опыт практического применения метода. - Иваново: ИГМА. - 2000.

109. Михеев В.В., Мартынов В.В., Шабанов П.Д. Межполушарная асимметрия устойчивости к гипоксии самцов мышей линии SHR //Асимметрия, т.4,№1, - 2010, с.3-12.

110. Муха Ю.П. Категорный синтез структуры управления информационными^ потоками при передаче измерительной информации в телемедицинских измерительных системах //Биомедицинские технологии и радиоэлектроника. - 2004, - №4 - с.40-46.

111. Муха Ю.П., Бугров A.B. Синтез категорной модели информационных потоков управления сердечным ритмом для оценки адаптационных возможностей организма на основе RR-интервалов. //Биомед. Технология и радиоэлектроника. - 2006, — №4, с.40-46.

112. Крылова Т.В., Мошкова А.Н. Разработка пакета прикладных программ с интерактивным доступом для системно-функциональных исследований

в биохимии //Материалы Межреспубликанской школы-семинара «Интерактивные системы «Меннисреба». - Тбилиси. - 1984. — С. 183,

113. Мошкова А.Н., Галкин В.М., Семенова Т.С. Способ определения активности сукцинат-дегидрогеназы. //Материалы межинститутской конференции изобретателей и рационализаторов в области медицины. - Горький. - 1985. - С. 15.

114. Миронова Г.В., Сидоркина А.Н., Мошкова А.Н. Роль аденозинтрифос-фата в оценке повышения устойчивости мозга в экспериментальных условиях кислородного* голодания. //Материалы X Всероссийской конференции «Фундаментальные достижения нейрохимии - медицине». -Горький. - 1987. - С. 196-197.

115. Мошкова А.Н. Исследование зависимости скорости фосфорилирования АДФ от концентрации экзогенного АДФ при гипоксии разной степени продолжительности. //Сборник «Гипоксия и окислительные процессы». - Н.Новгород. - 1992. - С. 83-92.

116. A.C. СССР №983542 МКИ COI №33/50 «Способ определения активно-

i

сти сукцинатдегидрогеназы в биологических объектах». Нижегородский медицинский институт: авторы изобретения Галкин В.М., Хватова Е.М., Мошкова А.Н., Семенова Т.С. - 12.12.80 №3227638/28-13. -Бюллетень изобретений. — 1982. — №47.

117. A.C. СССР №1250950 МКИ С01 №33/48 «Способ определения активности цитохромоксидазы».. Нижегородский медицинский, институт: авторы изобретения Хватова Е.М., Галкин В.М., Мошкова А.Н., Семенова Т.С. - 01.12.83 №3668824/28-14. -Бюллетень изобретений. - 1986. -№30.

118. A.C. СССР №1302198 МКИ С01 №33/48 «Способ определения адено-зинмонофосфата в ткани мозга». Нижегородский медицинский институт: авторы изобретения Хватова Е.М., Галкин В.М., Мошкова А.Н., Миронова Г.В., Сидоркина А.Н. - 02.09.85 №3951427/28-14. - Бюллетень изобретений. - 1987. - №13.

119. A.C. СССР №1250950 МКИ COI №33/48 «Способ определения адено-зинтрифосфата в мозге экспериментальных животных». Нижегородский медицинский институт, Нижегородский технический университет: авторы изобретения Хватова Б.М., Галкин В.М., Мошкова А.Н., Шуматова E.H., Миронова Г.В., Сидоркина А.Н. - 15.06.87 №42631142/28-14. -Бюллетень изобретений. - 1990. — №10.

120. Хватова Е.М., Галкин В.М., Мошкова А.Н., Миронова Г.В., Сидоркина А.Н. Патент России «Способ оценки устойчивости животных к гипоксии». -№2022526. - 1994.

121. Хватова Е.М., Мошкова А.Н. "Использование методов-эмпирических зависимостей для прогнозирования энергетического состояния мозга в условиях гипоксии разной продолжительности" — ж. "Нейрохимия", Москва. - «Наука, №2 - 1997. - Т.14. - С. 211-214.

122. Мошкова А.Н., Стефанов В.Е., Хватова Е.М., Лызлова С.Н. Подходы к прогнозированию пределов устойчивости организма к гипоксии, основанные на оценке системы адениновых нуклеотидов - //Ж. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины». - Москва. - "Наука". - №4. Т. 125.- 1998.-С. 391-394.

123. Мошкова А.Н., Хватова Е.М. Использование эмпирических зависимостей в системе адениновых нуклеотидов для прогнозирования содержания АМФ в мозге при гипоксии - Ж. "Вопросы медицинской химии". -№6Í - 2001. - Т. 47. - С. 605-608.

124. Мошкова А.Н., Хватова Е.М., Русакова И.А. Оценка и прогнозирование активности ферментов в экстремальных условиях жизнедеятельности организма: применение математических методов анализа. //Ж. Нейрохимия. - Москва. - «Наука». - №4. - 2002. - Т. 19. - С. 293-296.

125. Мошкова А.Н., Хватова Е.М., Русакова И.А. Исследование зависимости цитохромоксидазной активности от NADN-дегидрогеназной активности в дыхательной цепи митохондрий мозга кролика в экстремальных усло-

виях жизнедеятельности организма. //Ж. Нейрохимия. - Москва. - «Наука». - №2. - 2004. - т. 21. - С. 121 -124.

126. Мошкова А.Н., Хватова Е.М., Русакова И.А.. «Использование математического анализа для оценки кинетических характеристик окислительного фосфорилирования в мозге животных в условиях гипоксии». //Ж. Нейрохимия. - 2007. - Т.24. - №1. - С.65-68.

127. Мошкова А.Н., Хватова Е.М., Русакова И.А.. Оценка и прогнозирование скорости фосфорилирования в мозге животных в условиях гипоксии. // Ж. Нейрохимия. - Москва. - 2006. - Т.23. - №4. - С.342-345.

128. Хватова Е.М., Мошкова А.Н. Прогнозирование пределов устойчивости головного мозга к гипоксии по характеристике адениновых нуклеоти-

> дов. //Патогенез. - 2008. - т.6.- №3. - с.92.

129. Мошкова А.Н., Хватова Е.М., Русакова И.А.. Анализ и прогнозирование концентрации АТР в мозге животных в условиях гипоксии. //Ж. Нейрохимия. - Москва. - 2009. - Т.26. - №1. - С.51-55.

130. Moshkova A.N., Khvatova Е.М., Rusakova J.A. Analisis and predictions of ATP Concentration in the Animal Brain under Hypoxic Conditions ISSN 1819-7124 //Neirochemical Journal. - 2009. - V.3. -No.l. - P. 44-48.

131. Мошкова A.H., Ерлыкина Е.И., Хватова E.M... Использование методов математического анализа для прогнозирования активности митохондри-альной креатинкиназы по уровню АТР в условиях ишемии мозга. — //Ж. Нейрохимия. - Москва. - 2009. - Т.55. - №6. - С.759-765.

132. Мошкова А.Н., Ерлыкина Е.И, Сергеева Т.Ф., Хватова»Е.М... Подходы к прогнозированию адаптивного состояния энергетической системы мозга в условиях гипоксии. — //Москва. — Бюллетень экспериментальной биологической медицины. - 2010. - Т.148. - №3. - С.282-285.

133. Мошкова А.Н., Хватова Е.М. Использование методов эмпирических зависимостей для прогнозирования энергетического состояния мозга при изменении условий окружающей среды. //Сб. тезисов докладов конфе-

ренции «Организация и пластичность коры больших полушарий головного мозга. - Москва. - 2001. - С. 55.

134. Мошкова А.Н., Хватова Е.М. Русакова И.А. Прогнозирование активности цитохромоксидазы в мозге животных расчетным способом. // Материалы Всероссийской конференции «Пластичность и структурно-функциональная взаимосвязь коры и подкорковых образований мозга», Москва.-2003.-с. 61,.

135. Мошкова А.Н., Хватова Е.М., Русакова И.А Оценка системы аденино-вых нуклеотидов как один из подходов адаптивной реакции мозга к гипоксии. Сборник Гипоксия. Механизмы. Адаптация. Коррекция. «Материалы 4-й российской конференции (с международным участием). Москва, 2005 г.- с. 79

136. Мошкова;А.Н., Хватова Е.М., Русакова «Влияние температуры тела животных на вид зависимости между активностями СДГ и ЦО в дыхательной цепи митохондрий мозга при гипоксии средней тяжести». //Москва. - Материалы 4-й российской конференции (с международным участием).-2005 г.-с. 61

137. Мошкова А.Н., Хватова Е.М. Русакова И.А. Оценка и прогнозирование энергетического состояния мозга при* гипоксии разной продолжительности на примере математического анализа эмпирической зависимости

- между конечной концентрацией АТФ и скоростью фосфорилирования АДФ. //Материалы Всероссийской конференции с международным, участием «Структурно-функциональные и нейрохимические закономерности асимметрии и пластичности мозга». Москва. - 2006. - С. 183-185.

138. Мошкова А.Н., Хватова Е.М. Русакова И.А. Анализ зависимости скорости фосфорилирования АДФ от концентрации экзогенного АДФ при гипоксии разной тяжести и продолжительности //Материалы Всероссийской конференции «Нейроспецифические метаболиты и этимологические основы деятельности центральной нервной системы». Пенза. — 2006.-С. 130-131.

139. Мошкова A.M., Лызлова С.Н., Стефанов В iE., Хватова Е.М. Использование методов эмпирических зависимостей для прогнозирования пределов устойчивости организма к гипоксии на, примере оценки системы адениновых нуклеотидов; - //Сб. «Hypoxia Medical»; - Материалы; З-'ейч международной конференции; — С.Петербург. - 1998.-С!52.

140. Мошкова А.Н., Гайнулин М.РХватова ЕЖ! "Математическое; моделирование как,:метод, интегральной: оценки ферментативных процессов, в мозге". - //Сб. докладов конференции: "Механизмы, структурной;, ферментативной; и нейрохимической пластичности мозга". - Москва; — 1999;

■ •. - С. 64. ■.■' ■. ■.■' ■■. ' '.'•■•.:: ' ■

141. Мошкова А.Н!,.' Хватова Е.М. Оценка и прогнозирование содержания: АМФ в мозге при изменении; его; функционального состояния. - //Сб. докладов конференции^'Новое в изучении:пластичности мозга"..- Москва. -2000. - С. 54 , -

142. Мошкова А.Н. Макроэргические фосфаты, мозга, математическое моде. . лирование и прогнозирование их содержания при гипоксии.//Материалы •

Всероссийской; конференции «Кардиология; Фармакология». -Н.Новгород. - 1995. - С. 115. '

143. . Мошкова А.Н. Математическое описание зависимости между содержанием адениновых нуклеотидов - функция прогнозирования пределов устойчивости организма к состоянию гипоксии //Материалы 1-й региональной конференции «Теория и практпка устойчивости развития социальных систем». - Н.Новгород. — 1995. - С. 72-74.

144. Мошкова А.Н; Использование методов математического анализа5 для прогнозирования активности ферментов дыхательной цепи митохондрий в условиях разной степени разрежения атмосферы. // Материалы Всероссийской конференции «Гипоксия». — Москва. - 1997. - С. 83-84.

145. Мошкова А.Н., Хватова Е.М. Русакова И.А. Прогнозирование уровня конечной концентрации АТФ в ткани мозга при митохондриальной дисфункции, вызванной гипоксией разной степени тяжести. //Материалы

Всероссийской конференции «Структурно-функциональные, нейрохимические и иммунохимические закономерности асимметрии и пластичности мозга». Москва. - 2007. - С. 413-418.

146. Мошкова А.Н., Хватова Е.М. Оценка и прогнозирование содержания высокоэнергетических фосфатов в мозге животных в разных условиях гипоксии. //Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Нейрохимические механизмы адаптивных и патологических состояний мозга». С.Петербург. - 2008. - С. 93-94.

147. . Мошкова А.Н., Хватова Е.М. Русакова«И.А. - Патент России. - «Способ определения креатинфосфата в ткани мозга». - №2340903. - 2008.

148. Мошкова А.Н., Русакова И.А., Хватова Е.М. Использование методов.математического анализа для оценки зависимых изменений активности ферментов в дыхательной цепи митохондрий в экстремальных условиях гипоксии. - //Сб. тезисов докладов 3-й Всероссийской конференции с международным участием: "Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция". - Москва. - 2002. - С.86.

149. Мошкова А.Н., Хватова Е.М. Прогнозирование эффективного режима гипоксического прекондиционирования по уровню адениновыхэ нуклео-тидов: //Материалы Всероссийской' конференции с международным участием «Механизмы^ регуляции физиологических систем« организма1 в процессе адаптации к условиям среды». С.Петербург. - 2010. - С. 131.

150. Мошкова А.Н., Хватова Е.М. Прогнозирование энергетических показателей мозга в экспериментальных условиях его жизнедеятельности. //Материалы IV съезда биохимиков. - Новосибирск. - 2008. - С. 90-91.

151. Налимов В.В. //Теория эксперимента. - М.: Наука. - 1971. - 208с.

152. Налимов В .В., Чернова И. А. //Статистические методы планирования экстремальных экспериментов - М.: Наука. - 1965. - 340с.

153. Нейрохимия /М.И. Прохорова, Н.Д. Ещенко, С.Ю. Тупиков и др. — JL: Из-во Ленинградского университета, - 1979. — 270с.

154. Николаева Е.А. //Митохондриально> обусловленные заболевания. - М. -1999.- 130с.

155. Петиевскии Б.Г. Гипоксическая терапия — эффективный способ сохранения здоровья' и увеличения профессионального долголетия летного состава гражданской авиации; //Патогенез. - 2008; - т.6, - №3, - с.82-83.

156. Петиёвская В.Щ Петиевский Б.Г. Особенности; кинетики кислородного> метаболизма при адаптации пациентов с заболеваниями внутренних органов к гипоксии. - ж. Патогенез; - 2008. - т.6, №3, с.37-39..

157. Прохорова М.И., Ещенко Ы.Д., Осадчая Л.И., Путилина Ф.Е. //Метаболизм альфа-кетоглутарной кислоты в головном мозгу и печени > в норме и после воздействия гипоксии. - Вести Ленинград. Университет, серия «Биология», - 1975, №3, - с.85-90.:

158. Попова O.A.. Зомула> С.В. //Фармакологическая коррекция гипоксиче-ских состояний.-М-ВШМТИ;- 1989;-с. 165-159: • •

159. Пухов В.В. //Адаптация организма'к, высокогорью. - Фрунзе, - 1982, -т. 148.-с. 116-120.

160. Ракицкий П.Ф. //Введение в: статистическую генетику. - Минск: Вы-шэйшая школа, 1978,, 448с. ■

161. Рагнер В.А. //Математическая генетика как наука.//Изв. РАН: Сер. Био-

■• . логия.- 1993.-№2.-с.323'-327: ' . ' '

162. Ратнер В.А. //Молекулярная генетика: Принципы и механизмы. — Новосибирск: Наука, - 1993, - 256с. . . •

163. Романовский Ю.М., Степанова Н.В., Чернявский Д.С. //Математическое моделирование в биофизике. - М,: Наука, 1975, - 344с.

164. Романовский Ю.М., Степанова'Н.В:, Чернавский Д.С. //Математическая биофизика. - М.: Наука, 1984, - 304с.

165. Рубин А.Б., Пытьева Н.Ф., Ризниченко Г.Ю. //Кинетика Биологических, процессов. - М, Изд-во МГУ. - 1987. - 299с.

166. Румшинский Л.З. //Математическая обработка результатов эксперимента. М.: Наука, 1971, - 192с.

167. Рыбникова Е.А., Миронова В .И., Пивина С.Г., Ордин Н.Э:, Тюльникова Е.И., Самойлов М.О. Гипоксическое прекондиционирование предотвращает развитие постстрессорных депрессионных состояний у крыс. //Доклады АН - 2006. - т.411, №1. - с. 1-3.

168. Рыбникова Е.А., Миронова В.И., Самойлов М.О Перспективы .использования гипоксического прекондиционирования для профилактики и-лечения постстрессовых патологий. //Материалы XX Съезда физиологического обществаим. И.П. Павлова. - Москва, 2007. с.81.

169. Рыбникова Е.А., Миронова В.И., Тюльникова Е.И., Самойлов М.О. Ан-ксиолитический эффект гипоксического прекондиционирования >у крыс в модели посттравматического стрессового расстройства. //Журн. ВНД. - 2008. - т.58, №4. - с.475-482.

170. Самойлов МЮ., Семенов Д:Г., Тюльникова. Е.А. и< др. Молекулярные механизмы кратко и долговременных эффектов гипоксического прекондиционирования. //Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и клинические аспекты. /Под ред. Лукьяновой Л.Д., Ушакова И.Б. -М. - 2004. с.96-112.

171. Самойлов М.О., Лазаревич Е.В., Семенов Д.Г. и др. Адаптивные эффекты гипоксического прекондиционирования нейронов мозга // Рос. Физи-ол. Ж. им. И.М. Сеченова. 2001. Т.87. С.714-729.

172. Сафонова Л'.П. Церебральная оксиметрия в оценке гипоксических состояний и нарушений мозгового кровообращения. - Биомедицинские технологии и радиоэлектроника. - 2006, №10. - с.56-57.

173. Свистов Д.В., Семенютин В.Б. Регуляция мозгового кровообращения и методы ее оценки методом траскраниальной доплерографии. Региональное кровообращение и микроциркуляция. — 2003. — т.2, №4. — с.20-27.

174. Северин С.Е., Соловьева Г.А. „ Практикум по биохимии. - Московский университет. - 1989. - 190.

175. Семенов Д.Г., Миллер O.A., Самойлов М.О. Влияние гипоксического прекондиционирования крыс in vivo на динамику содержания внутри-

клеточного кальция, индуцируемую долговременной аноксией в срезах мозга. - Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2004, -т.138, -№10, - с.382-384.

176. Сидоркина А.Н., Якобсон Л.И., Ваулина В.А. Предварительные гипоба-рические тренировки при острой ишемии мозга. //Дегидрогеназы в норме и патологии: Сб. научных трудов Горьк. Мед. Институт. - Горький: -1980. — с.50-57.

177. Сидорова O.A. //Нейропсихология эмоций. - М.: Наука. — 2001.

178. Сидорова O.A., Куликов М.А., Милованова Г.Б., Фролов М.В. Математическое моделирование зависимости между основными компонентами отрицательных эмоциональных состояний. - Биомедицинская радиоэлектроника. - 2008, №12. - с.37-62.

179. Симонов П.В. //Избранные труды, т.1: Мозг; эмоции, потребности, поведение. - М: Наука, - 2004.

180. Свирежев Ю.М., Пасеков В.П. //Основы математической генетики. - М.: Наука. - 1982. -512с.

181. Скулачев В.П. //Энергетика биологических мембран. - М.: Наука. -1989.-564с.

182. Скулачев В.П. //Биохимия. - 1985. т.62, вып.11. -с.1994-1999.

183. Солдатов A.A., Андриенко Т.И., Головина И.В., Солдатов А.Я. Особенности организации тканевого метаболизма у моллюсков с различной толерантностью к внешней гипоксии // Ж. эволюционной биохимии и физиологии. 2010. Т.46, №4. С. 284-290.

184. Стрелис Л.П., Ельчанинова С.А., Павловская Л.И. Интервальная нормо-барическая гипокситерапия в комплексном санаторном лечении больных

г

с хронической вертебрально-базильярной недостаточностью. /Медицинская технология. - Томск. — 2006. - с. 12.

185. Строев С.А., Самойлов М.О. //Эндогенные антиоксиданты и гипоксиче-ская толерантность мозга. — С.Петербург, — 2006. — с.64-78.

186. Строев С.А., Глущенко Т.С., Самойлов М.О., Пелто-Хьюкко М. Экспрессия и ферментативная активность CuZn - супероксиддисмутазы после тяжелой гипоксии в мозге крыс. Эффект прекондиционирования. //Нейрохимия. - 2003. - т.20, №3. - с. 190-195.

187. Стулин И.Д., Мухин P.C., Шабалев A.JI. и др. Современная комплексная неинвазивная диагностика смерти мозга. - Нейродиагностика.и высокие биомедицинские технологии. - 2006. — №1. — с. 18-26.

188. Тюльникова Е.И.,Семенов Д.Г., Самойлов М.О. Участие кальциевой и фосфоинозитидной системы внутриклеточной регуляции в адаптации нейронов срезов мозга к гипоксии in vitro . Бюл. экспер. биол. и мед. 1998. Т.125. С.259-263.

189. Тюльникова Е.И., Ватаева JI.A., Самойлов М.О. Влияние пренатальной гипобарической гипоксии на активность фосфоинозитидной системы мозга крыс //Ж. эволюционной биохимии и физиологии. 2010. Т.46, №5. С. 406-409.

190. Уголев А.Т., Лукьянова Л.Д., Дудченко A.M. //Гепатоцит /под. ред. Л.Д. Лукьяновой. - М.: Наука. - 1985. - с.9-37

191. Ушаков И.Б., Червяков H.H., Дворников М.В., Шишов A.A. и др. Варианты интервальной гипобарической и» нормоксической гипоксической тренировки в авиакосмической и военной медицине. //Проблемы гипоксии: Молекулярные, физиологические и медицинские аспекты /под ред. Л.Д. Лукьяновой, И.Б. Ушакова. - М. - 2004. - с.411-419

192. Фролов И.Т. //Очерки методологии биологического исследования. - М.: Мысль. - 1965.-с. 185.

193. Фролов И.Т. Гносеологические проблемы моделирования биологических систем. //Вопросы философии. - 1961. — №2. - с.39-51.

194. Хазанов В.А., Пашина О.П., Кобзева Е.А. и др. //Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. - М.: ВИНИТИ. — 1989. - с.41-79.

195. Хакен Г. //Синергетика: Иерархии неустойчивостей в самоорганизующихся системах и устройствах. - М.: Мир. — 1985. — 419с.

196. Хватова Е.М., Мартынов H.B. //Метаболизм острой гипоксии. - Горький.- 1977.

197. Хватова Е.М., Шуматова E.H., Варыпаева И.С. // Митохондрии. - М.: Наука.-1977.-с.32-37.

198. Хватова E.M!, Сидоркина А.Н., Миронова Г.В. // Нуклеотиды мозга. — М.: Наука. - 1987. - с.97-130

199. Хундрякова Н.В., Захарченко М.В., Захарченко A.B. и др. Гиперактивация сукцинадегидрогеназы в лимфоцитах крови новорожденных крысят. // Биохимия. - 2008. vol 73, № 3. - с.414-419.

200. Хугаев В.Н., Беспалов А.К. Различное влияние аналогов лей-энкефалина на динамику мозгового кровообращения при ишемии мозга разной степени тяжести. - Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. —

1998. -T.126, №11. - с.516-519.

201. Цветкова A.M. Методическое обоснование режима интервальной гипок-сической тренировки. / A.M. Цветкова, E.H. Ткачук // Hyp. Med. J. -

1999.-V.7, №1-2. р.15-17.

202. Цветкова A.M. Применение адаптационной концепции в практической медицине: Интервальная гипоксическая тренировка. / A.M. Цветкова, E.H. Ткачук II Hyp. Med. J. - 2005. - v.13, №1-2. p.2-9:

203. Чернобаева Г.Н., Лукьянова Л.Д. // Фармакологическая коррекция ги-поксических состояний. -М.: ВИНИТИ. - 1989. - с.160-165.

204. Чернобаева Г.Н., Белоусова В.В., Власова И.Г. и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1993. -т.115, №3. - с.251-254.

205. Чернобаева Г.Н., Романова В.Е., Лукьянова Л.Д. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 1994. - №23. - с.572-575.

206. Чотов Ж.А., Никитин A.A. //Адаптация организма к высокогорью. -Фрунзе. - 1982.-т.148. - с.19-25.

207. Шаляпина В.Г., Ракицкая В.В., Рыбникова Е.А. Кортикотропин-рили-зинг гормон в интеграции эндокринных функций и поведения. // Успехи физиол. Наук. - 2003. - т.34, №4. - с.75-92.

208. Шкорбатов Г.А. // Журнал общей биологии. - 1982. - т.43, №6. - с.775-787.

209. Штофф В.А. // Моделирование и философия. - М. - JL: Наука. - 1966. -99с.

210. Штофф В.А. // Введение в методологию научного познания. - JL: Издательство ЛГУ. - 1972. - 87с.

211. Шуматова Е.Н. Влияние кратковременной гипоксии на каталитические и кинетические свойства митохондриальных ферментов. /Е.Н. Шуматова, С.Н. Савельева // Гипоксия и окислительные процессы/ Отв. за выпуск К.Н. Конторщикова. - Н.Новгород: Изд-во НГМА. - 1992. - с. 126-131.

212. Almeida-Val V.V.F., Val A.L., Duncan W.P., Souza F.C.A., Paula-Silva M.N., Land S. Scaling effects on hypoxia tolerance in the Amazon fish Astro-notus ocellatus (Perciformes: Cichlide): contrilution of tissue enzyme levels // Comp/Biochem. Physiol. 2000. V.125. P.219-226.

213. Anishenko L.N., Parasin V.B. Design and Application of the method for Biolocation Data Processing. — Proc. of 4-th Russian-Bavarian Conference on Biomedical Engineering at Moscow Institute of Electronic Technology (Technical University). - Zelenograd, Moscow, Russia, July 8-9, 2008. - p. 289-294.

214. Ashkenasy, N. Transgenic livers expressing mitochondrial and cytocolic CK: mitochondrial CK modulates free ADP levels /N. Ashkenasy, A.P. Kochetkov // Am I Physiol. Cell Physiol, 2002. - -282. P.338-346.

215. Ashkenasy, N., Koretsky A.P. [11] (2002) Am J Physiol., 282, 338-346.

216. Agani F.N., Pushowicz M., Chavez J.C. et al. Inhibitors of mitochondrial complex 1 attenuate the accumulation of hypoxia - inducible factor-1 during hypoxia in НерЗВ cells //Compar Biochemistry and Physiol. — 2002. — vol.132, №1.- p. 107-109.

217. Agani F.N., Pichiule P., Chavez J.C. et al. The role of mitochondria in the regulation of hypoxia-inducible Factor 1 Expression during Hypoxia //JBC. -2000. - vol. 275, №46. - p. 35863-35867.

218. Agarwal P. Simulation of aggregation in Dictyostelium using the cell programming language. //Comput. Appl. In Biosci. - 1994. - Vol.10, №6. - p. 647-655.

219. Aggensteiner M., Reiser G. Expression of the brain-specific membrane adapter protein p421p4/centaurin alpha, a Jns (1, 3, 4, 5) p4/ptdJns (3, 4, 5) p3 binding protein, in developing-rat brain // Brain Res. Dev. Brain Res. 1998. V.llOi P.21-30.'

220. Bachelard, H. S, Lewis, L. D., Ponten, U., and Siesjo B. K., Mechanisms activating glycolysis in the brain in arterial hypoxia-. J, Neurochem. - 1974. vol. 22, p.395-401

221. Bemardi L; Porta C; Gabutti A; Spicuzza L; Sleight P Modulatory effects of respiration // Autonomic neuroscience: basic & clinical 2001; 90(l-2):47-56.

222. Boekhoff-Falk Grace Hearing in Drosophila: development of Johnston's organ and emerging parallels to vertebrate ear development // Developmental dynamics: an official publication of the American Association of Anatomists - 2005, p.232 (3):550-8.

223. Basal Boar E On the association of succinct dehydrogenates mutations with hereditary paraganglioma // Trends in endocrinology and metabolism: TEM 2003. - vol.14 (10). - P.453-459.

224. Benton, D. Bioinformatics - Principles and Potential of a New Multidiscipli-nary Tool // Trends Biotechnol. - 1996. V. 14, №8. P: 261-272.

225. Box, G.E.P. and K.B. WilsonOn the experimental attainment of optimum conditions. J. R. Statist. Soc. - 1951. - vol.13 p. 1-45

226. Bradford MM. A rapid and sensitive method for quantization of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye-binding. Anal Bio-chem. - 1976. - vol.72 p. 248-254

227. Bosworth C.A., Chou C.W., Cole R.B., Rees B.B. Protein expression patterns in zebrafish skeletal muscie: initial characterization and the effects of hypoxic exposure // Protoomics. 2005. V.5. P.1362-1371.

228. Camalet S., Dulce T., Julicher F., Prost J. Auditory sensitivity provided by self-tuned critical oscillations of hair cells. - Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2000, v. 97, p. 3183-3188.

229. Casta L.G. Signal transduction mechanisms in developmental neurotoxicity: the phosphoinositide pathway//Neurotoxicology. 1994. V. 15. P.19-27.

230. Chan D.K., Hudspeth>A.J. Ca current-driven nonlinear amplification by the mammalian cochlea in vitro. - V. 8. - P, 149-155.

231. Chance B. //J. Biol. Chem. - 1959. - Vol.234, №6, - p. 1563-1567.

232. Chavez J.C., Agani F., Pichiule P. et al. Expression of hypoxia-inducible factor-la in the brain of rats during chronic hypoxia. // J. Appl. Physiol. 2000. -Vol.89, №5.-p. 1937-1942.

233. Chen J., Simon R. Ischemic tolerance in the brain // Neurology. 1997. V. 48. P. 714-729.

234. Choe Y., Magnacco M.O., Hudspeth A.J. A model for amplification of hair-bundle motion by cyclical binding of Ca2+ to mechanoelectrical-transduction channels. - Proc. Natl. Acad. Soi. U.S.A., 1998, v.95, p.15321-15326.

235. Christ F., Raithel P., Gartside I.B. et al //J. Physiol. 1995. Vol.487. Pt.l. p.259-272.

<

236. Cox D.R. Planning of experiments. New York: Wiley, 1958.

237. Cox D.R., Inell E.J Applied statistics. Principles and examples. - London -New-York: Chapman and Hall, 1981.

238. Correa P.R., Kruglov E.A., Thompson M. et al. Succinate is a paracrine signal for liver damage //J. of Haplology. - 2007. - 2007. - Vol.47, №2. p. 262-269.

239. T. L. Dawson, G. J. Gores, A. L. Nieminen, B. Herman, and J. J. Lemasters Mitochondria as a source of reactive oxygen species during reductive stress in rat hepatocytes // Am J Physiol Cell Physiol April 1, 1993 264 p.961-967

240. De Boer, E. Mechanics of the cochlea: modeling efforts //in the cochlea, edited by P.Dallos, A. N. Popper, and R. R. Fay. - Springer-Verlag, New York. - 1996, pp. 258-317.

241. Duke Thomas; Jiilicher Frank Active traveling wave in the cochlea // Physical review letters-2003. - vol.90 №15. 158101.

242. E. Delechelle, J. Lemoine, and O. Niang Empirical mode decomposition: An analytical approach for sifting process // IEEE Signal Process. Lett., vol. 12, 2005, pp. 764-767

243. Draper N R & Smith H. Applied regression analysis. New York: Wiley, 1966, 407 p.

244. Egu yluz V.M., Ospeek M., Choe Y/ et al. Essential nonlinearities in hearing. -Physiol: Rev. Lett., 2000,' 2000. Vol.84, p.5232-5235.

245. Eichberg T., Hauser G. The subcellubar distribution of posphoinositides in myelinated and unmyelinated rat brain // Biochem. Biophys. Acta—Lipids and Lipids Metabolism. 1973. V. 326. P. 210-223.

246. Erecinsca Mi //Enzyme Inhibitors. - New-York, London, 1981.

247. Fantini S., Fanceschini M.A., Gration E. Quantitative determination of the absorption spectra of chromophores in strongly scattering media light-emitting-diode-based technique. - Appl. Optics. - 1994, no.33. - P.5204-5213.

248. Fantini S., Fanceschini M.A., Maier T.S. et al. Frequency-domain multichannel optical detector for noninvasive tissue spectroscopy and oximetry. - Optical Engineering. - 1995. No.84. p.32-42.

i

249. Fisher R.A. Theory of statistical estimation. //Proc., Camb. Phil. Soc. - 1925. -Vol.22, p. 700-725.

250. Fisher R.A. The design of experiments. — Edinburgh: Olivier and Boyd, 1935*.

251. Fisher R.A. The correlation between relatives on the supposition of Mende-lean inheritance. //Frans. Roy. Soc. Edinb. - 1918. - Vol. 52. - P.399-433.

252. Fonio, A. The phosphorilation of adenosine diphosphate and glucose in isolated brain mitochondria at different osmotic concentrations / A. Fonio, J. Somogy // J. Acta Physiol. Acad. Sci. Hung, 1960. - 18, p.191-198.

253. Fonio A., Somogyi J. (1960) J. Acta Physiol. Acad. Sci. Hung, 8(3), 191-198.

254. Goepfert M.C., Robert D. Motion generation by Drosophila mechanosensory neurons. -Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., -2003. V.100. P.5514-5519.

255. Goepfert M.C., Robert D. Active auditory mechanics in mosquitoes. - Proc. R. Soc. Lond. B. -2001. V.268. - P.333-339.

256. Goepfert M.C., Humpfries A.D.L., Albert J.T. et al. Power gain exhibited by motile neurons in Drosophila ears. - Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., - 2005. V.102. P.325-330.

257. Gold T. Hearing ii: The physical basis of the action of the cochlea. Proc. R. Soc. Lond. B. - 1948. V.135. -P.492-498.

258. Gonzales M.L., Anderson R.A. Nuclear phoshoinositide kinases and inositol phospholipids // J. Cell. Biochem. 2006. V.97. P.252-260.

259. Grimnes S., Martinsen O.G. //Bioimpedance and Bioelectricity Basics. San Diego. - 2000.

260. Jennigs R.B., Cannote C.E. //Circul. Res. - 1976. Supp. J. -P.80-91.

261. Jones P.D. // Biomedical Pharmacology J. - 1981. - Vol. 30, 10. - P.1019-1023.

262. Ju Z., Wells M.C., Heater S.J., Walter R.B. Multiple Tissue gene expression analyses in Japanese medaka (Oryzias latipes ) exposed to hypoxia // Comp. Biochem. Physiol. C. 2007. V. 145. P. 134-144.

263. Julien C. //Cardiovasc. Res. - 2006. - Vol.70, №1. - P. 12-21.

264. Julicher F., Andor D., Duke T. Physical basis of two-tone Interference in hearing. - Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., - 2001. V.98. P.9080-9085.

265. Kennedy H.J., Crawford A.C., Fettipiace R. Force generation by mammalian hair bundles supports a role in cochlear amplification. Nature. - 2005. V.433. - p.880-883.

266. Kern A., Steeb W.H., Stoop R. Projective noise cleang with dynamic neighbor-hood with dynamic neighbor-hood selection. Int. J. Mod. Phys. C. - 2000. V.ll. —p.125-146.

267. Korzhevski D.E., Gilerovich E.G., Zin'kova N.N., Grigor'ev I.P., Otellin E.P. Immunocytochemical detection of brain neurons using the selective marker NeuN //Neurosci. Behav. Physiol. 2006. V.36. P.857-859.

268. Kuramoto Y. Chemical Oscillations, Waves, and Turbulence. Dover: Dover Publications, 2003.

269. Küster V., Letko G., Kunz W. et al. Influence of different energy drains on the interrelationship between the rates of respiration proton-motive force and adenine nucleotide patterns in isolated mitochondria. Biochim. Biophys. Acta, 1981, Vol.636, p.32-38.

270. Lai, J.C. Chronic hypoxia in development selectively alters the activities of key enzymes of glucose oxidative in brain regions / J.C. Lai, B.K. White, C.R. Buerstatte, G.G. Haddad, F J. Novotny, K.L. Behar //Neurochem Res, 2003.-28(6), p.933-940.

271. Lern S. Summa technological. - Lublin: Wydawnictwo Lubelskie, 1984. -352s.

272. Lowry O., Rasebrough N., Farr A., Roudall R.J. Protein measurement with the Follin phenol reagent. J. Biol. Chem., - 1951, Vol.193, p.265-711.

273. Lukyanova L.D. //Adaptation Biology and Medicine / Eds Sharma B.K. Ta-keda N. et al. - New Delhi: Narosa Publishing House, 1997. - Voll.l. -P.261-272.

274. Lukyanova L.D., Dudchenko A.M., Tsybina T.A. et al. Adaptation. Biology and Medicine /Eds. L. Lukyanova et al / Narosa. - 2008. - Vol. 5. - P.245-260.

275. Lukyanova L.D. //Neurochem. Intern. - 1988. - Vol.13. - Supp.l. -p.146.

276. Lukyanova L.D., Dudchenko A.M // Adaptation Biology and Medicine /Eds. K.B. Pandoeff, N. Takeda, P.K/ Singal. - New Delhi, 1999. - Vol.2. - P.139-150.

277. Lukyanova L.D. //Adaptation Biology and Medicine / Eds. B.K., Sharma, J. Moravec et al. - New Delhi: Narosa Publishing House, 2002. - Vol.3. -P.290-303.

278. Lukyanova L.D. Molecular. Metabolic and functional mechanisms of individual resistance to hypoxia. // Adaptation Biology and Medicine // Eds. Sharma

B.K. Takeda N. Singal P.K. -Narosa Publishig House New Delhi India. -1997.-VoLl.-P.236-250.

279. Lukyanova L.D. Cellular mechanism responsible for beneficial effects of hypoxic therapy // Adaptation Biology and Medicine // Eds. Moravec, Takeda N. Singal P.K. -Narosa Publishig House New Delhi, India. - 2002. - Vol.3. - P.290-303.

280. Lukyanova L.D. Novel approaches to the understanding of molecular mechanisms of adaptation. // Adaptation Biology and Medicine // Eds. Hargens A., Takeda N. Singal P.K. -Narosa Publishig House New Delhi, India. — 2004.-Vol.4.-P. 11-22.

281. Machler H.K. DPNH cytochrome C reductase. - Jn. Methods in Enzym, -1955. - Vjl.2. - P.707-711.

282. Maklashinas E., Sher E., Zhoy H-Z et al. Effect of anoxia / reperfusion on the reversible active / de active transition of complex 1 in rat hear // BBA. Bio-energetics. - 2002. - Vol. 1556, № 1. - P.6-12.

283. Magnasco M.O. A wave traveling over a Hjpf in stability shapes the cochlear tuning curve. - Phys. Rev. Lett., - 2003, - v.90:058101, - p.1-4.

284. Mano T., Ivase S., Toma S/ // Clin. Neurophisiol. - 2006. Vol.79. - p.2357-2384.

285. Macmillan V., Svesjo B.K. Brain energy metabolism in hypoxemia. Scand. J. clin. Lab. Invest., 1972. - vol.30. P. 127-136

286. Martin P., Mehta A.D., Hudspeth A.J. Negative hair-bundle stiffness betrays a mechanism for mechanical amplification by the hair cell. - Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., - 2000, V.97. - P. 12026-12031.

287. Mcllwain H., Transport of adenine derivatives in tissues of the brain. - Advano. E.[p. Biol. Med., 1976, - vol.69, - p.253-264.

288. Mela L., Goodwin C.W., Miller L.D. //Amer. J. Physiol. - 1976. - Vol. 231. -P.1811-1816.

289. Mela L. Mitochondrial function in cerebral ischemia and hypoxia: comparison of inhibitory and adaptive responses. - Neural. Res., - 1979, -vol.1, - p.51-53.

290. Menager C., Arimura N., Fukata Y., Kaibuchi K. PIP3 is involed in neuronal polarization and axon formation // J. Neurochem. 2004. V. 89. P. 109-lil 8.

291. Mitchell P. //Nature. - 1961. V. 191. - P. 144-148.

292. Mistry R., Prabhu G., Godwin M., Challiss R.A.J. Stimulatory effects of the putative glutamate receptor antagonist L - AP3 in phosphoinisitide turnover in neonatal rat cerebral cortex // Brit. J. Pharmacol. 1996. V. 117. P. 13091317.

293. Moshkova A.N., Khvatova E.M. and Rusakova J.A. mathematical Analisis of Kinetic Characteristics of OxidativePhosphrylation in the Animal Brain under Hypoxic Conditions ISSN 1819-7124 // Neurochemical Journal. - 2007. -V.3. -No.3. — P.240-243.

294. Morimoto R., Nollen E The heat-shock response: Sensing the stress of misfo-lede proteins // Handbook of Cell Signaling New York, 2004. P. 269 - 275.

295. Mundy W.R., Frendenrich T., Shafer T.J., Mostrandt A.C. In vinhj aluminin inhibition of brain phosphoinisitide metabolism: comparison of neonatal and adult rats //Neurotoxicology. 1995. V. 19. P.35-44.

296. Murphy E. Primary and Secondary Signaling Pathways in Earthy Preconditioning That Converge on the mitochondria to Produce Cardio protection // Circulation Research . - 2004. - Vol.94. - P. 7-16.

297. Narobayshi H., Takehige K., Minakami Sh. // Biochem. J. - 1982. - Vol.202, -p. 97-105.

298. Newmeyer D.D. Mitochondria: releasing power for life unleashing the machineries of death / D.D. Newmeyer, S. Ferguson - Miller // Cell, 2003. -112, p.481-490.

299. Norden E. Huang, Zhen Shen, Steven R. Long. The Empirical Mode Decomposition and the Hilbert Spectrum for nonlinear non-stationary time' series analysis. - Proc. Roy. Soc. London A., 1998. - Vol. 454. - p. 903-995.

300. O'Neil C. The potential roles for embryotrophic liganas in preimplantation embryo development//Hum. Reprod. Update. 2008. V. 14. P. 275-288.

301. O'Neil C. Phosphatidylinositol 3-kinase signaling in mammalian preimplantation embryo development//Reproduction. 2008. P. 147 - 156.

302. Oonicx P. J., Hermand J.P. Empirical Mode Decomposition of ocean acoustic data with constraint on the frequency range. — Seventh European* Conference on underwater acoustics, ECUA 2004, 5-8 July.

303. Papandreon J. Cairns R.A., Fontana L. et al. HIF-1 mediates adaptation to!hy-poxia by actively down regulation mitochondrial oxygen consumption. // Cell: Metab. -2006. - Vol.3, №3". - P. 187-197.

304. Partidge D., Lopez P.D. Computer programs as theories in biology. // J. Theoret. Biol. - 1984. - Vol. 108, №4. -P.539-564.

305. Potter V., Schneider W. Studies on the mechanism of hydrogen transport in animal tissues. V. Dilution effect in the succinoxidase system. — J. Biol. Chem., - 1942. - Vol.2, P.543-555.

306. Price D., Barrel J. Same general laws of human emotion: interrelationship between intensities of desire expectation and emotional feeling. - J. Person, 1984. - Vol. 52. - P. 389-409:

307. Rees B.B., Bowman J.A.L., Schulte P.M. Structure and sequence, conservation of putative hypoxia response element in the lactate dehydrogenase-B gene ofFundulus //Biol. Bull. 2001. V.200. P.247-251.

308. Rice D., Barone S. Critical periods for developing nervous system: evidence from humans and animal models // Environ. Health Respect. 2000. V. 108, P.511-533.

309. Rhodes P.G., Cai Z. Intrauterine hypoxia-ischemia reduces phosphoinisitide hydrolysis stimulated by metabotropic glutamate receptor» agonists in cultured rat cerebellar granule cells // Brain. Res. Dev. Brain. Res. 1996. V.93. P. 129135.

310. Robert D., Goefert M.S. Novel schemes for hearing and orientation in insects.

i

Curr. Opin. Naurobiel. - 2002. V. 12. -P.715-720.

311. Robbies L., Ruggero M. Mechanics of the mammalian cochlea. - Physiol. Rev. 2001.-Vol.81.-P.1305-1352.

312. Rybnikova E., Tulkova E., Pelto-Huikko M. and Samoilov M. Mild preconditioning hypoxia modificates NGFI-A mRNA expression-in, the. rat brain by severe hypoxia/ // Neuroscience. - 2002. V. 112, №4. - p.921-934

313. Rybnikova E., Gluschenko T., Tulkova, E., Baranova K. and Samoilov M. Mild hypobaric hypoxia preconditioning up-regulates expression of transcription-factors c-Fos and NGFl-A in rat neocortex and hippocampus. // Neurosic. Res. - 2009. - V.65. - P.360-366.

314. Rybnikova E., Gluschenko T., Tulkova E., Churilova A., Baranova K., Jaro-shevich O., Samoilov M. Preconditioning induces prolonged expression of transcription factors p CREB' and NF-kappa B in the neocortex of rats before and-following severe hypobaric hypoxia // J'. Neurochemistry. - 2008. V. 106. — P.1450-1458".

315. Rybnikova E., Mironova V., Tulkova E., Ordyan N., Nalivaeva N., Turner A., Samoilov M. Involvement of hypothalamic-pituitary-adrenal axis in the anti-depressant-like effects of mild hypoxic preconditioning in rats // Psychoneu-roendocrinology. - 2007. - V.32, № 7. - P.812-823.

316. Safanova L.P., Michalos A-., Wolf U. et al. Age-correlated change in cerebral hemodynamics assessed by near infrared spectroscopy. // Geron and' Geriat. — 2004. - v.39, no.3. - P.207-225.

317. Safanova- L.P., Michalos A., Wolf U. et al. Diminished, cerebral circulatory auto regulation in obstruction sheep apnea investigated by near-infrared spectroscopy. - Sleep Research On-line. - 2003. - V.5, no 4. - P. 123-132.

318. Schlattner, U. A quantitative approach to membrane binding of human ubiquitous creatine kinase using surface plasmon resonance. / U. Schlattner, T. Walliman // J. Bioenergy Biomembr, 2000. - P. 123-131.

319. Schlattner, U. Octamers of mitochondrial creatine kinase isoenzymes differ in stability and membrane binding. / U. Schlattner, T. Walliman .// J. Biol. Chem., 2000. -275, P.l 7314-17320.

320. Schlattner, U. Mitochondrial Creatine Kinase and Mitochondrial Outer Membrane Porin Show a. Direct Interaction That is modulated by Calcium / U. Schlattner, M.. Dolder, T. Wall iman, M. Tokarshka- Schlattner // J. Biol; Ghem.,,2001'.—Vol. 276, Issue 51, P..48027-48030:

321. Schlattner, U. Divergent enzyme kinetics and structural■ properties of ther two human?mitochondrial creatine:kinase isoenzymes;. /15. Schlattner,. Mi Eder, M.Dolder//J. Biol. Chem., 2000.-381 (11), P. 1063-1070.. .' , ;

322. Schlattner, U. Functional aspects of the X-ray structure of mitochondrial creatine kinase: a molecular physiology approach/ U. Schlattner; M-Forstner,:MC

"• Eder; Oh Stachowiakj K. Fritz-Wolf, T., Wallimanj // JlJMoK Cell1 Biochem., 1998. -184(1-2), P. 125-140. . ' ' '

323. Schlattner, U. C-terminal lysines determine phospholipids, interactions of sarcomeric mitochondrial: creatine kinase / U; Schlattner, F. Gehring, N. Ver-noux et ah //J. Bipk Chem., 2004. -279j P.24334-24342.

324. Schlattner, U. Mitochondrial creatine kinase in human health and disease. / U. Schlattner, M. Tokarshka- Schlattner T. Walliman // Biochim. Biophys. Acta, 2006. - 1762(2),-P. 164-180.

325. Selak M.A., Ai-mour S.M., McKensie E.D. et ah Succinate links TCA cycle-dysfunction, to; oncogenesis - by inhibiting HIF-prolil hydroxylase // Cancer Cem-2005;.-VoM7:-Pi77-85i;

326. Shoenleld P., Petzold D., Kunz V. Influence, of octancate on the rate of oxidative phosphorilation and the associated extramitochondriali ATP/ADP rations studied with isolated rat live: mitochondria oxidizing pyruvate. - // Biomed. Biochim. Acta, 1984. - vol.43. - P. 1056-1065.

327. Shulman G.E.,. Chesalin M.K., Abolmasova G.I., Yuneva T.V., Kideus A. Metabolic strategy in pelagic squid of abundance and productivity: an overview of the soviet investigations //Bull. Mar. Sci. 2002: V. 71. P. 815-836.

328. Semenza G.L. Signal transduction to hypoxia-inducible'factor 1 // Genes@ Development. - 2000. - Vol.14. - P. 1983-1991.

329; Semenza G.L. Expression of hypoxia-inducible factor 1: mechanisms and consequences // Bioch. Pharmacol1. - 2000. - Vol.50. - P.47-53.

330. Siesjo. B;K. Cerebral metabolism in ischemia neurochemical basis for therapy.;-Brit. LAnaesth.-1985. - Vol;5^

331. Sisto R., Moleti A. Modeling otoacouslic emissions by active nonlinear oscillators. J. Acoust. Soc. Am. 1999, V.106, p.l 893-1906.

332. Stnimov D.A.. Bezruchko-B;P1,, Seleznev Y.P. Choice of dynamical variables for global reconstruction of model- equations from'time series. - Phys. Rev. E,, 2002, v.65-.0206205, p. 1-7. .

333. Smith N.P. From sarcomere to cell: an efficient algorithm for linking mathematical models of muscle contraction / N.P. Smith // Bull Math: Biol., 2003. -Vol. 65, №6. - p. 1141-1162.

334. Snyder S.M. A mathematical model of cardiocyte CaCa". control /S.M. Snyder, B.M; Palmer, R.L Moore // Biophys. J., 2000. Vol.79, №1. - P.94-115.

335. Sobol I-L, Cohen P.M. //Proc. Soc. Exp. Biol; -New York. 1958. - Vol.99. -P.656-661.

336. Soeller C. Analysing cardic excitation-contraction coupling with mathematical models of local control/ C. Soeller, M.B. Canell // Prog. Biophys Mol Biol, 2004: - Vol. 85, №2-3. - P. 141-162. . . ■•;'.

337. Soitamo'A.J:, Raabergh C.M.Ii, Gassman M:, Sistonen L., Nikinmaa M. Characterization: of hypoxia - inducible factor (HIF-1) from' rainbow trout: Accumulation' of, prottin occurs at normal venous, oxygen- tonsion // J1. Biol:, Chem. 200LP; 19699-19705.

338. Stoop R., Kern A. Now-tone suppression and. combination tone generation as computation performed by the Hopf cochlea. - Phys. Rev. Lett., 2004. -Vol.93; 268103.-P. 1-4. ,

339. Stroev S.A., Tjulkova E.I., Gluschenko T.S., Rybnikova E.A., Samoilov M.G., Pelto-Huikko M. The augmentation of drain thioredoxin-1 expression after sever hypobaric hypoxia by the preconditioning in rats. //Neurosic. Lett. - 2004. - V.370. - P.224-229.

340. Stroev S.A., Gluschenko E.I., Tjulkova E.I Spyron G., RybnikovaE.A., Samoilov M.O., Pelto-Huikko Mi Preconditioning enhances the expression of mitochondrial antioxidant nhioredoxin-2 in forebrain of rats exposed'to: sever hypobaric hypoxia. J/J: Neurosci. Res. - 2004. - V. 78. -P. 563-569.

341. Stroka D.M., Burhardt Г.. Desballerts I. et al. 11IF-1 is expressed in normoxia , tissue and displays an organ-specific regulation under systemic hypoxia// The

FASEB J.-2001.-Vol.15.-P.2445-2453.

342. Sun X. Effect of repeated cerebral ischemia induced by lower body negative pressure on neuronal morphology anduons contents, .ATPase activity of brain; tissue in rats / X. Sun, S. Jiang, X.Wu et al // Space Med: Med Eng (Bijing),, 1998/- 11(6), p.420-424. : •"■'"■'.".

343. Taylor E.W., Jordan D., Coote J.H. // Physiol. Rev. 1999. - Vol.79. - P.855-

344. Taylor, E. W. Central control of the cardiovascular and respiratory systems and their interactions in vertebrates. / E. W. Taylor, D. Jordan, J. I I. Coote // Physiological reviews 1999; 79 (3); 855-916.

345. Thykadavil V.G. Биохимические, морфологические и ультраструктурные изменения в мозге крыс под влиянием гипоксии / V.G. Thykadavil, К. Rameshkumar, Т. Venkatesh // Hyp: MediL, 2002: -v.l0,№ 1-2г р.15-17/

346. Toleikis A.//J.MoU Cardiol. - 1980.- Vol. 121 - Supp. 1.-P.169-173.

347. Vendelin.M. Analysis of functional coupling: mitochondrial creatine kinase and adenine nucleotide translocase / MiVendelih,' M.Lemba, V! A.'Saks // Biophysical journal 2004; 87 (1); 696-713. '

348. Veitch, K. Global ischemia induces a biphasic response of the mitochondrial respiratory chain. Anoxic pre_perfusion protects, against ischemic damage / K. Veitch, A. Hombroeck, D. Caucheteux // Bihev. J. - 1992. - VoL 1, N281 (p. 3).-P. 709-715.

349. Van de Sandt, J.J.M. In vitro, predictions of skin: absorption of caffeine, testosterone, and benzoic acid: a multi-centre comparison study / van de Sandt JJM,

van Burgsteden JA, Cage S, et al. // Regul. Toxicol. Pharmacol. 2004. -vol.39, P. 271-281

350. Vlasov, T., D. Ischemic Preconditioning of the Rat Brain as a Method of Endothelial Protection from Ischemic/Repercussion Injury / Vlasov, T. P.; Korzhevskii, D. E.: Polvakova. E. A. // Neuroscience and Behavioral Physiology 2005.- vol. 35: P.567-572.

351. Vlengel M.M., Bos R., Buerger H., Groep P. van der, Diest P.J. van. No amplifications of hypoxia - inducible factor — lalphagene in invasive breast cancer: a tissue microarry study // Cell. Oncol. 2004. V. 26. P. 347-351.

352. Walzel, B. Novel mitochondrial creatine transport activity: implications for intracellular creatine compartments and* bioenergetics. /B. Walzel, D. Speer, E.Zanolla et al. //J. Biol. Chem., 2002. -279, p.37503-37511.

353. Wolf U.5 Wolf M., Chei J.H. et al. Localized irregularities in hemoglobin flow and oxygenation in calf muscle in patients with peripheral vascular disease detected with nearinfared spectrophotometry. — Journal of vascular surgery, 2003, v. 37, no.5, p.1017-1026.

354. Wyss, M. Mitochondrial creatine kinase: a key enzyme of aerobic energy metabolism. / M. Wyss, J. Smeitink, R. Wevers, T. Wallimann // Biochim Bio-phis Acta, 1992.- 1102, p.l 19-166.

355. Wyss, M., R. Kaddurach-Daouk//Physiol-Rev, 2000, p.l 107-1213.

356. Wyss, M. Mitochondrial creatine kinase from chichen'brain / M. Wyss, J. Schlegel, P. James, H.M. Ehhenberger, T. Wallimann // J. Biol. Chem, 1990.

- 265, p.15900-15908.

357. Zakharov V.N. Structural analysis of new principles of circulation mechanics.

- The journal of cardiovascular surgery. 1994. V. 35, no. 1. - p. 19-26.

358. Zakharov V.N. Phenomenon of concentricles spiral separation of micro particles in larminar votical blood flow. — The journal of cardiovascular surgeiy. 1995. V. 36, no.5. - p. 475-482.

359. Zingman L.V. Tandem function of nucleotide binding domains confers competence to sulfonylurea receptor in gating ATF-sensitive K+ channels / L.V.

Zingman, D.M. Hodgson, M. Biengraeber et al. //J. Biol. Chem., 2002. -277(16), p.14206-14210. 360. Zwaan A. de, Babarro J.M.F., Monari M., Cattani o. Anoxic survival potential of bivalves: (arte) facts // Comp. Biochem. Physiol. Mol. Jntegr. Physiol. 2002. V. 131. P. 615-624.