Эндотелий-зависимая регуляция сокращения подкожной артерии у крыс в раннем постнатальном онтогенезе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат биологических наук Гайнуллина, Дина Камилевна

• Гайнуллина, Дина Камилевна
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Гайнуллина, Дина Камилевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Механизмы эндотелий-зависимого расслабления сосудов.

1.1.1 Простациклин.

1.1.2 Оксид азота.

1.1.2.1 Регуляция экспрессии эндотелиальной ЫО-синтазы.

1.1.2.1.1 Регуляция еМЭБ на транскрипционном уровне.

1.1.2.1.2 Регуляция еМОЭ на посттранскрипционном уровне.

1.1.2.2 Регуляция еИОБ на посттрансляционном уровне.

1.1.2.2.1 Посттрансляционная химическая модификация еЖ)8.

1.1.2.2.2 Взаимодействие еИОБ с другими белками.

1.1.2.2.3 Регуляция активности еЖ)8 фосфорилированием.

1.1.2.2.4 Регуляция активности еИОБ доступностью субстрата и кофакторов.

1.1.2.3 Регуляция биодоступности оксида азота.

1.1.2.4 Сигнальные пути гладкомышечных клеток, обеспечивающие расслабление гладкомышечных клеток под действием N0.

1.1.3 Эндотелиальный гиперполяризующий фактор.

1.1.4 Механизмы активации эндотелиальных клеток.

1.2 Изменение эндотелиальной функции в раннем постнатальном онтогенезе.

1.2.1 Возрастные изменения эндотелий-зависимой регуляции тонуса сосудов легочного кровообращения.

1.2.1.1 Регуляция тонуса сосудов легочного круга кровообращения в раннем постнатальном периоде у свиней.

1.2.1.2 Регуляция тонуса сосудов легочного круга кровообращения в раннем постнатальном периоде у овец.

1.2.1.3 Регуляция тонуса сосудов легочного круга кровообращения в раннем постнатальном периоде у других видов.

1.2.2 Возрастные изменения эндотелий-зависимой регуляции тонуса сосудов большого круга кровообращения.

1.2.2.1 Возрастные изменения эндотелий-зависимой регуляции артерий эластического типа.

1.2.2.2 Возрастные изменения эндотелий-зависимой регуляции тонуса сосудов головного мозга.

1.2.2.3 Возрастные изменения эндотелий-зависимой регуляции тонуса сосудов скелетных мышц.

1.2.2.4 Возрастные изменения эндотелий-зависимой регуляции тонуса сосудов брыжеечного бассейна.

1.2.2.5 Возрастные изменения эндотелий-зависимой регуляции тонуса сосудов других бассейнов.

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1 Объект исследования.

2.2 Эксперименты на изолированных сосудах.

2.2.1 Исследование сокращения в изометрическом режиме.

2.2.1.1 Нормализация (определение оптимального растяжения сосуда).

2.2.1.2 Активация препарата и проверка функциональной активности эндотелия.

2.2.1.3 Протоколы экспериментов.

2.2.1.3.1 Основной протокол эксперимента.

2.2.1.3.2 Другие протоколы экспериментов.

2.2.1.4 Обработка результатов.

2.2.2 Влияние уровня растяжения кольцевого препарата артерии взрослой крысы на его сократительную активность.

2.2.3 Исследование сокращения в изобарическом режиме.

2.2.3.1 Активация препарата и проверка функционального состояния эндотелия.

2.2.3.2 Протокол экспериментов в изобарическом режиме.

2.2.3.3 Обработка результатов.

2.3 Исследование уровня экспрессии мРНК методом полимеразной цепной реакции (ПЦР)

2.3.1 Приготовление образцов мРНК.

2.3.2 Праймеры для еИОЗ, пЫОБ, ¡N08 и ГАФД.

2.3.3 Полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией.

2.3.4 Синтез комплементарной ДНК.

2.3.5 Количественная ПЦР или ПЦР в реальном времени.

2.3.6 Обработка результатов количественной ПЦР.

2.4 Исследования содержания и степени фосфорилирования белков в тканях сосудов.

2.4.1 Приготовление образцов тканей для проведения биохимических исследований.

2.4.2 Экстракция белков.

2.4.3 Разделение белков методом гель электрофореза.

2.4.4 Выравнивание образцов по фил амину.

2.4.5 Электроперенос белков.

2.4.6 Иммунодетекция белков с использованием антител.

2.4.7 Стриппирование мембран.

2.4.8 Обработка результатов.

3 РЕЗУЛЬТАТЫ.

3.1 Сравнение сократительных ответов на метоксамин подкожных артерий новорожденных и взрослых крыс.

3.2 Исследование механизмов антиконстрикторного влияния эндотелия в сосудах новорожденных крыс.88.

3.2.1 Влияние блокады, синтеза простациклина на антиконстрикторную функцию эндотелия у новорожденных крыс.

3.2.2 Влияние блокады синтеза оксида азота на антиконстрикторную функцию эндотелия у новорожденных крыс.

3.2.3 Влияние ингибитора индуцибельной ]ЧО-синтазы на сокращение артерий новорожденных крыс.

3.2.4 Влияние блокады действия эндотелиального гиперполяризующего фактора на антиконстрикторную функцию эндотелия у новорожденных крыс.

3.3 Исследование антиконстрикторного влияния эндотелия на сокращение артерий новорожденных крыс, вызванное 1146619.

3.4 Исследование сокращения на метоксамин артерий новорожденных крыс с интактным эндотелием в изобарических условиях.

3.5 Исследование регуляторных механизмов ЫО-пути на эндотелиальном уровне.

3.6 Исследование регуляторных механизмов ЫО-пути на уровне гладкой мышцы артерий

3.7 Исследование механизмов, обеспечивающих активацию ЫО-синтазы у новорожденных животных.

4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

4.1 Основные результаты исследования.

4.2 Эндотелий ослабляет сокращение артерий новорожденных крыс.

4.3 Природа антиконстрикторной роли эндотелия у новорожденных крыс.

4.4 Синтез оксида азота у новорожденных крыс проявляется в изобарических условиях эксперимента.

4.5 Возможные причины различия в эндотелий-зависимой регуляции тонуса подкожной артерии у новорожденных и взрослых крыс.

4.5.1 Сигнальные каскады ЫО-пути в гладкой мышце не изменены в раннем постнатальном онтогенезе.

4.5.2 Повышенное содержание и способы активации еИОБ в эндотелии артерий новорожденных крыс.

4.6 Физиологическая роль активного Т^О-пути в эндотелии артерий у крыс в возрасте 1 недель.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эндотелий-зависимая регуляция сокращения подкожной артерии у крыс в раннем постнатальном онтогенезе»

Рост и развитие организма сопряжены с изменениями в строении и функционировании многих органов и систем, в том числе и сердечно-сосудистой системы. В ходе постнатального онтогенеза кровеносная система претерпевает как количественные, так и качественные изменения: происходят рост и ветвление сосудистого русла, увеличение толщины стенок сосудов, что ведет к повышению периферического сопротивления сосудов и уровня артериального давления. У крыс, например, давление в большом круге кровообращения приближается к взрослому уровню к 3-4 неделям постнатального развития, причем существенное повышение давления^ происходит между второй и третьей неделями после рождения (Тарасова, 2010; Kasparov, Patón, 1997).

Благодаря росту сосудистого русла в постнатальном онтогенезе развивающиеся органы и ткани обеспечиваются необходимым' количеством кислорода и питательных веществ. Увеличение толщины стенок артерий, транспортирующих большие объемы крови при возрастающем давлении, происходит в результате гипертрофии гладкомышечных клеток, а также за счет увеличения количества-клеточных слоев (Sandow et al., 2004).

Одновременно с существенными структурными перестройками кровеносной системы в процессе постнатального развития изменяется и функционирование отдельных сосудов. Симпатическая регуляция тонуса сосудов у новорожденных крыс еще практически отсутствует, и полное ее формирование заканчивается лишь к концу первого месяца, жизни (Мочалов и др., 2008; Todd; 1980; Sandow, Hill, 1999). В отсутствие трофического влияния симпатических нервов регуляция сокращения гладкой мышцы сосудов у новорожденных крыс также существенно отличается от регуляции у взрослых. В гладкомышечных клетках новорожденных и взрослых крыс были обнаружены разные паттерны экспрессии сократительных и регуляторных белков, то есть с возрастом происходит изменение механизмов сокращения артерий (Пуздрова, 2007; Owens 1995, 2004). В раннем постнатальном периоде артерии в большей степени демонстрируют так называемый «Ca -независимый» путь регуляции сокращения, который к взрослому возрасту л i сменяется более «Ca -зависимым», то есть у новорожденных животных проявляется феномен повышенной чувствительности сократительного аппарата к Са2+(Пуздрова, 2007; Мочалов, 2010; Akopov et al., 1998).

Помимо гладкомышечных клеток, модификациям могут подвергаться и эндотелиальные клетки сосудов. Эндотелий продуцирует целый ряд факторов, которые могут вызывать как расслабление, так и сокращение гладкой мышцы сосудов. В здоровом организме секреторная активность эндотелия смещена в сторону продукции вазодилятаторных соединений, важнейшими из которых являются оксид азота, простациклин и эндотелиальный гиперполяризующиш фактор (Triggle, Ding, 2011). Хотя эндотелий играет важную-роль в регуляции* сосудистого тонуса с самого рождения животного, его секреторная активность изменяется в процессе постнатального развития (Boegehold, 2010).

В момент рождения- происходит переход с плацентарного на легочное дыхание, что, естественно, влечет за собой значительные перестройки в кровеносном русле легких. Этот переход реализуется, в том числе, благодаря усилению эндотелий-зависимой' дилятации и падению сопротивления' легочных сосудов (Boegehold; 2010; Aschner et al., 2009; Zellers, Vanhoutte, 1991; Liu et al., 1992). Сходное увеличение релаксирующего влияния, эндотелия^ наблюдается в сосудистых бассейнах головного мозга и скелетных мышц (Boegehold, 2010; Williams, Pearce, 2006; Williams et al., 2005; Linderman, Boegehold; 1998, 1999). Напротив, в сосудистом русле брыжейки базальная ■ продукция1 NO эндотелием» и дилятация под действием вазоактивных агонистов наиболее выражены в первые дни после рождениями уменьшаются, с возрастом (Boegehold, 2010; Nankervis et al., 2001).

Приведенные выше данные характеризуют неоднородность протекающих в онтогенезе процессов: изменение эндотелиального фенотипа подчиняется метаболическим запросам и нуждам в кровоснабжении конкретных органов и тканей. Вместе с тем, возрастные изменения эндотелиальной функции-исследованы не для всех сосудистых регионов. В раннем постнатальном онтогенезе одним из гемодинамически важных органов является кожа: у 1-2-недельных крыс кожный кровоток составляет почти 20% сердечного выброса, а с возрастом его доля, уменьшается (Stulkova, 1977). Однако регуляция тонуса сосудов кожи со стороны эндотелия в возрастном аспекте практически не исследована. Также следует отметить, что для всех сосудистых регионов мало изучены механизмы эндотелий-зависимой регуляции сосудистого тонуса, такие как относительный вклад различных эндотелиальных факторов, регуляция их продукции, взаимодействие с гладкомышечными клетками сосуда и др.

Целью данной работы было исследовать механизмы эндотелий-зависимой регуляции сокращения подкожной артерии у крыс в раннем постнатальном онтогенезе. /

В работе были поставлены следующие задачи:

1) сравнить влияние эндотелия на сокращение артерий у молодых (в возрасте 1-2 недель) и у взрослых крыс;

2) установить, с активностью какого из эндотелий-зависимых механизмов связано ослабление сокращения артерий у молодых животных;

3) исследовать возрастные особенности сигнальных каскадов в эндотелиальных и гладкомышечных клетках, которые могут обеспечивать ослабление сократительного ответа артерий молодых животных.

Научная новизна работы. В настоящей работе впервые систематически исследованы механизмы эндотелий-зависимой регуляции сокращения питающих кожу артерий у крыс в первые недели после рождения, когда кожа, является гемодинамически важным сосудистым регионом, а также изменения этих механизмов в процессе взросления организма. Использование разнообразных современных методических подходов и выполнение контрольных экспериментов на разных этапах исследования позволили адекватно сравнить влияние эндотелия' на сокращение гладкомышечных клеток сосудов у 1-2-недельных и взрослых животных. Представленное исследование впервые охватывает весь путь проведения^ дилятаторного сигнала от эндотелиальных к гладкомышечным клеткам. В отличие от большинства опубликованных исследований, в которых эндотелий-зависимое расслабление изучалось с использованием веществ, напрямую активирующих эндотелиальные клетки, в данной работе обнаружено влияние эндотелия на эффекты сократительного агента, активирующего гладкомышечные клетки и не оказывающего прямого влияния на эндотелий сосудов. Такое антиконтрактильное влияние эндотелия в сосудах 1-2-недельных крыс, связанное с тонической секрецией оксида азота, проявляется вне зависимости от природы стимула, вызывающего сокращение, что указывает на потенциальную важность этого механизма для регуляции тонуса сосудов in vivo.

Практическая значимость работы

Значимость настоящей работы для практической и фундаментальной медицины связана с распространенностью и ростом встречаемости в последние десятилетия сердечно-сосудистых заболеваний среди новорожденных детей (Flynn, 2008). В то время; как среди взрослого-населения; развитых стран артериальная« гипертензия уже давно считается, по данным Всемирной' Организации Здравоохранения, одним из, наиболее распространенных заболеваний, в детском» и подростковом возрасте признаки сердечно-сосудистых расстройств часто« внешне не проявляются: Тем не менее, наличие скрытых патологических изменений, в том числе изменений эндотелиальной функции, может приводить, к серьезным последствиям- в более поздние- годы жизни. Для определения^ механизмов возникновения и- прогрессирования таких заболеваний сначала необходимо выяснить изменения эндотелиального фенотипа, происходящие Bf> здоровом, организме вскоре после рождения и в течение последующего развития. Однако работ, посвященных изучению происходящих в норме возрастных изменений эндотелий-зависимой регуляции тонуса артерий большого круга кровообращения,, крайне мало, они охватывают лишь отдельные регионы сосудистого русла-и часто носят феноменологический' характер. Изучение тонких механизмов, эндотелий-зависимой, регуляции: тонуса, артерий, является основой для создания новых лекарственных препаратов, способных влиять на уровень артериального давления за счет изменения тонуса сосудов и не обладающих нежелательными эффектами на сердечную деятельность. Результаты данного исследования указывают на необходимость учитывать при фармакологических воздействиях не только региональные, но и возрастные особенности механизмов эндотелий-зависимой регуляции тонуса сосудов.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Физиология», Гайнуллина, Дина Камилевна

выводы

1. В отличие от взрослых крыс, у крыс в возрасте 1 -2 недель эндотелий уменьшает сократительные ответы подкожной артерии, такое влияние эндотелия устраняется ингибитором 1ЧО-синтазы.

2. Чувствительность гладкой мышцы к донорам N0 и содержание протеинкиназы в в артериях молодых и взрослых животных не различаются.

3. Уровень экспрессии мРНК эндотелиальной 1ЧО-синтазы в артериях молодых крыс в 2,4 раза больше, чем у взрослых. Активность >Ю-синтазы в эндотелии артерий молодых крыс регулируется Р13-киназой.

4. Блокада миоэндотелиальных щелевых контактов не изменяет сократительный ответ артерий молодых крыс, что говорит в пользу тонической продукции N0 эндотелием. ^

5. Ингибирование эндотелиальной ИО-синтазы в артериях молодых, но не взрослых, крыс приводит к развитию тонического сокращения, что связано с увеличением уровня фосфорилирования регуляторных легких цепей миозина (по сайту Бег 19) и уменьшением уровня фосфорилирования регуляторной субъединицы фосфатазы легких цепей миозина (по сайту 8ег695).

6. Эндотелий подкожной артерии молодых крыс тонически продуцирует оксид азота, что приводит к ослаблению сократительных ответов на стимулы различной природы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Гайнуллина, Дина Камилевна, 2011 год

1. Максимов Г., Полозюк О., Житник И. Качества чистопородных и помесных свиней // Животноводство России. 2011. - Т. 26. - С.26-27.

2. Мелькумянц A.M., Балашов С.А. Механочувствительность артериального эндотелия. Москва. : Триада. - 2005.-208 с.

3. Мочалов C.B. Роль Rho-киназы и протеинкиназы С в, регуляции сокращения подкожной артерии новорожденных и взрослых крыс — Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук. — Москва, 2010.

4. Практикум по биохимии. М.: Изд. МГУ 1991 - С. 16-26.

5. Пуздрова В.А. Трофическое влияние симпатической иннервации на кальциевую чувствительность сократительного аппарата подкожной артерии крысы — Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук. -Москва, 2007.

6. Тарасова Н.В. Снижение роли Rho-киназы в регуляции тонуса сосудов и артериального давления при созревании симпатической нервной системы у крыс Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук. - Москва, 2010.

7. Фундаментальная и клиническая физиология. Под редакцией Камкина А.Г., Каменского A.A. Москва.: Академия - 2004. - 1072 с.

8. Aaker A., Laughlin М.Н. Differential adenosine sensitivity of diaphragm and skeletal muscle arterioles // J. Appl. Physiol. 2002. - V. 93. - P. 848 - 856.

9. Abman S.H., Chatfield B.A., Rodman D.M., Hall S.L., McMurtry I.F. Maturational changes in endothelium-derived relaxing factor activity of ovine pulmonary arteries in vitro // Am. J. Physiol. 1991. - V.260; №4 Ptl. - L.280-285.

10. Akopov S.E., Zhang L., Pearce W.J. Regulation of Ca2+ sensitization by PKC and rho proteins in ovine cerebral arteries: effects of artery size and age // Am. J. Physiol. 1998. - V. 275; №3 Pt 2. - P.H930-939.

11. Alderton W.K., Cooper C.E., Knowles R.G. Nitric oxide synthases: structure, function and inhibition // Biochem. J. -2001. -V. 357. -P. 593-615.

12. Armstead W.M., Zuckerman S.L., Shibata M., Parfenova H., Leffler C.W. Different pial arteriolar responses to acetylcholine in the newborn and juvenile pig // J. Gereb. Blood Flow Metab.-l994.-V. 14.-P. 1088-1095.

13. Aschner J.L., Smith T.K., Kovacs N., Pinheiro J.M.B:, Fuloria M. Mechanisms of bradykinin-mediated dilation in newborn piglet pulmonary conducting and resistance vessels // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol: 2002. - V. 283. - P. 373-382.

14. Atalik E.K., Sahin A.S., Kili? M., Dogan N. Role of the endothelium on the response to adrenoceptor agonists of rabbit aorta during cooling // Fundam. Clin. Pharmacol. -2000.-V. 14; № l.-P. 25-30.

15. Azzawi M., Austin C. The effects of endothelial factor inhibition on the time course of responses of isolated rat coronary arteries to intraluminal flow // J. Vase. Res. -2007. V. 44; № 3. - P. 223-233.

16. Balch Samora J., Frisbee J.C., Boegehold M.A. Growth-dependent changes in endothelial factors regulating arteriolar tone // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. -2007. V. 292. - P. H207-214.

17. Balch« Samora J., Frisbee J.C., Boegehold M.A. Hydrogen peroxide emerges as a regulator of tone' in skeletal muscle arterioles during juvenile growth // Microcirculation. 2008. - V. 15. - P. 151-161.

18. Balligand J.L., Feron O., Dessy C. eNOS Activation by Physical Forces: From Short-Term Regulation of Contraction to Chronic Remodeling of Cardiovascular Tissues // Physiol. Rev. 2009. - V. 89. - P. 481-534.

19. Boegehold M.A. Endothelium-Dependent Control of Vascular Tone during Early Postnatal and Juvenile Growth // Microcirculation. 2010. - V. 17. - P.394-406.

20. Boels P.J., Deutsch J., Gao B., Haworth S.G. Maturation of the response to bradykinin in resistance and conduit pulmonary arteries // Cardiovascular Research. — 1999.-V. 44. -P.416^428.

21. Boettcher M., de Wit C. Distinct endothelium-derived hyperpolarizing factors emerge in vitro and in vivo and** are mediated4 in part via connexin 40-dependent myoendothelial coupling // Hypertension. 2011. - V. 57; № 4*. - P.802-8.

22. Bornfeldt K.E., Krebs E.G. Crosstalk between protein kinase A and growth factor receptor signaling pathways in arterial smooth muscle // Cell. Signal. 1999. - V.ll; №7. - P.465-477.

23. Bruckdorfer R. The basics about nitric oxide // Molecular Aspects of Medicine. -2005.-V. 26.-P.3-31.

24. Burgen A.S.V., Iversen L.L. The inhibition of noradrenaline uptake by sympathomimetic amines in the rat isolated heart // Br. J. Pharmacol. 1965. - V. 25. - P.34-49.

25. Cao S., Yao J., Mccabe T.J., Yao Q., Katusic Z.S., Sessa W.C., Shah V. Directinteraction between endothelial nitric-oxide synthase and dynamin-2. Implications forinitric-oxide synthase function // J. Biol. Chem. 2001. - V. 276. - P. 14249-14256.

26. Chatterjee S., Cao S., Peterson T.E., Simari R.D., Shah V. Inhibition of GTP-dependent vesicle trafficking impairs internalization of plasmalemmal eNOS and cellular nitric oxide production // J. Cell. Sci. 2003. - V. 116. - P.3645-3655.

27. Cheng H.C., Johnson D.C. Serum Estrogens and Gonadotropins in Developing Androgenized and Normal Female Rats // Neuroendocrinology. 1973 - V. 13; №6. -P. 357-365.

28. Davis T.A., Fiorotto M.L. Regulation of muscle-growth in-neonates,// Curr. Op in. Clin: Nutr. Metab; Care. 2009. - V. 12; №1. - P. 78-85.

29. Delp M.D., Duan C. Composition and size of type I, IIA, IID/X, and IIB fibers and citrate synthase activity of rat muscle // J. Appl. Physiol. 1996. — V. 80; .№ 1. -P.261-270.

30. Dora K. A., Doyle M. P:, Duling B. R. Elevation!of intracellular calcium in*smooth muscle causes endothelial cell generation of NO in arterioles// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997; - V. 94.- P.6529-6534.

31. Drouin A., Thorin-Trescases N., Hamel E., Falck J.R., Thorin E. Endothelial nitric oxide synthase activation leads , to dilatory H202 production in mouse cerebral arteries II Cardiovascular Research. 2007. - V. 73. -P.73-81.

32. Duckies S.P., Miller V.M. Hormonal modulation of endothelial NO production // Pflugers Arch.-2010-V. 459; №6.-P. 841-851.

33. Earley S., Pauyo T.,Drapp R., Tavares M.J., Liedtke W., Brayden J.E. TRPV4-dependent dilation of peripheral resistance arteries influences arterial pressure // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2009. - V. 297; № 3. - P.HI096-1102.

34. Erecinska M., Cherian S., Silver I.A. Energy metabolism in mammalian brain during development // Progress in Neurobiology. 2004. - V. 73. - P.397-445.

35. Erwin P.A., Mitchell D.A., Sartoretto J., Marietta M.A., Michel T. Subcellular targeting and differential S-nitrosylation of endothelial nitric-oxide synthase // J. Biol. Chem.- 2006. -V. 281. -P.151-157.

36. Fish J. E., Marsden P. A. Endothelial nitric oxide synthase: insight into cell-specific gene regulation in the vascular endothelium // Cell. Mol. Life Sci. 2006. - V. 63. -P. 144-162.

37. Fleming I. Molecular mechanisms underlying the activation of eNOS // Pflugers Arch. 2010. - V. 459; № 6. - P.793-806.

38. Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine // Nature (London). 1980. -V. 288. -P.373-376.

39. Galley H.F., Webster N.R. Physiology of the endothelium // Br. J. Anaesth. 2004. -V. 93; № 1. — P. 105-113.

40. Gao Y., Raj J.U. Regulation of the pulmonary circulation in the fetus and newborn// Physiol. Rev. -2010. -V. 90; №4. P. 1291-1335.

41. Garcia-Sainz. al-adrenergic action: receptor subtypes, signal transduction and regulation // Cellular Signalling. 1993. - V. 5; №5. - P.539-547.

42. Geary G.G., Buchholz J.N., Pearce W.J. Maturation depresses mouse cerebrovascular tone through endothelium- dependent mechanisms // Am. J. Physiol. Reg. Int. Comp. Physiol. 2003. - V. 284. - P.734-741.

43. Geary G.G., Osol G.J., Longo L.D. Development affects in vitro vascular tone and calcium sensitivity in ovine cerebral arteries // J. Physiol. 2004. - V. 558. - P.883-896.

44. Ghanayem N.S., Gordon J.B. Modulation of pulmonary vasomotor tone in the fetus and neonate // Respir. Res. 2001. - V. 2; № 3. - P. 139-144.

45. Grgic I., Kaistha B.P., Hoyer J., Kohler R. Endothelial Ca2+-activated K+ channels in normal and impaired EDHF-dilator responses relevance to cardiovascular pathologies and drug discovery // British Journal of Pharmacology - 2009. - V. 157.- P.509-526.

46. Hou Y., Lascóla J., Dulin N.O., Ye R.D., Browning D.D. Activation of cGMP-dependent protein kinase by protein kinase C // J Biol Chem 2003. - V. 278; № 19. -P.16706-16712.

47. Hutanu C., Cox B.E., DeSpain K., Liu X.T., Rosenfeld C.R. Vascular development in early ovine gestation: carotid smooth muscle function, phenotype, and biochemical markers // Am J Physiol ReguMntegr Comp Physiol 2007. - V. 293; № 1. -P.R323-333.

48. Hwa J. J., Ghibaudi L., Williams P., Chatterjee M.: Comparison of acetylcholine-dependent relaxation in large and small arteries of rat mesenteric vascular bed // Am. J. Physiol. 1994. - V. 266. - P.H952-H958.

49. Isakson B.E., Ramos S.I., Duling B.R. Ca2+ and inositol 1,4,5-trisphosphate-mediated'signaling across the myoendothelial junction // Circ. Res. 2007. - V. 100.- P.246-254.

50. Iwamoto H.S., Teitel D., Rudolph A.M. Effects of birth-related events on blood flow distribution // Pediatr. Res. 1987. - V. 22; №6. - P.634-640.

51. Jin Z.G., Wong C., Wu J., Berk B.C. Flow shear stress stimulates Gabl tyrosine phosphorylation to mediate protein kinase B and endothelial nitric-oxide synthase activation in endothelial cells // J. Biol. Chem. 2005. - V. 280. - P. 12305-12309.

52. Joshi S., Sedivy V., Hodyc D., Herget J., Gurney A.M. KCNQ Modulators Reveal a Key Role for KCNQ Potassium Channels in Regulating the Tone of Rat Pulmonary Artery Smooth Muscle // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009. - V. 329; №1. - P. 368376.

53. Kasparov S., Paton J.F. Changes in baroreceptor vagal reflex performance in the developing rat // Pflugers Arch. 1997. -V.434; №4. - P.438-444.

54. Kawakami K'., Ago A., Gonda T. Strain differences of hypertension induced by dietary NG-nitro-L-arginine in normotensive rats // Exp. Anim. 1999. - V. 48; № 3. -P.171-180.

55. Kim W.T., Suh E.S. Retinal Protective Effects of Resveratrol via Modulation of Nitric Oxide Synthase on Oxygen-induced Retinopathy // Korean J. Ophthalmol. -2010.-V. 24; № 2. — P. 108-118.

56. Koehler R., Hoyer J. The endothelium-derived hyperpolarizing factor: insights from genetic animal models // Kidney International. 2007. - V. 72. - P. 145-150.

57. Kolber K.A., Gao Y., Raj J.U. Maturational changes in endothelium-derived (nitric oxide-mediated relaxation of ovine pulmonary arteries // Biol. Neonate. 2000. - V. 77; № 2. -P.123-130.

58. Laughlin M.H., Woodman C.R., Schräge W.G., Gute D., Price E.M. Interval sprint training enhances endothelial function and eNOS content in some arteries that perfuse white gastrocnemius muscle // J. Appl. Physiol. 2004. - V. 96. - P. 233 - 244.

59. Linderman J.R., Boegehold'M. A. Growth-related changes in the influence of nitric oxide on arteriolar tone // Am. J: Physiol. Heart Circ. Physiol. 1999. - V. 277. -P.H1570- H1578.

60. Linderman J.R., Boegehold M.A. Modulation of arteriolar sympathetic constriction by local nitric oxide: onset diiring rapid juvenile growth // Microvasc. Res. — 1998. — V. 56.-P. 192-202.t

61. Liu S.F., Hislop A.A., Haworth S.G., Barnes. P.J. Developmental changes in endothelium-dependent pulmonary vasodilatation, in pigs I I Br. J. Pharmacol. 1992. -V. 106; № 2. - P.324-330.

62. Mills E., Smith P.G. Mechanisms of adrenergic control of blood pressure in developing rats // Am. J.' Physiol.-1986.-V.250; №2 Pt2.-P.R188-192:

63. Moncada S., Gryglewski R., Bunting S., Vane J.R. An enzyme isolated from arteries transforms prostaglandin endoperoxides to an unstable substance that inhibits platelet aggregation //Nature. 1976. - V. 263; № 5579. -P.663-665.

64. Moneada S., Vane J.R. Pharmacology and endogenous roles of prostaglandin endoperoxides, thromboxane A2, and prostacyclin // Pharmacol. Rev. 1978. - V. 30; № 3. -P.293-331.

65. Morecroft I., MacLean M.R. Developmental changes in endothelium-dependent vasodilation and the influence of superoxide anions in perinatal rabbit pulmonary arteries // Br. J. Pharmacol. 1998. - V. 125; № 7. - P.1585-93.

66. Morello F., Perino A., Hirsch E. Phosphoinositide 3-kinase signalling in the vascular system // Cardiovasc. Res. 2009. - V.82; №2. - P.261-71.

67. Muenzel T., Feil R., Mulsch A., Lohmann S.M., Hofmann F., Walter U. Physiology and pathophysiology of vascular signalling by guanosine 3', 5' cyclic monophosphate-dependent protein kinase // Circulation. - 2003. - V. 108. - P.2172-2183.

68. Mulvany M.J., Halpern W. Contractile properties of small arterial resistance vessels in spontaneously hypertensive and normotensive rats // Circ. Res. 1977. - V. 41; №1.-P. 19-26.

69. Nakahata N. Thromboxane A2: physiology/pathophysiology, cellular signal transduction and pharmacology // Pharmacol. Ther. 2008. - V. 118; № 1. - P.18-35.

70. Nakamura K., Koga Y., Sakai H., Homma K., Ikebe M. cGMP-Dependent Relaxation of Smooth Muscle Is Coupled With the Change in the Phosphorylation of Myosin Phosphatase // Circ. Res. 2007. - V. 101. - P.712-722.

71. Nankervis C.A., Dunaway D.J., Nowicki P.T. Determinants of terminal mesenteric artery resistance during the first postnatal month // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2001a. - V. 280; № 4. - P.G678-686.

72. Nankervis C.A., Nowicki P.T. Role of nitric oxide in regulation of vascular resistance in postnatal intestine // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. 1995. - V. 268. - P.G949-958.

73. Nilius B., Droogmans G. Transient Receptor Potential Channels in Endothelium: Solving the Calcium Entry Puzzle? // Endothelium. 2003. - V.10. - P.5-15.

74. Nilsson H. Adrenergic nervous control of resistance and capacitance vessels. Studies. on isolated^blood vessels from the rat // Acta Physiol. Scand. 1985. - V.541 - P.l-34.

75. Nilsson H., Sjoblom N. Distension-dependent changes in noradrenaline sensitivity in small arteries from the rat // Acta. Physiol. Scand. 1985. - V. 125; №3. - P.429-435.

76. Nurkiewicz T.R., Boegehold M.A. Calcium-independent release of endothelial nitric oxide in the arteriolar network: onset during rapid juvenile growth // Microcirculation. 2004. - V. 11; №6. - P.453-462.

77. O'Donnell D.C., Tod M.L., Gordon J.B. Developmental changes in endothelium-dependent relaxation of pulmonary arteries: role of EDNO and prostanoids // J. Appl. Physiol. 1996.-V. 81; № 5. -P.2013-2019.

78. Ojeda S.R., Kalra P.S., McCann S.M. Further Studies on the Maturation of the Estrogen Negative Feedback on Gonadotropin Release in the Female Rat // Neuroendocrinology. 1975. - V. 18; № 3. - P. 242-255.

79. Owens G.K. Regulation of Differentiation of Vascular Smooth Muscle Cells // Physiol. Rev. 1995. - V. 75. -P.487-517.

80. Owens G.K., Kumar M.S., Wamhoff B.R. Molecular regulation of vascular smooth muscle cell differentiation in development and disease // Physiol. Rev. -2004.-V. 84; №3.-P.767-801.

81. Palmer R.M., Ferrige A.G., Moneada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor // Nature (London). 1987. - V. 27. - P. 524-526.

82. Parfenova H., Massie V., Leffler C.W. Developmental changes in endothelium-derived vasorelaxant factors in cerebral circulation // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2000. - V. 278. - P.H780-H788.

83. Parker T.A., le Cras T.D., Kinsella J.P., Abman S.H. Developmental changes in endothelial nitric oxide synthase expression and activity in ovine fetal lung // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2000. - V. 278; № 1. - P.L202-208.

84. Perreault T., De Marte J. Maturational changes in endothelium-derived relaxations in newborn piglet pulmonary circulation // Am. J. Physiol. 1993. - V. 264; № 2 Pt 2. - P.H302-309.

85. Pilz R.B., Casteel D.E. Regulation of gene expression by cyclic GMP // Circ. Res.-2003.-V. 93; № 11.-P.1034-1046.

86. Popp R, Brandes R.P., Ott G., Busse R., Fleming I. Dynamic modulation of interendothelial gap junctional communication by 11,12-epoxyeicosatrienoic acid // Circ. Res. 2002. - V. 90. - P.800-806.

87. Ratliff B., Rodebaugh J., Sekulic M., Dong K.W., Solhaug M. Nitric oxide synthase and renin-angiotensin gene expression and NOS function in the postnatal renal resistance vasculature // Pediatr. Nephrol. 2009. - V. 24; № 2. - P.355-365.

88. Reber K.M, Su B.Y., Clark K.R., Pohlman D.L., Miller C.E., Nowicki P.T. Developmental expression of eNOS in postnatal swine mesenteric artery // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2002. - V. 283. - P.G1328-1335.

89. Reber K.M., Mager G.M., Miller C.E., Nowicki P.T. Relationship between flow rate and NO production in postnatal mesenteric arteries // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2001. - V. 280. - P.G43-50.

90. Rendas A-., Branthwaite M., Reid L. Growth of pulmonary circulation in normal1 pig—structural analysis and cardiopulmonary function // J. Appl. Physiol. — 1978. Vi 45; № 5.'- P.806-817.

91. S relationship,to function? // Anat. 2009b. - V. 214; № 2. - P.258-266.

92. Sandow S.L., Haddock R.E., Hill C.E., Chadha P.S., Kerr P.M., Welsh D.G.,Plane F. What is where and why at vascular myoendothelial microdomain signaling complex // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2009a. - V. 36. - P.67-76.

93. Sauzeau V., Rolli-Derkinderen M., Marionneau C.T., Loirand G., Pacaud P. RhoA Expression Is Controlled by Nitric Oxide through cGMP-dependent Protein Kinase Activation // J. Biol. Chem. 2003. - V. 278; №11,- P.9472-9480.

94. Schubert R., Nelson M. Protein kinases: tuners of the BKCa channel in smooth muscle // TRENDS in Pharmacological Sciences. 2001. - V. 22; №10. - P. 505512.

95. Searles C. D. Transcriptional and posttranscriptional regulation of endothelial nitric oxide synthase expression // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2006. - V. 291. -P.C803-816.

96. Searles C.D., Ide L., Davis M.E., Cai H., Weber M. Actin cytoskeleton organization and posttranscriptional regulation of endothelial nitric oxide synthase during cell growth // Circ. Res. 2004. - V. 95. -P.488-495.

97. Searles C.D., Miwa Y., Harrison D.G., Ramasamy S. Posttranscriptional regulation of endothelial nitric oxide synthase during cell growth // Circ. Res. 1999. -V. 85. - P.588-595.

98. Seider F.J., Slotkin T.A. Adrenomedullary function in the neonatal rat: responses to acute hypoxia//J. Physiol. 1985. -V. 358. - P. 1-16.

99. Shaul P.W. Regulation of endothelial nitric oxide synthase: location, location, location // Ann. Rev. Physiol. 2002. - V. 64. - P.749-774.

100. Shaul P.W., Farrar M.A., Magness R.R. Pulmonary endothelial nitric oxide production is developmentally regulated in the fetus and newborn // Am. J. Physiol. -1993. V. 265; № 4 Pt 2. - P.H1056-1063.

101. Somlyo A.P., Somlyo A.V. Ca2+ sensitivity of smooth muscle and nonmuscle myosin II: modulated by G proteins, kinases, and myosin phosphatase // Physiol. Rev. 2003. - V. 83; №4. - P.1325-1358.1

102. Steinhorn R.H., Morin F.C. Ill, Gugino S.F., Giese E.C., Russell J.A. Developmental differences in endothelium- dependent responses in isolated pulmonary arteries and veins // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 1993. - V. 264. -P.H2162-2167.

103. Stoen R., Brubakk A.M., Vik T., Lossius K., Jynge P., Karlsson J.O. Postnatal changes in mechanisms mediating acetylcholine-induced relaxation in piglet femoral arteries // Pediatr. Res. 1997. - V. 41; № 5. -P.702-707.

104. Stulkova B. Postnatal development of cardiac output distribution measured by radioactive microspheres in rats // Biol. Neonate. 1977. - V. 32. - P. 119-124.

105. Tarasova O., Sjoblom-Widfeldt N., Nilsson H. Transmitter characteristics of cutaneous, renal and skeletal muscle small arteries in the rat // Acta Physiol. Scand. -2003.-V. 177; № 2. —P.157-166.

106. Thompson L.P., Weiner C.P. Acetylcholine relaxation of renal artery and nitric oxide synthase activity of renal cortex increase with fetal and postnatal age // Pediatr. Res. 1996. - V. 40; № 2. - P. 192-197.

107. Todd M.E. Development of adrenergic innervation in rat peripheral'vessels: a fluorescence microscopic study//J. Anat. 1980. -V. 131; №1.-P. 121-133.

108. Torok J., Gerova M. Developmental dynamics of* endothelial and neurogenic control of canine thoracic aorta // Mech. Ageing Dev. 1997. - V. 95; №1-2. -P.143-152.

109. Trachte G.J. Prostacyclin mediates arachidonic acid-induced relaxation of rabbit isolated mesenteric arteries // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1986. - V. 8; № 4. -P.758-764.

110. Triggle C.R., Ding H. The endothelium in compliance and resistance vessels // Front Biosci. (Schol Ed). 2011. - V. 3. - P.730-744.

111. Vallance P., Chan N. Endothelial function and nitric oxide: clinical relevance // Heart. 2001. - V. 85; № 3. - P.342-350.

112. Vanhoutte P.M. Endothelial Adrenoceptors // J. Cardiovasc. Pharmacol. -2001.-V. 38; №5.-P. 796-808.

113. Waldron G. J., Ding H., Lovren F., Kubes P., Triggle C. R: Acetylcholine-induced relaxation of peripheral arteries isolated from mice lacking endothelial nitric oxide synthase // Br. J. Pharmacol. 1999. - V. 128. - P.653-658.

114. Wallace K.B., Hook J.B., Bailie M.D. Postnatal development of the renin-angiotensin system in rats // Am. J. Physiol. 1980. - V. 238; № 5. - P.R432-437.

115. Wang X., Chu W., Lau F., van Breemen C. Bradykinin potentiates acetylcholine induced responses in native endothelial cells from rabbit aorta // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. -V. 213; № 3. -P.1061-1067.

116. Weisz J., Gunsalus P. Estrogen Levels in Immature Female Rats: True or Spurious—Ovarian or Adrenal? // Endocrinology. 1973 - V. 93(5) - P. 1057 -1065.

117. White C.R., Pearce W.J. Effects of maturation on cyclic GMP metabolism in ovine carotid arteries // Pediatr. Res. 1996. - V. 39; №1. - P. 25-31.

118. Williams J.M., Hull A.D., Pearce W.J. Maturational modulation of endothelium-dependent vasodilation in ovine cerebral arteries // Am. J. Physiol. Reg. Int. Comp. Physiol: 2005. - V. 288. - P.R149-157.

119. Williams J.M., Pearce W.J. Age-dependent modulation of endothelium-dependent vasodilation by chronic hypoxia in ovine cranial arteries // J. Appl. Physiol. 2006. - V. 100. -P.225-232.

120. Willis A.P., Leffler C.W. Endothelial NO and prostanoid involvement in newborn and juvenile pig pial arteriolar vasomotor responses // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2001. - V. 281. - P.H2366-2377.