Эндотоксинемия при сахарном диабете I типа у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Филимонова, Ирина Михайловна

• Филимонова, Ирина Михайловна
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Филимонова, Ирина Михайловна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.И

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследований.

2.1. Клиническая характеристика детей с сахарным диабетом 1типа.

2.2. Методы исследований.

ГЛАВА 3. Показатели эндотоксинемии и антиэндотоксинового иммунитета:

3.1. у здоровых детей.

3.2. у детей с различными клиническими формами СД 1 типа.

3.2.1. у детей с СД 1 типа в состоянии компенсации углеводного обмена.

3.2.2. у детей с СД 1 типа в состоянии субкомпенсации углеводного обмена.

3.2.3. у детей с СД 1 типа в состоянии декомпенсации углеводного обмена.

3.2.4. у детей с СД 1 типа в состоянии декомпенсации в зависимости от длительности заболевания.

3.2.5. у детей с неосложненными и осложненными формами субкомпенсированного СД 1 типа.

ГЛАВА 4. Состояние противомикробного иммунитета у детей с сахарным диабетом 1 типа.

ГЛАВА 5 Оценка эффективности пробиотика в комплексной терапии сахарного диабета 1 типа у детей.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эндотоксинемия при сахарном диабете I типа у детей»

В связи с ростом заболеваемости сахарным диабетом (СД) 1 типа среди детей и большой социальной значимостью данной проблемы из-за ранней инвалидизации и смертности, а также, учитывая, что СД 1 типа является хроническим заболеванием, на первый план выходит задача по изучению факторов, отягощающих его течение, и поиску способов их коррекции.

Исследователями отмечены многосторонние патологические изменения со стороны печени [20, 32, 64, 70], желудка [34, 62, 74], нарушения функции и морфологии кишечника [15, 26, 62, 71, 87], а также изменения микробиоценоза кишечного тракта [19, 34, 40] при сахарном диабете. Одной из важных функций нормальной микрофлоры кишечника является непосредственное участие в формировании иммунологической реактивности организма [36, 65, 83]. С этих позиций представляет интерес изучение причин иммунных нарушений при СД 1 типа у детей. Одной из них, на наш взгляд, может быть эндогенная интоксикация кишечного происхождения, выраженность которой и влияние на резистентность организма зависят от участия эндотоксина (ЭТ) грамотрицательных бактерий.

Патогенетическими факторами его избыточного поступления в системный кровоток могут служить: дисбиоз кишечника, который выявляется у 87 -100% детей, страдающих СД 1 типа [34,40], нарушения микролимфоциркуляции [2, 29, 76] и защитной функции слизистой оболочки

ЖКТ [34], диабетическая висцеральная нейропатия [11, 53]. Особенно актуальна для клиницистов способность ЭТ антагонистически воздействовать на систему иммуногенеза. Принято считать, что при физиологических концентрациях эндотоксина реализуется его иммуномодуляторный эффект, при высоких - токсический [75, 149]. В этой связи, развивающаяся на фоне заболевания эндотоксинемия рассматривается в качестве общепатологического процесса, выраженность которого зависит от состояния иммунобиологической реактивности организма.

В физиологических условиях система иммуногенеза поддерживается в равновесии во многом благодаря эндотоксину [69, 75], который одновременно может активно воздействовать и на другие клетки (макрофаги, полиморфноядерные лейкоциты и др.).

Известно, что наиболее универсальной реакцией системы иммуногенеза является выработка защитных антител. Этот процесс осуществляется путем активации В-клеток, способных синтезировать иммуноглобулины [42]. Рядом авторов доказано, что начало СД 1 типа знаменуется активацией клеточного и гуморального звеньев иммунитета [25, 89]. По-видимому, при СД 1 типа, организм использует свои резервные возможности, прежде всего, путем увеличения всего спектра антител, в том числе и противомикробных. Это может быть достигнуто за счет дополнительного поступления ЭТ в кровоток и активации В-клеточного звена иммунитета. Вероятнее всего, что основным резервуаром и источником эндотоксина становится микрофлора кишечника, а именно ее основной представитель - кишечная палочка [69, 92, 106]. В этом случае, содержание Escherichia (Е.) coli антител будет объективно отражать напряженность эндотоксинемии [1].

В то же время необходимо учитывать, что наибольшей иммуногенной активностью обладает не вся антигенная структура липополисахарида, а его токсическая часть, состоящая из липида А и 4-х молекул кетодезоксиактиновой кислоты, которая обозначается как гликолипид, и идентична у всех представителей грамотрицательной флоры и, по сути, является маркерным эндотоксиновым антигеном [54, 57, 99, 105].

Поэтому, именно содержание гликолипидных антител отражает иммунологические взаимоотношения между макро- и микроорганизмом в сфере адаптации, компенсации и декомпенсации защитных функций организма в норме и патологии.

Все вышеизложенное делает проблему эндотоксинемии и ее специфической компенсации у детей с СД 1 типа достаточно сложной, требующей обоснования подходов к диагностике и установлению клинической значимости, а также выработки тактики коррекции при комплексном лечении сахарного диабета у детей

В доступной литературе исследования по рассматриваемой теме и изучению значения эндотоксинемии при СД 1 типа и других эндокринных заболеваниях отсутствуют как у детей, так и у взрослых, что стало основанием для выполнения настоящей работы.

Цель исследования.

Оценить уровень эндотоксннемин и активность специфической гуморальной защиты для определения клинико-диагностического значения этого явления при различных клинических формах сахарного диабета 1 типа у детей.

Задачи исследования.

1. Провести сравнительное изучение эндотоксинемии в норме и при различных клинических формах сахарного диабета 1 типа у детей.

2. Оценить показатели антиэндотоксинового гуморального иммунитета у здоровых и детей с сахарным диабетом 1 типа.

3. Определить клинико-диагностическое значение нарушений микробиоценоза кишечника в формировании феномена гиперэндотоксинемии и изменений противомикробного гуморального иммунитета при сахарном диабете 1 типа у детей.

4. Оценить терапевтический эффект препарата "Витафлор" и его влияние на уровень эндотоксина и показатели антиэндотоксиновых антител в комплексном лечении сахарного диабета 1 типа у детей.

Научная новизна.

Впервые установлены факты развития гиперэндотоксинемии и ответной специфической гуморальной реакции организма при сахарном диабете 1 типа у детей. Выявлены диагностически значимые изменения в показателях эндотоксинемии и степени ее специфической компенсации в зависимости от выраженности нарушений углеводного обмена и поздних диабетических осложнений. Установлено, что причиной развития гиперэндотоксинемии при сахарном диабете у детей является измененная микрофлора кишечного тракта. Обоснована необходимость включения пробиотика в комплексную терапию СД 1 типа у детей для купирования гиперэндотоксинемии и коррекции показателей антиэндотоксинового иммунитета.

Практическая значимость.

1. Установлена роль кишечной микрофлоры в формировании эндотоксинемии, а также определено ее влияние на состояние антиэндотоксинового и противомикробного иммунитета у детей с СД 1 типа.

2. Выявлена зависимость эндотоксинемии от степени компенсации углеводного обмена и наличия сосудистых осложнений, что расширяет возможности в диагностике таких состояний и проведении более эффективной комплексной терапии, а также позволяет обосновать профилактические мероприятия.

3. Показано, что включение пробиотика в комплексную терапию сахарного диабета 1 типа оказывает коррегирующее действие на уровень эндотоксина и антиэндотоксиновых антител, а также снижает сроки нормализации показателей углеводного обмена и период пребывания больного в стационаре.

Положения выносимые на защиту.

1. Сахарный диабет 1 типа у детей протекает на фоне гиперэндотоксинемии кишечного происхождения, что сопровождается диагностически значимыми изменениями концентрации антиэндотоксиновых антител.

2. Уровень эндотоксинемии и степень ее специфической компенсации при сахарном диабете 1 типа зависят от показателей углеводного обмена и тяжести поздних диабетических осложнений.

3. Источником гиперэндотоксинемии у детей с сахарным диабетом 1 типа является микрофлора кишечного тракта, что сопровождается изменением противомикробного гуморального иммунитета.

4. Включение пробиотика "Витафлор" в комплексную терапию сахарного диабета 1 типа способствует нормализации гиперэндотоксинемии и показателей антиэндотоксиновых антител.

Внедрение.

Результаты проведенных исследований внедрены в клиническую практику эндокринологического отделения Детского медицинского центра

Министерства здравоохранения Республики Татарстан и в лечебнопрофилактическую работу Казанского городского эндокринологического диспансера.

Апробация работы.

Основные положения работы доложены и обсуждены на республиканской научно-практической конференции по актуальным проблемам детской эндокринологии (Заинек, 1999г.), на заседании Ассоциации эндокринологов РТ (Казань, апрель 2001г.), на заседании кафедры госпитальной терапии с курсом врача общей практики Казанского Государственного медицинского университета (декабрь 2001г.).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ (одна из них в зарубежной литературе).

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 94 отечественных и 62 зарубежных источника, иллюстрирована 31 таблицей и 6 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Филимонова, Ирина Михайловна

выводы

1. У 77,8 % здоровых детей в возрасте от 3-х до 15 лет определяется физиологическая эидотоксинемия, среднее значение которой составляет 2,9±0,5 пг/мл.

2. У всех (100,0 %) здоровых детей в возрасте от 3-х до 15 лет определяются антиэндотоксиновые антитела, концентрация которых равна 7,8±0,3 мкг/мл.

3. У 70,5 % детей с СД 1 типа в состоянии декомпенсации углеводного обмена развивается патологическая эидотоксинемия (11,2±1,3 пг/мл; р<0,01), которая сохраняется и в период нормализации обменных процессов (8,1 ±0,9 пг/мл; р<0,05).

4. У 64,7 % детей с СД 1 типа в состоянии субкомпенсации углеводного обмена наблюдается гиперэндотоксинемия (9,3±1,0 пг/мл; р<0,05), показатели которой становятся сопоставимы с контролем (5,3±1,2 пг/мл; р>0,05) в период нормализации обменных процессов.

5. Содержание эндотоксина в плазме крови достоверно коррелирует с показателями углеводного обмена (г=0,49; р<0,05) и тяжестью поздних диабетических осложнений (г= 0,34; р<0,05).

6. При СД 1 типа у детей отмечается достоверно высокая концентрация антиэдотоксиновых антител (13,2±0,6 пг/мл; р<0,05), независящая от показателей эндотоксинемии и состояния компенсации углеводного обмена.

7. Достоверное повышение (р<0,05) концентрации противомикробных антител у детей с СД 1 типа подтверждает, что источником гиперэндотоксинемии является измененная микрофлора кишечного тракта, выявленная у 86,7% обследованных.

8. Включение пробиотика "Витафлор" в комплексную терапию СД 1 типа способствует снижению гиперэндотоксинемии и нормализации показателей антиэндотоксиновых антител.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оптимизации диагностики, прогноза, исхода нарушений гуморального эвена иммунитета у детей с СД 1 типа рекомендуется определять показатели антиэндотоксиновых и антибактериальных антител методом иммуноферментного анализа, с целью получения объективной информации о резервных возможностях организма.

2. Для определения уровня эндотоксина в крови предлагается использование ЛАЛ-теста. Пороговым значением развития патологической эндотоксинемией является его содержание 10,0 пг/мл.

3. В комплексную терапию СД 1 типа целесообразно включать пробиотики с целью восстановления нарушенного микробиоценоза кишечного тракта, снижения гиперэндотоксинемии и коррекции иммунных нарушений. Препарат "Витафлор" рекомендуется применять в дозе 100,0 мл детям до 10 лет и 200,0 мл старше 10 лет, ежедневно 2 раза в день до еды не менее 14 дней.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Филимонова, Ирина Михайловна, 2002 год

1. Абдель-Халик В. Клиническое и прогностическое значение антиэндотоксиновых антител при гестозе // Автореферат дисс. . к-та мед. наук, Москва, 1997.

2. Абылаев Ж.А., Сабирова Р.К. Нарушение микроциркуляции у больных диабетической ретинопатией // Тезисы докладов 1 Российского диабетологического конгресса.- Москва.- 1998.- С .9.

3. Анохин В.А., Уразаев P.A. и др. // Гуморальный иммунный ответ к антигенам грамотрицательных бактерий при острых респираторных вирусных инфекциях у детей // сборник Актуальные проблемы общей и частной патологии, Москва, 1993 С. 42-44.

4. Анциферов М Б. Исследование UKPDS и его значение в совершенствовании специализированной помощи больным диабетом // Современные концепции клинической эндокринологии, материалы 2 Московского сьезда эндокринологов.- М., 1999,- С. 8-10.

5. Асфандиярова Н И., Колчева Н.Г и др. Сравнительная иммунопатология сахарного диабета // Клиническая эндокринол -1998 N 1- С.3-5.

6. Ардатская М.Д., Дубинин A.B., Минушкин О Н. Дисбактериоз кишечника: современные аспекты изучения проблемы, принципы диагностики и лечения // Тер. архив.-2001.-Том 73, N 2,- С. 67-72.

7. Барановский А.Ю., Кондрашина Э.А. Дисбактериоз и дисбиоз кишечника. -Санкт-Петербург, 2000 С. 64-67.

8. БалаболкинМ.И. Диабетология-М,Медицина,2000.-С. 158.

9. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. и др. Новые диагностические критерии иклассификация сахарного диабета // Современные концепции клинической •эндокринологии, материалы 2 Московского съезда эндокринологов.- М., 1999.- С. 11-21.

10. Балаболкин М.И. Патогенез сосудистых осложнений сахарного диабета // Тезисы докладов 1 Российского диабетологического конгресса.- Москва.-1998.- С. 36.

11. Богданов Э.И., Талантов ВВ., Мухаметзянов Р.З. Диабетическая нейропатия. Казань, 2000 - С. 17-19.

12. Бондаренко В.М., Боев Б.В. и др. Дисбактериозы желудочно-кишечного тракта // Рос журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол-1998- Т. 8, N 1- С. 66-70.

13. Бондарь И.П., Климентов ВВ. и др. Диагностика и коррекция окислительного стресса у больных с поздними осложнениями сахарного диабета // Материалы 4 Всероссийского конгресса эндокринрлогов Санкт-Петербург-2001-С. 31.

14. Борисова A.M., Ефуни С.С. и др. Иммунный статус при различных клинических формах инсулинзависимого сахарного диабета // Тер архив Т. 65, N 10.-1993-С. 17-20.

15. Валенович JI.H., Яхонтова О.Н. О функциональном состоянии тонкого кишечника у больных сахарным диабетом // Каз. мед. журнал.- 1971.-N 5.- С. 87-88.

16. Веретенников СВ., Трусов ВВ. и др. Иммунологические аспекты длительнотекущего инсулинзависимого сахарного диабета // Каз. мед. журнал.-1991.-Том 72, N 1- С. 30-32.

17. Верганян Н.Л., Соминина A.A. и др. Определение аутоантител к антигенам поджелудочной железы у больных сахарным диабетом 1 типа и детей из групп риска // Пробл эндокринол- 2000 Том 46, N 3 - С. 3.

18. Волков Д.Е., Сафина H.A. и др. Эндотоксинемия и напряженность гуморального иммунитета при хирургических заболеваниях внепеченочных желчевыводящих путей // Каз. мед. журнал 2001 - Том 82, N 3 - С. 180-183.

19. Воронин A.A., Тараненко Л.А. и др. Лечение дисбакгериоза кишечника у детей, больных сахарным диабетом // Антибиотики и химиотерапия 1999 -Том 44, N3 -С. 22-24.

20. Галеев Н.Э., Булатов В.П. и др. Лучевая диагностика нарушений гепатобилиарной системы у детей с сахарным диабетом // Тезисы докладов 1 Российского диабетологического конгресса Москва - 1998 - С. 86.

21. Галенок В А., Боднар П.Н. и др. Гликозилированные протеины, Новосибирск -1989.

22. Ганич О Н., Архий Э.М. // Мембранное пищеварение, Рига, 1973.-С. 32-34.

23. Геллер Л И., Грязною М.В. Антитоксическая функция печени и влияние на нее зиксорина у больных сахарным диабетом // Пробл. эндокринол- 1987.-Том 33, N 4.- С. 9-10.

24. Давлентурова О.Н., Никуличева В.И. и др. Т-клеточный иммунитет у больных инсулинзависимым сахарным диабетом в зависимости от длительности заболевания// Материалы 4 Всероссийского конгресса эндокринологов Санкт-Петербург - 2001.- С. 56.

25. Дедов И.И., Чугунова Л.А. и др. Особенности клеточного иммунитета у больных с впервые выявленным инсулинзависимым сахарным диабетом // Пробл. эндокринол 1994 - Том 40, N 1- С. 17-19.

26. Демичева Т.П., Циммерман И.Я. Сахарный диабет и органы пищеварения // Материалы 4 Всероссийского конгресса эндокринологов- Санкт-Петербург 2001 - С. 57.

27. Диа Ясир Хасан Абусбаих Аль-Ма Арри. Иммунные нарушения и их коррекция у больных сахарным диабетом. Автореф. дис. . к-та мед. наук.-Курск, 2000 -С 18-19.

28. Долгова Г В., Неугодова Н. П., Ситников А. Г. и др. Определение содержания бактериальных эндотоксинов с помощью ЛАЛ-теста (Пособие для практ. занятий) // М., Центр по биотехнологии, медицине и фармации. 2000.

29. Емельянова С.А., Бутко Т.С. и др. Состояние центральной и периферической гемодинамики у детей с сахарным диабетом в состояниидекомпенсации // Тезисы докладов 1 Российского диабетологического конгресса-Москва 1998- С. 121.

30. Ефимов A.C., Таджиева Д.Ч. и др. Иммунные механизмы развития диабетической нефропатии // Проб л. эндокринол 2000.- Том 46, N 5.- С. 6-7.

31. Жук Е.А., Галенок В.А. Об особенностях дифференцировки Т-лимфоцитов при сахарном диабете 1 типа // Тер. архив.-1996.- N 10.- С. 12-14.

32. Жуковский М.А. Сахарный диабет у детей.- Издательство Куйбышевского ОБКОМА КПСС, 1989.- С. 74.

33. Зверева Я.А., Зилов A.B. и др. Возрастные отличия по иммунологическим маркерам ß-клеточной деструкции при СД 1 типа // Материалы 4 Всероссийского конгресса эндокринологов.- Санкт-Петербург.- 2001,- С. 74.

34. Зенкина С.А. Особенности состояния гастроэнтерологической системы у детей и подростков с инсулинзависимым сахарным диабетом. Автореф. дис. к-та мед. наук, Томск 2000.

35. Зинкевич О.Д., Бондаренко В.М. и др. Особенности гуморального антибактериального иммунитета у детей раннего возраста с заболеваниями органов дыхания // Жури, микробиол -1999 N 2 - С. 65-68.

36. Златкина А Р Современные подходы к коррекции дисбактериоза кишечника // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол -1999 Т. 9, N 3 -С. 64-67

37. Злобина E.H., Дедов И.И. Современные концепции иммунопатогенеза инсулинзависимого сахарного диабета // Пробл. эндокрннол. -1993.- Том 39, N 5.- С.51-58.

38. Касаткина Э.П. Сахарный диабет у детей и подростков.- М., Медицина , 1996-С. 12-13.

39. Касаткина ЭЛ., Воронин A.A. и др. Бактериологическая диагностика дисбактериоза кишечника у детей, больных сахарным диабетом // Метод, рекомендации Москва.- 1996.

40. Касаткина Э.П., Воронин A.A. и др. Особенности микробиоценоза кишечника у детей, больных сахарным диабетом // Журн. микробиол 1996 -N 6.- С. 84-84

41. Касаткина Э.П., Одуд Е.А. и др. Профилактика и лечение поздних осложнений сахарного диабета у детей и подростков // Пробл. эндокринологии 2000 - Том 46, N 1.- С. 3-7.

42. Клиническая педиатрия /Под редакцией проф.Бр. Братанова- София, 1983.-Том 2 С. 225-232.

43. Клиническая эндокринология / Под редакцией проф. Н.Т.Старковой. -М. Медицина, 1991-С. 208.

44. Кондратьева Е.И., Кравец Е.Б., Мурованный А Н. Опыт использования схем альтернативных гепатопротекторов при инсулинзависимом сахарном диабете у детей // Тезисы докладов 1 Российского диабетологического конгресса-Москва 1998-С. 168.

45. Консенсус по основным принципам лечения больных инсулинзависимым (1 типа) сахарным диабетом (ИЗСД) детей и подростков-1995- С. 13-14.

46. Коршунов В. М., Володин H.H., Ефимов Б.А. и др. Микроэкология желудочно-кишечного тракта. Коррекция микрофлоры при дисбактериоэах кишечника // Учебное пособие.- М., МЗ РФ, 1999.

47. Коршунов В. М., Поташник Л.В., Ефимов Б.А. и др. Микрофлора кишечника у детей Монголии, России и Швейцарии // Журн. микробиологии, эпидемиологиии и иммунологии- 2001 -N2.-C.61-64.

48. Кочемасова Т В. Состояние эндотелия и адгезия лейкоцитов при сахарном диабете // Сахарный диабет,- 2000, N 3,- С. 59-61.

49. Кочурко Л И., Лиходед В.Г., Лобова Е.А. Показатели иммунитета к эндотоксину грамотрицательных бактерий при кишечных дисбактериозах // Журн. микробиол 1998,- N 5,- С.25-27

50. Критерии диагностики сахарного диабета // Учебно-методическое пособие Минск, 1999.

51. Крюкова Е.В., Савченко A.A. и др. Особенности иммунитета у детей и подростков с различной продолжительностью сахарного диабета типа 1 // Пробл. эндокринол 2000 - Том 46, N 3 - С. 7-9.

52. Кульберг А.Я Молекулярная иммунология. М., Высшая школа, 1986 - С. 214.

53. Курникова И. А., Петров Н.М. и др. Клиническая значимость динамической гастросцинтиграфии в выявлении автономной нейропатии у больныхсахарным диабетом // Тезисы докладов 1 Российского диабетологического конгресса.-Москва.- 1998.-С. 186.

54. Левенсон В.И., Белкин З.П., Егорова Т.П. Протективные свойства белка эндотоксина // ЖМЭИ.-1991.- N. 8,- С. 5- 9.

55. Лиходед В. Г., Ющук Н. Д., Яковлев М. Ю. Роль эндотоксина Неотрицательных бактерий в инфекционной и неинфекционной патологии // Арх. Патологии 1996,- Том 58, N 2 - С. 8-13

56. Лыкова Е.А., Бондаренко В.М. и др. Бактериальная эндотоксинемия у детей с дисбиозом кишечника // Журн. микробиол- 1999 N 3 - С. 67-70.

57. Малов В.А., Пак С.Г. и др. Синдром интоксикации и инфекционной патологии: новый взгляд на старую проблему // Журн. микробиол 1994 - N 5 -С. 105-109.

58. Мартынова М.И., Родионова Е М. и др. // Диабетический кетоацидоз у детей // Сахарный диабет .- 2000, N 3 С. 33-41.

59. Маянский Д.Н. Клетки купфера и патология печени // Журн. Патологическая физиология 1985 - N 4 - С. 80-86.

60. Миленькая Т.М., Бессмертная Е.Г. Ретинопатия у больных сахарным диабетом 1 типа // Журн. Сахарный диабет 2000 - N 1.- С. 11-14.

61. Мосин В.И. Патология органов пищеварения при эндокринных заболеваниях // Ставрополь.- 1975 С. 180.

62. Насонов E.JI. Современные направления иммуннологических исследований при хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях человека // Тер. архив 2001 -Том 73, N 8 -С. 43-46.

63. Научно-методические пособия для педиатров и эндокринологов / Под общей редакцией проф. Ю.А.Князева.- М. Медицина, 1998.

64. Нисевич НИ, Гаспарян М О и др. К вопросу о дисбактериозе кишечника у детей // Педиатрия 1999,- N 1.- С. 98-101.

65. Осложнения сахарного диабета / Под редакцией академика РАМН Дедова И.И.-Москва, 1995 -С. 14-17.

66. Парфенов А. И. Микробная флора кишечника и дисбактериоз // Русск. мед. журнал,- 1998 -N 18 -С. 1170-1173.

67. Пермяков Н.К., Аниховская И.А., Анохин В.А. и др. // Диагностика системной эндотоксинемии // сборник Актуальные проблемы общей и частной патологии, Москва, 1993 С. 7-10.

68. Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю. и др. Эндотоксин кишечной микрофлоры в патологии печени // Арх. Пат 1989 - Вып. 5 - С. 3-12.

69. Пирихалава Т.Г. // Состояние печени у детей больных сахарным диабетом // Автореф. дис. . канд. мед. наук, М -1986.

70. Потемкин В В. Эндокринология М Медицина, 1986 - С. 244.

71. Потемкин В.В., Никонова Т.В. Динамика ряда показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных сахарным диабетом 1 типа // Пробл эндокринол- 1994 N 6.- С. 5-10.

72. Прихожан В.М. // Поражение нервной системы при сахарном диабете (основы нейродиабетологии).- М , Медицина, 1981- С. 230.

73. Рабдиль О С., Вайнштейн С.Г. Эндокринная система и желудок Казань, 1973.- С. 97-105.

74. Райрех Л.И. Антиэндотоксиновый иммунитет, формирование, функции и детекция // Журнал микробиол 1998 - N 2 - С. 9-12.

75. Сабирова Р.К. Исследование проницаемости лимфатических микрососудов при сахарном диабете // Первый Российский Диабетологический Конгресс, тезисы докладов М., 1998 - С. 186.

76. Салахов ИМ., Ипатов А.И. и др. Современные аспекты патогенеза эндотоксинового шока // Успехи современной биологии 1998 - Том 118, выпуск 1- С. 33-35.

77. Слепова О С., Герасименко В.А и др. Антитела к Б-антигену сетчатки как показатель развития диабетической ретинопатии // Тезисы докладов 1 Российского диабетологического конгресса Москва - 1998 - С. 285.

78. Смирнов ВВ., Мартынова М.И. и др. Характеристика иммунобиологической резистентности детей, больных сахарным диабетом // Педиатрия 1992,- N 2 - С. 28-31.

79. Смирнова О.М., Горелышева В.А. Особенности дебюта сахарного диабета типа 1 развитие ремиссии // Пробл. эндокринологии.- 2000 -Том 46, N 2 - С. 14-16.

80. Солдатов В.Ю., Филимонова И М., Солдатова Е.П. Фенолемия состояние некоторых функций печени при сахарном диабете у детей // Тез. док. 2 всесоюзной конференции педиатров-эндокринологов Москва - 1988 - С. 140.

81. Трофименко ЕВ, Злобина Е. В. и др. Аутоантитела к глутаматдекарбоксилазе у детей с впервые вывленным инсулинзависимым сахарным диабетом // Пробл. эндокринол 1994 - Том 40, N 2 - С. 18-20.

82. Федотова Т.В., Михайленко A.A. и др. Роль дисбактериоза кишечника в формировании иммунной недостаточности у детей // Иммунология 2001 - N 3,-С. 41-45.

83. Фролов В.М., Пинский J1.J1. Аутоиммунная и иммунокомплексная патология у больных инсулинзависимым сахарным диабетом // Пробл. эндокинол,-1991.-Т. 37, N 5 С. 22-24

84. Хаитов P.M., Игнатьева Г А. Иммунология М , Медицина, 2000 - С. 47, 316.

85. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммунная система желудочно-кишечного тракта: особенности строения и функционирования в норме и патологии // Иммунология,- 1997,- N 5,- С.4-7.

86. Хворостинка В.Н., Тихонова Т.М. Состояние пищеварительного канала у больных сахарным диабетом // Врачебное дело 1990 - N 10 - С. 75-77.

87. Шендеров Б.А., Манвелова М.А. Функциональное питание и пробиотики. микробиологические аспекты. М., 1997.- С.23

88. Шишко П.И., Древаль A.B. и др. // Иммунологические характеристики больных инсулинзависимым сахарным диабетом с различной длительностью заболевания // Пробл. эндокринологии,- 1993 Т.39, N 1.- С. 8-11.

89. Эндокринология / Под редакцией Левина Н., Москва 1999 - С. 759-775.

90. Эпштейн-Литвак Р.В., Вильшанская Ф.Л. Бактериологическая диагностика дисбактериоза кишечника: Методические рекомендации М., 1977.

91. Яковлев М.Ю. Роль кишечной микрофлоры и недостаточности барьерной функции печени в развитии эндотоксинемии и воспаления // Казан, мед. журнал,- 1988,- N 5,- С. 353-358.

92. Яковлев М. Ю., Лиходед В. Г., Аниховская И. А. и др. Использование показателей антнэндотоксинового иммунитета для объективной оценки сопротивляемости организма и эффективности терапии //Мед. журн. России -1998. -N 1-2.-С. 139-143.

93. Яковлев М. Ю., Лиходед В. Г., Аниховская И. А. и др Эндотоксининдуцированные повреждения эндотелия // Арх. Патологи -1996. -N2.-С. 41-45.

94. Bach JF. Mechanisms of autoimmuniti in insulin-dependent diabetes mellitus // Clinical and Experimental Immunology 1988 - N 2 - P. 1-8.

95. Baekkeskov S , Ncilscn JH., Marner B. Autoantibodies in newly diagnosed diabetic children immunoprecipitate hyman pancreatic islet cell proteins // Nature. -1982-N298-P. 167-169.

96. Balasa B; Van Gunst K; Sarvetnick N The microbial product lipopolysaccharide confers diabetogenic potential on the T cell repertoire of BDC 2.5/NOD mice: implications for the etiology of autoimmune diabetes //Clin. Immunol.- 2000 May; 95(2).- P. 93-98

97. Barzon L., Bonaguro R. New perspectives for gene therapy in endocrinology // European Journal of Endocrinology.- 2000-Vol. 143, N 4,- P. 453-455.

98. Baumgarthner J.D., O 'Brien T X. et al. Demonstration of cross-reactive abtibody to smooth gram-negative bacteria to antiserum to E.coli J 5 //J. Infect. Diseases -1987 Vol. 156, N 1-P. 136-141.

99. Berger D, Beger H. Quantification of the endotoxin-binding capacity of human transferrin // Prog. Clin. Biol. Res -1988,- Vol. 272 P. 115-124.

100. Betterle C , Zanette F. et al Clinical and subclinical organ-specific autoimmune manifestation in type 1 ( insulin-dependent) diabetic patient and their first-degree relatives // Diabetologia 1990,- N 26 - P. 431-436.

101. Bottoms G.D., Gimarc S., Pfeifer C. Plasma concentrations of endotoxin following jugular or portal injections of endotoxin and following gastrointestinal ischemia due to hemorrhage // Circulat. Shock.-1991- Vol. 33 P. 1-6.

102. Rrade H., Brade L. Structure-activity relationships of bacterial lipopolysaccharides (endotoxins). Current and future aspects // Zentrable Bacterid. Microbiol -1988 Vol. 268 - P. 151-179

103. Chen QY., Rowley MJ., Byrne GC. Antibodies to glutamic acid decarboxylase in Australian children with insulin dependent diabetes mellitus and their first degree relatives // Pediatric Research 1993 - N 34.- P. 785-790.

104. Elin R , Hosseini J. Clinical utility of the Limulus amebocyte lysate (LAL) test // Bacterial endotoxins: structure, biochemical significance and detection with the Limulus amebocyte lysate test New York: Alan R.Liss, 1985 - P. 307-324.

105. Faas M M , Bakker W W. et al Plasma endothelin-1 and tumor necrosisfactor-alpha concentrations in pregnant and cyclic rats after low-oose endotoxin infusion // Am J Obstet Gynecol 1997 - Vol. 177,- P 429-430.

106. Feurstain G , Hallenbeck I.M. et al. Effect of gram-ifcgative endotoxin on levels of serum corticosterone, TNF, circulating blood cells and the syrvival of rats // Circulat. Shock.- 1990 Vol.30.- P. 265-278.

107. Fidel PL. J., Romero R. et al Interleukin-1 receptor antagonist (IL-lra) production by human amnion, chorion, and decidua // Am. J. Reprod. Immunol. -1994.- Vol.32- P. 1-7.

108. Fomsgaard A. Antibodies to lipopolysaccharides: some diagnostic and protestive aspects // ARM1S Suppl -1990 Vol. 1665 - P. 1-38.

109. Howard V.R., Devereux D. et al. Human monoclonal antibody with protective activity for E.coli K.1 and Neisseria meningiyidis group B infections // J. Infect. Dis.-1988- Vol. 157, N 1- P. 118-126.

110. Jacob A.J., Goldberg P.K., Bloom N. et al. Endotoxin and bacteria in portal blood//Gastroenterol.- 1878,- Vol. 72,- P. 1268-1270.

111. Kleine B ., Freudenberg M.A., Galanos C. Excretion of radio-activity in faeces and urine of rats, infected with 3H14-lipopolysaccharide // Brit. J. Exp. Pathol -1985,- Vol. 66 P. 303-308.

112. Komuro T , Galanos C. Analysis of salmonella lipopolysaccharides by sodium deoxycholate-polyacrylamide gel electrophoresis // J. Chromatogr -1988 -Vol.450.-P. 381.

113. Kulseng B., Skjak-Braek G., Foiling I. Et all.TNF production from peripheral blood mononuclear cells in diabetic patients after stimulation with alginate and lipopolysaccharide // Scand. J. Immunol 1996 - Mar;43(3).- P. 335-340.

114. Lebcwitz H E Diabetic ketoacidosis // Lancet 1995 - Vol.345.- P 767-772.

115. Nathan D.M. Long-term complications of diabetes mellitus // New England Journal of Medicine Vol. 328 - P. 1076-1085.

116. Nerup J., Mandrup-Poulsen T. Mechanisms of pancreatic ß-cell destraction in tape 1 diabetes // Diabetes Care 1988, N 11.- P. 16-22.

117. Nolan J.P. Endotoxin, reticuloendothelial function and liver injury // Hepatology-1981,- Vol. 1- P. 458-465.

118. Nolmon P.G., Eisenbarth G S. Immunology of type 1 diabetes. // In: Diabetes Annual. Eds.: Alberti K.G/M/. Krall L P Amsterdam.- 1988.-4 th ed.-P. 17-21.

119. Olson N.C. Biochemical, physiological and clinical aspects of endotoxaemia // Mol. Aspects Med.- 1988,- Vol. 10, N 6,- P. 511-529.

120. Overbeek B P., de Vos N.M. et al Enchanced binding of murinr monoclonal antibodies to lipopolysaccharide structures of Enterobacteriaceae after treatment with antibitics // Serodiagn. Immunother Infect. Dis- 1989,- Vol. 3 P. 167-173.

121. Overbeek B P., Veringa E M. Role of antibodies and antibiotic in aerobic gramm-negative septicemia: possible synergism between antimicrobial treatment and immunotherapy // Rev. Infect. Dis.-1991,- Vol.13, N 7-8,- P. 751-760.

122. Palmer JP., Asplin CM., demons P. Insulin antibodies in insulin-dependent diabetics before insulin treatment // Scence.- 1983,- N 222 P. 1337-1339.

123. Pearlman D.M., McNeeley S.G. et al. Antiendotoxin antibody is protective against tubal damage in an Escherichia coli rabbit salpingitis model // Am. J. Obstet Gynecol.- 1994-Vol. 171-P. 1588-1593.

124. Raponi G , Keller N., et al. Immunization of mice with antibiotic-treated E.coli results in enchanced protection against challenge with homologus and heterology bacteria // J. Infect. Dis.-1991.- Vol. 163, N 1.- P. 122-127.

125. Rietschel ET, Kirikae T , Schade U. et al. Bacterial endotoxin: molecular relationships of structure to activity and function // FAZEB J 1994 - Vol. 8.- P. 217-225.

126. Roeder D.J , Lei M.G., Morrison D C. Endotoxin-lipopolysaccharide-specific binding proteins on lymphoid cells of various animal species: association with endotoxin susceptibility // Infect. Immunity 1989 - Vol. 57, N. 4,- P. 1054- 1058.

127. Rosenbaum J.T., Hartiala K.T. et al. Antiinflammatory effects of endotoxin. Inhibition of rabbit polymorphonuclear leucocyte responses to complement (C5) -derived peptides in vivo and in vitro // Amer. J. Pathol 1983 - Vol. 113 - P. 291299

128. Rossini A , Mordes JP The pathogenesis of autoimmune diabetes // Current Opinion in Immunology 1990,- N 2 - P 598-603.

129. Salles M, Mandine E. et al. Protective effects of murine monoclonal antibodies in experimental septicemia. E.coli antibodies protect against different serotypes of E.coli // J. Infect. Dis 1989 - Vol. 159, N 4,- P. 641-646.

130. Seissler J., Sonnaville J. et al. Immunological heterogeneity in type 1 diabetes: presence of distinct autoantibody patterns in patients with acute onset and slowly progressive disease // Diabetilogia -1998 N 41- P. 891-897.

131. Sensitive at diagnosis of combined beta cell autoantibodes in insulin-dependet diabetes children / Hopital R.D.// Diabetes Metab.-1997.-Apr.-23 (2).- P. 155-160.

132. Shenep J.L., Gigliotti F. et al. Reactivity of antibodies to core glycolipid with gram-negative bacteria // Rev. Infect. Dis- 1987.- Vol. 9, N 5.- P. 639-643.

133. Shenep J.L., Mogan K.A. Kinetics of endotoxin release during antibiotic therapy for experimental gram-negative bacterial sepsis // J. Infect. Dis 1984 - Vol. 150, N3,- P 380-388.

134. Skyler J.S., Rabinovitch A. Etiology and pathogenesis of insulin-dependent diabetes mellitus // Pediatr. Ann.- 1987,- Vol. 16,- P. 682.

135. Smith D.G.E. Activities of antilipopolysaccharide immunoglobulins // Ph.D. Thesis. Edinburgh: Univercity of Edinburgh, 1988 - P. 115-121.

136. Stevens M.J., Feldman E.I. The etiology of diabetic neuropathy the combined roles of metabolic and vascular defects / Diabetic medicine.-1995.-Vol.12.-P. 566578.

137. The Expert Committe on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus // Diadetes Care 1998,- Vol. 21, suppl. 1- P 5-19.

138. Todd J. A Genetics of type 1 diabetes // Pathol. Biol.(Paris).- 1997,- Vol. 45 -P. 219.

139. Van der Waay D , De Vries-Hospers H.G, Snijder J AM. et al. Faecal endotoxin and activity of the gut-assotiated lymphoid tissue in patients with malignant (B-cell) lymphoma // Zentrable Bacteriol Microbiol. Hyg.- 1985 Vol. A 259.- P. 520-530.

140. Verge C.F. Number of autoantibodies (against insulin, DAG or ICA 512/1A 2) rather than particular autoantibody specificities determines risk of type 1 diabetes // J. Autoimmun 1996,- Vol. 9,- P. 379

141. Verge C F, Howard N.J. et al. Anti-glutamate decarboxylase and other antibodies at the onset of childhood IDDM: a population-based stude // Diabetilogia -1994 N 37,- P. 1113-1120

142. Velho G, Froguel P. Genetic, metabolic and clinical characteristics of maturity onset diabetes of the young // Eur. J. Endocrinol 1998 - Vol. 138 - P. 233.

143. Vincent P.A., Cho E., Saba T.M Effect of repetitive low-dose endotoxin on liver parenchymal and Kupffer cell fibronectin release // Hepatology 1989 - Vol. 9, N 4,- P. 562-569.

144. Westphal O. Bacterial endotoxins, chemical, biological and clinical aspects // Eds. Homma J. Y., Kanegasaki S., Luderitz O. et al. Basel - 1984,- P. 149-158.

145. Westphal O , Jann K. et al. Chemistry and immunochemistry of bacterial lipopolysaccharudies as cell wall antigens and endotoxins // Prog. Allergy.- 1983.-Vol. 33 -P. 9-33.

146. Wildfeuer A., Heymer B , Spiler D et al. Use of Limulus assay to compare the biological activity of peptidoglycan and endotoxin // Z. Immun. Forsh. Exp. Ther.-1975.- Vol. 149,- P. 258-264.

147. World Health Organization. Diabetes mellitus: Report of a WHO study group. Geneva: World Health Organization 1985.

148. Wright J.K., Nwariaku F.N., Clark J et al. Effect of diabetes mellitus on endotoxin-induced lung injury // Arch. Surg -1999,- Dec;134(12).- P.1354-1358.

149. Yakovlev, M.Yu. Endotoxin theory of human physiology and pathology: systemic endotoxinemia, endotoxin aggression and endotoxin insufficiency. J.Endotoxin research.- 2000,- Vol.6, N 2.- P.120.

150. Zhang B Autoantibodies to IA-2 in IDDM: location of major antigenic determinants // Diabetes 1997,- Vol. 46.- P.40-42.