Антиконстрикторное влияние артериального эндотелия в раннем постнатальном онтогенезе у крыс: механизмы и гормональная регуляция тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Гайнуллина, Дина Камилевна

• Гайнуллина, Дина Камилевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Гайнуллина, Дина Камилевна

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ

. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

. 1 Эндотелий сосудов и его физиологическая роль в сердечно-сосудистой системе

.2 Способы активации эндотелиальных клеток

.2.1 Каналы, обеспечивающие вход Са2+ в эндотелиальные клетки

.3 Механизмы эндотелий-зависимого расслабления сосудов

.3.1 Простациклин

.3.2 Оксид азота

.3.2.1 Синтез N0

.3.2.2 Регуляция активности eN0S

.3.2.2.1 Регуляция активности eN0S доступностью субстрата и кофакторов

2+

.3.2.2.2 Регуляция активности eN0S [СаП;

.3.2.2.3 Регуляция активности eN0S фосфорилированием

2+

.3.2.2.4 Функциональное взаимодействие Са -зависимой активации eN0S и ее

фосфорилирования

.3.2.3 Биодоступность оксида азота

.3.2.4 Сигнальные пути гладкой мышцы, обеспечивающие N0-зависимое расслабление

артерий

.3.3 Эндотелиальный гиперполяризующий фактор

.3.3.1 Механизмы «классического» EDHF в артериях

.3.3.2 Механизмы «неклассического» EDHF в артериях

.4 Изменение эндотелиальной функции в раннем постнатальном онтогенезе

.4.1 Особенности функционирования сердечно-сосудистой системы в раннем онтогенезе40 .4.2 Изменения эндотелий-зависимой регуляции сосудов малого круга кровообращения в

раннем онтогенезе

.4.3 Изменения эндотелий-зависимой регуляции сосудов головного мозга в раннем онтогенезе

.4.4 Изменения эндотелий-зависимой регуляции сосудов скелетных мышц в раннем

постнатальном онтогенезе

.4.5 Изменения эндотелий-зависимой регуляции сосудов почки в раннем постнатальном

онтогенезе

.4.6 Изменения эндотелий-зависимой регуляции сосудов брыжеечного региона в раннем постнатальном онтогенезе

1.4.7 От частного к общему: изменение эндотелий-зависимой регуляции тонуса сосудов на

уровне целого организма в ходе раннего постнатального онтогенеза

1.5 Гормональная регуляция продукции NO эндотелием сосудов

1.5.1 Влияние эстрогенов на продукцию оксида азота эндотелием сосудов

1.5.2 Влияние тиреоидных гормонов на продукцию оксида азота эндотелием сосудов

1.5.2.1 Тиреоидные гормоны в раннем онтогенезе

1.5.2.2 Отставленные эффекты антенатального (материнского) гипотиреоза на сосудистую систему

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Животные

2.2 Экспериментальные модели

2.2.1 Моделирование антенатального/раннего постнатального гипотиреоза у крыс

2.2.2 Моделирование неонатального гипертиреоза у крыс

2.3 Исследуемые артерии

2.4 Выделение артерий

2.5 Определение содержания метаболитов NO и гормонов в крови

2.6 Эксперименты на изолированных сосудах

2.6.1 Эксперименты на изолированных сосудах в изометрическом режиме

2.6.1.1 Определение оптимального растяжения препарата в изометрическом режиме

2.6.1.2 Сравнение влияния разных уровней растяжения препаратов подкожной артерии взрослых крыс на их сократительную активность

2.6.1.3 Активация препарата в начале эксперимента и проверка функциональной активности эндотелия

2.6.1.4 Протоколы экспериментов

2.6.1.4.1 Основной протокол эксперимента: сократительные ответы на метоксамин или U46619

2.6.1.4.2 Протокол: сократительные ответы на KCl

2.6.1.4.3 Протокол исследования реакций эндотелий-зависимого расслабления на ацетилхолин

2.6.1.4.4 Протокол исследования реакций эндотелий-независимого расслабления на доноры N0

2.6.1.5 Обработка результатов экспериментов на изолированных артериях в изометрическом

режиме

2+

2.6.2 Измерение внутриклеточной концентрации Са в артериях

2.6.3 Регистрация сократительных ответов артерий в изобарическом режиме

2.7 Определение уровня экспрессии мРНК методом полимеразной цепной реакции в реальном времени

2.8 Определение содержания белков и степени их фосфорилирования в тканях методом Western Blotting

2.8.1 Приготовление образцов ткани

2.8.2 Разделение белков методом гель-электрофореза и электроперенос белков

2.8.3 Иммунодетекция белков с использованием антител

2.9 Статистическая обработка результатов

3 РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Особенности эндотелий-зависимой регуляции сократительных ответов артерий в раннем постнатальном онтогенезе

3.1.1 Эндотелий-зависимое расслабление артерий 1-2-недельных и взрослых крыс на ацетилхолин

3.1.2 Антиконстрикторное влияние эндотелия в подкожной артерии 1-2-недельных и взрослых крыс

3.1.3 Механизмы антиконстрикторного влияния эндотелия в подкожной артерии 1-2-недельных животных

3.1.4 Влияние эндотелия и эндогенного NO на сократительные ответы неадренергической природы в артериях 1 -2-недельных крыс

3.1.5 Исследование антиконстрикторного эффекта NO в различных сосудистых регионах 1-2-недельных и взрослых крыс

3.1.6 Исследование возможности инактивации NO активными формами кислорода в подкожной артерии взрослых крыс

3.1.7 Сравнение регуляторных механизмов проведения сигналов от NO на уровне гладкой мышцы артерий 1-2-недельных и взрослых крыс

3.1.8 Сравнение содержания eNOS в артериях 1-2-недельных и взрослых животных

3.1.9 Исследование возможных путей активации eNOS в артериях 1-2-недельных животных

3.1.10 Исследование механизмов активации эндотелия у 1-2-недельных крысят

3.2 Гормональная регуляция антиконстрикторного эффекта NO в раннем онтогенезе

3.2.1 Исследование роли тиреоидных гормонов в модуляции антиконстрикторного эффекта NO в раннем онтогенезе при моделировании антенатального/раннего постнатального гипотиреоза

3.2.2 Исследование роли тиреоидных гормонов в модуляции антиконстрикторного эффекта NO в раннем онтогенезе при моделировании неонатального гипертиреоза

3.3 Отставленные эффекты антенатального/раннего постнатального гипотиреоза на антиконстрикторную функцию NO в артериях разных органов взрослых крыс

3.3.1 Исследование влияния антенатального гипотиреоза на антиконстрикторную функцию NO в подкожной артерии взрослых крыс

3.3.2 Исследование влияния антенатального гипотиреоза на антиконстрикторную функцию NO в артериях брыжейки взрослых крыс

3.3.3 Исследование влияния антенатального гипотиреоза на антиконстрикторную функцию NO в септальной коронарной артерии взрослых крыс

3.4 Исследование возможности коррекции отставленных эффектов антенатального гипотиреоза на антиконстрикторную функцию NO в артериях сердца у взрослых крыс с помощью физической тренировки

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1 Обобщение полученных результатов

4.2 Антиконстрикторное влияние эндотелия более выражено в артериях 1-2-недельных крыс по сравнению со взрослыми

4.3 NO обеспечивает антиконстрикторное влияние эндотелия в артериях 1-2-недельных крыс

4.4 Антиконстрикторное влияние NO в артериях 1-2-недельных крыс обусловлено функциональными особенностями эндотелиальных, но не гладкомышечных клеток

4.4.1 Отсутствие антиконстрикторного влияния эндотелия в артериях взрослых крыс не связано с инактивацией NO свободными радикалами

4.4.2 Чувствительность ГМК к действию NO не различается в артериях 1-2-недельных и взрослых крыс

4.4.3 Продукция NO эндотелием в артериях 1-2-недельных крыс повышена по сравнению со взрослыми

4.5 Тонический синтез NO эндотелием ослабляет сократительные ответы артерий 1-2-

недельных крыс

4.5.1 Происхождение тонической продукции NO эндотелием артерий 1-2-недельных крыс156

4.6 Тиреоидные гормоны модулируют антиконстрикторное влияние эндотелия в артериях в раннем онтогенезе

4.7 Эффекты антенатального/раннего постнатального гипотиреоза на антиконстрикторное влияние NO могут проявляться в сосудистом русле взрослых крыс

4.8 Произвольная физическая тренировка приводит к восстановлению антиконстрикторного влияния NO в коронарных артериях крыс с антенатальным/ранним постнатальным гипотиреозом

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЦИТИРОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Антиконстрикторное влияние артериального эндотелия в раннем постнатальном онтогенезе у крыс: механизмы и гормональная регуляция»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Нормальное функционирование сердечно-сосудистой системы необходимо для благополучной жизни организма человека и животных, а нарушение ее функционирования сопряжено с развитием различных патологий. Согласно данным ВОЗ, в развитых странах мира заболевания сердечно-сосудистой системы являются ведущей причиной потери трудоспособности и смертности населения. Эти статистические данные подчеркивают необходимость всестороннего изучения сердечнососудистой системы, в том числе фундаментальных механизмов регуляции ее функций.

К сожалению, на сегодняшний день появляется все больше сообщений о возникновении патологий сердечно-сосудистой системы у детей [Школьникова и др., 2008; Short et al., 2009; Flynn, 2012; Flynn, 2018], что указывает на необходимость исследования особенностей ее функционирования в раннем онтогенезе. Следует также учитывать, что нарушения в функционировании сердечно-сосудистой системы в период раннего онтогенеза могут оказывать негативное воздействие на состояние здоровья организма во взрослом возрасте [Miranda et al., 2017].

Период раннего постнатального онтогенеза характеризуется интенсивным ростом

и U T-v

и развитием тканей и органов, в том числе сердечно-сосудистой системы. В период после рождения организма кровеносная система претерпевает существенные количественные и качественные изменения, такие как увеличение длины и числа сосудов, толщины их стенки и многие другие. На системном уровне отличительной особенностью новорожденного организма является низкий уровень артериального давления, который далее растет в первые месяцы жизни у человека и в первые дни и недели после рождения у крыс [Kent et al., 2007; Mochalov et al., 2018]. Кроме того, в период раннего постнатального онтогенеза распределение сердечного выброса между органами сильно отличается от такового во взрослом организме: доля сердечного выброса, поступающего в мозг и почки, ниже, а в кишечник и к коже - выше, чем у взрослых [Stulcova, 1977]. Такое перераспределение кровотока между органами в постнатальном онтогенезе осуществляется благодаря изменению множества механизмов, регулирующих тонус кровеносных сосудов, включая развитие симпатической нервной системы, а также изменению функциональной активности гладкомышечных и эндотелиальных клеток. Так, в сосудах новорожденных крыс

практически полностью отсутствует симпатическая иннервация, а ее формирование заканчивается только к концу первого месяца жизни [Todd, 1980; Puzdrova et al., 2014]. Гладкомышечные клетки, активность которых определяет просвет сосудов, к моменту рождения еще не окончательно дифференцированы и содержат мало сократительных белков [Owens, 1995]. Одновременно с этим в большинстве регионов сосудистого русла в раннем постнатальном периоде наблюдается более высокая продукция оксида азота по сравнению со взрослыми животными [Sofronova et al., 2016]. Совокупность всех «особенностей» функционирования сердечно-сосудистой системы в период раннего постнатального онтогенеза способствует поддержанию артериального давления на низком уровне, что предотвращает повреждение еще не зрелых сердца и кровеносных сосудов новорожденных. В рамках данной работы будут рассмотрены важные, но в то же время малоизученные эндотелиальные механизмы регуляции тонуса артерий и особенности их функционирования в раннем постнатальном периоде.

Существуют несколько аспектов функционирования эндотелия, они связаны с разными способами активации эндотелиальных клеток, сосуществуют в целом организме и вносят совместный вклад в регуляцию общего периферического сопротивления сосудов. Хорошо известно, что эндотелий артерий может секретировать сосудорасширительные соединения в ответ на активацию вазоактивными веществами, такими как ацетилхолин, брадикинин, карбахол и др. Кроме того, в организме эндотелий постоянно активируется под действием напряжения сдвига, создаваемого током крови, и продуцирует факторы, которые непрерывно оказывают дилататорное влияние, в том числе уменьшают сократительные ответы сосудов при действии вазоконстрикторов; иными словами, эндотелий оказывает антиконстрикторное влияние в результате активации напряжением сдвига [Melkumyants et al., 1994]. И, наконец, показано, что даже в условиях отсутствия напряжения сдвига и стимуляции агонистами эндотелий может спонтанно секретировать вазодилататорные вещества, при этом блокада синтеза или секреции эндотелиальных факторов приводит к сокращению артерий [Morecroft, MacLean, 1998]. В таком случае закономерно утверждать, что эндотелий оказывает антиконстрикторное действие, не связанное с влиянием напряжения сдвига; именно о таком тоническом антиконстрикторном влиянии эндотелия пойдет речь далее. В рамках данной работы будет проверена гипотеза о том, что антиконстрикторное

эндотелиальное влияние увеличено в раннем постнатальном периоде по сравнению со взрослым возрастом.

Кроме того, важно не только установить, насколько выражено антиконстрикторное эндотелиальное влияние в том или ином возрасте, но и ответить на вопрос, какие механизмы «управляют» слаженными функциональными перестройками эндотелия сосудов в развивающемся организме. На роль таких факторов могут претендовать циркулирующие в крови гормоны. Известно, что функциональная активность эндотелия у взрослых животных находится под контролем со стороны множества гормонов, среди которых наиболее изучены эффекты эстрогенов, а также гормонов щитовидной железы [Duckles, Miller, 2010]. Показано, что содержание эстрадиола [Cheng et al., 1973; Ojeda et al., 1975; Weisz, Gunsalus, 1973] и тиреоидных гормонов [Forhead, Fowden, 2014] выше в ранний постнатальный период по сравнению со взрослыми животными, что делает эти гормоны вероятными кандидатами на роль регуляторов функциональной активности эндотелия в период созревания организма.

Одновременно с этим возникает вопрос, что же будет с функциональной активностью эндотелия, если гормональная регуляция в период раннего онтогенеза будет нарушена? Проблема нарушения гормонального фона в раннем онтогенезе остро стоит в современном мире: например, гипотиреоз матери и, соответственно, плода, который на протяжении значительной части беременности зависит от материнских тиреоидных гормонов, сопровождает до 15% всех беременностей [Stagnaro-Green, 2015]. Материнский гипотиреоз может вызывать выраженные нарушения в функционировании сердечно-сосудистой системы потомства даже во взрослом возрасте, несмотря на восстановление у потомства эутиреоидного статуса [Khaksari et al., 2009; Rytter et al., 2016; Santos et al., 2012; Sedaghat et al., 2015]. Однако изменение функциональной активности эндотелия вследствие гипотиреоза матери во время беременности практически не исследовано. Более того, не выяснены подходы к коррекции таких нарушений сердечно-сосудистой системы.

В настоящее время одним из наиболее перспективных нефармакологических способов коррекции разнообразных расстройств сердечно-сосудистой системы, в том числе связанных с нарушениями эндотелиальной функции, представляется физическая тренировка. Показано, что в результате физической тренировки улучшается функционирование эндотелия сосудов при диабете 2 типа [Lee et al., 2011], ишемии

сердца [Griffin et al., 2001] или старении организма [Hotta et al., 2017]. Однако неизвестно, можно ли с использованием физической тренировки скорректировать негативные последствия нарушенной гормональной регуляции эндотелия в период раннего онтогенеза.

Таким образом, целью данной работы было изучение тонического антиконстрикторного влияния эндотелия и его гормональной регуляции в артериях крыс в раннем постнатальном онтогенезе, а также выявление и коррекция отставленных последствий нарушения такой гормональной регуляции. В работе были поставлены следующие задачи:

1. Сравнить выраженность антиконстрикторного влияния эндотелия в артериях крыс в период раннего постнатального онтогенеза и во взрослом возрасте, а также определить механизмы такого влияния.

2. Определить, связано ли антиконстрикторное влияние эндотелия в раннем онтогенезе с действием тиреоидных гормонов.

3. Оценить отставленные последствия материнского гипотиреоза на антиконстрикторное влияние эндотелия у взрослых потомков таких самок.

4. Исследовать возможность коррекции таких отставленных последствий с помощью произвольной беговой физической тренировки.

Научная новизна исследования

В данной работе впервые проведено комплексное изучение механизмов

эндотелий-зависимой регуляции тонуса артерий в раннем постнатальном онтогенезе. Использование современных функциональных, молекулярно-биологических и биохимических методик позволило всесторонне исследовать механизмы эндотелиальных влияний у крыс в раннем постнатальном периоде и охарактеризовать все этапы пути проведения сосудорасширительного сигнала от эндотелия к гладкой мышце. Впервые показано, что эндотелий за счет тонической продукции NO ослабляет сократительные ответы артерий, оказывая антиконстрикторное влияние, которое сильнее выражено в раннем постнатальном периоде по сравнению со взрослым организмом. Антиконстрикторное влияние NO проявляется вне зависимости от природы констрикторного стимула. Уменьшение антиконстрикторного влияния NO при

взрослении организма не сопровождается ослаблением вызванного агонистом эндотелий-зависимого расслабления артерий.

Впервые продемонстрировано, что антиконстрикторное влияние N0 в раннем постнатальном периоде регулируется тиреоидными гормонами. Их нехватка в антенатальный/ранний постнатальный период приводит к уменьшению, а избыток - к увеличению антиконстрикторного влияния N0. Установлено, что тиреоидный дефицит в антенатальный/ранний постнатальный период приводит к нарушению зависимой от N0 регуляции тонуса артерий сердца во взрослом возрасте, что выражается в увеличении уровня базального тонуса и сократительных ответов артерий вследствие исчезновения антиконстрикторного влияния N0. Нарушения в антиконстрикторном влиянии N0 проявляются в артериях сердца взрослых животных, несмотря на нормализацию их тиреоидного статуса, и не сопровождаются изменениями в эндотелий-зависимом расслаблении сосудов на агонист. В работе впервые показано, что нарушения в антиконстрикторном влиянии N0 в артериях сердца у взрослых крыс вследствие антенатального/раннего постнатального гипотиреоза могут быть скорректированы в результате произвольной физической тренировки.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты работы открывают новое направление исследований в сосудистой физиологии, связанное с изучением антиконстрикторного влияния эндотелия вследствие тонической продукции N0 в раннем постнатальном онтогенезе. В работе впервые показано программирующее действие тиреоидных гормонов на антиконстрикторный эффект N0 в артериях.

Значимость данной работы для фундаментальной и практической медицины связана с неуклонным ростом встречаемости заболеваний сердечно-сосудистой системы у детей [Школьникова и др., 2008; Short et а1., 2009; Flynn, 2012; Flynn, 2018]. Полученные в работе данные существенно развивают современные представления об особенностях функционирования сердечно-сосудистой системы в раннем онтогенезе. Такие особенности эндотелий-зависимой регуляции тонуса сосудов необходимо принимать во внимание при разработке фармакологических способов коррекции сердечно-сосудистых расстройств у детей.

Кроме того, в рамках данной работы раскрыты последствия материнского гипотиреоза на функционирование сосудистой системы потомков как в раннем онтогенезе, так и во взрослом возрасте. Проблема материнского гипотиреоза остро стоит в современном мире: он сопровождает до 15% всех беременностей [Stagnaro-Green, 2015]. В нашей работе не только охарактеризованы негативные последствия материнского гипотиреоза на сосудистую систему потомков, которые необходимо учитывать при лечении сердечно-сосудистых расстройств у потомства таких матерей, но также предложен и доказан эффективный способ коррекции возникающих вследствие материнского гипотиреоза нарушений регуляции тонуса сосудов сердца с помощью произвольной беговой тренировки.

Все представленные в работе данные были обработаны соответствующими статистическими методами, что свидетельствует о достоверности полученных результатов.

Положения, выносимые на защиту

1. В раннем постнатальном периоде эндотелий ослабляет сократительные ответы

артерий, оказывая антиконстрикторное влияние. Антиконстрикторное влияние эндотелия реализуется за счет тонической секреции N0.

2. Тиреоидные гормоны играют значимую роль в регуляции антиконстрикторного влияния эндотелия в раннем онтогенезе. Недостаток тиреоидных гормонов в антенатальном/раннем постнатальном периоде приводит к уменьшению, а избыток, наоборот, к увеличению антиконстрикторного влияния N0.

3. Тиреоидный дефицит в период раннего онтогенеза сопровождается повышением сократительных ответов артерий сердца во взрослом возрасте. Такие нарушения связаны с устранением антиконстрикторного влияния N0 и могут быть скорректированы в результате произвольной физической тренировки.

4. Тоническая активность эндотелия и вызываемое агонистами эндотелий-зависимое расслабление - это два аспекта функционирования эндотелия, которые могут неодинаково изменяться в процессе развития организма или при дисфункциях сердечно-сосудистой системы.

Личный вклад автора

Личный вклад соискателя Гайнуллиной Д.К. присутствует на каждом этапе выполнения диссертационной работы и заключается в разработке направления исследований, проведении физиологических, биохимических и молекулярно-биологических экспериментов, статистической обработке и обобщении результатов, написании статей и тезисов, представлении результатов работы на российских и международных конференциях.

Апробация материалов диссертации

Основные результаты диссертационной работы были представлены на IV, V и VI Всероссийских школах-конференциях по физиологии кровообращения (Москва, 2008, 2012, 2016), на Международных симпозиумах «Биологическая подвижность» (Пущино, Россия, 2008, 2011, 2014, 2016), на Съездах Скандинавского физиологического общества (Оулу, Финляндия, 2008; Осло, Норвегия, 2016), на съездах Немецкого физиологического общества (Гиссен, Германия, 2009; Регенсбург, Германия, 2011), на совместном съезде Немецкого и Скандинавского физиологических обществ (Копенгаген, Дания, 2010), на совместном съезде Европейского общества по изучению гипертензии и Международного общества по изучению гипертензии (Афины, Греция, 2014), на совместном съезде Федерации европейских физиологических обществ и Балтийского физиологического общества (Каунас, Литва, 2015), на съезде Общества по микроциркуляции и сосудистой биологии (Мангейм, Германия, 2012), на X, XI и XII Международных симпозиумах по резистивным сосудам (Ребилд, Дания, 2011; Банф, Канада, 2014; Манчестер, Великобритания, 2017), на Международной конференции «Гладкая мышца» (Лиссабон, Португалия, 2016), международных школах-конференциях «Адаптация развивающегося организма» (Казань-Яльчик, 2014, 2016), на XXIII съезде Физиологического общества им. И. П. Павлова (Воронеж, 2017).

Материалы диссертации были апробированы на заседании кафедры физиологии человека и животных Биологического факультета МГУ имени М.В.Ломоносова 5 июня 2018 года.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 23 статьи (из них 17 в рецензируемых журналах, индексируемых аналитической базой Web of Science) и 38 тезисов в сборниках докладов научных конференций.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 211 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов, обсуждения полученных данных и выводов. Список литературы включает 294 источника. Работа иллюстрирована 5 таблицами и 51 рисунком.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Эндотелий сосудов и его физиологическая роль в сердечно-сосудистой

системе

Эндотелий представляет собой монослой клеток, выстилающий изнутри просвет сосудов и отделенный от гладкомышечных клеток (ГМК) внутренней эластической пластинкой. Эндотелий в организме играет важную роль, регулируя свертывание крови и проницаемость капилляров, выполняя барьерную функцию в обмене веществ между кровью и тканями [Ширинский, 2011]. Кроме того, эндотелий является одним из ключевых регуляторов сосудистого тонуса [Furchgott, Zawadzki, 1980; Гайнуллина и др., 2013; Гайнуллина и др., 2014]. Многочисленные исследования выявили целый набор факторов, которые могут быть секретированы эндотелием в ответ на активирующие стимулы, такие как ток крови внутри сосуда или же стимуляция вазоактивными веществами (брадикинин, ацетилхолин, АТФ и др.). К таким факторам, оказывающим сосудорасширительное действие, относятся простациклин, оксид азота (N0) и эндотелиальный гиперполяризующий фактор (EDHF). К факторам эндотелия, оказывающим сосудосуживающее действие, принадлежит эндотелин-1.

В норме секреторная активность эндотелия смещена в сторону продукции сосудорасширительных факторов, что, однако, может изменяться при развитии патологий сердечно-сосудистой системы [Медведева и др., 2001]. Кроме того, секреторная активность эндотелия может значительно изменяться в ходе онтогенеза и при адаптации организма к изменяющимся условиям окружающей среды. Это проявляется, например, в исчезновении у мышей реакций эндотелий-зависимого расслабления в мозговых артериях в условиях космического полета [Sofronova et а1., 2015Ь], чего, однако, не наблюдается в артериях задних конечностей [Тарасова и др., 2016]. Кроме того, секреторная активность эндотелия может значительно отличаться в период раннего онтогенеза и у взрослых половозрелых особей [Гайнуллина и др., 2017; Boegeho1d, 2010], а также изменяется при старении организма [Lubomirov et а1., 2017; НоНа et а1, 2017]. Широкий диапазон функциональной пластичности эндотелиальных клеток позволяет сосудистой системе гибко подстраиваться как под быстро, так и под медленно меняющиеся условия существования и состояние всего организма, обеспечивая необходимый уровень кровоснабжения органов.

1.2 Способы активации эндотелиальных клеток

Одним из наиболее физиологичных стимулов, постоянно воздействующих на эндотелий in vivo, является напряжение сдвига, создаваемое током крови внутри сосудов. Увеличение тока крови в артериальном русле приводит к увеличению просвета артерии [Melkumyants et al., 1994; Balligand et al., 2009]. Этот важный механизм локальной регуляции кровотока помогает обеспечивать меняющиеся потребности в кровоснабжении того или иного органа: увеличение активности органа (например, скелетных мышц), приводит к усилению кровотока в нем, за чем следует поток-зависимая вазодилатация артерий и артериол. Функционально напряжение сдвига противодействует сужению артерий, вызываемого активацией симпатической системы или сосудосуживающими веществами, иными словами, напряжение сдвига обеспечивает антиконстрикторный эффект эндотелия [Melkumyants et al., 1994].

Неотъемлемым элементом, «механосенсором», обеспечивающим передачу сигнала от тока крови к эндотелиальным клеткам, является слой эндотелиального гликокаликса - объемной сети протеогликанов, образованной ковалентно связанными мукополисахаридами и белками эндотелиальных клеток [Мелькумянц, 2012]. Следует, однако, отметить, что эндотелиальный гликокаликс очень чувствителен к составу среды, через него протекающей в экспериментальных условиях, или составу крови в условиях in vivo, что создает значительные трудности в исследовании его функции в артериальных сосудах [Мелькумянц, 2012]. Это объясняет то, что большинство работ, рассматривающих функциональное значение гликокаликса, выполнены на клеточных культурах [Мелькумянц, 2012]. Чрезвычайная неустойчивость эндотелиального гликокаликса к повреждению также может объяснить «исчезновение» дилататорных реакций изолированных артерий на напряжение сдвига со временем в экспериментальных условиях, несмотря на сохраняющиеся реакции на вазоактивные вещества [Мелькумянц, 2012]. «Облысение» эндотелиального гликокаликса может происходить при ишемии, системном воспалении, гипергликемии и ряде других патологий [Alphonsus, Rodseth, 2014].

В лабораторных условиях стандартным способом оценки функциональной активности эндотелия является применение некоторых агонистов, воздействующих на рецепторы на эндотелиальных клетках, таких как ацетилхолин (при запросе "acetylcholine endothelium artery" в ресурсе PubMed на сайте www.ncbi.nlm.nih.gov

появляется более 7000 статей), брадикинин (при запросе в ресурсе Pubmed "bradykinin

endothelium artery" появляются около 2000 статей), карбахол (более 300 статей при

запросе в ресурсе Pubmed "charbachol endothelium artery") и другие. Активация

рецепторов на мембране эндотелиальных клеток приводит к запуску внутриклеточных

сигнальных каскадов, обеспечивающих увеличение внутриклеточной концентрации Са2+ 2+

([Ca ]¡), фосфорилирование сигнальных белков и продукцию вазодилататорных факторов, таких как NO, EDHF и простациклин.

Кроме того, существуют данные о том, что эндотелиальные клетки могут активироваться в отсутствие прямых стимулов, на них действующих. Их опосредованная активация возможна, например, при стимуляции а1-адренорецепторов, расположенных на ГМК артерий брыжеечного бассейна [Dora et al., 2000]. Индуцированная агонистом активация а1-адренорецепторов на ГМК вызывает рост [Ca2+] и инозитолтрифосфата (IP3), которые могут обеспечивать передачу Са2+-сигнала в эндотелиальные клетки через миоэндотелиальные щелевые контакты [Dora, 2010; Sandow et al., 2009]. Важно отметить, что в данном случае было показано, что агонист а1-адренорецепторов не воздействует напрямую на эндотелиальные клетки [Dora et al., 2000]. Стимуляция а1-адренорецепторов ГМК в этих артериях приводит к зависимой от IP3 активации неселективных катионных каналов (подтип TRPV4, см. ниже в разделе 1.2.1) в эндотелиальных клетках, что обеспечивает вход Са2+ и активацию путей эндотелий-зависимого расслабления [Hong et al., 2018]. Подобный механизм «косвенной» активации эндотелия, приводящий к синтезу сосудорасширительных соединений, является одним из механизмов, обеспечивающих антиконстрикторную функцию эндотелия.

Еще одним аспектом функционирования эндотелия является возможность тонической секреции сосудорасширительных веществ даже в условиях отсутствия напряжения сдвига или стимуляции агонистами. В таком случае блокада синтеза или секреции эндотелиальных факторов вызывает сокращение артерий [Morecroft, MacLean, 1998]. При наличии такого тонического эндотелиального влияния сократительные ответы артерий будут ослаблены, иными словами, эндотелий будет оказывать антиконстрикторный эффект.

1.2.1 Каналы, обеспечивающие вход Са2+ в эндотелиальные клетки

Вне зависимости от стимула, вызывающего активацию эндотелиальных клеток, ключевым внутриклеточным посредником, обеспечивающим запуск механизмов эндотелий-зависимого расслабления, является Са2+. Увеличение [Ca2+] в

эндотелиальных клетках было показано при действии различных агонистов [Ryan et al.,

2+

1988; Avdonin et al., 2000]. Рост [Ca ] в эндотелиальных клетках в ответ на действие агониста связан с активацией G-белок-связанных рецепторов, что сопровождается активацией фосфолипазы С и продукцией IP3. IP3, в свою очередь, связывается с рецепторами на эндоплазматическом ретикулуме, что вызывает высвобождение Са2+ из внутриклеточных депо. Кроме того, активация эндотелиальных клеток агонистами G-белок-связанных рецепторов приводит ко входу Са2+ извне через каналы наружной мембраны. Вход Са2+ извне также может происходить при повышении напряжения сдвига на эндотелии. Увеличение [Ca2 ]; в эндотелиальных клетках приводит к активации рианодиновых рецепторов, что обеспечивает дополнительный выход [Ca2]; из внутриклеточных депо [Vanhoutte et al., 2016].

В течение длительного времени было не ясно, какие ионные каналы отвечают за поступление Са2+ внутрь эндотелиальной клетки; до тех пор, пока на эту роль не были предложены неселективные катионные каналы семейства TRP (Transient receptor potential) [Nilius, Droogmans, 2003]. К настоящему моменту известно, что несколько подтипов семейства TRP-каналов экспрессируются и участвуют в реализации эндотелий-зависимого расслабления, а именно TRPA1, TRPC3, TRPC4, TRPV1, TRPV3 и TRPV4 каналы [Earley, Brayden, 2015]. Открытие TRP-каналов при активации G-белок-связанных рецепторов может происходить с участием PKC, PKA, арахидоновой кислоты или полиненасыщенных жирных кислот [Veldhuis et al., 2015]. Каналы подсемейств TRPA и TRPV высокопроницаемы для Са2+, в то время как каналы подсемейства TRPC примерно в одинаковой степени проницаемы как для Са2+, так и для Na+ [Earley Brayden, 2015].

TRPA1: Активация TRPA1 каналов в мозговых артериях приводит к их эндотелий-зависимому расслаблению [Earley et al., 2009]. Показано, что активация TRPA1 каналов в мозговых сосудах сопряжена с локальным ростом [Ca2]; в эндотелиальных клетках, причем повышение [Ca2]; зависит как от входа Са2+ снаружи клетки, так и его выхода из внутриклеточных депо [Qian et al., 2013]. Следует, однако, отметить, что экспрессия

TRPA1 специфична для артерий мозга и не обнаруживается в периферических сосудистых бассейнах [Sullivan et al., 2015].

TRPC3: В артериях брыжеечного бассейна грызунов TRPC3 каналы располагаются, в основном, в проекциях эндотелиальных клеток к ГМК через внутреннюю эластическую пластинку [Senadheera et al., 2012]. Блокада этих каналов в артериях приводит к устранению EDHF-компонента эндотелий-зависимого расслабления в ответ на агонист-индуцированную активацию эндотелия, что указывает на их функциональную значимость [Senadheera et al., 2012].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гайнуллина, Дина Камилевна, 2018 год

СПИСОК ЦИТИРОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Артемьева М.М., Ковалева Ю.О., Медведев О.С., Медведева Н.А. Влияние хронического введения эстрадиола на реактивность изолированных системных и легочных сосудов овариэктомированных самок крыс Вистар с гипоксической формой легочной гипертензии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2015. - Т. 159. - С.414-418.

2. Гайнуллина Д.К., Кирюхина О.О., Тарасова О. С. Оксид азота в эндотелии сосудов: регуляция продукции и механизмы действия // Успехи физиологических наук. - 2013. - Т. 44. - № 4. - С. 88-102.

3. Гайнуллина Д.К., Софронова С.И., Тарасова О.С. Гормональная регуляция продукции оксида азота эндотелием сосудов в раннем онтогенезе // Успехи физиологических наук. - 2017. - Т. 48. - № 2. - С. 3-15.

4. Гайнуллина Д.К., Софронова С.И., Тарасова О.С. Эндотелий и оксид азота // Природа. - 2014. - Т.1189. - № 9. - С. 3-10.

5. Грибкова И.В., Шуберт Р., Серебряков В.Н. Исследование механизмов действия N0 на кальций-активируемые калиевые каналы гладкомышечных клеток хвостовой артерии крысы // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2002. - Т. 9. - С. 1200-1205.

6. Гусакова С.В., Ковалев И.В., Смаглий Л.В. и др. Газовая сигнализация в клетках млекопитающих // Успехи физиологических наук. - 2015. - Т. 46. - С. 53-73.

7. Давыдова М.П., Постников А.Б., Дьяконов К.Б., Любитский О.Б., Медведева Н.А. Участие тетрагидробиоптерина в локальном изменении эндотелий-зависимого расслабления сосудов при легочной гипертензии // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2003. - Т. 89. - № 12. - С. 1516-1522.

8. Киричук В.Ф., Андронов Е.В., Иванов А.Н., Мамонтова Н. В. Оксид азота и микроциркуляторное звено системы гемостаза (обзор литературы) // Успехи физиологических наук. - 2008. - Т. 39. - С. 83-91.

9. Кирюхина О.О., Гайнуллина Д.К., Тарасова О.С., Виноградова О.Л. Механизмы эндотелий-зависимого расслабления разных артерий мыши: связь с изменениями в полетном эксперименте «БИОН-М1» // Авиакосмическая и экологическая медицина (Aviakosmicheskaia i ekologicheskaia meditsina). - 2017. - Т. 51. - № 7. -С.80-84.

10. Костюнина Д. С., Швецова А. А., Гайнуллина Д. К., Тарасова О. С. Роль калиевых каналов входящего выпрямления в реакциях расслабления артерий задней конечности крысы // Биофизика. - 2016. - Т. 61. - № 5. - С. 898-905.

11. Медведева Н.А., Гаврилова С.А., Графов М.А. и др. Секреторная функция эндотелия как фактор регуляции сосудистого тонуса в норме и при патологии сердечно-сосудистой системы // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2001. - Т. 87. - № 11. - С. 1518-1526.

12. Мелькумянц А.М. О роли эндотелиального гликокаликса в механогенной регуляции сопротивления артериальных сосудов // Успехи физиологических наук.

- 2012. - Т. 43. - № 4. - С. 45-58.

13. Мочалов С.В., Каленчук В.У., Гайнуллина Д.К., Воротников А.В., Тарасова О.С. Вклад протеинкиназы С и К^-киназы в регуляцию рецептор-зависимого сокращения артерий уменьшается с возрастом и не зависит от симпатической иннервации // Биофизика. - 2008. - Т. 53. - №6. - С. 1102-1108.

14. Смирнов А.Н. Элементы эндокринной регуляции. / под ред. В.А. Ткачук. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 352 с.

15. Сукманский О.И., Реутов В. П. Газотрансмиттеры: физиологическая роль и участие в патогенезе заболеваний // Успехи физиологических наук. - 2016. - Т. 47.

- С. 30-58.

16. Тарасова О.С., Гайнуллина Д.К. Я^-киназа как ключевой участник регуляции тонуса сосудов в норме и при сосудистых расстройствах // Артериальная гипертензия. - 2017. - Т. 23. - № 5. - С. 383-394.

17. Тарасова О.С., Софронова С.И., Борзых А.А., Гайнуллина Д.К., Виноградова О.Л., Делп М.Д. Вазомоторные реакции мелких артерий разных органов в сборнике Космический научный проект "Бион-М1": медико-биологические эксперименты и исследования, место издания ГНЦ РФ - ИМБП РАН Москва, 2016. С. 310-317.

18. Тарасова О.С., Софронова С.И., Гайнуллина Д.К., Борзых А.А., Мартьянов А.А. Регуляция продукции оксида азота эндотелием сосудов при физической нагрузке: роль тиреоидных гормонов // Авиакосмическая и экологическая медицина. - 2015.

- Т. 49. - № 2. - С. 55-62.

19. Ширинский В.П. Молекулярная физиология эндотелия и механизмы проницаемости сосудов // Успехи физиологических наук. - 2011. - Т. 42. - С. 1832.

20. Школьникова М.А., Абдулатипова И.В., Никитина С.Ю., Осокина Г.Г. Основные тенденции заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний

u u u 1 / / т-v

детей и подростков в российской федерации. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2008. - Т. 53. - № 4. - С. 4-14.

21. Abman S.H., Chatfield B.A., Rodman D.M., Hall S.L., McMurtry I.F. Maturational changes in endothelium-derived relaxing factor activity of ovine pulmonary arteries in vitro // The American Journal of Physiology. - 1991. - V.260. - №4 Pt1. - P. 280-285.

22. Akin M.A., Sarici D., Yikilmaz A., Akin L., Gunes T., Ozturk M.A., Kurtoglu S. Aortic Intima-Media Thickness in Newborns with Congenital Hypothyroidism // Hormone Research in Paediatrics. - 2013. - V. 80. - № 4. - Р. 267-72.

23. Alphonsus C.S., Rodseth R.N. The endothelial glycocalyx: a review of the vascular barrier // Anaesthesia. - 2014. - V. 69. - № 7. - Р. 777-784.

24. Altmann J.B., Yan G., Meeks J.F. et al. G protein-coupled estrogen receptor-mediated effects on cytosolic calcium and nanomechanics in brain microvascular endothelial cells. // Journal of Neurochemistry. - 2015. - V. 133. - № 5. - P. 629-639.

25. Arce-Esquivel A.A., Kreutzer K.V., Rush J.W., Turk J.R., Laughlin M.H. Exercise does not attenuate early CAD progression in a pig model // Medicine and Science in Sports and Exercise. - 2012. - V. 44. - № 1. - Р. 27-38.

26. Armstead W.M., Zuckerman S.L., Shibata M., Parfenova H., Leffler C.W. Different pial arteriolar responses to acetylcholine in the newborn and juvenile pig // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. - 1994. - V. 14. - P. 1088-1095.

27. Aschner J.L., Smith T.K., Kovacs N., Pinheiro J.M.B., Fuloria M. Mechanisms of bradykinin-mediated dilation in newborn piglet pulmonary conducting and resistance vessels // American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology. -2002. - V. 283. - P. 373-382.

28. Aschner J.L., Zeng H., Kaplowitz M.R., Zhang Y., Slaughter J.C., Fike C.D. Heat shock protein 90-eN0S interactions mature with postnatal age in the pulmonary circulation of the piglet // American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology. - 2009. - V. 296. - № 3. - P. 555-564.

29. Ashton A.W., Ware J.A. Thromboxane A2 receptor signaling inhibits vascular endothelial growth factor-induced endothelial cell differentiation and migration // Circulation Research. - 2004. - V. 95. - № 4. - P. 372-379.

30. Avdonin P., Ryan U.S., Hayes B. Receptor-dependent regulation of [Ca2+]i and phospholipase C in vascular endothelial cells // Journal of Receptors and Signal Transduction. - 2000. - V. 20. - № 4. - P. 235-254.

31. Balligand J.L., Feron O., Dessy C. eNOS activation by physical forces: from short-term regulation of contraction to chronic remodeling of cardiovascular tissues // Physiological Reviews. - 2009. - V. 89. - № 2. - P. 481-534.

32. Bargi-Souza P., Goulart-Silva F., Nunes M.T. Novel aspects of T3 actions on GH and TSH synthesis and secretion: physiological implications. Journal of Molecular Endocrinology. - 2017. - V. 59. - № 4. - P. R167-R178.

33. Bauer P.M., Fulton D., Boo Y.C., Sorescu G.P., Kemp B.E., Jo H., Sessa W.C. Compensatory phosphorylation and protein-protein interactions revealed by loss of function and gain of function mutants of multiple serine phosphorylation sites in endothelial nitric-oxide synthase // The Journal of Biological Chemistry. - 2003. - V. 278. - P. 14841-14849.

34. Billaud M., Lohman A.W., Straub A.C., Looft-Wilson R., Johnstone S.R., Araj C.A., Best A.K., Chekeni F.B., Ravichandran K.S., Penuela S., Laird D.W., Isakson B.E. Pannexin1 regulates a1-adrenergic receptor- mediated vasoconstriction // Circulation Research. - 2011. - V. - 109. - № 1. - P. 80-85.

35. Blum-Johnston C., Thorpe R.B., Wee C., Romero M., Brunelle A., Blood Q., Wilson R., Blood A.B., Francis M., Taylor M.S., Longo L.D., Pearce W.J., Wilson S.M. Developmental acceleration of bradykinin-dependent relaxation by prenatal chronic hypoxia impedes normal development after birth // American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology. - 2016. - V. 310. - № 3. - P. 271-286.

36. Boegehold M.A. Endothelium-dependent control of vascular tone during early postnatal and juvenile growth // Microcirculation. - 2010. - V. 17. - № 5. - P. 394-406.

37. Boels P.J., Deutsch J., Gao B., Haworth S.G. Maturation of the response to bradykinin in resistance and conduit pulmonary arteries // Cardiovascular Research. - 1999. - V. 44. - P. 416-428.

38. Bolotina V.M., Najibi S., Palacino J.J., Pagano P.J., Cohen R.A. Nitric oxide directly activates calcium-dependent potassium channels in vascular smooth muscle // Nature. -1994. - V. 368. - № 6474. - P. 850-853.

39. Brandes R.P., Kim D., Schmitz-Winnenthal F.H., Amidi M., Godecke A., Mulsch A., Busse R. Increased nitrovasodilator sensitivity in endothelial nitric oxide synthase knockout mice: role of soluble guanylyl cyclase // Hypertension. - 2000. - V. 35. - № 1.

- P. 231- 236.

40. Breall J.A., Rudolph A.M., Heymann M.A. Role of thyroid hormone in postnatal circulatory and metabolic adjustments // The Journal of Clinical Investigation. - 1984. -V. 73. - № 5. - P. 1418-1424.

41. Bruckdorfer R. The basics about nitric oxide // Molecular Aspects of Medicine. - 2005.

- V. 26. - № 1-2. - P. 3-31.

42. Buchholz D.R. More similar than you think: Frog metamorphosis as a model of human perinatal endocrinology // Developmental Biology. - 2015. - V. 408. - № 2. - P. 188195.

43. Burnstock G. Purinergic Signaling in the Cardiovascular System // Circulation Research. - 2017. - V. 120. - № 1. - P. 207-228.

44. Bush T.L., Barrett-Connor E. Noncontraceptive estrogen use and cardiovascular disease // Epidemiologic Reviews. - 1985. - V. 7. - P. 89-104.

45. Bush T.L., Barrett-Connor E., Cowan L.D., Criqui M.H., Wallace R.B., Suchindran C.M., Tyroler H.A., Rifkind B.M. Cardiovascular mortality and noncontraceptive use of estrogen in women: results from the lipid research clinics program follow-up study // Circulation. - 1987. - V. 75. - P. 1102-1109.

46. Bussemaker E., Popp R., Fisslthaler B., Larson C.M., Fleming I., Busse R., Brandes R.P. Hyperthyroidism enhances endothelium-dependent relaxation in the rat renal artery // Cardiovascular Research. - 2003. - V. 59. - № 1. - P. 181-188.

47. Campbell W.B., Deeter C., Gauthier K.M., Ingraham R.H., Falck J.R., Li P.L. 14,15-Dihydroxyeicosatrienoic acid relaxes bovine coronary arteries by activation of K(Ca) channels // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2002.

- V. 282. - № 5. - P. H1656-1664.

48. Campbell W.B., Fleming I. Epoxyeicosatrienoic acids and endothelium-dependent responses // Pflugers Archiv - European Journal of Physiology. - 2010. - V. 459. - № 6. - P. 881-895.

49. Campbell W.B., Gebremedhin D., Pratt P.F., Harder D.R. Identification of epoxyeicosatrienoic acids as endothelium-derived hyperpolarizing factors // Circulation Research. - 1996. - V. 78. - № 3. - P. 415-423.

50. Carrier G.O., Fuchs L.C., Winecoff A.P., Giulumian A.D., White R.E. Nitrovasodilators relax mesenteric microvessels by cGMP-induced stimulation of Ca-activated K channels // The American Journal of Physiology. - 1997. - V. 273. - № 1. Pt. 2. - P. 7684.

51. Chakraborty G., Magagna-Poveda A., Parratt C., Umans J.G., MacLusky N.J., Scharfman H.E. Reduced hippocampal brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in neonatal rats after prenatal exposure to propylthiouracil (PTU) // Endocrinology. -2012. - V. 153. - № 3. - P. 1311-1316.

52. Chang F., Flavahan S., Flavahan N.A. Immature endothelial cells initiate endothelin-mediated constriction of newborn arteries // The Journal of Physiology. - 2016. - V. 594. - № 17. - P. 4933-4944.

53. Chatrath R., Ronningen K.L., Severson S.R., LaBreche P., Jayachandran M., Bracamonte M.P., Miller V.M. Endothelium-dependent responses in coronary arteries are changed with puberty in male pigs // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2003. - V. 285. - P. H1168-1176.

54. Chen Y., Li Z., He Y., Shang D., Pan J., Wang H., Chen H., Zhu Z., Wan L., Wang X. Estrogen and pure antiestrogen fulvestrant (ICI 182 780) augment cell-matrigel adhesion of MCF-7 breast cancer cells through a novel G protein coupled estrogen receptor (GPR30)-to-calpain signaling axis // Toxicology and Applied Pharmacology. -2014. V. - 275. - № 2. - P. 176-181.

55. Cheng S.-Y., Leonard J.L., Davis P.J. Molecular aspects of thyroid hormone actions // Endocrine Reviews. - 2010. - V. 31. - № 2. - P. 139-170.

56. Cheng, H.C., Johnson, D.C. Serum Estrogens and Gonadotropins in Developing Androgenized and Normal Female Rats // Neuroendocrinology. - 1973. - V. 13. - P. 357-365.

57. Chicoine L.G., Paffett M.L., Girton M.R., Metropoulus M.J., Joshi M.S., Bauer J.A., Nelin L.D., Resta T.C., Walker B.R. Maturational changes in the regulation of pulmonary vascular tone by nitric oxide in neonatal rats // American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology. - 2007. - V. 293. - P. 1261-1270.

58. Chrissobolis S., Ziogas J., Chu Y., Faraci F.M., Sobey C.G. Role of inwardly rectifying K(+) channels in K(+)-induced cerebral vasodilatation in vivo // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2000. - V. 279. - № 6. - P. H2704-2712.

59. Clapham D.E., Montell C., Schultz G., Julius D.; International Union of Pharmacology. International Union of Pharmacology. XLIII. Compendium of voltage-gated ion channels: transient receptor potential channels // Pharmacological Reviews. - 2003. -V. 55. - № 4. - P. 591-596.

60. Cohen A.H., Gans C. Muscle activity in rat locomotion: movement analysis and electromyography of the flexors and extensors of the elbow // Journal of Morphology. -1975. - V. 146. - № 2. - P. 177-196.

61. Conti M.A., Adelstein R.S. The relationship between calmodulin binding and phosphorylation of smooth muscle myosin kinase by the catalytic subunit of 3':5' cAMP-dependent protein kinase // The Journal of Biological Chemistry. - 1981. - V. 256. - № 7. - P. 3178-3181.

62. Davis P.J., Goglia F., Leonard J.L. Nongenomic actions of thyroid hormone // Nature Reviews Endocrinology. - 2016. - V. 12. - № 2. - P. 111-121.

63. Dora K.A., Hinton J.M., Walker S.D., Garland C.J. An indirect influence of phenylephrine on the release of endothelium-derived vasodilators in rat small mesenteric artery // British Journal of Pharmacology. - 2000. - V. 129. - № 2. - P. 381387.

64. Drew B.G., Fidge N.H., Gallon-Beaumier G., Kemp B.E., Kingwell B.A. High-density lipoprotein and apolipoprotein AI increase endothelial NO synthase activity by protein association and multisite phosphorylation // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2004. - V. 101. - № 18. - P. 6999-7004.

65. Drouin A., Thorin-Trescases N., Hamel E., Falck J.R., Thorin E. Endothelial nitric oxide synthase activation leads to dilatory H2O2 production in mouse cerebral arteries // Cardiovascular Research. - 2007. - V. 73. - P.73-81.

66. Duckies S.P., Miller V.M. Hormonal modulation of endothelial NO production // Pflugers Archiv - European Journal of Physiology. - 2010. - V. 459. - № 6. - Р. 841851.

67. Earley S., Brayden J.E. Transient receptor potential channels in the vasculature // Physiological Reviews. - 2015. - V. 95. - № 2. - Р. 645-690.

68. Earley S., Gonzales A.L., Crnich R. Endothelium-dependent cerebral artery dilation mediated by TRPA1 and Ca2+-Activated K+ channels // Circulation Research. - 2009.

- V. 104. - № 8. - P. 987-994.

69. Earley S., Gonzales A.L., Garcia Z.I. A dietary agonist of transient receptor potential cation channel V3 elicits endothelium-dependent vasodilation // Molecular Pharmacology. - 2010. - V. 77. - № 4. - P. 612-620.

70. Eddinger T.J., Murphy R.A. Developmental changes in actin and myosin heavy chain isoform expression in smooth muscle // Archives of Biochemistry and Biophysics. -1991. - V. 284. - № 2. - P. 232-237.

71. Edwards G., Dora K.A., Gardener M.J., Garland C.J., Weston A.H. K+ is an endothelium-derived hyperpolarizing factor in rat arteries // Nature. - 1998. - V. 396. -№ 6708. - P. 269-272.

72. Edwards G., Félétou M., Gardener M.J., Thollon C., Vanhoutte P.M., Weston A.H. Role of gap junctions in the responses to EDHF in rat and guinea-pig small arteries // British Journal of Pharmacology. - 1999. - V. 128. - № 8. - P. 1788-1794.

73. Edwards G., Félétou M., Weston A.H. Endothelium-derived hyperpolarising factors and associated pathways: a synopsis // Pflugers Archiv - European Journal of Physiology. -2010. - V. 459. - № 6. - P. 863-879.

74. Edwards G., Thollon C., Gardener M.J., Félétou M., Vilaine J., Vanhoutte P.M., Weston A.H. Role of gap junctions and EETs in endothelium-dependent hyperpolarization of porcine coronary artery // British Journal of Pharmacology. - 2000.

- V. 129. - № 6. - P. 1145-1154.

75. Elli M., Soylemezoglu O., Erbas D., Bakkaloglu S.A., Buyan N., Ozkaya O., Hasanoglu E. Plasma and urine nitric oxide levels in healthy Turkish children // Pediatric Nephrology. - 2005. - V. 20. - № 11. - P. 1605-1609.

76. Engin A.B., Sepici-Dincel A., Gonul I.I., Engin A. Oxidative stress-induced endothelial cell damage in thyroidectomized rat // Experimental and Toxicologic Pathology. - 2012.

- V. 64. - № 5. - P. 481-485.

77. Ernster V.L., Bush T.L., Huggins G.R., Hulka B.S., Kelsey J.L., Schottenfeld D. Benefits and risks of menopausal estrogen and/or progestin hormone use // Preventive Medicine. - 1988. - V. 17. - P. 201-223.

78. Farah C., Nascimento A., Bolea G., Meyer G., Gayrard S., Lacampagne A., Cazorla O., Reboul C. Key role of endothelium in the eNOS-dependent cardioprotection with exercise training // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. - 2017. - V. 102. - P. 26-30.

79. Figtree G.A., McDonald D., Watkins H., Channon K.M. Truncated estrogen receptor alpha 46-kDa isoform in human endothelial cells: relationship to acute activation of nitric oxide synthase // Circulation. - 2003. - V. 107. - P. 120-126.

80. Flavahan S., Flavahan N.A. The atypical structure and function of newborn arterial endothelium is mediated by Rho/Rho kinase signaling // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2014. - V. 307. - № 4. - P. H628-632.

81. Flavahan S., Mozayan M.M., Lindgren I., Flavahan N.A. Pressure-induced maturation of endothelial cells on newborn mouse carotid arteries // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2013. - V. 305. - № 3. - P. H321-329.

82. Fleming I. Molecular mechanisms underlying the activation of eNOS // Pflugers Archiv

- European Journal of Physiology. - 2010. - V. 459. - № 6. - P. 793-806.

83. Fleming I., Rueben A., Popp R., Fisslthaler B., Schrodt S., Sander A., Haendeler J., Falck J.R., Morisseau C., Hammock B.D., Busse R. Epoxyeicosatrienoic acids regulate Trp channel dependent Ca2+ signaling and hyperpolarization in endothelial cells // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2007. - V. 27. - № 12. - P. 2612-2618.

84. Flynn J.T. High blood pressure in the young: why should we care? // Acta Paediatrica. -2018. - V. 107. - № 1. - P. 14-19.

85. Flynn J.T. Hypertension in the neonatal period // Current Opinion in Pediatrics. - 2012.

- V. 24. - № 2. - P. 197-204.

86. Forhead A.J., Fowden A.L. Thyroid hormones in fetal growth and prepartum maturation // Journal of Endocrinology. - 2014. - V. 221. - № 3. - P. R87-103.

87. Förstermann U., Sessa W.C. Nitric oxide synthases: regulation and function // European Heart Journal. - 2012. - V. 33. - № 7. - P. 829-837.

88. Fowden A.L., Giussani D.A., Forhead A.J. Intrauterine programming of physiological systems: causes and consequences // Physiology (Bethesda). - 2006. - V. 21. - P. 2937.

89. Freichel M., Suh S.H., Pfeifer A., Schweig U., Trost C., Weissgerber P., Biel M., Philipp S., Freise D., Droogmans G., Hofmann F., Flockerzi V., Nilius B. Lack of an endothelial store-operated Ca2+ current impairs agonist-dependent vasorelaxation in TRP4-/- mice // Nature Cell Biology. - 2001. - V. 3. - № 2. - P. 121-127.

90. Fukao M., Mason H.S., Britton F.C., Kenyon J.L., Horowitz B., Keef K.D. Cyclic GMP-dependent protein kinase activates cloned BKCa channels expressed in mammalian cells by direct phosphorylation at serine 1072 // The Journal of Biological Chemistry. - 1999. - V. 274. - № 16. - P. 10927-10935.

91. Fukao M., Hattori Y., Kanno M., Sakuma I., Kitabatake A. Evidence against a role of cytochrome P450-derived arachidonic acid metabolites in endothelium-dependent hyperpolarization by acetylcholine in rat isolated mesenteric artery // British Journal of Pharmacology. - 1997. - V. 120. - № 3. - P. 439-446.

92. Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine // Nature (London). - 1980. - V. 288. - P. 373-376.

93. Garcia S.R., Bund S.J. Nitric oxide modulation of coronary artery myogenic tone in spontaneously hypertensive and Wistar-Kyoto rats // Clinical science (London, England : 1979). - 1998. - V. 94. - № 3. - P. 225-229.

94. Gauthier K.M., Edwards E.M., Falck J.R., Reddy D.S., Campbell W.B. 14,15-epoxyeicosatrienoic acid represents a transferable endothelium-dependent relaxing factor in bovine coronary arteries // Hypertension. - 2005. - V. 45. - № 4. - P. 666-671.

95. Gaynullina D., Dweep H., Gloe T., Tarasova O.S., Sticht C., Gretz N., Schubert R. Alteration of mRNA and microRNA expression profiles in rat muscular type vasculature in early postnatal development // Scientific Reports. - 2015a. - V. 5. - P. 11106.

96. Gaynullina D., Lubomirov L.T., Sofronova S.I., Kalenchuk V.U., Gloe T., Pfitzer G., Tarasova O.S., Schubert R. Functional remodelling of arterial endothelium during early

postnatal development in rats // Cardiovascular Research. - 2013. - V. 99. - № 4. - P. 612-621.

97. Gaynullina D., Shestopalov V.I., Panchin Y., Tarasova O.S. Pannexin 1 facilitates arterial relaxation via an endothelium-derived hyperpolarization mechanism // FEBS Letters. - 2015b. - V. 589. - № 10. - P. 1164-1170.

98. Gaynullina D., Tarasova O.S., Kiryukhina O.O., Shestopalov V.I., Panchin Y. Endothelial function is impaired in conduit arteries of pannexin1 knockout mice // Biology Direct. - 2014. - V. 9. - P. 8.

99. Gaynullina D.K., Borzykh A.A., Sofronova S.I., Selivanova E.K., Shvetsova A.A., Martyanov A.A., Kuzmin I.V., Tarasova O.S. Voluntary exercise training restores anticontractile effect of NO in coronary arteries of adult rats with antenatal/early postnatal hypothyroidism // Nitric oxide : biology and chemistry. - 2018a. - V. 74. - P. 10-18.

100. Gaynullina D.K., Sofronova S.I., Selivanova E.K., Shvetsova A.A., Borzykh A.A., Sharova A.P., Kostyunina D.S., Martyanov A.A., Tarasova O.S. NO-mediated anticontractile effect of the endothelium is abolished in coronary arteries of adult rats with antenatal/early postnatal hypothyroidism // Nitric oxide : biology and chemistry. -2017. - V. 63. - P. 21-28.

101. Gaynullina D.K., Sofronova S.I., Shvetsova A.A., Selivanova E.K., Sharova A.P., Martyanov A.A., Tarasova O.S. Antenatal/early postnatal hypothyroidism increases the contribution of Rho-kinase to contractile responses of mesenteric and skeletal muscle arteries in adult rats // Pediatric Research. - 2018b. (accepted for publication). Doi: 10.1038/s41390-018-0029-5

102. Geary G.G., Buchholz J.N., Pearce W.J. Maturation depresses mouse cerebrovascular tone through endothelium- dependent mechanisms // American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. - 2003. - V. 284. -P. 734-741.

103. Ghanayem N.S., Gordon J.B. Modulation of pulmonary vasomotor tone in the fetus and neonate // Respiratory Research. - 2001. - V. 2. - № 3. - P. 139-144.

104. Ghanbari M., Bagheripuor F., Piryaei A., Zahediasl S., Noroozzadeh M., Ghasemi A. Hemodynamic properties and arterial structure in male rat offspring with

fetal hypothyroidism // General Physiology and Biophysics. - 2016. - V. 35. - № 4. - P. 397-405.

105. Ghasemi A., Mehrazin F., Zahediasl S. Effect of nitrate and L-arginine therapy on nitric oxide levels in serum, heart, and aorta of fetal hypothyroid rats // Journal of Physiology and Biochemistry. - 2013. - V. 69. - № 4. - P. 751-759.

106. Giustarini D., Rossi R., Milzani A., Dalle-Donne I. Nitrite and nitrate measurement by Griess reagent in human plasma: evaluation of interferences and standardization // Methods in Enzymology. - 2008. - V. 440. - P. 361-380.

107. Godecke A., Heinicke T., Kamkin A., Kiseleva I., Strasser R.H., Decking U.K., Stumpe T., Isenberg G., Schrader J. Inotropic response to beta-adrenergic receptor stimulation and anti-adrenergic effect of ACh in endothelial NO synthase-deficient mouse hearts // The Journal of Physiology. - 2001. - V. 532. - № 1. - P. 195-204.

108. Goncharov N.V., Nadeev A.D., Jenkins R.O., Avdonin P.V. Markers and Biomarkers of Endothelium: When Something Is Rotten in the State // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2017. - P. 2017:9759735.

109. Gonzales R.J., Ansar S., Duckles S.P., Krause D.N. Androgenic/estrogenic balance in the male rat cerebral circulation: metabolic enzymes and sex steroid receptors // Journal of cerebral blood flow & metabolism. - 2007. - V. 27. - № 11. - P. 1841-1852.

110. González-Luis G., Cogolludo A., Moreno L., Lodi F., Tamargo J., Pérez-Vizcaíno F., Villamor E. Relaxant effects of the soluble guanylate cyclase activator and NO sensitizer YC-1 in piglet pulmonary arteries // Biology of the Neonate. - 2006. - V. 90. - № 1. - P.66-72.

111. Griffin K.L., Woodman C.R., Price E.M., Laughlin M.H., Parker J.L. Endothelium-mediated relaxation of porcine collateral-dependent arterioles is improved by exercise training // Circulation. - 2001. - V. 104. - № 12. - P. 1393-1398.

112. Gruetter C.A., Barry B.K., McNamara D.B., Gruetter D.Y., Kadowitz P.J., Ignarro L. Relaxation of bovine coronary artery and activation of coronary arterial guanylate cyclase by nitric oxide, nitroprusside and a carcinogenic nitrosoamine // Journal of Cyclic Nucleotide Research. - 1979. - V. 5. - № 3. - P. 211-224.

113. Guimaraes S., Moura D. Vascular adrenoceptors: an update // Pharmacological Reviews. - 2001. - V. 53. - № 2. - P. 319-356.

114. Hartmannsgruber V., Heyken W.T., Kacik M., Kaistha A., Grgic I., Harteneck C., Liedtke W., Hoyer J., Köhler R. Arterial response to shear stress critically depends on endothelial TRPV4 expression // PLOS ONE. - 2007. V. 2. - № 9. - P. e827.

115. Heinonen I., Saltin B., Kemppainen J., Sipilä H.T., Oikonen V., Nuutila P., Knuuti J., Kalliokoski K., Hellsten Y. Skeletal muscle blood flow and oxygen uptake at rest and during exercise in humans: a pet study with nitric oxide and cyclooxygenase inhibition // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2011.

- V. 300. - № 4. - P. H1510-1517.

116. Heiss E.H., Dirsch V.M. Regulation of eNOS enzyme activity by posttranslational modification // Current Pharmaceutical Design. - 2014. - V. 20. - № 22. - P. 3503-3513.

117. Heron M.I., Kolar F., Papousek F., Rakusan K. Early and late effect of neonatal hypo- and hyperthyroidism on coronary capillary geometry and long-term heart function in rat // Cardiovascular Research. - 1997. - V. 33. - P. 230-240.

118. Heron M.I., Rakusan K. Short- and long-term effects of neonatal hypo- and hyperthyroidism on coronary arterioles in rat // The American Journal of Physiology. -1996. - V. 271. - P. H1746-1754.

119. Hiroi Y., Kim H-H., Ying H., Furuya F., Huang Z., Simoncini T., Noma K., Ueki K., Nguyen N.H., Scanlan T.S., Moskowitz M.A., Cheng S.Y., Liao J.K. Rapid nongenomic actions of thyroid hormone. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2006. - V. 103. - № 38. - P. 14104-14109.

120. Hoepfl B., Rodenwaldt B., Pohl U., De Wit C. EDHF, but not NO or prostaglandins, is critical to evoke a conducted dilation upon ACh in hamster arterioles // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2002. - V. 283.

- № 3. - P. H996-H1004.

121. Holm A., Nilsson B.O. Identification and characterization of new mechanisms in vascular oestrogen signaling // Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. - 2013. -V. 113. - № 5. - P. 287-293.

122. Hong K., Cope E.L., DeLalio L.J., Marziano C., Isakson B.E., Sonkusare S.K. TRPV4 (Transient Receptor Potential Vanilloid 4) Channel-Dependent Negative Feedback Mechanism Regulates Gq Protein-Coupled Receptor-Induced

Vasoconstriction // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2018. - V. 38. - № 3. - P. 542-554.

123. Hotta K., Chen B., Behnke B.J., Ghosh P., Stabley J.N., Bramy J.A., Sepulveda J.L., Delp M.D., Muller-Delp J.M. Exercise training reverses age-induced diastolic dysfunction and restores coronary microvascular function // The Journal of Physiology.

- 2017. - V. 595. - № 12. - P. 3703-3719.

124. Houde M., Desbiens L., D'Orléans-Juste P. Endothelin-1: Biosynthesis, Signaling and Vasoreactivity // Advances in Pharmacology. - 2016. - V. 77. - P. 143-175.

125. Huang A., Sun D., Jacobson A., Carroll M.A., Falck J.R., Kaley G. Epoxyeicosatrienoic acids are released to mediate shear stress-dependent hyperpolarization of arteriolar smooth muscle // Circulation Research. - 2005. - V. 96.

- № 3. - P. 376-383.

126. Hwa J.J., Ghibaudi L., Williams P., Chatterjee M. Comparison of acetylcholine-dependent relaxation in large and small arteries of rat mesenteric vascular bed // The American Journal of Physiology. - 1994. - V. 266. - № 3 Pt 2. - P. H952-958.

127. Ihionkhan C.E. Estrogen Causes Dynamic Alterations in Endothelial Estrogen Receptor Expression // Circulation Research. - 2002. - V. 91. - P. 814-820.

128. Iwamoto H.S., Teitel D., Rudolph A.M. Effects of birth-related events on blood flow distribution // Pediatric Research. - 1987. - V. 22. - №6. - P. 634-640.

129. Jackson W.F., Boerman E.M., Lange E.J., Lundback S.S., Cohen K.D. Smooth muscle alpha1D-adrenoceptors mediate phenylephrine-induced vasoconstriction and increases in endothelial cell Ca2+ in hamster cremaster arterioles // British Journal of Pharmacology. - 2008. - V. 155. - № 4. - P. 514-524.

130. Jensen B.C., Swigart P.M., Montgomery M.D., Simpson P.C. Functional alpha-1B adrenergic receptors on human epicardial coronary artery endothelial cells // Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. - 2010. - V. 382. - № 5-6. - P. 475-82.

131. Kang L.S., Nurkiewicz T.R., Wu G., Boegehold M.A. Changes in eNOS phosphorylation contribute to increased arteriolar NO release during juvenile growth. // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2012. - V. 302. -№ 3. - P. H560-566.

132. Kasparov S., Paton J.F. Changes in baroreceptor vagal reflex performance in the developing rat // Pflügers Archiv - European Journal of Physiology. - 1997. - V. 434. -№ 4. - P. 438-444.

133. Katsuki S., Arnold W., Mittal C., Murad F. Stimulation of guanylate cyclase by sodium nitroprusside, nitroglycerin and nitric oxide in various tissue preparations and comparison to the effects of sodium azide and hydroxylamine // Journal of Cyclic Nucleotide Research. - 1977. - V. 3. - № 1. - P. 23-35.

134. Kent A.L., Kecskes Z., Shadbolt B., Falk M.C. Blood pressure in the first year of life in healthy infants born at term // Pediatric Nephrology. - 2007. - V. 22. - № 10. - P. 1743-1749.

135. Khaksari M., Shafiee M., Ghasemi A., Asl S.Z. Effect of orally administered propylthiouracil in pregnant and lactating rats on isolated aorta contractility of their adult male offspring // Medical Science Monitor. - 2009. - V. 15. - № 4. - P. BR123-127.

136. Kim K.H., Bender J.R. Membrane-initiated actions of estrogen on the endothelium. // Molecular and Cellular Endocrinology. - 2009. - V. 308. - № 1-2. - P. 3-8.

137. Kim K.H., Young B.D., Bender J.R. Endothelial estrogen receptor isoforms and cardiovascular disease. // Molecular and Cellular Endocrinology. - 2014. - V. 389. - № 1-2. - P. 65-70.

138. Kleinert H., Wallerath T., Euchenhofer C. et al. Estrogens Increase Transcription of the Human Endothelial NO Synthase Gene: Analysis of the Transcription Factors Involved // Hypertension. - 1998. - V. 31. - № 2. - P. 582-588.

139. Koehler R., Hoyer J. The endothelium-derived hyperpolarizing factor: insights from genetic animal models // Kidney International. - 2007. - V. 72. - P. 145-150.

140. Köhler R., Heyken W.T., Heinau P., Schubert R., Si H., Kacik M., Busch C., Grgic I., Maier T., Hoyer J. Evidence for a functional role of endothelial transient receptor potential V4 in shear stress-induced vasodilatation // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2006. - V. 26. - № 7. - P. 1495-1502.

141. Kolber K.A., Gao Y., Raj J.U. Maturational changes in endothelium-derived nitric oxide-mediated relaxation of ovine pulmonary arteries // Biology of the Neonate. - 2000. - V. 77. - № 2. - P. 123-130.

142. Kou R., Greif D., Michel T. Dephosphorylation of endothelial nitric-oxide synthase by vascular endothelial growth factor. Implications for the vascular responses to cyclosporin A // The Journal of Biological Chemistry. - 2002. - V. 277. - № 33. - P. 29669-29673.

143. La Favor J.D., Anderson E.J., Dawkins J.T., Hickner R.C., Wingard C.J. Exercise prevents Western diet-associated erectile dysfunction and coronary artery endothelial dysfunction: response to acute apocynin and sepiapterin treatment // American Journal of Physiology. Regulatory, Integrative and Comparative Physiology.

- 2013. - V. 305. - № 4. - P. R423-434.

144. Laughlin M.H., Bowles D.K., Duncker D.J. The coronary circulation in exercise training // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2012. -V. 302. - № 1. - P. H10-23.

145. Laughlin M.H., Pollock J.S., Amann J.F., Hollis M.L., Woodman C.R., Price E.M. Training induces nonuniform increases in eNOS content along the coronary arterial tree // Journal of Applied Physiology. - 2001. - V. 90. - № 2. - P. 501-510.

146. Ledoux J., Taylor M.S., Bonev A.D., Hannah R.M., Solodushko V., Shui B., Tallini Y., Kotlikoff M.I., Nelson M.T. Functional architecture of inositol 1,4,5-trisphosphate signaling in restricted spaces of myoendothelial projections // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2008. - V.105.

- № 28. - P. 9627-9632.

147. Lee S., Park Y., Zhang C. Exercise Training Prevents Coronary Endothelial Dysfunction in Type 2 Diabetic Mice // American Journal of Biomedical Sciences. -2011. - V. 3. - № 4. - P. 241-252.

148. Lievremont J.P., Bird G.S., Putney J.W. Jr. Mechanism of inhibition of TRPC cation channels by 2-aminoethoxydiphenylborane // Molecular Pharmacology. - 2005.

- V. 68. - № 3. - P. 758-762.

149. Li H., Meininger C.J., Hawker J.R. Jr., Haynes T.E., Kepka-Lenhart D., Mistry S.K., Morris S.M. Jr., Wu G. Regulatory role of arginase I and II in nitric oxide, polyamine, and proline syntheses in endothelial cells // American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. - 2001. - V. 280. - № 1. - P. E75-82.

150. Li L., Haynes M.P., Bender J.R. Plasma membrane localization and function of the estrogen receptor alpha variant (ER46) in human endothelial cells // Proceedings of

the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2003. - V. 100. -№ 8. - P. 4807-4812.

151. Lin H.Y., Sun M., Tang H.Y., Lin C., Luidens M.K., Mousa S.A., Incerpi S., Drusano G.L., Davis F.B., Davis P.J. L-Thyroxine vs. 3,5,3'-triiodo-L-thyronine and cell proliferation: activation of mitogen-activated protein kinase and phosphatidylinositol 3-kinase // American Journal of Physiology-Cell Physiology. - 2009. - V. 296. - № 5. - P. C980-991.

152. Linderman J.R., Boegehold M. a. Growth-related changes in the influence of nitric oxide on arteriolar tone. // The American Journal of Physiology. - 1999. - V. 277. - № 4 Pt 2. - P. H1570-1578.

153. Liu S.F., Hislop A.A., Haworth S.G., Barnes P.J. Developmental changes in endothelium-dependent pulmonary vasodilatation in pigs // British Journal of Pharmacology. - 1992. - V. 106. - № 2. - P.324-330.

154. Liu W.F., Nelson C.M., Tan J.L., Chen C.S. Cadherins, RhoA, and Rac1 are differentially required for stretch-mediated proliferation in endothelial versus smooth muscle cells // Circulation Research. - 2007. - V. 101. - № 5. - P. e44-52.

155. Lohman A.W., Billaud M., Straub A.C., Johnstone S.R., Best A.K., Lee M., Barr K., Penuela S., Laird D.W., Isakson B.E. Expression of pannexin isoforms in the systemic murine arterial network // Journal of Vascular Research. - 2012. - V. 49. - № 5. - P. 405-416.

156. Lubomirov L.T., Papadopoulos S., Pütz S., Welter J., Klöckener T., Weckmüller K., Ardestani M.A., Filipova D., Metzler D., Metzner H., Staszewski J., Zittrich S., Gagov H., Schroeter M.M., Pfitzer G. Aging-related alterations in eNOS and nNOS responsiveness and smooth muscle reactivity of murine basilar arteries are modulated by apocynin and phosphorylation of myosin phosphatase targeting subunit-1 // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. - 2017. - V. 37. - № 3. - P. 1014-1029.

157. Lüscher T.F. Endothelium-derived nitric oxide: the endogenous nitrovasodilator in the human cardiovascular system // European Heart Journal. - 1991. - V. 12. - P. 211.

158. Luu-The V., Labrie F. The intracrine sex steroid biosynthesis pathways // Progress in Brain Research. - 2010. - V. 181. - P. 177-192.

159. MacRitchie A.N., Jun S.S., Chen Z. et al. Estrogen Upregulates Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene Expression in Fetal Pulmonary Artery Endothelium // Circulation Research. - 1997. - V. 81. - № 3. - P. 355-362.

160. Marrelli S.P., O'neil R.G., Brown R.C., Bryan R.M. Jr. PLA2 and TRPV4 channels regulate endothelial calcium in cerebral arteries // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2007. - V. 292. - № 3. - P. H1390-1397.

161. Maruyama T., Kanaji T., Nakade S., Kanno T., Mikoshiba K. 2APB, 2-aminoethoxydiphenyl borate, a membrane-penetrable modulator of Ins(1,4,5)P3-induced Ca2+ release // The Journal of Biochemistry. - 1997. - V. 122. - № 3. - P. 498505.

162. Maslyukov P.M., Korzina M.B., Emanuilov A.I., Shilkin V.V. Neurotransmitter composition of neurons in the cranial cervical and celiac sympathetic ganglia in postnatal ontogenesis // Neuroscience and Behavioral Physiology. - 2010. - V. 40. - № 2. P. 143-147.

163. Maslyukov P.M., Nozdrachev A.D. Rhythmic electrical activity in branches of the stellate ganglion in the cat during postnatal ontogenesis // Neuroscience and Behavioral Physiology. - 2007. - V. 37. - № 5. - P. 505-508.

164. Maslyukov P.M., Nozdrachev A.D., Timmermans J.P. Age-related characteristics of the neurotransmitter composition of neurons in the stellate ganglion // Neuroscience and Behavioral Physiology. - 2007. - V. 37. - № 4. - P. 349-353.

165. Mayer B., Schmidt K., Humbert P., Böhme E. Biosynthesis of endothelium-derived relaxing factor: a cytosolic enzyme in porcine aortic endothelial cells Ca2+-dependently converts L-arginine into an activator of soluble guanylyl cyclase // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 1989. - V. 164. - № 2. - P. 678-685.

166. Melkumyants A.M., Balashov S.A., Kartamyshev S.P. Anticonstrictor effect of endothelium sensitivity to shear stress // Pflügers Archiv - European Journal of Physiology. - 1994. - V. 427. - № 3-4. - P. 264-269.

167. Mills E., Smith P.G. Mechanisms of adrenergic control of blood pressure in developing rats // The American Journal of Physiology. - 1986. - V. 250. - № 2 Pt 2. -P. R188-192.

168. Miranda J.O., Ramalho C., Henriques-Coelho T., Areias J.C. Fetal programming as a predictor of adult health or disease: the need to reevaluate fetal heart function // Heart Failure Reviews. - 2017. - V. 22. - № 6. - P. 861-877.

169. Miranda K.M., Espey M.G., Wink D.A. A rapid, simple spectrophotometry method for simultaneous detection of nitrate and nitrite // Nitric oxide: biology and chemistry. - 2001. - V. 5. - P. 62-71.

170. Mistry D.K., Garland C.J. Nitric oxide (NO)-induced activation of large conductance Ca2+-dependent K+ channels (BK(Ca)) in smooth muscle cells isolated from the rat mesenteric artery // British Journal of Pharmacology. - 1998. - V. 124. - № 6. - P. 1131-1140.

171. Mitchell J.A., Ali F., Bailey L., Moreno L., Harrington L.S. Role of nitric oxide and prostacyclin as vasoactive hormones released by the endothelium // Experimental Physiology. - 2008. - V. 93. - № 1. - P. 141-147.

172. Mizejewski, G.J. Biological roles of alpha-fetoprotein during pregnancy and perinatal development // Experimental biology and medicine (Maywood, N.J.). - 2004. - V. 229. - P. 439-463.

173. Mochalov S.V., Tarasova N.V., Kudryashova T.V., Gaynullina D.K., Kalenchuk V.U., Borovik A.S., Vorotnikov A.V., Tarasova O.S., Schubert R. Higher Ca2+ -sensitivity of arterial contraction in 1-week-old rats is due to a greater Rho-kinase activity // Acta physiologica (Oxford, England). - 2018. - P. e13044.

174. Moncada S., Gryglewski R., Bunting S., Vane J.R. An enzyme isolated from arteries transforms prostaglandin endoperoxides to an unstable substance that inhibits platelet aggregation // Nature. - 1976. - V. 263. - № 5579. - P. 663-665.

175. Morecroft I., MacLean M.R. Developmental changes in endothelium-dependent vasodilation and the influence of superoxide anions in perinatal rabbit pulmonary arteries // British Journal of Pharmacology. - 1998. - V. 125. - № 7. - P.1585-1593.

176. Moreno L., Gonzalez-Luis G., Cogolludo A., Lodi F., Lopez-Farre A., Tamargo J., Villamor E., Perez-Vizcaino F. Soluble guanylyl cyclase during postnatal porcine pulmonary maturation // American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology. - 2005. - V. 288. - P.L125-L130.

177. Morello F., Perino A., Hirsch E. Phosphoinositide 3-kinase signalling in the vascular system // Cardiovascular Research. - 2009. - V.82. - №2. - P.261-271.

178. Morgado M., Cairrâo E., Santos-Silva A.J., Verde I. Cyclic nucleotide-dependent relaxation pathways in vascular smooth muscle // Cellular and Molecular Life Sciences.

- 2012. - V. 69. - № 2. - P. 247-266.

179. Mortimer RH, Cannell GR, Addison RS, Johnson LP, Roberts MS, Bernus I. Methimazole and propylthiouracil equally cross the perfused human term placental lobule // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 1997. - V. 82. - № 9.

- P. 3099-3102.

180. Muller J.M., Myers P.R., Laughlin M.H. Vasodilator responses of coronary resistance arteries of exercise-trained pigs // Circulation. - 1994. - V. 89. - № 5. - P. 2308-2314.

181. Mulvany M.J., Halpern W. Contractile properties of small arterial resistance vessels in spontaneously hypertensive and normotensive rats // Circulation Research. -1977. - V. 41. - №1. - P. 19-26.

182. Mundiña-Weilenmann C., Vittone L., Rinaldi G., Said M., de Cingolani G.C., Mattiazzi A. Endoplasmic reticulum contribution to the relaxant effect of cGMP- and cAMP-elevating agents in feline aorta // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2000. - V. 278. - № 6. - P. H1856-1865.

183. Münzel T., Feil R., Mülsch A., Lohmann S.M., Hofmann F., Walter U. Physiology and pathophysiology of vascular signaling controlled by guanosine 3',5'-cyclic monophosphate-dependent protein kinase // Circulation. - 2003. - V. 108. - № 18. - P. 2172-2183.

184. Nakamura K., Koga Y., Sakai H., Homma K., Ikebe M. cGMP-Dependent Relaxation of Smooth Muscle Is Coupled With the Change in the Phosphorylation of Myosin Phosphatase // Circulation Research. - 2007. - V. 101. - P.712-722.

185. Nakayama T. Prostacyclin analogues: prevention of cardiovascular diseases // Cardiovascular & Hematological Agents in Medicinal Chemistry. - 2006. - V. 4. - № 4. - P. 351-359.

186. Nankervis C.A., Dunaway D.J., Nowicki P.T. Determinants of terminal mesenteric artery resistance during the first postnatal month // American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. - 2001a. - V. 280. - № 4. - P. G678-686.

187. Nankervis C.A., Nowicki P.T. Role of nitric oxide in regulation of vascular resistance in postnatal intestine // American Journal of Physiology. - 1995. - V. 268. -№ 6; Pt 1. - P. G949-958.

188. Nankervis C.A., Reber K.M., Nowicki P.T. Age-dependent changes in the postnatal intestinal microcirculation // Microcirculation. - 2001b. - V. 8. - № 6. - P. 377-387.

189. Napoli R., Guardasole V., Zarra E., D'Anna C., De Sena A., Lupoli G.A., Oliviero U., Matarazzo M., Lupoli G., Sacca L. Impaired endothelial- and nonendothelial-mediated vasodilation in patients with acute or chronic hypothyroidism // Clinical endocrinology (Oxford). - 2010. - V. 72. - № 1. - P. 107-111.

190. Neppl R.L., Lubomirov L.T., Momotani K., Pfitzer G., Eto M., Somlyo A.V. Thromboxane A2-induced Bi-directional Regulation of Cerebral Arterial Tone // The Journal of Biological Chemistry. - 2009. - V. 284. - №10. - P. 6348-6360.

191. Nilius B., Droogmans G., Wondergem R. Transient receptor potential channels in endothelium: solving the calcium entry puzzle? // Endothelium. - 2003. - V. 10. - № 1. - P. 5-15.

192. Nilius B., Droogmans G. Ion channels and their functional role in vascular endothelium // Physiological Reviews. - 2001. - V. 81. - № 4. - P. 1415-1459.

193. Nilsson H. Adrenergic nervous control of resistance and capacitance vessels. Studies on isolated blood vessels from the rat // Acta Physiol. Scand. - 1985. - V.541 -P. 1-34.

194. Nurkiewicz T.R., Boegehold M.A. Calcium-independent release of endothelial nitric oxide in the arteriolar network: onset during rapid juvenile growth. // Microcirculation. - 2004. - V. 11. - № 6. - P. 453-462.

195. Ohashi Y., Kawashima S., Hirata Ki., Yamashita T., Ishida T., Inoue N., Sakoda T., Kurihara H., Yazaki Y., Yokoyama M. Hypotension and reduced nitric oxide-elicited vasorelaxation in transgenic mice overexpressing endothelial nitric oxide synthase // The Journal of Clinical Investigation. - 1998. - V. 102. - № 12. - P. 2061-2071.

196. Ojeda S.R., Kalra P.S., McCann S.M. Further studies on the maturation of the estrogen negative feedback on gonadotropin release in the female rat // Neuroendocrinology. - 1975. - V. 18. - № 3. - P. 242-255.

197. Oliviero U., Cittadini A., Bosso G., Cerbone M., Valvano A., Capalbo D., Apuzzi V., Calabrese F., Lettiero T., Salerno M. Effects of long-term L-thyroxine treatment on endothelial function and arterial distensibility in young adults with congenital hypothyroidism // European Journal of Endocrinology. - 2010. - V. 162. - № 2. - P. 289-294.

198. Omori K., Kotera J. Overview of PDEs and their regulation // Circulation Research. - 2007. - V. 100. - № 3. - P. 309-327.

199. Opazo M.C., Haensgen H., Bohmwald K., Venegas L.F., Boudin H., Elorza A.A., Simon F., Fardella C., Bueno S.M., Kalergis A.M., Riedel C.A. Imprinting of maternal thyroid hormones in the offspring // International Reviews of Immunology. - 2017. - V. 36. - № 4. - P. 240-255.

200. Owens G.K. Regulation of differentiation of vascular smooth muscle cells // Physiological Reviews. - 1995. - V. 75. - № 3. - P. 487-517.

201. Palmer R.M., Ferrige A.G., Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor // Nature. - 1987. - V. 327. -№ 6122. - P. 524-526.

202. Panchin Y., Kelmanson I., Matz M., Lukyanov K., Usman N., Lukyanov S. A ubiquitous family of putative gap junction molecules // Current Biology. - 2000. - V. 10. - № 13. - P. R473-474.

203. Pang S.F., Caggiula A.R., Gay V.L., Goodman R.L., Pang C.S. Serum concentrations of testosterone, oestrogens, luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone in male and female rats during the critical period of neural sexual differentiation // Journal of Endocrinology. - 1979. - V. 80. - № 1. - P. 103-110.

204. Parfenova H., Massie V., Leffler C.W. Developmental changes in endothelium-derived vasorelaxant factors in cerebral circulation // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2000. - V. 278. - P.H780-H788.

205. Parker T.A., le Cras T.D., Kinsella J.P., Abman S.H. Developmental changes in endothelial nitric oxide synthase expression and activity in ovine fetal lung // American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology. - 2000. - V. 278. - № 1. - P.L202-208.

206. Pérez-Vizcaíno F., López-López J.G., Santiago R., Cogolludo A., Zaragozá-Arnáez F., Moreno L., Alonso M.J., Salaices M., Tamargo J. Postnatal maturation in

nitric oxide-induced pulmonary artery relaxation involving cyclooxygenase-1 activity // American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology. - 2002. - V. 283. - P.L839-L848.

207. Petersson J., Zygmunt P.M., Jonsson P., Hogestatt E.D. Characterization of endothelium- dependent relaxation in guinea pig basilar artery - effect of hypoxia and role of cytochrome P450 mono-oxygenase // Journal of Vascular Research. - 1998. - V. 35. - № 4. - P. 285-294.

208. Pilz R.B., Casteel D.E. Regulation of gene expression by cyclic GMP // Circ. Res. - 2003. - V. 93. - № 11. - P. 1034-1046.

209. Pries A.R., Badimon L., Bugiardini R., Camici P.G., Dorobantu M., Duncker D.J., Escaned J., Koller A., Piek J.J., de Wit C. Coronary vascular regulation, remodelling, and collateralization: mechanisms and clinical implications on behalf of the working group on coronary pathophysiology and microcirculation // European Heart Journal. - 2015. - V. 36. -№ 45. - P. 3134-3146.

210. Puzdrova V.A., Kudryashova T.V., Gaynullina D.K., Mochalov S.V., Aalkjaer C., Nilsson H., Vorotnikov A.V., Schubert R., Tarasova O.S. Trophic action of sympathetic nerves reduces arterial smooth muscle Ca(2+) sensitivity during early post-natal development in rats // Acta Physiologica. - 2014. - V. 212. - № 2. - P. 128-141.

211. Qian X., Francis M., Solodushko V., Earley S., Taylor M.S. Recruitment of dynamic endothelial Ca2+ signals by the TRPA1 channel activator AITC in rat cerebral arteries // Microcirculation. - 2013. - V. 20. - № 2. - P. 138-148.

212. Quesada A., Sainz J., Wangensteen R. et al. Nitric oxide synthase activity in hyperthyroid and hypothyroid rats // European Journal of Endocrinology. - 2002. - V. 147. - № 1. - P. 117-122.

213. Ratliff B., Rodebaugh J., Sekulic M. et al. Nitric oxide synthase and renin-angiotensin gene expression and NOS function in the postnatal renal resistance vasculature // Pediatric Nephrology. - 2009. - V. 24. - № 2. - P. 355-365.

214. Ratliff B.B., Sekulic M., Rodebaugh J., Solhaug M.J. Angiotensin II regulates NOS expression in afferent arterioles of the developing porcine kidney // Pediatric Research. - 2010. - V. 68. - № 1. - P. 29-34.

215. Reber K.M., Su B.Y., Clark K.R. et al. Developmental expression of eNOS in postnatal swine mesenteric artery // American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. - 2002. - V. 283. - № 6. - P. G1328-1335.

216. Reho J.J., Zheng X., Benjamin J.E., Fisher S.A. Neural Programming of Mesenteric and Renal Arteries // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2014. - V. 307. - № 4. - P. H563-573.

217. Rodebaugh J., Sekulic M., Davies W. et al. Neuronal nitric oxide synthase, nNOS, regulates renal hemodynamics in the postnatal developing piglet // Pediatric Research. - 2012. - V. 71. - № 2. - P. 144-149.

218. Rodríguez-Gómez I., Moliz J.N., Quesada A., Montoro-Molina S., Vargas-Tendero P., Osuna A., Wangensteen R., Vargas F. L-Arginine metabolism in cardiovascular and renal tissue from hyper- and hypothyroid rats // Experimental biology and medicine (Maywood, N.J.). - 2016. - V. 241. - № 5. - P. 550-556.

219. Rosenkranz-Weiss P., Sessa W.C., Milstien S., Kaufman S., Watson C.A., Pober J.S. Regulation of nitric oxide synthesis by proinflammatory cytokines in human umbilical vein endothelial cells. Elevations in tetrahydrobiopterin levels enhance endothelial nitric oxide synthase specific activity // Journal of Clinical Investigation. -1994. - V. 93. - № 5. - P. 2236-2243.

220. Rosolowsky M., Campbell W.B. Synthesis of hydroxyeicosatetraenoic (HETEs) and epoxyeicosatrienoic acids (EETs) by cultured bovine coronary artery endothelial cells // Biochimica et Biophysica Acta. - 1996. - V. 1299. - № 2. - P. 267-277.

221. Ryan U.S., Avdonin P.V., Posin E.Y., Popov E.G., Danilov S.M., Tkachuk V.A. Influence of vasoactive agents on cytoplasmic free calcium in vascular endothelial cells // Journal of applied physiology (Bethesda, Md. : 1985). - 1988. - V. 65. - № 5. -P. 2221-2227.

222. Rytter D., Andersen S.L., Bech B.H., Halldorsson T.I., Henriksen T.B., Laurberg P., Olsen S.F. Maternal thyroid function in pregnancy may program offspring blood pressure, but not adiposity at 20 y of age // Pediatric Research. - 2016. - V. 80. - № 1. - P. 7-13.

223. Salerno L., Sorrenti V., Di Giacomo C., Romeo G., Siracusa M.A. Progress in the development of selective nitric oxide synthase (NOS) inhibitors // Current Pharmaceutical Design. - 2002. - V. 8. - № 3. -P. 177-200.

224. Samora J.B., Frisbee J.C., Boegehold M. A. Growth-dependent changes in endothelial factors regulating arteriolar tone // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2007. - V. 292. - № 1. - P. H207-214.

225. Samuel S., Zhang K., Tang Y.D., Gerdes A.M., Carrillo-Sepulveda M.A. Triiodothyronine Potentiates Vasorelaxation via PKG/VASP Signaling in Vascular Smooth Muscle Cells // Cellular Physiology and Biochemistry. - 2017. - V. 41. - № 5. -P. 1894-1904.

226. Sandow S.L., Haddock R.E., Hill C.E., Chadha P.S., Kerr P.M., Welsh D.G., Plane F. What's where and why at a vascular myoendothelial microdomain signalling complex // Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. - 2009. - V. 36. -№ 1. - P. 67-76.

227. Sandow S.L., Hill C.E. Incidence of myoendothelial gap junctions in the proximal and distal mesenteric arteries of the rat is suggestive of a role in endothelium-derived hyperpolarizing factor-mediated responses // Circulation Research. - 2000. - V. 86. - № 3. - P. 341-346.

228. Sandow S.L., Neylon C.B., Chen M.X., Garland C.J. Spatial separation of endothelial small- and intermediate-conductance calcium-activated potassium channels (K(Ca)) and connexins: possible relationship to vasodilator function? // Journal of Anatomy. - 2006. - V. 209. - № 5. - P. 689-698.

229. Santos S.O., Loureiro S.M., Alves I.G., Jesus C.S., Santos P.R., Santos M.R., Dias D.P., Santana-Filho V.J., Badaue-Passos D. Jr. Experimental gestational hypothyroidism evokes hypertension in adult offspring rats // Autonomic Neuroscience: Basic and Clinical. - 2012. -V. 170. - №1-2. - P. 36-41.

230. Schlossmann J., Desch M. IRAG and novel PKG targeting in the cardiovascular system // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2011. -V. 301. - № 3. - P. 672-682.

231. Schmid J., Müller B., Heppeler D., Gaynullina D., Kassmann M., Gagov H., Mladenov M., Gollasch M., Schubert R. The Unexpected Role of Calcium-Activated Potassium Channels: Limitation of NO-Induced Arterial Relaxation // Journal of the American Heart Association. - 2018. - V. 7. - № 7. - P. e007808.

232. Schubert R., Nelson M.T. Protein kinases: tuners of the BKCa channel in smooth muscle // Trends in Pharmacological Sciences. - 2001. - V. 22. - № 10. - P. 505-512.

233. Sedaghat K., Zahediasl S., Ghasemi A. Gestational hypothyroidism-induced changes in L-type calcium channels of rat aorta smooth muscle and their impact on the responses to vasoconstrictors // Iranian Journal of Basic Medical Sciences. - 2015. - V. 18. - № 2. - P. 172-179.

234. Seider F.J., Slotkin T.A. Adrenomedullary function in the neonatal rat: responses to acute hypoxia // The Journal of Physiology. - 1985. - V. 358. - P. 1-16.

235. Senadheera S., Kim Y., Grayson T.H., Toemoe S., Kochukov M.Y., Abramowitz J., Housley G.D., Bertrand R.L., Chadha P.S., Bertrand P.P., Murphy T.V., Tare M., Birnbaumer L., Marrelli S.P., Sandow S.L. Transient receptor potential canonical type 3 channels facilitate endothelium-derived hyperpolarization-mediated resistance artery vasodilator activity // Cardiovascular Research. - 2012. - V. 95. - № 4. - P. 439-447.

236. Shaul P.W., Farrar M.A., Magness R.R. Pulmonary endothelial nitric oxide production is developmentally regulated in the fetus and newborn // American Journal of Physiology. - 1993. - V. 265. - № 4; Pt 2. - P.H1056-1063.

237. Shestopalov V.I., Panchin Y., Tarasova O.S., Gaynullina D., Kovalzon V.M. Pannexins Are Potential New Players in the Regulation of Cerebral Homeostasis during Sleep-Wake Cycle // Frontiers in Cellular Neuroscience. - 2017. - V. 11. - P. 210.

238. Shimokawa H., Yasutake H., Fujii K., Owada M.K., Nakaike R., Fukumoto Y., Takayanagi T., Nagao T., Egashira K., Fujishima M., Takeshita A. The importance of the hyperpolarizing mechanism increases as the vessel size decreases in endothelium-dependent relaxations in rat mesenteric circulation // Journal of Cardiovascular Pharmacology. - 1996. - V. 28. - № 5. - P. 703-711.

239. Short K.R., Blackett P.R., Gardner A.W., Copeland K.C. Vascular health in children and adolescents: effects of obesity and diabetes // Vascular Health and Risk Management. - 2009. - V. 5. - P. 973-990.

240. Shvetsova A.A., Gaynullina D.K., Schubert R., Tarasova O.S. Postnatal maturation attenuates the impact of Kv7 channels on smooth muscle membrane potential and contractility in rat arteries // Journal of Vascular Research. - 2017. - V. 54. - № 2. - P. 20.

241. Silva J.F., Vidigal P.N., Galvao D.D., Boeloni J.N., Nunes P.P., Ocarino N.M., Nascimento E.F., Serakides R. Fetal growth restriction in hypothyroidism is associated

with changes in proliferative activity, apoptosis and vascularisation of the placenta // Reproduction, Fertility and Development. - 2012. - V. 24. - № 7. - P. 923-931.

242. Siow R.C.M., Li F.Y.L., Rowlands D.J., de Winter P., Mann G.E. Cardiovascular targets for estrogens and phytoestrogens: transcriptional regulation of nitric oxide synthase and antioxidant defense genes // Free Radical Biology & Medicine. - 2007. -V. 42. - № 7. - P. 909-925.

243. Smolenski A., Bachmann C., Reinhard K., Hönig-Liedl P., Jarchau T., Hoschuetzky H., Walter U. Analysis and regulation of vasodilator-stimulated phosphoprotein serine 239 phosphorylation in vitro and in intact cells using a phosphospecific monoclonal antibody // The Journal of Biological Chemistry. - 1998. -V. 273. - № 32. - P. 20029-20035.

244. Sofronova S.I., Borzykh A.A., Gaynullina D.K., Kuzmin I.V., Shvetsova A.A., Lukoshkova E.V., Tarasova O.S. Endothelial nitric oxide weakens arterial contractile responses and reduces blood pressure during early postnatal development in rats // Nitric oxide : biology and chemistry. - 2016. - V. 55-56. - P. 1-9.

245. Sofronova S.I., Gaynullina D.K., Martyanov A.A., Tarasova O.S. Endogenous oestrogens do not regulate endothelial nitric oxide production in early postnatal rats // European Journal of Pharmacology. - 2015a. - V. 765. - P. 598-605.

246. Sofronova S.I., Gaynullina D.K., Shvetsova A.A., Borzykh A.A., Selivanova E.K., Kostyunina D.S., Sharova A.P., Martyanov A.A., Tarasova O.S. Antenatal/early postnatal hypothyroidism alters arterial tone regulation in 2-week-old rats // Journal of Endocrinology. - 2017. - V. 235. - № 2. - P. 137-151.

247. Sofronova S.I., Tarasova O.S., Gaynullina D., Borzykh A.A., Behnke B.J., Stabley J.N., McCullough D.J., Maraj J.J., Hanna M., Muller-Delp J.M., Vinogradova O.L., Delp M.D. Spaceflight on the Bion-M1 biosatellite alters cerebral artery vasomotor and mechanical properties in mice // Journal of applied physiology (Bethesda, Md. : 1985). - 2015b. - V. 118. - № 7. - P. 830-838.

248. Solhaug M.J., Dong X.Q., Adelman R.D., Dong K.W. Ontogeny of neuronal nitric oxide synthase, NOS I, in the developing porcine kidney // American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. - 2000. - V. 278. -№ 6. - P. R1453-1459.

249. Solhaug M.J., Wallace M.R., Granger J.P. Endothelium-derived nitric oxide modulates renal hemodynamics in the developing piglet // Pediatric Research. - 1993. -V. 34. - № 6. - P. 750-754.

250. Solhaug M.J., Wallace M.R., Granger J.P. Nitric oxide and angiotensin II regulation of renal hemodynamics in the developing piglet // Pediatric Research. -1996. - V. 39. - № 3. - P. 527-533.

251. Somlyo A.P., Somlyo A.V. Ca2+ sensitivity of smooth muscle and nonmuscle myosin II: modulated by G proteins, kinases, and myosin phosphatase // Physiological Reviews. - 2003. - V. 83. - №4. - P. 1325-1358.

252. Somlyo A.P., Somlyo A.V. Signal transduction by G-proteins, rho-kinase and protein phosphatase to smooth muscle and non-muscle myosin II // The Journal of Physiology. - 2000. - V.522. - № 2. - P. 177-185.

253. Song P., Zhang M., Wang S., Xu J., Choi H.C., Zou M.H. Thromboxane A2 receptor activates a Rho-associated kinase/LKB1/PTEN pathway to attenuate endothelium insulin signaling // The Journal of Biological Chemistry. - 2009. - V. 284.

- № 25. - P. 17120-17128.

254. Spector A.A., Fang X., Snyder G.D., Weintraub N.L. Epoxyeicosatrienoic acids (EETs): metabolism and biochemical function // Progress in Lipid Research. - 2004. -V. 43. - № 1. - P. 55-90.

255. Stagnaro-Green A. Postpartum Management of Women Begun on Levothyroxine during Pregnancy // Frontiers in endocrinology. - 2015. - V. 6. - P. 183.

256. Steinhorn R.H., Morin F.C. III, Gugino S.F., Giese E.C., Russell J.A. Developmental differences in endothelium- dependent responses in isolated pulmonary arteries and veins // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology.

- 1993. - V. 264. - P. H2162-2167.

257. Stitham J., Arehart E.J., Gleim S.R., Douville K.L., Hwa J. Human prostacyclin receptor structure and function from naturally-occurring and synthetic mutations // Prostaglandins & Other Lipid Mediators. - 2007. - V. 82. - № 1-4. - P. 95-108.

258. St0en R., Brubakk A.M., Vik T., Lossius K., Jynge P., Karlsson J.O. Postnatal changes in mechanisms mediating acetylcholine-induced relaxation in piglet femoral arteries // Pediatric Research. - 1997. - V. 41. - № 5. - P.702-707.

259. Stulcova B. Postnatal development of cardiac output distribution measured by radioactive microspheres in rats // Biology of the Neonate. - 1977. - V. 32. - № 3-4. -P. 119-124.

260. Sullivan M.N., Gonzales A.L., Pires P.W., Bruhl A., Leo M.D., Li W., Oulidi A., Boop F.A., Feng Y., Jaggar J.H., Welsh D.G., Earley S. Localized TRPA1 channel Ca2+ signals stimulated by reactive oxygen species promote cerebral artery dilation // Science Signaling. - 2015. - V. 8. - № 358. - P. ra2.

261. Sun J., Picht E., Ginsburg K.S., Bers D.M., Steenbergen C., Murphy E. Hypercontractile female hearts exhibit increased S-nitrosylation of the L-type Ca2+ channel alpha1 subunit and reduced ischemia/reperfusion injury // Circulation Research. - 2006. -V. 98. - № 3. - P. 403-411.

262. Svenningsen P., Andersen K., Thuesen A.D., Shin H.S., Vanhoutte P.M., Sk0tt O., Jensen B.L., Hill C., Hansen P.B. T-type Ca(2+) channels facilitate NO-formation, vasodilatation and NO-mediated modulation of blood pressure // Pflugers Archiv -European Journal of Physiology. - 2014. - V. 466. - № 12. - P. 2205-2214.

263. Symons J.D., Rendig S.V., Stebbins C.L., Longhurst J.C. Microvascular and myocardial contractile responses to ischemia: influence of exercise training // Journal of applied physiology (Bethesda, Md. : 1985). - 2000. - V. 88. - № 2. - P. 433-442.

264. Takahashi T., Shirane R., Sato S., Yoshimoto T. Developmental changes of cerebral blood flow and oxygen metabolism in children // AJNR. American journal of neuroradiology. - 1999. - V. 20. - № 5. - P. 917-922.

265. Tang X., Aggarwal N., Holmes B.B., Kuhn H., Campbell W.B. Age-related decrease in 15-lipoxygenase contributes to reduced vasorelaxation in rabbit aorta // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2008. - V. 294. -№ 2. - P. H679-687.

266. Tarasova O., Sjoblom-Widfeldt N., Nilsson H. Transmitter characteristics of cutaneous, renal and skeletal muscle small arteries in the rat // Acta Physiologica Scandinavica. - 2003. - V. 177. - № 2. - P. 157-166.

267. Taylor S.G., Weston A.H. Endothelium-derived hyperpolarizing factor: a new endogenous inhibitor from the vascular endothelium // Trends in Pharmacological Sciences. - 1988. -V. 9. - № 8. - P. 272-274.

268. Tinnikov A.A. On the role of corticosteroid-binding globulin (CBG) in modulating activity of glucocorticoids: developmental patterns for CBG, corticosterone, and a-fetoprotein levels in the rat serum // The Japanese Journal of Physiology. - 1993.

- V. 43. - P. 247-251.

269. Todd M.E. Development of adrenergic innervation in rat peripheral vessels: a fluorescence microscopic study // Journal of Anatomy. - 1980. - V. 131. - № 1. - P. 121-133.

270. Tran N.L., Adams D.G., Vaillancourt R.R., Heimark R.L. Signal transduction from N-cadherin increases Bcl-2. Regulation of the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway by homophilic adhesion and actin cytoskeletal organization // The Journal of Biological Chemistry. - 2002. - V. 277. - № 36. - P. 32905-32914.

271. Trendelenburg U., Maxwell R.A., Pluchino S. Methoxamine as a tool to assess the importance of intraneuronal uptake of l-norepinephrine in the cat's nictitating membrane // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1970. - V. 172. - P. 91-99.

272. Tykocki N.R., Boerman E.M., Jackson W.F. Smooth Muscle Ion Channels and Regulation of Vascular Tone in Resistance Arteries and Arterioles // Comprehensive Physiology. - 2017. - V. 7. - № 2. - P. 485-581.

273. Vallance P., Chan N. Endothelial function and nitric oxide: clinical relevance // Heart. - 2001. - V. 85. - № 3. - P. 342-350.

274. Vanhoutte P.M., Shimokawa H., Feletou M., Tang E.H. Endothelial dysfunction and vascular disease - a 30th anniversary update // Acta Physiologica. - 2017. -V. 219.

- № 1. - P. 22-96.

275. Vanhoutte P.M., Zhao Y., Xu A., Leung S.W. Thirty Years of Saying NO: Sources, Fate, Actions, and Misfortunes of the Endothelium-Derived Vasodilator Mediator // Circulation Research. - 2016. - V. 119. - № 2. - P. 375-396.

276. Vanhoutte P.M. Endothelium-dependent contractions in hypertension: when prostacyclin becomes ugly // Hypertension. - 2011. - V. 57. - № 3. - P. 526-531.

277. Veldhuis N.A., Poole D.P., Grace M., McIntyre P., Bunnett N.W. The G proteincoupled receptor-transient receptor potential channel axis: molecular insights for targeting disorders of sensation and inflammation // Pharmacological Reviews. - 2015.

- V. 67. - № 1. - P. 36-73.

278. Vinet R., Rojas F., Luxoro M., Vargas F., Cortés M. Catecholamines-evoked cytosolic Ca2+ rise in endothelial cells from bovine adrenal medulla // Molecular and Cellular Biochemistry. - 2000. - V. 203. - № 1-2. - P. 53-58.

279. Wallace K.B., Hook J.B., Bailie M.D. Postnatal development of the renin-angiotensin system in rats // American Journal of Physiology. - 1980. - V. 238. - № 5. -P.R432-437.

280. Watanabe H., Davis J.B., Smart D., Jerman J.C., Smith G.D., Hayes P., Vriens J., Cairns W., Wissenbach U., Prenen J., Flockerzi V., Droogmans G., Benham C.D., Nilius B. Activation of TRPV4 channels (hVRL-2/mTRP 12) by phorbol derivatives // The Journal of Biological Chemistry. - 2002. - V. 277. - № 16. - P. 13569-13577.

281. Weisz J., Gunsalus P. Estrogen levels in immature female rats: true or spurious-ovarian or adrenal? // Endocrinology. - 1973. - V. 93. - № 5. - P. 1057-1065.

282. White C.R., Hamade M.W., Siami K., Chang M.M., Mangalwadi A., Frangos J.A., Pearce W.J. Maturation enhances fluid shear-induced activation of eNOS in perfused ovine carotid arteries // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2005. - V. 289. - P. H2220-2227.

283. Williams J.M., Hull A.D., Pearce W.J. Maturational modulation of endothelium-dependent vasodilation in ovine cerebral arteries // American journal of physiology. Regulatory, integrative and comparative physiology. - 2005. - V. 288. - P. R149-157.

284. Williams J.M., Pearce W.J. Age-dependent modulation of endothelium-dependent vasodilation by chronic hypoxia in ovine cranial arteries // Journal of Applied Physiology. - 2006. - V. 100. - P.225-232.

285. Willis A.P., Leffler C.W. Endothelial NO and prostanoid involvement in newborn and juvenile pig pial arteriolar vasomotor responses // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2001. - V. 281. - P. H2366-2377.

286. Willis A.P., Leffler C.W. NO and prostanoids: age dependence of hypercapnia and histamine-induced dilations of pig pial arterioles // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 1999. - V. 277. - P. H299-307.

287. Wooldridge A.A., MacDonald J.A., Erdodi F., Ma C., Borman M.A., Hartshorne D.J., Haystead T.A. Smooth muscle phosphatase is regulated in vivo by exclusion of phosphorylation of threonine 696 of MYPT1 by phosphorylation of Serine 695 in

response to cyclic nucleotides // The Journal of Biological Chemistry. - 2004. - V. 279. - № 33. - P. 34496-34504.

288. Xie X., Sun W., Wang J., Li X., Liu X., Liu N. Activation of thromboxane A2 receptors mediates endothelial dysfunction in diabetic mice // Clinical and Experimental Hypertension. - 2017. - V. 39. - № 4. - P. 312-318.

289. Yang D., Luo Z., Ma S., Wong W.T., Ma L., Zhong J., He H., Zhao Z., Cao T., Yan Z., Liu D., Arendshorst W.J., Huang Y., Tepel M., Zhu Z. Activation of TRPV1 by dietary capsaicin improves endothelium-dependent vasorelaxation and prevents hypertension // Cell Metabolism. - 2010. - V. 12. - № 2. - P. 130-141.

290. Yousefzadeh N., Jeddi S., Alipour M.R. Effect of Fetal Hypothyroidism on Cardiac Myosin Heavy Chain Expression in Male Rats // Arquivos Brasileiros de Cardiologia. - 2016. - V. 107. - № 2. - P. 147-153.

291. Zellers T.M., Vanhoutte P.M. Endothelium-dependent relaxations of piglet pulmonary arteries augment with maturation // Pediatric Research. - 1991. - V. 30. - № 2. - P. 176-180.

292. Zhang D.X., Mendoza S.A., Bubolz A.H., Mizuno A., Ge Z.D., Li R., Warltier D.C., Suzuki M., Gutterman D.D. Transient receptor potential vanilloid type 4-deficient mice exhibit impaired endothelium-dependent relaxation induced by acetylcholine in vitro and in vivo // Hypertension. - 2009. - V. 53. - № 3. - P. 532-538.

293. Zuckerman S.L., Armstead W.M., Hsu P., Shibata M., Leffler C.W. Age dependence of cerebrovascular response mechanisms in domestic pigs // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 1996. - V.71. - P. H535-540.

294. Zwaveling J., Pfaffendorf M., van Zwieten P.A. The direct effects of thyroid hormones on rat mesenteric resistance arteries // Fundamental & Clinical Pharmacology. - 1997. - V. 11. - № 1. - P. 41-46.

БЛАГОДАРНОСТИ

Автор выражает искреннюю благодарность научному консультанту профессору кафедры физиологии человека и животных биологического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова Тарасовой Ольге Сергеевне за неоценимую помощь в создании данной диссертации.

Автор глубоко признателен старшему научному сотруднику биологического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова Андрею Александровичу Мартьянову, бывшему аспиранту биологического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова Светлане Ивановне Софроновой, бывшему старшему научному сотруднику факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова Вячеславу Устиновичу Каленчуку, научному сотруднику ГНЦ РФ - ИМБП РАН Анне Анатольевне Борзых, ассистенту биологического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова Илье Владимировичу Кузьмину, ведущему специалисту научно-исследовательского института физико-химической биологии имени А.Н.Белозерского МГУ имени М.В. Ломоносова Алексею Михайловичу Нестеренко, аспирантам биологического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова Анастасии Алексеевне Швецовой и Екатерине Константиновне Селивановой, студентке биологического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова Дарье Сергеевне Костюниной за огромную помощь в проведении экспериментальной работы.

Автор искренне благодарит профессора Рудольфа Шуберта и доктора Торстена Глое (Институт сердечно-сосудистой физиологии Гейдельбергского университета в г. Мангейм, Германия), доктора Любомира Любомирова и профессора Габриэле Пфитцер (Институт вегетативной физиологии университета г. Кёльн, Германия) за их помощь в развитии направления исследований антиконстрикторного влияния N0 в раннем онтогенезе и подготовке материалов к публикации.

Автор выражает сердечную благодарность ведущему научному сотруднику кафедры физиологии человека и животных биологического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова Наталии Александровне Медведевой за внимательное прочтение и рецензирование данной работы.

Автор сердечно благодарен зав. кафедрой физиологии человека и животных биологического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова Андрею Александровичу Каменскому за моральную поддержку в ходе написания данной работы.

Автор благодарен ведущему научному сотруднику биологического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова Денису Валерьевичу Абрамочкину и другим сотрудникам кафедры физиологии человека и животных за моральную поддержку.

Автор благодарит Камелу Йост, Раису Воллбаум, Лену Деверманн (Институт сердечно-сосудистой физиологии Гейдельбергского университета в г. Мангейм, Германия) и Дорис Мецлер (Институт вегетативной физиологии университета г. Кёльн, Германия) за помощь в осуществлении экспериментальной работы.