Возрастные изменения энергетического обмена в печени крыс при иммобилизационном стрессе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.51, кандидат медицинских наук Захарченко, Ирина Владимировна

• Захарченко, Ирина Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Захарченко, Ирина Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Роль возрастных изменений в энергетическом обеспечении печени в нарушении ее функции при старении и стрессе (обзор литературы)

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика экспериментальной модели

2.2. Методика фракционирования гомогенатов печени

2.3. Биохимические методы исследований ^

2.3.1. Определение содержания компонентов адениловой системы в печени

2.3.2. Определение содержания продуктов гликолиза

2.3.3. Определение содержания окисленного и восстановленного НАД

2.3.4. Определение активности гликолитических ферментов

2.3.5. Определение содержания продуктов свободно-радикального окисления в печени

2.3.5.1. Определение концентрации промежуточных продук- 47 тов перекисного окисления липидов

2.3.5.2. Определение содержания карбонилированных бел- 47 ков

2.3.6. Определение интенсивности индуцированного ПОЛ но

2.3.7. Определение активности маркерных ферментов субклеточных фракций печени

2.3.8. Определение концентрации маркеров стресса в крови

2.3.9. Определение концентрации белка

2.4. Определение антитоксической функции печени

2.5. Статистическая обработка результатов

2.6. Использованные реактивы ^

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА 3. ЭНЕРГЕТИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ ПЕЧЕНИ

ВЗРОСЛЫХ И СТАРЫХ КРЫС ПРИ ИММОБИ

ЛИЗАЦИОННОМ СТРЕССЕ

3.1. Возрастные особенности изменения состояния адениловой системы печени крыс при иммобилизационном стрессе

3.2. Влияние диметилсульфоксида на состояние показателей адениловой системы в печени взрослых и старых крыс при иммобилизационном стрессе на состояние гликолиза в печени взрослых и старых крыс при стрессе

ГЛАВА 4. ВОЗРАСТНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ГЛИКОЛИТИ

ЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ В ПЕЧЕНИ КРЫС ПРИ ИММОБИЛИЗАЦИОННОМ СТРЕССЕ

4.1. Влияние иммобилизационного стресса на содержание продуктов гликолиза в печени взрослых и старых крыс

4.2. Активность ферментов метаболизма глюкозо-6-фосфата в печени взрослых и старых крыс при стрессе

4.3. Особенности влияния диметилсульфоксида

ГЛАВА 5. СОСТОЯНИЕ СВОБОДНОРАДИКАЛЪНЫХ ПРОЦЕССОВ В ПЕЧЕНИ ВЗРОСЛЫХ И СТАРЫХ КРЫС ПРИ ИММОБИЛИЗАЦИОННОМ СТРЕССЕ ! 0!

5.1. Содержание продуктов свободнорадикального окисления липидов в печени взрослых и старых крыс при стрессе

5.2. Особенности накопления карбонилированных белков 102 в печени взрослых и старых крыс при стрессе ^

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возрастные изменения энергетического обмена в печени крыс при иммобилизационном стрессе»

Актуальность проблемы. Многочисленные данные экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о том, что при старении происходит снижение устойчивости организма к повреждающему действию стресса [Фролькис В.В., 1988, 1999; Анисимов В.Н., 2003; Хавинсон В.Х., Анисимов В.Н., 2003; Лапин И.П., 2005; Лысенко A.B. и соавт, 2005; E.G. Lakkata, 1980; R.E. Pacifici, K.I.A Pavies, 1991; M. Ando et al., 1997; M. Konstandi et al., 2000]. Важное значение среди прочих причин в этом приобретают возрастные сдвиги со стороны функционирования печени [Ко-сицкий Г.И. и соавт., 1987; Гичев Ю.П., 1990; Филиппов C.B., 2003; Рыжак Г.А. и соавт., 2004].

Известно, что в организме в позднем онтогенезе происходит изменение метаболизма ксенобиотиков. [Парамонова Г.И., 1994; Schmucker D.L. et al, 1990; Hayashi T., Miyazawa T, 1998. Le Couteur D.G, McLean A.J., 1998; Sukhodub A.L., Padalko V.l., 1999; Haouzi D.et al., 2000; Palomero J. et al., 2001]. Возникновение подобного нарушения представляет собой частное проявление возрастного снижения антитоксической функции печени. Ввиду того, что при стрессе стимулируются процессы катаболизма, сопровождающиеся усилением распада макромолекул и накоплением эндогенных токсинов в организме, это приобретает существенное значение в возрастном снижении резистентности организма к стрессу.

В онтогенезе наблюдается изменение уровня энергетического обеспечения тканей внутренних органов. Причиной этого является возрастное ограничение синтеза АТФ, обусловленное уменьшением интенсивности тканевого дыхания и разобщением окислительного фосфорилирования [Фролькис В.В., Мурадян Х.К., 1992; Sharma P. et al., 1998;. Davies S.M.K et al., 2001; Moghaddas S.et al., 2002].

Это создает предпосылки для нарушения в энергетическом обеспечении клеток при стрессе, что определяется увеличением функциональной нагрузки на внутренние органы в условиях стимуляции симпатоадре-наловой системы, что в свою очередь, способствует возрастанию потребности клеток В'источниках энергии. Состояние энергетического обеспечения осложняется ограничением синтеза АТФ в тканях [Ф.З.Меерсон, 1981, 1984], возникающим вследствие разных причин. Особое место среди них занимает стрессорная стимуляция свободно-радикальных процессов [Ме-ерсон Ф.З., 1981, 1984; Дубинина Е.Е., 2006; КоуасБ Р.е1 а1., 1996; ЭеЫап Э. а1., 1997; Баууёоу У.У.,811Уе1з У.Ы, 2001; Лысенко и соавт.,2005], сопровождающихся накоплением в клетках активных форм кислорода и индуцированных ими продуктов перекисных процессов, ингибированием переносчиков дыхательной цепи митохондрий, а также разобщением окислительного фосфорилирования [КоЫ Н.,1997; Сауаггош М. е1 а1., 1999; Кохуакоууэк! АЛ.,. Уегсеэ! А.Е, 1999].

В условиях снижения уровня энергетического обеспечения тканей при стрессе, адаптационные свойства' клеток определяются мощностью метаболических систем, компенсирующих потери АТФ. Особое значение среди них имеет анаэробный гликолиз, роль которого резко возрастает в условиях патологических состояний, сопровождающихся тканевой гипоксией.

К настоящему времени достаточно хорошо изучены молекулярные механизмы формирования стрессорного повреждения внутренних органов, что позволило сформулировать основные принципы антистрессорной терапии. Однако все еще нет четкого представления о возрастных особенностях энергетического обеспечения печени при стрессе. Отсутствуют также данные о роли гликолиза как наиболее древнего пути образования энергии в поддержании энергетического обеспечения гепатоцитов и особенностях регуляции этого процесса на поздних этапах онтогенеза. Решение этих вопросов позволит расширить существующие представления о механизмах формирования возрастных сдвигов функционирования печени при стрессе и разработать новые подходы их фармакологической коррекции.

Цель и задачи исследования

Цель работы: изучение состояния энергетического обмена в печени у взрослых и старых крыс при иммобилизационном стрессе. Задачи исследования:

1. Определить содержание компонентов адениловой системы и оценить величину показателей энергетического заряда и потенциала фосфорилирования печени у взрослых и старых крыс, подвергнутых 30-минутной иммобилизации.

2. Оценить состояние гликолиза в ткани печени у взрослых и старых крыс, подвергнутых 30-минутной иммобилизации.

3. Изучить состояние свободно-радикальных процессов в печени и оценить их взаимосвязь с изменением энергетического обмена и уровнем гликолитических реакций у взрослых и старых крыс, подвергнутых 30-минутной иммобилизации.

4. Выявить характер изменений антитоксической функции печени у взрослых и старых крыс, подвергнутых 30-минутной иммобилизации.

Научная новизна работы

Впервые в работе были охарактеризованы особенности нарушения энергетического обеспечения печени взрослых и старых крыс при иммобилизации. Показано, что метаболические сдвиги в печени взрослых стрессированных животных имеют адаптивное значение. Особая роль при этом принадлежит стимуляции гликолиза, развивающейся параллельно изменению интенсивности процессов пере-кисного окисления липидов в печени. У старых животных изменения в энергетическом обеспечении печени при 30-минутной иммобилизации сопровождаются более выраженным по сравнению со взрослыми особями образованием продуктов аскорбат-зависимого

ПОЛ в печени и накоплением в субклеточных фракциях гепатоцитов переокисленных белков.

Различия механизмов компенсации снижения энергозависимых процессов в клетках печени взрослых и старых крыс при 30-минутной иммобилизации связаны с возрастными особенностями состояния антиоксидантной системы и кислород-зависимых процессов в гепатоцитах старых животных.

Научно-практическое значение работы

Результаты исследований расширяют современные представления о механизмах компенсации энергетической несостоятельности клеток печени разного возраста при стрессе. Полученные данные об изменении роли свободно-радикальных процессов в регуляции обмена веществ при старении указывают на необходимость дифференцированного, в зависимости от возраста, подхода к фармакологической коррекции нарушений в работе антиоксидантной системы печени в условиях воздействия на организм повреждающих факторов внешней среды.

Апробация работы. Основные результаты исследований и положения диссертационной работы, выносимые на защиту, были представлены и доложены на следующих научных конференциях, симпозиумах, съездах: конференция с международным участием "От современной фундаментальной биологии к новым наукоемким технологиям" (Пущино, 2002); Н-й Межвузовской международной научно-практической биохимической конференции молодых ученых " Обмен веществ при адаптации и повреждении" (Ростов-на-Дону, 2003); «Конференция молодых ученых, посвященных памяти академика В.В. Фролькиса» (Киев, 2003); 11-ом 2 съезде геронтологов и гериатров России (Москва, 2003); Международный конгресс «Социальная адаптация, поддержка и здоровье пожилых людей в современном обществе» (Санкт-Петербург, 2007); 9th Annual Meeting of The

Oxygen Society (San Antonio,2002) и 2nd Annual & IUBMB XIX Joint World Congress (Montreal, 2003).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При иммобилизационном стрессе у взрослых и старых крыс происходит снижение уровня энергетического обеспечения ге-патоцитов, связанное с увеличением интенсивности энергозависимых процессов в печени.

2. Важным звеном механизма компенсации пониженного уровня энергетического обеспечения клеток печени при стрессе является стимуляция анаэробного гликолиза. У старых животных это сопровождается возникновением метаболических изменений, которые приводят к нарушению баланса между активностью про- и антиоксидантных систем в гепатоцитах.

3. Низкий уровень базального про- и антиоксидантного статуса клеток печени старых крыс является причиной развития окислительного стресса при иммобилизации. В отличие от взрослых животных у старых крыс интенсификация свободноради-кальных процессов направлена, в первую очередь, на активацию переокисления белков и аскорбат-зависимого перекисного окисления липидов.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, среди них статья в журнале по перечню Высшей аттестационной комиссии Министерства образования и науки Российской Федерации.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста, иллюстрирована 15 таблицами и 25 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследований, трех глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 119 отечественных и 215 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Восстановительная медицина, спортивная медицина, курортология и физиотерапия», Захарченко, Ирина Владимировна

выводы

1. При старении происходит снижение уровня энергетического обеспечения печени, которое проявляется в уменьшении содержания АТФ и суммарной концентрации адениловых нуклеотидов, а также в снижении величины энергетического заряда и потенциала фосфорилирова-ния. Одновременно с изменениями в адениловой системе у старых крыс в печени происходит уменьшение активности гексокиназы, повышение соотношения активности гексокиназа/глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, а также увеличение концентрации глюкозо-6-фосфата.

2. Иммобилизационный стресс сопровождается уменьшением суммарного содержания адениловых нуклеотидов, уровня АТФ и АМФ, а также повышением величины энергетического заряда печени у крыс разного возраста. При этом у старых животных происходит снижение содержания АДФ и накопление неорганических фосфатов в печени, что связано с усилением интенсивности энергозависимых процессов в гепа-тоцитах и сопряжено со стимуляцией свободнорадикальных процессов.

3. Иммобилизация взрослых животных сопровождается увеличением интенсивности гликолиза в печени, что приводит к повышению концентрации конечных (молочная и пировиноградная кислоты) и промежуточных (глюкозо-6-фосфат) продуктов этого метаболического пути. Установлено снижение индекса соотношения концентраций лактата и пиру вата (лактат/пируват) и повышение содержания окисленного НАД при исходной величине уровня восстановленности пула НАД (НАД/НАДН). Накопление продуктов гликолиза в печени взрослых крыс при стрессе не происходит при введении антиоксиданта диме-тилсульфоксида.

4. У старых крыс при иммобилизации не происходит изменения содержания промежуточных продуктов гликолиза и восстановленного НАД, а наблюдается увеличение концентрации молочной кислоты в печени. Вместе с тем у них выявляется активация гексокиназы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Введение диметилсульфоксида животным этой группы не приводит к изменению уровня накопления молочной кислоты и способствует увеличению содержания глюкозо-6-фосфата и пиро-виноградной кислоты в печени при стрессе.

5. Содержание продуктов свободнорадикального окисления липидов в печени старых крыс соответствует их уровню у взрослых животных. В то же время концентрация карбонилированных белков в гомогенате и субклеточных фракциях (митохондрии, микросомы и цитозоль), а также интенсивность индуцированного перекисного окисления липидов у них меньше, чем в печени взрослых животных.

6. Иммобилизация крыс обеих возрастных групп не сопровождается изменением содержания продуктов перекисного окисления липидов и уровня карбонилированных белков в ткани печени. Однако при иммо-билизационном стрессе происходит накопление карбонилированных белков в митохондриальной и микросомальной фракциях печени, более выраженное у старых животных. При стрессе происходит стимуляция индуцированного перекисного окисления липидов в гомогенатах печени крыс обеих возрастных групп. Интенсивность этого сдвига у старых животных выше, чем у взрослых крыс.

7. При старении в печени сохраняется эффективная система регуляции обменных процессов, обеспечивающая поддержание ее антитоксической функции в условиях иммобилизационного стресса. Механизмы адаптации клеток печени к действию повреждающих факторов стресса у взрослых и старых крыс связаны с различными метаболическими сдвигами, которые у старых животных формируют предпосылки для возникновения "напряжения" в состоянии антиоксидантной системы и кислород - зависимых процессов в гепатоцитах.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Захарченко, Ирина Владимировна, 2007 год

1. Алексеева H.H., Брызгина Т.М., Павлович С.И., Илъчевич Н.Р. Печень и иммунологическая реактивность. Киев: Наук, думка, 1991. 168 с.

2. Анисимов В.Н. Современные представления о природе старения // Успехи совр биол.-2000-Т. 120.- С. 146-164.

3. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. СПб.: Наука, 2003.- 468 с.

4. Анисимов В.Н., Арутюнян A.B., Опарина Т.Н. Возрастные изменения активности свободнорадикальных процессов в тканях и сыворотке крови крыс// Рос. Физиол. журн. им. И.М. Сеченова — 1999.— Т.84.- С. 502-507.

5. Артамонова В.Г., Шабалов H.H. Профессиональные болезни: Учебник. 3-е изд. Дполнен, перераб, М.: Медицина.- 1996.- 432с.

6. Арутюнян A.B., Дубинина Е.Е., Зыбина H.H. Методы оценки сво-боднорадикального окисления и антиоксидантной системы организма.- Сб.: Фолиант, 2000.- 104 с.

7. Арутюнян A.B., Прокопенко В.М., Бурмистров С. О. Свободноради-кальные процессы в сыворотке крови, печени и толстой кишке при канцерогенезе, индуцируемом 1,2-диметилгидразином у крыс // Вопр. онкол. 1997. - Т. 26. - С. 618-622.

8. М.Арчаков А.И. Оксигеназы биологических мембран. М.: Наука, 1983.-54 с.

9. Acamuauu В.С.Ферментные методы анализа.-М.:Наука, 1969.-740с.

10. ХЪ.Бажанова Е.Д., Жуков Д.А., Данилова O.A. Различие в реакции старых и молодых крыс на иммобилизационный стресс // Журнал эво-люц. биохим. и физиол.- 1994.- № 4.- С. 541-545.

11. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.: Универсум, 1993. - 398 с.

12. Блюгер А.Ф., Новицкий H.H. Практическая гепатология. Рига: Звайгзне, 1984. 405 с.

13. Богацкая JT.H., Кульчицкий O.K. Энергетическая обеспеченность функций при старении/ЛЗопросы геронтологии. — Киев, 1986. т.8. — С. 23 56.

14. Богацкая JI.H., Кульчицкий O.K., Поташенко Р.И. Липидный состав и свойства плазматических мембран при старении и некоторых видах экспериментальной патологии //Вестник АМН СССР -1985.-N1.-С. 31-34.

15. Виру A.A. Динамика реакции гипоталамо-гипофизарно-надпо-чечниковой системы при стрессе //Успехи современной биологии.-1979.-87,N2.-C.271-278.

16. Гаврилов Л.А., Гаврилова М.С. Биология продолжительности жизни. М.: Наука, 1991. - 280 с.

17. Гичев Ю.П. К вопросу о роли печени в межорганных взаимодействиях // Проблемы общей патологии хронических процессов в клинике и эксперименте. Новосибирск : РИО.СФ АМН СССР. - 1977. - С. 18-34.

18. Голове! 1ко Н.Я., Карасева T.JI. Сравнительная биохимия чужеродных соединений. К.: Наукова думка, 1983. - 200 с.

19. Голубев А.Г. Катехоламины, стероиды и старение нервной и эндокринной систем //Успехи современной биологии.-1989. -т. 108, N3.-С.414-429.

20. Гончар М.В., Монастырский М.В. Микрометод определения содержания неорганического фосфата в крови // Лаб. дело.- 1982.-N1.- С.29-41.

21. Дубинина Е.Е. окислительная модификация белков плазмы крови больных с психиатрическими расстройствами// Вопросы медицинской химии. 2000. - N4. - С. 36 - 47.

22. ЪЪ Дубинина Е.Е. Продукты метаболизма кислорода в функциональной активности клеток (жизнь и смерть, созидание и разрушение). Физиологические и клинико-биохимические аспекты. СПб.: Издательство Медицинская пресса, 2006.- 400с.

23. ЪА.Жежа В.В., Якушев B.C., Давыдов В.В. Состояние гликолиза при некрозе миокарда, воспроизведённом после предварительного воздействия стресса//Вопр. Мед.химии. 1982. - t.28,N 6. - С. 9496.

24. ЪЬЗенков Н.К., Панкин В.З., Менъщикова £.2>.Окислительный стресс. Биохимические и патофизиологический аспекты. М.: МАИК. Наука /Интерпериодика. 2001.-343 с.

25. Ъв.Калиман П.А., Мищенко В.И., Нечипоренко И.П. Возрастные особенности функционирования системы цитрат-пируват в печени крыс// Укр. Биохим. журн. 1980 - т. 52,N3. - С. 285 - 288.

26. Ъ9.Карузина И.И., Арчаков А.И. Выделение микросомной фракции печени и характеристика ее окислительных систем // В кн.: Современные методы в биохимии. М.: Медицина, 1977. С.49-62.

27. Клингер В. Возрастная зависимость индукции энзимов лекарственными средствами // Фармакология и токсикология. 1971. - № 2. -С. 199-209.41 .Конопля Е.Ф., Гацко Г.Г., Мимотин A.A. Гормоны и старение.-Минск: Наука и техника, 1991. 208с.

28. Коркушко О.В., Чеботарев Д. Ф., Калиновская Е.Г. Гериатрия в терапевтической практике. Киев: Здоров'я, 1993. - 840 с.

29. A3.Коркушко О.В., Хавинсон В.Х., Бутенко Г.М., Шатило В.Б. Пептидные препараты тимуса и эпифиза в профилактике ускоренного старения.- СПб: «Наука».- 2002- 202 с.

30. Коркушко О.В., Хавинсон В. X, Шатило В.Б. Пинеальная железа: пути коррекции при старении СПб: «Наука»,- 2006 - 204 с.

31. Крылов A.A., Карпинчик Н.Ф. Нейро- и психосоматические вспекты гепатологии//Успехи гепатологии. 1988.- Вып. 14.- С. 169-175.

32. Кудрявцев Б.Н., Кудрявцева М.В., Сакута Г.А., Штейн Г.И. Кинетика клеточной популяции паренхимы печени человека в разные периоды его жизни // Цитология. 1991. - Т. 33, № 8. - С. 96-109.

33. Лакин K.M., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. М.: Медицина, 1981. - 342 с.53 .Ланкин В. 3. Метаболизм липоперекисей в тканях млекопитающих // Биохимия липидов и их роль в обмене веществ. М., 1981. С. 7595.

34. Лемешко В.В., Никитченко Ю.В., Калиман H.A. Ферменты анти-оксидантной системы печени крыс при старении// Украинский биохимический журнал.-1983.-т.55,К5.- С.523-528.

35. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика. М.: Медицина, 1981.-278 с.

36. Ю.Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишеми-ческих повреждений сердца. М.:Медицина, 1984. - 270 с.

37. Меерсон. Ф.З., Каган В.А., Прилипко Л.Л. и др. Активация перекис-ного окисления липидов при эмоциональном и болевом стрессе // Бюллетень эксперим. биологии и медицины. 1979. - Т.88, № 10. -С. 404-406.

38. Мелконян M. М., Араратян З.А., Микаэлян Э.М. и др. Интенсивность липидной пероксидации и уровень витамина Е в тканях после иммобилизационного стресса. // Журнал эксперим. и клин, медицины. 1978. - №4 -. С. 25-30.

39. Мечников И.И. Этюды оптимизма. М.:Наука, 1964. 339 с.

40. Микаелян Э.М., Мкртчан С.Л. Перекисное окисление липидов и активность сукцинатдегидрогеназы при стрессе // Журнал экспериментальной и клинической медицины 1987.- Т.27, N 2.- С. 119 -124.

41. Панин Л.Е. Биохимические механизмы стресса.-М.:Наука, 1983.-232с.

42. Парамонова Г.И. Микросомальное окисление лекарственных веществ в печени при старении // Проблемы старения и долголетия.-1991.- Т.1, №2.- С.192-203.

43. Парамонова Г.И. Влияние стресса на систему микросомального окисления печени взрослых и старых крыс // Докл. АН Украины.-1994.-№6.- С.174-177.

44. Парамонова Г.И. Регуляция микросомального окисления в печени при старении: Автореф.дис.д-ра биол.наук:03.00.04 / Инст.геронтологии АМН Украины. К., 1994. - 46 с.

45. Ы.Паранич А.Б., Чайкина Л.А., Ионов И.А. Особенности состава флюоресцирующих пигментов печени и мозга крыс разного возраста //Физиологический журнал.-1989.-т.35,К5.-С.37-42.

46. Посохова Е.А. Микросомальная ферментная система и патология печени //Экспер. и клин.фармакол. 1996.-Т.59, № 4. - С.73-80.

47. Прохорова М.И. Методы биохимических исследований. Л.:"Издат.ЛГУ",1982.-329 с.

48. Резников А.Г. Методы определения гормонов. К. : Наукова думка, 1980.- 536 с.

49. Рот Дж. Изменение действия гормонов и нейромедиаторов при старении //Физиологический журнал-1990.-т.36,N5.-С.82-89.

50. Руководство по геронтологии и гериатрии. (под ред. В.Н. Ярыги-на, A.A. Мелентьева) М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003.-T. IV. Клиническая гериатрия .-520 с.

51. Рыжак Г.А., Коновалов С.С. Геропротекторы и профилактика возрастной патологии.- СПб.: Издательство "прайм-ЕВРОЗНАК", 2004.-160 с.91 .Самойлов H. О. Реакция нейронов мозга на гипоксиюю Л.гНаука, 1985.-190 с.

52. СелъеГ. Очерки об адаптационном синдроме. М.: Медгиз, 1960.-254с.

53. Селъе Г. Новое о гормонах и механизмах действия. Киев: Наукова Думка, 1977.- 121 с.

54. СелъеГ. Стресс без дистресса. М., 1979. 123 с.

55. Стальная ИД. Метод определения диеновой конъюгации ненасыщенных жирных кислот //Современные методы в биохимии. -М.Медицина, 1977. -С.66-68.

56. Судаков КВ. Эмоционально-болевой стресс и артериальная гипер-тензия. -М. Медицина, 1976.-240с.

57. Фролькис В.В. Старение и биологические возможности организма. -М.: Наука, 1975.-272 с.

58. Фролькис В.В. Старение. Нейрогуморальные механизмы. -К.:Наукова думка, 1981. 320 с.

59. Фролькис В.В. Нейрогуморальные механизмы старения // Общие проблемы биологии. -Т.4.- Биологические проблемы старения. М.: ВИНИТИ, 1984. - С. 172-216.

60. Фролькис В.В. Старение и увеличение продолжительность жизни. Ленинград: Наука, 1988. - 240 с.

61. Фролькис В.В. Стресс-возраст-синдром //Физиологический журнал. 1991. Т.37, № 3. - С.3-11.

62. Фролькис В.В., Безруков В.В., Кульчицкий O.K. Старение и экспериментальная патология сердечно-сосудистой системы. — Киев: Наукова Думка, 1994. 215 с.

63. Фролькис В.В., Мурадян Х.К Экспериментальные пути продления жизни. Л.: Наука, 1988. - 245 с.

64. Фролькис В.В., Мурадян Х.К. Старение, эволюция и продление жизни. К.:Наукова думка, 1992. - 236 с.

65. Фролькис В.В. Геронтология: прогнозы и гипотезы // Вестн. HAH Украины. 1999. - № 7. С. 28-40.

66. Хавинсон В.Х., Анисимов В.Н. Пептидные биорегуляторы и старение.- СПб.: Наука, 2003. 223 с.

67. Хавинсон В.Х., Анисимов C.B., Малинин В.В., Анисимов В.Н. Пептидная регуляция генома и старение. М.: Издательство РАМН, 2005.-208 с.

68. Хавинсон В.Х., Баринов В.А., Арутюнян А.В., Малинин В.В. Свободнорадикальное окисление и старение. СПб.: Наука, 2003. -327 с.

69. Хавинсон В.Х., Горбунов А.А., Рыжак Г.А. Влияние пептидных биорегуляторов на морфологию паренхиматозных органов. СПб.: ИКФ «Фолиант», 2000. 79 с.

70. Хейфлик Л. Как и почему мы стареем? М.: Вече, 1999.- 432 с.

71. Чеботарев Д. Ф, Коркушко О.В. Стресс и возраст: клинико-фармакологическое исследование И Проблемы старения и долголетия.- 1977.-Т.2,N2.- С.121-126.

72. Чекман И.С. Осложнения фармакотерапии. К.: Здоров'я, 1980.- 235 с.

73. Чекман И. С., Посохова Е.А., Береговая Е.Г. Микросомальная ферментная система организма.- Киев.: 1996. — 80с.

74. Южаков В.В. Ультраструктурный анализ развития гепатоцитов в постнатальном онтогенезе // Автореф. дисс.канд. мед. наук.-Москва. 1976.-19 с.

75. Яковлев Г.М., Новиков B.C., Хавинсон В.Х. Резистентность, стресс, регуляция. Л.: Наука, 1990. 238 с.

76. Adelman R.S. Age-dependent effect in enzyme induction -a biochemical expression of aging // Exp.Gerontol. 1971. - Vol.6, № 1.- P.75-87.

77. Adelman R.S. Age-dependent control of enzyme adaptation // Edv.Gerontol.Res.- 1972. Vol.4, № 1. - P. 1-23.

78. Allen R.G., Tresini M. Oxidative stress and gene regulation // Free Radical. Biol. Med.- 2000.- 28,N3. P. 463-499.

79. Amehta F., Ferrante F., Lucreziotti R., at al. Reduction lipofuscin accumulation in senescent rat brain by long-term acetyl-L-carnitine treatment // Arch. Gerontol, Geriatr.-1989.-vol.9,N2. P. 147-153.

80. Ames B.N., Shigenaga M.K., Hagen T.M. Mitochondrial decay in aging//Biochim. Biophys. Acta. 1995.- vol.1271,N 1. -P.165-170.

81. Amici D., Moraldi N., Marsili G. Regulatory activity of DNA-binding peptides of some metabolic pathways altered in aging// Nech.Age. Dev. 1983. - vol.23,N3-4. - P.215 - 234.

82. Anantharaju A., Feller A., Chedid A. Aging Liver. A review // Gerontology.- 2002.- 48,N 6.- P.343-353.

83. Ando M., Katagiri K., Yamamoto S. et al. Age-related effect of heat stress on protective enzymes for peroxides and microsomal monooxi-genase in rat liver // Environ. Health. Perspect.- 1997. — Vol.105, N7.- P. 726-733.

84. Anson R.M., Senturker S., Dizdaroglu M., Bohr V.A. Measurement of oxidatively induced base lesions in liver from Wistar rats of different ages// Free Radical Biol. Med. 1999. - 27,N3-4. - P. 456 - 462.

85. Armbrecht H.J., Birnbaum L.S., Zenser T.V., Davis B.B. Changes in hepatic microsomal membrane fluidity with age //Exp. Gerontol. -1982.-Vol.17, № l.-P. 41-48.

86. Arora S., Kassarjian Z, Krasinski S.D., Croffey B., Kaplan M.M., Russel R.M. Effect of age on test of intestinal and hepatic function in healthy humans // Gastroenterology. 1989.- Vol.96, N6.- P. 1560 -1565.

87. Atkinson D.E. The energy charge of the adenylate pool as regulatory parameter. Interaction with feed-back modifiers// Biochemistry. 1968. - vol. 7. - P. 4030 - 4034.

88. Barbieri M., Rizzo M.R., Manzella D. et al. Glucose regulation and oxidative stress in healthy centenarians// Exp. Gerontol.- 2003.- vol.38, N 1-2.-P. 137-143.

89. Beal M.F. Oxidatively modified proteins in aging and disease // Free Radical Biol. Med. 2002. - Vol. 32,N9. - P. 797-803.

90. Bejma J., Ramires Ji L.L. Free radical generation and oxidative stress with aging and exercise: differential effects in the myocardium and liver// Acta Physiol. Scand. 2000.- vol.169, N 4.- P. 343 - 351.

91. Benzi G., Ginffrida A.M. Changes of synaptosomal energy metabolism induced by hypoxia during aging// Neurochem.Res. 1987. -vol. 12,N2. - P. 149- 157.

92. Bergendi L, Benes L, Durackova Z, Ferencik M. Chemistry, physiology and pathology of free radicals// Life Sci.- 1999. vol. 65, N 18-19.-P. 1865-1874.

93. Betteridge DJ. What is oxidative stress?// Metabolism. 2000. -vol. 49,N2 Suppl 1. -P.3-8.

94. Bindoli A. Lipid peroxydation in mitochondria //Free Radical. Biol. Med.-1988.-5.-P.247-261.

95. Birnbaum L.S. Altered hepatic drug metabolism in senescent mice // Exp.Geront. 1980. - Vol.14. -P. 259-267.

96. Birnbaum L. S., Baird M. B. Induction of hepatic mixed function oxidases in senescent rodents// Exp.Gerontol. 1978a, Vol.13, № 5.-P.299-303.

97. Bjorksten I., Tenku H. The crosslinking theory of ageing // Exp. Gerontol.-1990.-vol.25,N2.-P.91-95.

98. Blanco P., Machado A., Satrustegui J. Variation due to hyperoxia and ageing in the activities of glutatione-S-transferase and NADPH-cytochrome c-reductase // Mech.Ageing.Dev. 1987.- Vol.39, № 1. - P. 11-19.

99. Brody J.A., Grant M.D. Age-associated diseases and conditions: implications for decreasing late life morbidity // Aging. 2001.- 13,N 2.-P. 64-67.

100. Cadenas E., Davies K.J. Mitochondrial free radical generation, oxidative stress, and aging// Free Radical Biol. Med.- 2000. vol.29, N3-4. -P. 222-230.

101. Calderini G. Bonetti G. Battistella A. Biochemical changes of rat brain membranes with ageing //Neurochem. Res.-1983.-vol.8,N4.-P.438-492.

102. CandF., Verdetti J. Superoxide dismutase, glutathione peroxidase, catalase, and lipid peroxidation in the major organs of the aging rats// Free Radical Biol. Med. 1989. - vol.7,N1. - P. 59-63.

103. Chatham J.C., Gilbert H.F., Radda G.K. The metabolic consequences of hydroperoxide perfusion on the isolated rat heart//Eur.J.Biochem. 1989. - vol.184. - P. 657 - 662.

104. Chen J. J., Bertrand H., Yu B.P. Inhibition of adenine nucleotide translocator by lipid peroxidation products// Free Radical. Biol. Med. -1995. vol. 19,N5. - P. 583-590.

105. Chen J., Schenker S., Frosto T.A., Henderson G.L Inhibition of cytochrome c oxidase activity by 4-hydroxynonenal (HNE). Role of HNE adduct formation with the enzyme subunits // Biochim. Biophys. Acta -1998. vol.1380, N 3. - P. 336-344.

106. Chen J. J., Yu B.P. Detoxication of reactive aldehydes in mitochondria: effect of age and dietary restriction // Aging. 1996. - 8. - P. 334 -340.

107. Cladinin M.T., Junis S.M. Does mitochondrial ATP synthesis decline as a function of change in the membrane environment with ag-ing//Mech. Age Dev. 1983 . - vol.22,N3-4. - P. 205 - 208.

108. Cutler R.G. Antioxydants and longitivity of mammalian spe-cies//Mol. Biol. Aging. Proc. -N.Y., London, 1985.- P. 15-201.

109. Davies M.J., Fu S., Wang H., Dean R.T. Stable markers of oxidant damage to proteins and their application in the study of human dis-ease//Free Radical Biology and Medicine. 1999.- vol.27, N11-12.-P.1151 - 1163.

110. Devasagayam T.P.A., Pashpendraiv C.K. Kinetics of NADPH-induced lipid peroxidation in rat liver microsomal fractions as a function of age //Biochem.J.-1989.-vol.l 1,N6.- P.833-839.

111. Davydov V.V., Shvets V.N. Lipid peroxidation in the heart of adult and old rats during immobilization stress // Exp.Geront.- 2001.-Vol.36.- P.l 155-1160.

112. Davydov V.V., Shvets V.N. Adenine nucleotide and creatine phosphate pool in adult and old rat heart during immobilization stress // Gerontology. 2002.- vol.48, N2.-P. 81-83.

113. Davydov V. V, Shvets V.N. Age-dependent differences in the stimulation of lipid peroxidation in the heart of rats during immobilization stress// Exp.Gerontol. 2003. - vol.38,N4. - P. 693 - 998.

114. Docherty I.R. Cardiovascular responses in aging // Pharmacol. Rev. -1990.-Vol.42.- P. 103- 126.

115. DrouetM., Lauthier F., Charmes J.P. et al. Age-associated changes in mitochondrial parameters on peripheral human lympho-cytes//Exp.Gerontol. 1999. - vol.34,N7. - P. 843 - 852.

116. Droge W. Free radicals in the physiological control of cell func-tion//Physiol.Rev. 2002. - vol.82,N1. - P. 47 - 95.

117. Dunaway G.A., Kasten T.P., Crabtree S., Mhaskar Y. Age-related changes in subunit composition and regulation of hepatic 6-phosphofructo-1-kinase// Biochem. J.- 1990. vol.266,N3. - P. 823827.

118. Dumas C., Loi C.M., Cusack B.J. Hepatic drug metabolism and aging // Clin. Pharmacokinet. -1990.-Vol.19, № 5. P.359-389.

119. El-Hassan A., Zubairu S., Hothersall J.S., Greenbaum A.L. Age-related changes in enzymes of rat brain. 1. Enzymes of glycolysis, the pentose phosphate pathway and lipogenesis//Enzyme.-1981.- vol.26,N2. -P. 107-112.

120. Esterbauer H., Zollner H. Metabolism of the lipid peroxidation product 4-HNE by isolated hepatocyfes and by liver cytosolic fractions // Biochem. J. 1985 .-28, N 2 . - P. 363-373.

121. Faff J., Frankiewich-Jozko A. Effect of ubiquinone on exercise-induced lipid peroxidation in rat tissues // Eur. J. Appl. Physiol. Occup. Physiol. 1997.- vol.75, N5.- P. 413 - 417.

122. Faroogni M., Day W. W., Zamorano D.N. Glutathione and lipid peroxidation in the ageing rat//Comp. Biochem and Physiol. -1987.-vol.l388,Nl.- P.177-180.

123. Fu L.S., Peng R.X. Effect of ageing on hepatic biotransformation function and microsomal membrane fluidity in rats // Yao.Hsueh.Hsueh.Pao. 1992. - Vol.27, № 9. -P.645- 650.

124. Fukuda H., Iritani N. Effect of aging on changes in substrate and effector levels of rat-liver glycolytic and lipogenic enzymes during induction// Biochimio Biophys Acta.- 1984. vol.795,N1. - P.79-84.

125. Gasbarrini A., Pasini P., Nardo B. et al. Chemiluminescent real time imaging of post-ischemic oxygen free radicals formation in livers isolated iron young and old rats// Free Radical Biol. Med . 1998. - vol. 24,N2. - P. 211 - 216.

126. Gerber E., Bredy A., Kahl R. Enhancement of glycolysis and C02 formation from glycerol by hydroxyl radical scavengers in rat hepato-cytes// Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol.- 1996. vol. 94,N1. - P. 63-71.

127. Gil P., Faricas F., Casado A. et al. Malondialdehyde: A Possible Marker of Ageing // Gerontology. 2002. - vol. 48,N4. - P. 209-214.

128. Gille LLP. Vrije radicalen en veroudering IIPharm Urekbl.-1990.-vol.125.- P.523-528.

129. Gillis M.K., Chylack L.T. Jr., Cheng H.M. Age and the control of glycolysis in the rat lens// Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -1981. -vol.20,N4. P.457-466.

130. Gnaiger E., Méndez G., HandS.C. High phosphorylation efficiency and depression of uncoupled respiration in mitochondria under hypoxia// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. - vol. 97,N1. - P. 11080-11085.

131. Gonca A.K., Gonu L.B., Akbulut H. Differential effect of pharmacological doses of melatonin on malondialdehyde and glutathione levels in young and old rats // Gerontology. 1999. - vol. 45,N2. - P. 67 - 71.

132. Gonzales F.J., Gelboin H.V. Role of human cytochrome P-450s in risk assessment and susceptibility to environmentally based disease// J.Toxicol.environ.Health. 1993. - Vol.40, № 2-3. - P.289-308.

133. Gretler R.G. Peroxide producing potential of tissue; universal correlation with longitivity of mammalian species //Proc. Nat. Acad. Sci. USA.-1985.-vol.82,N14.- P.4798-4802.

134. Groussard C., Morel /., Chevanne M. et al. Free radical scavenging and antioxidant effects of lactate ion: an in vitro study// J. Appl. Physiol.- 2000. vol.89,N1. - P. 169-175.

135. Hagopian K., Ramsey J. J., Weindruch R. Influence of age and caloric restriction on liver glycolytic enzyme activities and metabolite concentrations in mice// Exp. Gerontol. 2003. - vol.38, N3. - P.253-266

136. HansfordR.G. Bioenergetics in ageing //Biochem. Biophys. Acta. Rev. Bioenergetics. 1983. -vol. 726, N 1. -P.42-76.

137. Harman D. Aging: A theory based on free radical and radiation chemistry // J.Gerontol. 1956.- 11.- P. 298 - 300.

138. Harman D. The ageing process //Proc.Natl.Acad. Sci USA. 1981. -78,N11, -P. 7124-7128.

139. Harman D. Role of free radicals in ageing and diseases Relat. between Nors Aging and Desease Symp. Amer. Ageing. Assoc.(N.Y, Sept. 1982.)-N.Y,1985.-N4.- P.45-84.

140. Hayashi T., Miyazawa T. Age-associated oxidative damage in microsomal and plasma membrane lipids of rat hepatocytes // Mech.Age Dev. 1998. - vol.100,N 3. - P. 231 - 242.

141. Henderson G.I., Speeg P.V.Ir., Roberts R.K. et al. Effect of ageing on hepatic elimination of cimetidine and subsuquent interaction of ageing and cimetidine on aminopyrine metabolism // Biochem.Pharmacol. -1988. Vol.37, № 13. - P.2667-2673.

142. Hosokawa M. A higher oxidative status accelerates senescence and aggravates age-dependent disorders in SAMP strains of mice// Mech. Ageing Dev.- 2002.- vol. 123,N12. P. 1553-1561.

143. Hoyer S. The effect of age on glucose and energy metabolism in brain cortex of rats//Arch.Gerontol. and Geriatr. 1985. - vol.4, N3. -P. 193-203.

144. Hsin-Chen Lee, Yau-Huei Wei. Mitochondrial Role in life and death of the ceMJournal of Biomedical Sci. 2000. - vol.7,N1. - P.2 - 15.

145. Huynh H.t., Teel R. W. Effect of pycnogenol on the microsomal metabolism of the tobacco-specific nitrosamine NNK as a function of age // Cancer Lett. 1998.-Vol.132, № 1-2. - P. 135-139.

146. Iber H., Li-Masters T., Chen O. et al. Regulation of hepatic cytochrome P450 2C11 via camp: implications for down-regulation in diabetes, fasting, and inflammation // J.Pharmacol. Exp. Ther. 2001.-vol.297,N 1.- P. 174- 180.

147. Imre S., Firbas J.H., Noble R.C. Reduced lipid peroxidation capacity and desaturation as biochemical markers of aging// Arch. Gerontol. Geriatr.- 2000.-vol.31, N1. -P.5-12.

148. Iossa S., Lionetti L., Mollica M.P. et al. Oxidative activity in mitochondria isolated from rat liver at different stages of development//Cell Biochem. Funct. 1998. - vol. 16,N4. - P. 261 -268.

149. Irwin W.A., Gaspers L.D., Thomas J.A. Inhibition of the mitochondrial permeability transition by aldehydes// Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. - vol.291, N2. - P.215-219.

150. Janero D.R., Hreniuk D., Sharif H.M. Hydroperoxide-induced oxidative stress impairs heart muscle cell carbohydrate metabolism// Am. J.Physiol. Cell Physiol. 1994.-vol.266, N1.-P. C179-C188.

151. Jansen P.L. Liver disease in the elderly// Best. Pract. Res. Clin.Gastroenterol.- 2002 . vol.16,N1. -P.149-158.

152. Jaworek D., Gruber W., Bergmeyer H.U. Adenosine-5'- diphosphate and adenosine 5' - monophosphate. In Bergmeyer H.U. (ed): Methods of enzymatic analysis. New York; London, Academic Press Inc., 1974.-P. 2127-2131.

153. Jayaraj A., Diller T.W. The influence of age on the activation and metabolism of aflatoxin Bi by liver from male and female rats // Fed.Proc. 1981. - Vol.40. - P. 1577.

154. Joseph J.A., Denisova N.A., Bielinski D. et al. Oxidative stress protection and vulnerability in aging: putative nutritional implications for intervention//Mech. Ageing Dev.- 2000. vol. 116,N2-3. - P. 141-153.

155. Joshina Kyoji. Serum and liver lipid peroxide levels in the senescence-accelerated mouse//Memb.Namarn.Cell.Thechn. -1989. -vol.24.-P107-110.

156. Kantrow S.P., Tarto L.G., Piantadosi C.A. Oxidative stress and adenine nucleotide control of mitochondrail permeability transition// Free Radical Biol. Med. 2000. - vol.28,N2. - P. 251- 260.

157. Kao J., Hudson P. Induction of the hepatic cytochrome P-450 dependent monooxygenase system in young and geriatric rats // Biochem. Pharmacol. 1980.-Vol.29.-P. 1191-1194.

158. Kapahi P., Boulton M.E., Kirkwood T.B.L. Positive correlation between mammalian life span and cellular resistance to stress// Free Radical Biol. Med. 1999. - vol.26,N 5-6. - P. 495 - 500.

159. Kasapoglu M., Ozben T. Alterations of antioxidant enzymes and oxidative stress markers in aging// Exp. Gerontol.- 2001. vol.36,N2. -P. 209-220.

160. Kawase M., Kondoh C., Matsumoto S. et al. Contents of D-lactate and its related metabolites as well as enzyme activities in the liver, muscle and blood plasma of aging rats// Mech. Ageing Dev.- 1995. -vol.84,N1. -P.55-63.

161. Keca H., Tauchi H., Sato T. Fine structural analysis of lipofuscin in various tissues of rats of different ages// Mech. Ageing and Dev.-1985.-vol.33,Nl.-P.77-93.

162. Kim J.H., Woldgiorgis G., Elson C.E., Shrago E. Age-related changes in respiration coupled to phosphorylation hepatic mitochondria //Mech.Age.Dev. 1988. - vol.46,N1-3. -P.263 -277.

163. Kitani K. The role of the liver in pharmacokinetic and pharmacodynamic alterations in the elderly // In: Theraeutics in the Elderly/Ed. K.O'Mally and J.L.Waddington. Amsterdam: Elsevier Sci. Publ. B.V. -1985. - P.19-34.

164. Kitani K. Drug and aging liver // Life Chemistry Reports. 1988. -Vol.6,№2.-P. 143-230.

165. Koie M., Tanaka M., Hayase K et al. Effect of dietary protein quality on the brain protein synthesis rate in aged rats// J.Nutr.Sci.Vitaminol. 1999. - vol.45,N4. - P. 481 -489.

166. Konstandi M., Marselos M., Radon-Camus A.M., Johnson E., Lang M.A. The role of stress in the regulation of drug metabolizing enzymes in mice // Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.- 2000. Vol.23, №4,-P.483-490.

167. Kostanidi M., Johnson E., Lang M.A. et al. Stress modulates the enzymatic inducibility by benzoalpha.pyrene in the rat liver // Pharmacol. Res.- 2000.- vol. 42,N3.- P. 205 211.

168. Kovacs P., JuranekL., Stankovicova T., Svec P. Lipid peroxidation during acute stress // Pharmazie. 1996. - vol. 51, N1. - P. 51 - 53.

169. Kristal B.S., Park B.K., Yu B.P. 4-Hydroxyhexenal Is a Potent Inducer of the Mitochondrial Permeability Transition // JBC. 1996. -vol.271,N11.-P. 6033-6038.

170. Kuo C.L., Vaz A.D., Coon M.L. Metabolic activation of trans-4-hydroxy-2-nonenal, a toxic product of membrane lipid peroxidation and inhibitor of P450 cytochromes // J.Biol.Chem. 1997.- vol. 272,N 36.-P. 22611 -22616.

171. Kwong L.K., Sohal R.S. Age-related changes in activities of mitochondrial electron transport complexes in various tissues of the mouse// Arch.Biochem.Biophys. 2000. - vol.373,N1. - P. 16 - 22.

172. Label C.P.,Bondy S.C. Persistent protein damage despite reduced oxygen formation in the aging brain //Int.J.Dev. Neurosci.-1991.-vol.9,N2.-P. 136-146.

173. Laganiere S., Yu B.P. Modulation of membrane phospholipid fatty acid composition by age and food restriction// Gerontology. 1993. -vol.39,N1.-P. 7-18.

174. Lakkata E.G. Age-related alteration in the cardiovascular response to adrenergic mediated stress // Fed.Proc. 1980. - Vol.39. - P.3173-3177.

175. Lamy P.P. Drug interactions and the elderly a new perspective // Drug Intel. Clin. Pharmacol. - 1980. - Vol.14, № 7-8. - P.513-515.

176. Lamy P.P. Physiological changes due to age.Pharmacodynamik changes of drug action and implications for therapy // Drugs Aging. 1991. -Vol.l,№ 5.-P.385-404.

177. Laurent A., Perdu-Durand E., Alary J. et al. Metabolism of 4-hydroxynonenal, a cytotoxic product of lipid peroxidation, in rat precision-cut liver slices // Toxicol. Lett.- 2000. vol. 114, N3. - P. 203-214.

178. Le Couteur D.G., McLean A.J. The aging liver. Drug clearance and an oxygen diffusion barrier hypothesis // Clin.Pharmacokinet. -1998. -Vol.34, № 5. -P. 359- 373.

179. Le Counter D.G., Hichley H.M., Harvey P.J., McLean A.J. Oxidative injury reproduced age-related impairment of oxygen-dependentdrug metabolism/ZPharmacol. Toxicol. 1999. - vol.85,N5. - P. 230 -232.

180. Leeuwenburgh C., Hansen P., Shaish A. et al. Markers of protein oxidation by hydroxyl radical and reactive nitrogen species in tissues of aging rats// Am. J. Physiol. 1998. - vol. 274,N2. - P.453-461.

181. Lehninger A. Principles of biochemistry. -Worth Publishers Inc.:N.Y.,London, 1983. 1056p.

182. Lenaz G., Bovina C., D'Aurelio M. et al. Role of mitochondria in oxidative stress and aging// Ann. N Y Acad. Sci.- 2002. vol.959. - P. 199-213.

183. Leslie S.W., Chandler L.J., Barr E.M., Farrar R.P. Reduced calcium uptake by rat brain mitochondria and synaptosomes in response to aging//Brain Res. 1985. - vol.329, N1-2. - P. 177 - 183.

184. Lesnefsky E.J., Gudz T.I., Moghaddas S. et al. Aging Decreases Electron Transport Complex III Activity in Heart Interfibrillar Mitochondria by Alteration of the Cytochrome c Binding Site// J. Mol. Cell. Cardiol.- 2001.-vol.33,N l.-P. 37-47.

185. Levine R.L. Carbonyl modified proteins in cellular regulation, aging, and disease// Free Radical Biol. Med. 2002. - Vol. 32,N9. - P. 790-796.

186. Levine R.L. , Stadtman E.R. Oxidative modification of proteins during aging// Exp. Gerontol. 2001. - vol. 36,N9. - P. 1495-1502.

187. Linnane A.W.,Kovalenko S.,Gingold E.B. The universality of bio-energetic disease. Age-associated cellular bioenergetic degradation and amelioration therapy//Ann N Y Acad Sci . 1998. - vol. 854.- P.202-213.

188. Linton S., Davies M.J., Dean R.T. Protein oxidation and ageing// Exp. Gerontol. -2001. vol. 36,N9.-P. 1503-1518.

189. Liu J., Mori A. Stress, aging, and brain oxidative damage// Neurochem. Res. 1999. - N11. - P. 1479-1497.

190. Locke M., Tangiiay R.M. Diminished heat shock response in the aged myocardium// Cell Stress Chaperones. 1996. - vol. l.-P. 251 — 260.

191. Loi C.M., Vestal R.E. Drug metabolism in the elderly // Pharmacol. Ther. 1990. - Vol.36, № 1. - P. 131-149.

192. Lowry O.H., Rosenbrough, A.L.Farr, Rendall R.I. Protein measurement with the Pholin phenol reagent // J.Biol.Chem. 1955. -Vol.193, № 1. - P.265-267.

193. Lunec J., Holloway K.A., Cooke M.S. et al. Urinary 8-oxo-2'-deoxyguanosine: redox regulation of DNA repair in vivo?// Free Radical. Biol.Med. 2002. - vol. 33,N 7. - P. 875-885.

194. Mahdi H. Neuronal lipofuscinogenesis following restraint stress: correlation with lipid peroxydation //Arch.Bicohem.-1985.-vol.96,N3.-P.354-355.

195. Mahon M.M., James O.F. Liver disease in the elderly// J. Clin. Gastroenterol.- 1994. vol. 18,N4. - P. 330-334.

196. Mallet R.T., Squires J.E., Bhatia S., Sun J. Pyruvate restores contractile function and antioxidant defenses of hydrogen peroxide-challenged myocardium // J. Mol. Cell Cardiol. 2002. - vol.34, N9. -P.l 173-1184.

197. McMartin D.N., O'Connor J.A., Fasco M.J., Kaminsky L.S. Influence of aging and induction on rat liver and kidney microsomal mixed function oxidase systems I I Toxicol. Appl. Pharmacol. 1980. - Vol.54. -P. 411-419.

198. Meagher E.A., Fitzgerald G.A. Indices of lipid peroxidation in vivo: strengths and limitation // Free Radical Biol. Med. — 2000. — 28,N12. P. 1745-1750.

199. Melov S., Coskun P.E., Wallace D.C. Mouse models of mitochondrial disease, oxidative stress, and senescence// Mutat. Res.- 1999. vol. 434.-P. 233-242.

200. Mikami T., Yoshino Y., Ito A. Does a relationship exist between the urate pool in the body and lipid peroxidation during exercise?// Free Radic. Res. 2000: - vol.32, N1. - P. 31 -39.

201. Miyazava T., Suruki T., Fujmoto K. Phosphatidylholine hydroperoxide accumulation in the liver and brain of ageing rats //Free Radical Biol, and Med.-l 990.-suppl. 1P. 122.

202. Miyazawa T., Suzuki T., Fujimoto K. Age-dependent accumulation of phosphatidylcholine hydroperoxide in the brain and liver of the rat // Lipids 1993. - vol.28,N9. - P. 789 - 793.

203. Moghaddas S., Stoll M.S.K., Minkler P.E. et al. Preservation of Cardiolipin Content During Aging in Rat Heart Interfibrillar Mitochondria // J.Gerontol. 2002. - vol.57. - P. B22-B28.

204. Mubagwa K., Flameng W. Adenosine, adenosine receptors and myocardial protection// CardioRes. 2001. - vol. 52 ,N1. - P. 25-39.

205. Muller G., Fruhant A., Mathias B. Thiobarbiturasure-positive substanzen als indikatoren der lipid peroxidation. // Z.gzamte. um. Med.und grenzgeb.-1986.-41 ,N24.-S .673-676.

206. Muller-Hocker J., Aust D., Rohrbach H. et al. Defects of the respiratory chain in the normal human liver and in cirrhosis during aging// Hepatology 1997. vol.26,N3. - P. 709-719.

207. Muravchick S. The effect of aging on anesthetic pharmacol-ogy//Acta Anaesthesiol. Belg. 1998. - vol. 49,N2. - P. 79 - 84.

208. Murrel W., Crane D., Masters C. Developmental variations in the interactions of pyruvate kinase and glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase with subcellular structure in cavian tissues// Mech. Ageing Dev.- 1994. vol. 74, N3. - P. 177-201.

209. Musatov A., Carroll C.A., Liu Y.C. et al. Identification of bovine heart cytochrome c oxidase subunits modified by the lipid peroxidation product 4-hydroxy-2-nonenal // Biochemistry 2002. - vol. 41, N25. -P. 8212-8220.

210. Myamoto A., Araiso T., Koyama T., Ohshika M. Membrane viscosity correlates withadrenergic signal transduction of the aged rat cerebral cortex // J. Neurochem.-1990,-vol.55.- P.70-75.

211. Nagui A., Chause B. Reactive oxygen intermediates biochemistry // Ann. Rev. Biochem.- 1986. .-55.- P. 137-166.

212. Nakahara H., Kann T„ Tinai Y. Mitochondrial dysfunction in the senescence accelerated mouse// Free radical. Biol. Med. - 1998. -vol.24,N l.-P. 85-92.

213. Nandy K., Mostofsky P., Nandy L.K. Lipofuscin pigment as a marker of neuronal aging //Age.-1989.-vol.l 1,N4.- P. 183.

214. Navarro-Arevalo A., Sanchez-del-Pino M.J. Age and exercises- related changes in lipid peroxidation and Superoxide dismutase activity in liver and soleus muscle tissies of rat // Mech. Ageing. Dev.- 1998.-vol.l04,Nl.- P.91-102.

215. Nohl H. How is the increase in age dependent oxygen activation triggered //Proc. Wiener Symp. Exp. Gerontol. (Wien,Apr. 9.1986.) -Wien, 1986.-P.259-268.

216. Nohl H. Deviation of linear electron flow in mitochondria as ultimate cause of age-dependent axidative stress //Age.- 1990.-vol.l3,N4.-P.104.

217. Nohl H., Staniek K., Gille L. Imbalance of oxygen activation and energy metabolism as a consequence or mediator of aging // Exp. Gerontol.- 1997.- 32,N4-5. P. 485 - 500.

218. Noy N., Schwartz H., Gafni A. Age-related changes in the redox status of rat muscle cells and their role in enzyme aging//Mech. Ageing Dev. 1985. - vol.29. - P. 63- 69.

219. Nulton-Persson A. C., Szweda L.I. Modulation of Mitochondrial Function by Hydrogen Peroxide// J.Biol.Chem. 2001. - Vol. 276,N 26. -P. 23357-23361.

220. Oesterheld J.R. A review of developmental aspects of cytochrome P450 // J.Child.Adolesc.Psychopharmacol.- 1998.- Vol.8, № 3.- P.161-174.

221. Olgun A, AkmanS., Serdar M.A., Kutluay T. Oxidative phosphorylation enzyme complexes in caloric restriction// Exp. Gerontol. 2002. -vol. 37, N5.-P. 639-645.

222. Pacifici R.E., Pavies K.I.A. Protein, lipid and DNA repair systems in oxidative stress; the free radical theory of ageing revisied //Gerontology.-1991 .-vol.3 7,N1 .-P. 166-180.

223. Pantke U., Volk T., Schmutzler M. et al. Oxidized proteins as a marker of oxidative stress during coronary heart surgery // Free Radical Biology and Medicine. 1999.- vol.27, N9-10.- P. 1080 - 1086.

224. Parrado J., Bougria M., Ayala A et al. Effect of aging on the various steps of protein synthesis: fragmentation of elongation factor 2.//Free Radical Biol. Med. 1999. - vol.26,N3-4.- P. 362 - 370.

225. Pastoris O., Boshi F., Verri M. et al The effect of aging on enzyme activities and metabolite concentrations in skeletal muscle from sedentary male and female subjects// Exp.Gerontol. 2000. - vol.35,N 1.- P. 95 - 104.

226. Pastoris O., Foppa P., Catapano M., Dossena M. Metabolite concentrations in the skeletal muscle of different aged rats submitted to hypoxia and pharmacological treatment with nicergoline // Exp.Gerontol. -1998.-vol.33,N4.- P. 303 -318.

227. Pepen G., Vannucchi M.G., Giovanneli L. Effect of phosphatidyl-serine on brain cholinergic //Phospholipids Nervous syst.-Padova: Berlin, 1989.-P.233-240.

228. Pesce V., Cormio A., Fracasso F. et al. Age-related mitochondrial genotypic and phenotypic alterations in human skeletal muscle// Free Radical Biol. Med.-2001.- vol. 30, N11.-P. 1223-1233.

229. Podrazik P.M., Schwartz J.B. Cardiovascular pharmacology of ag-ing//Cardiol. Clin. 1999. - vol. 17,N1. - P. 17-34.

230. Pryor W. Free radicals in biology. -N.Y., San. Francisco, London: Acad Press, 1976. -318 p.

231. Rattan S.I.S. Synthesis, modifications, and turnover of proteins during aging//Exp.gerontol. 1996. - vol.31,N 1-2. - P. 33-47.

232. Rawkins M.D., James F. W., Williams F.M. et al. Age and metabolism of drugs // Quart.J.Med. 1987. - Vol.63, № 243. - P.545-547.

233. Regev A., Schiff E.R. Liver disease in the elderly // Gastroenterol. Clin. North. Am.- 2001. vol. 30, N2. - P. 547-563.

234. Reinheckel T., NoackH., LorenzS., Wiswedel I., Augustin W. Comparison of protein oxidation and aldehyde formation during oxidative stress in isolated mitochondria// Free Radic. Res. 1998. - vol.29, N4. -P.297-305.

235. Rice-Evans C.A., Diplock A.T., Symons M.C.R. Laboratory techniques in biochemistry and molecular biology: techniques in free radical research. Elsevier Inc., Amsterdam, 1991.- 352 p.

236. Rikans L.E., Cai Y. Age-associated enhancement of diquat-induced lipid peroxidation and cytotoxicity in isolated rat hepatocytes // J.Pharmacol. Exp.Ther. 1992. - vol. 262, N1. - P. 271 -278.

237. Rikans L.E., Notley B.A. Differential effects of aging on hepatic microsomal monooxygenase induction by phenobarbital and betanaphto-flavone // Biochem. Pharmacol. -1982. -Vol.31, № 14. -P. 2339- 2343.

238. Rosen G.H., Burber H.T., Rauckman E.I. Disruption of erythrocyte membranal organization by superoxide //J.Biol. Chem.- 1983.-vol.258,N4.-P.2225-2228.

239. Roth G.S. Changes in tissue responsiveness to hormones and neurotransmitters during aing// Exp.Gerontol. 1995. - vol. 30,N 3-4. - P. 361 -368.

240. Rothstein M. The alteration of enzymes in aging animals//Mol.Biol. Aging. Proc. Symp. ( N.Y., sept. 30 Oct.3., 1984) - N.Y., London, 1985.-P. 193-204.

241. Rustin P., von Kleist-Retzow J.C., Vajo Z, Rotig A., Munnich A. For debate: defective mitochondria, free radicals, cell death, aging-reality or myth-ochondria?// Mech .Ageing Dev. 2000. - vol.114, N3. - P.201-206.

242. Sastre J., Pallardo F. V., Pla R. et al. Aging of the liver: age-associated mitochondrial damage in intact hepatocytes//Hepatology. -1996. -vol.24,N5.-P.l 199-1205.

243. Satrustegni I., Richter G. The role of hydroperoxides as calcium release agents in rat brain mitochondria // Arch.Biochem. and Biophys.-1984.-vol.233, N2.-P.736-740.

244. Sawada M., Carison J.C. Changes in superoxide radical and peroxide formation in the brain, heart, and liver during the lifetime of the rat // Mech. Ageing Dev. 1987. - vol.41, N1-2. - P. 125 - 137.

245. Schefer V., Talan M.I. Oxigen consumption in adult and aged C57BL/6J mice during acute treadmill exercise of different intensity// Exp.Gerontol. 1996.-vol. 31, N3.-P. 387 - 392.

246. Schmucker D.L. Age-related changes in drug disposition: an update // Pharmacol.Rev. 1985. - Vol.37. - P.133-148.

247. Schmucker D.L. Aging and the liver: an update //J. Gerontol. A. Biol. Sci. -1998. -Vol.53, № 5. -P. 15- 20.

248. Schmucker D.L., Vessey D.A., Wang R.K., James J.L., Maloney A. Age-dependent alterations in the physicochemical properties of rat liver microsomes //Mech. Ageing. Dev. -1984. -Vol.27, № 2. -P. 207- 217.

249. Schmucker D.L., Woodhouse K.W., Wang R.K., Wynne H., James O.F., McManus M., Kremers P. Effects of age and gender on in vitro properties of human liver microsomal monooxygenases //Clin Pharmacol. Ther. -1990. -Vol.48, № 4. -P. 365- 374.

250. Seskin S., Alptekin N., Dorgu-Abbasoglu S. et al. The effect of chronic stress on hepatic and gastric lipid peroxidation in long-term depletion of glutathione in rats // Pharmacol. Res. 1997. - vol.36, N1. -P. 55-57.

251. Sevanian A. Peroxidative alteration of membrane structure and increased phospholipase A hydrolysis //J.Amer. Oil. Chem. Soc.-1986.-vol. 63,N4.-P.419.

252. Sharma P., Rupar C.A., Rip J. W. Consequences of Aging on Mitochondrial Respiratory Chain Enzymes in Cultured Human Fibroblasts Treated with Ascorbate//Gerontology. 1998. - vol.44,N2. - P. 78-84.

253. Shinitzky M. Patteien of lipid changes in membranes of the aged brain//Gerontology. 1987.-vol.33 .-P. 149-154.

254. Shiotahi A., Watanabe T., Matsnoka L, Nakamura T. Comparative studies on the effects of linoleate and methyl linoleate and reactivities of rat heart mitochondria. // J. Biochem.-1980.-vol. 88,N3.-P.677-683.

255. Siems IV. G., Pimenov A.M., Esterbauer H., Grune T. Metabolism of 4-HNE, a cytotoxic lipid peroxidation product, in thymocytes as an effective secondary antioxidative defense mechanism // J. Biochem.-1998.- 123, N 3 . P. 534-539.

256. Sitte N., Merker K., Grune T., von Zglinicki T. Lipofuscin accumulation in proliferating fibroblasts in vitro: an indicator of oxidative stress//Exp. Gerontol. 2001. - vol. 36,N3. - P. 475-486

257. Soderberg M., Edlund G., Kristensson K., Ballner G. Lipid compositions of different regions of the human brain during ageing //J.Neurochem.-1990.-vol.54,N2.- P.415-423.

258. Sohal R.S. Effect of hydrogen peroxide administration of life spen, superoxid dismutase,catalase and glutathion peroxidese in the adult housefly Musca domestica //Exp.Gerontol.-1988.-vol.23,N 2. -P.211-216.

259. Sohal R.S. Role of oxidative stress and protein oxidation in the aging process// Free Radical Biol. Med. 2002.- vol.33,N1. - P.37-44.

260. Sohal R.S., Weindruch R. Oxidative stress, caloric restriction, and aging//Science. 1996. - vol. 273. - P. 59 - 63.

261. Sotaniemi E.A., Arranto A. J., Pelkonen O., Pasanen M. Age and cytochrome P450-linked drug metabolism in humans: an analysis of 226 subjects with equal histopathologic conditions // Clin. Pharmacol. Ther. -1997. -Vol.61, № 3. -P. 331- 339.

262. Spiteller G. Lipid peroxidation in aging and age-dependent diseases //Exp.Gerontol. -2001. vol. 36,N9. -P.1425-1457.

263. Squier T.C. Oxidative stress and protein aggregation during biological aging// Exp. Gerontol. 2001. - vol. 36,N9. - P. 1539-1550.

264. Stryer L. Biochemistry. N.Y.: W.H.Freeman and Company, 1995. - 1064 p.

265. Tian L., Cai O., Wei H. Alterations of antioxidant enzymes and o-xidative damage to macromolecules in different organs of rats during aging // Free Radic.Biol.Med.- 1998.- Vol.24, № 9.- P.1477-1484.

266. Tokunaga K., Kanno K., Ochi M., Nishimiya 71, Shishino K., Murase M., Makino H., Tokui S. Lipid peroxide and antioxidants in the elderly // Rinsho.Byori. 1998.- Vol.46, № 8.- P.7883-789.

267. Torres-Mendoza C.E., Albert A., de la Cruz Arriaga M.J. Molecular study of the rat liver NADHxytochrome c oxidoreductase complex during development and aging// Mol.Cell.Biochem. 1999. - vol. 195,N1-2.-P. 133-142.

268. Toussaint O., Michiels C., Raes M., Remacle J. Cellular aging and the impoetance of energetic factors//Exp.Gerontol. 1995. - vol.30,N1. -P. 1-22.

269. Uchida K, Stadtman E.R. Selective cleavage of thioether linkage in proteins modified with 4-hydroxynonenal// Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 1992.-vol. 89, N12.-P.5611-5615.

270. Ugsal M, Seckin S., Kocak-Toker N. et al. Increased hepatic lipid peroxidation in aged mice //Mech.Aging Dev.-1989. -vol.48, N1.-P.85-89.

271. Van Remmen H., Richardson A. Oxidative damage to mitochondria and aging//Exp. Gerontol. 2001. vol. 36,N7. - P. 957-968.

272. Vawadaca M., Carlson I.C. Changes in superoxide radical and lipid peroxide formation in the brain, heart, and liver during lifetime of the rat. The production of myocardial necrosis //Meeb.-1987.- vol.41,N. 1-2.-P.128-137.

273. Viani P., Cervato G., Fiorilli A., Cestaro B. Age-related differences in synaptosomal peroxidative damage and membrane "properties //J.Neurochem.-1991.-vol.56.-P.53-258.

274. Vitorica J., Satrustegui J., Machado A. Metabolic implications of ageing: changes in activities of key lipogenic and gluconeogenic enzymes in the aged rat liver//Enzyme 1981. - vol.26,N3. - P.144-152.

275. Wahnon R., Mokody S., Codan U. Age and membrane fluidity //Mech.Ageing. Dev. -1989. -vol.50, N3. -P.249-255.

276. Walsh J.L., Keith T.J., Knull H.R. Glycolytic enzyme interactions with tubulin and microtubules// Biochim. Biophys Acta.- 1989. -vol.999, N1.-P. 64-70.

277. Wang Z.O., Todani T., Watanabe Y, Tola, A. The effects of adenosine on the energy metabolism of the reperfiised intestine in rats// Surg. Today.- 1998.-28,N2.-P. 178-183.

278. Watanabe T., Nakamura T. The effects of linoleate hydroperoxide on respiration and oxidative phosphorylation of rat liver mitochon-dria//J.Biochem.-1979.-vol.86,N4.-P. 1041-1047.

279. Weiss B. Modulation of adrenergic receptors during ageing //Neurobiol. Res. 1987. - vol.9, N1. - P. 61-62.

280. Woodhouse K., Wynne H.A. Age-related changes in hepatic function. Implication for drug therapy //Drugs. Aging. -1992. -Vol.2, № 3. -P. 243- 255.

281. Yamada K, Sigiyama S., Kosaka K. et al. Early appearance of age-associated deterioration in mitochondrial function of diaphragm and heart in rats treated with doxorubicin// Exp.Gerontol. 1995. - vol.30, N6.-P. 581 -593.

282. Yoon S.O., Yun C.H., Chung A.S. Dose effect of oxidative stress on signal transduction in aging// Mech. Ageing Dev.- 2002. vol. 123, N12. -P.1597-1604.

283. Young R.G., Robinson E. Age and oxygen toxicity related fluorus-cence in the honey bethorax //Exp.Gerontol.- 1983.-vol.18,N3. P.471-475.

284. Young A. Ageing and physiological functions// Philos. Trans. R.Soc. Lond. B. Biol. Sei. 1997. - vol. 352,N 1363. - P. 1837-1843.

285. Zoli M., Magalotti D., Bianchi G. et al. Total and functional hepatic blood flow decrease in parallel with ageing // Age Ageing — 1999. — vol.28, Nl.P.29-33.

286. Zwart L.L., Meerman J.H.N., Commandeur J.N.M., Vermeulen N.P.E. Biomarkers of free radical damage// Free Radical Biol. Med. -1999. 26,N 1-2. - P. 202 - 226.