Эндотелиальная дисфункция при острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности: эффекты фондапаринукса, эноксапарина и нефракционированного гепарина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Шевченко, Ирина Владимировна

• Шевченко, Ирина Владимировна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Шевченко, Ирина Владимировна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ 5-10

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 11-35

1.1 Декомпенсация ХСН. Нарушения баланса регуляторных 11-13 механизмов и их прогностическое значение.

1.2 Состояние эндотелиальной функция у пациентов с острой 13-23 декомпенсацией ХСН. Методики ее определения: инвазивные и неинвазивные методы. Эндотелиальные пептиды и их

значимость у пациентов с острой декомпенсацией ХСН.

1.3 Пути оптимизации профилактики неблагоприятных исходов у 23-35 пациентов с острой декомпенсацией ХСН. Способы коррекции эндотелиальной дисфункции как фактора риска венозных тромбоэмболий. Режимы антикоагулянтной терапии. Нефракционированный гепарин. Эноксапарин. Фондапаринукс.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Критерии отбора и общая клинико-демографическая 36-40 характеристика участников ретроспективной части исследования

2.2. Критерии отбора участников проспективной части 40 - 44 исследования. Общая клинико-демографическая характеристика. Дизайн и протокол исследования

2.3. Методы исследования. 44-46

2.3.1. Эндотелий-зависимая вазодилатация плечевой артерии. 44 -

2.3.2. Исследование уровня маркеров эндотелиальной дисфункции 45 - 46 в плазме и сыворотке крови.

2.4. Статистический анализ результатов исследования. 46 - 47 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 48 -

3.1 Ретроспективная оценка проводимых в стационаре режимов 48-59 антикоагулянтной терапии с целью профилактики ВТЭ у пациентов, госпитализированных с острой декомпенсацией ХСН.Оценка проводимых в стационаре режимов антикоагулянтной терапии с целью профилактики ВТЭ у пациентов, госпитализированных с острой декомпенсацией

ХСН.

3.2 Эндотелиальная функциия при ОДХСН и ее зависимость от 60-79 выраженности декомпенсации, дефицита фолиевой кислоты

и уровня С-реактивного белка

3.3 Динамика показателей эндотелиальной функции на фоне 79-87 профилактической антикоагулянтной терапии и их прогностическое значение

3.4 Связь отдаленных неблагоприятных событий с показателями 87 - 98 эндотелиальной функции при ОДХСН

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ 99 -111

ВЫВОДЫ 112-113

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 115-126

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертония

АД артериальное давление

ББ бета-блокатор

БРА блокатор рецепторов к ангиотензину II

ВТЭ венозные тромбоэмболии

ГИТ гепарин-индуцированная тромбоцитопения

ГХТ гидрохлортиазид

ДП диаметр прироста

ДСН диастолическая сердечная недостаточность

иАПФ ингибитор ангиотензинпревращающего фермента

ИММЛЖ индекс массы миокарда левого желудочка

ИП индекс прироста

КАГ коронароангиография

КДО конечный диастолический объем

КДР конечный диастолический размер

КИМ комплекс интима-медиа

КСО конечный систолический объем

КСР конечный систолический размер

ЛЖ левый желудочек

ЛП левое предсердие

ЛПВП липопротеиды высокой плотности

ЛПНП липопротеиды низкой плотности

МАП митоген-активируемая киназа

ОДХСН острая декомпенсация хронической сердечной

недостаточности

САД систолическое артериальное давление

СД сахарный диабет

СН сердечная недостаточность

ТЭЛА тромбоэмболия легочной артерии

ФВ фракция выброса

ФК функциональный класс

ХС холестерин

ХСН хроническая сердечная недостаточность

ЧСС частота сердечных сокращений

ЭЗВД ПА эндотелий-зависимая вазодилатация плечевой артерии

ЭД эндотелиальная дисфункция

ЭКГ электрокардиограмма

ЭхоКГ эхокардиографическое исследование

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эндотелиальная дисфункция при острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности: эффекты фондапаринукса, эноксапарина и нефракционированного гепарина»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Несмотря на очевидные успехи в диагностике и лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН), прогноз жизни пациентов по-прежнему остается неблагоприятным, особенно у больных, имеющих эпизоды острой декомпенсации ХСН (ОДХСН) (B.C. Моисеев, Ж.Д. Кобалава, 2012; A. Desai, L. Stevenson, 2012; В.Ю. Мареев, Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П, 2013). Неудовлетворенность результатами лечения больных ХСН в последние годы инициировало углубление представлений о клиническом значении различных звеньев патогенеза заболевания. Сегодня не вызывает сомнения ключевая роль эндотелиальной дисфункции (ЭД) в прогрессировании ХСН (A. Ganda et al., 2010) и в увеличении риска венозных тромбоэмболий (ВТЭ). На последний, помимо общеизвестных факторов, может влиять дефицит витаминов В9 (фолиевая кислота) и В12 (цианкобаламин), способный, по мнению некоторых авторов, через гипергомоцистеинемию ухудшать ЭД (М. den Heijer, et al., 2007). Однако это предположение нуждается в клиническом подтверждении, которое позволит использовать сывороточные уровни этих витаминов в качестве доступных маркеров ЭД и, возможно, терапевтической цели на пути ее коррекции.

Актуальность совершенствования подходов к оценке ЭД определяется многообразием ее проявления и отсутствием единого интегрирующего метода диагностики (C.Marti et al, 2012). Наиболее изученными методами оценки эндотелиальной функции в настоящее время являются тесты с эндотелийзависимой (ЭЗВД) и эндотелийнезавсисимой (ЭНЗВД) вазодилятацией, а также определение уровня фактора Виллебранда и эндотелина (A.-Y. Chong, 2003; A.Flammer, 2012 ). Однако эти подходы в основном ориентированы на оценку вазодвигательных нарушений и прокоагулянтной активности (Deanfield et al., 2005), поэтому сохраняется необходимость в определении клинико-прогностической значимости

маркеров, отражающих уровень воспаления и адгезии, в частности, таких как С-реактивный белок (СРВ), sVCAM-1 и sICAM-1.

В этой связи представляют интерес данные об особенностях вляния на различные проявления ЭД нефракционированного гепарина (НФГ), эноксапарина и фондапаринукса, которые должны назначаться стационарным пациентам с высоким риском ВТЭ (С. Yancy et al, 2013) и в ряде экспериментальных исследованиях продемонстровали способность улучшать функцию эндотелия (А. Georgescua et al, 2011; М. Hoechst et al, 2010). Профилактическая эффективность этих антикоагулянтов у больных терапевтического профиля хорошо изучена в крупных клинических исследованиях, которые не выявили преимуществ ни у одного из них (С. Yancy et al, 2013). Вместе с тем отсутствуют аналогичные исследования, имеющие в качестве целевой группы только пациентов с ОДХСН, при которой в связи с высокой напряженностью всех регуляторных систем, в т.ч. на уровне эндотелия, даже незначительные различия в воздействии на них фармакологических средств могут иметь ощутимые клинические последствия.

Результаты такого сравнения позволят обсуждать значимость эндотелиальных эффектов при выборе антикоагулянта для улучшения прогноза пациентов с ОДХСН.

Цель исследования.

Определить степень нарушения эндотелиальной функции и оценить влияние на нее нефракционированного гепарина, эноксапарина и фондапаринукса у пациентов, госпитализированных в стационар с ОДХСН.

Задачи исследования

1. Ретроспективно проанализировать частоту профилактического назначения антикоагулянтов у больных с ОДХСН в условиях

кардиологического стационара, а также их отдаленный прогноз в зависимости от характера антикоагулянтной терапии.

2. Изучить эндотелиальную функцию у пациентов с ОДХСН в зависимости от выраженности декомпенсации, дефицита фолиевой кислоты и уровня С-реактивного белка.

3. Сравнить влияние профилактической антикоагулянтной терапии фондапаринуксом, эноксапарином и НФГ на показатели функционального состояния эндотелия.

4. Изучить частоту повторных госпитализаций и/или смерти в течение 1 года после выписки из стационара в зависимости от выраженности эндотелиальной дисфункции и типа антикоагулянта, применяемого на госпитальном этапе.

5. Определить наиболее значимые в отношении неблагоприятного отдаленного прогноза маркеры ЭД и их пороговые значения у пациентов с ОДХСН.

Научная новизна.

У больных с ОДХСН на частоту неблагоприятных событий (повторная госпитализация и/или смерть) после выписки из стационара, помимо известных факторов риска, важное влияние оказывают повышенный уровень С-реактивного белка и выраженность ЭД.

Дефицит фолиевой кислоты, в том числе и в отсутствии анемии, имеет место у 2/3 пациентов с ОДХСН, зависит от тяжести заболевания и прямо связан с выраженностью ЭД, но при этом ее концентрация сопоставима у больных с наличием и отсутствием неблагоприятных событий в течение 12 мес. после выписки из стационара.

У всех больных с ОДХСН имеется ЭД, проявляющаяся снижением прироста диаметра плечевой артерии (ПА) в ответ на реактивную гиперемию и повышением таких маркеров ЭД как антиген фактора Виллебранда эндотелии-1(ЕТ-1), молекул адгезии бУСАМ-! и з1САМ-1.

Впервые в рамках сравнительной оценки влияния прямых антикоагулянтов на параметры функции эндотелия у пациентов с ОДХСН и синусовым ритмом доказано, что при сопоставимом снижении уровня прокоагулянтного vWF:Ag эноксапарин и фондапаринукс оказывают более выраженное угнетающее влияние на концентрацию ЕТ-1 и молекулы адгезии (бУСАМ-1, з1САМ-1), чем НФГ.

Наиболее значимым маркером ЭД, определяющим неблагоприятный прогноз, является высокий уровень бУСАМ с пороговым значением, превышающим 1693 нг/мл.

Практическая значимость

Факт отсутствия достоверно значимых корреляций между толщиной комплекса интима-медиа и выраженностью ЭД, а также частотой неблагоприятных событий в ближайшие 12 мес., свидетельствует о слабой предикторной роли этого показателя у пациентов, госпитализированных с ОДХСН.

Выявленные преимущества эноксапарина и фондапаринукса перед НФГ по влиянию на показатели ЭД свидетельствует о предпочтительности их назначения пациентам, госпитализированным в связи с ОДХСН.

Установленная связь между выраженностью ЭД и дефицитом фолиевой кислоты указывает на возможность рекомендовать использование этого показателя в качестве косвенного маркера ЭД при ОДХСН.

У пациентов с ОДХСН сывороточный маркер ЭД бУСАМ-1 может быть использован в качестве предиктора отдаленных неблагоприятных событий.

Положения, выносимые на защиту

1. Отдаленный прогноз пациентов, поступающих в стационар с ОДХСН, остается неблагоприятным. Более половины (65%) пациентов в течение года госпитализируется повторно, из них 38% умирают. При этом плохой прогноз прямо связан с уровнем С-реактивного белка и не зависит от

выбора антикоагулянтов и длительности их применения с целью профилактики тромбоэмболических осложнений на госпитальном этапе.

2. Все пациенты с ОДХСН по сравнению с пациентами со стабильным течением ХСН имеют эндотелиальную дисфункцию, определяемую как ЭЗВД ПА (-2,15±2,86% против 9,00±1,47% соответственно, р<0,001), так и уровнями сывороточных маркеров: - 1,82±0,40 против 0,95±0,22 МЕ/мл (р<0,001), ЕТ-1 - ЗД±0,5 против 1,3±0,4 фмоль/мл (р=0,005), бУСАМ-1 - 1999±192 против 789±62 нг/мл (р=0,001), з1САМ-1 - 430±81 против 224±16 нг/мл (р=0,004).

3. Пациенты с повышенным уровнем СРБ и дефицитом фолиевой кислоты имеют более выраженную ЭД. При этом между концентрацией фолиевой кислоты и уровнем СРБ существует обратная корреляция (11= -0,27, р=0,03).

4. Применение прямых антикоагулянтов у больных ОДХСН с включением прямых антикоагулянтов приводит к улучшению показателей эндотелиальной функции. При сопоставимой динамике прокоагулянтного vWF:Ag снижение других сывороточных маркеров ЭД на фоне НФГ менее выражено, чем на фоне эноксапарина и фондапаринукса: AvWF:Ag (-0,60±0,04, -0,80±0,14 и -0,90±0,04 МЕ/мл, соответственно, р=0,19), ДЕТ-1(-0,7±1,0, -1,4±1,1 и -1,9±1,4 фмоль/мл, соответственно, р=0,002), Аз1САМ-1(-34±23, -46±26 и -168±27 нг/мл, р=0,008) и АзУСАМ-1(-191±27, -235±12 и -506±15 нг/мл, соответственно, р=0,01).

5. Исходно более высокий уровень СРБ, а также более выраженная эндотелиальная дисфункция, прежде всего повышенный уровень бУСАМ-1, сопряжены с риском неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Эффективное пороговое значение бУСАМ-1 для стратификации по такому риску составляет 1693 нг/дл с площадью под ЯОС-кривой 0,77 (95%-й ДИ 0,65-0,89, р=0,001).

шштшяш1шштшжшттижшжштлтшштш1ш1гштшпгтятштшвятшшв§9-тяшшя1ят^

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 126 страницах текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 47 таблицами и 12 рисунками.

Библиографический указатель содержит 125 источников, из которых 24 отечественных и 101 зарубежный.

ГЛАВА I.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. 1.1. Острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности. Нарушение баланса регуляторных механизмов и их клинико-прогностическое значение.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остается одним из наиболее распространенных и прогностически неблагоприятных заболеваний во всем мире. Результаты фрамингемского исследования показали, что в общей популяции ХСН развивается у 10 человек из 1000 в возрасте старше 65 лет [80]. В Российской Федерации (РФ), по данным эпидемиологических исследований последнего десятилетия в рамках исследований ЭПОХА-ХСН (8 регионов РФ, 19500 человек) и ЭПОХА-О-ХСН (одномоментное госпитальное исследование в 22 регионах РФ), распространенность ХСН в популяции составила 7% случаев (7,9 миллионов человек), клинически выраженной - в 4,5%. Терминальная ХСН была отмечена у 2,1% пациентов [1,5].

Определение факторов риска развития СН, современное понимание патогенеза и механизмов ее развития, значительный прогресс в методах диагностики состояния сердца привели к формированию понятия сердечнососудистого континуума (ССК), в котором ключевые роли отводят генетическим, гемодинамическим и нейрогуморальным факторам. Одним из наиболее ранних нейрогуморальных сдвигов у пациентов с ХСН происходит в симпато-адреналовой системе (САС), эффекты которой дополняются активацией другой вазоконстрикторной системы - ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС), поскольку между ними существует непосредственная связь, а также в системе вазопрессина. Продолжительная гиперактивация указанных систем способствует развитию ишемии миокарда за счет повышения потребности миокарда в кислороде в результате периферической вазоконстрикции, возрастания пред- и постнагрузки, а также спазма коронарных артерий. Ранее была доказана зависимость повторных

госпитализаций пациентов с декомпенсацией ХСН от уровня маркеров нейрогормональной активации, включая плазменные катехоламины и метаболиты РААС [27].

Поэтому значительный успех в лечении ХСН и снижению риска регоспитализации был достигнут именно благодаря разработке препаратов, которые были бы способны модулировать активность этих гуморальных систем. Прежде всего это касалось иАПФ и блокаторов РААС. Однако несмотря на наличие множества механизмов воздействия, разнообразие препаратов, их широкое использование в практике врача, проблема декомпенсации ХСН остается значимой, а прогноз весьма неблагоприятным. Смертность таких пациентов до сих пор достигает высоких цифр. По данным 4 многоцентровых регистров ATTEND (Acute decompensated heart failure syndromes registry), ADHERE (Acute Decompensated Heart Failure National Registry), OPTIMIZE-HF (Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients with Heart Failure) и EHFS II (EuroHeart Failure Survey II), в которые вошли больные, госпитализированные с острой декомпенсацией СН (ОДХСН), частота смертельных исходов в период нахождения в стационаре составляла 4-8% [20, 102, 26]. В течение 30 дней после госпитализации умирают 10% пациентов, в течение года - до 30%, а в течение 5 лет - 40-60% [31].

Так, в качестве еще одной важной составляющей сердечнососудистого континуума была предложена эндотелиальная дисфункция, до сих пор представляющая значительный интерес. За последние более чем 20 лет было доказано, что эндотелий не является пассивным барьером между органами и тканями; это активный орган, чья дисфункция является обязательным компонентом практически всех сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз, гипертонию, ИБС, ХСН, а также участвует в воспалительных реакциях, сепсисе, диабете, тромбозе, аутоиммунных процессах, росте злокачественных опухолей и т.д. Таким образом, изучение роли эндотелия в патогенезе сердечно-сосудистых

заболеваний (ССЗ) привело к пониманию, что он регулирует не только периферический кровоток, но и другие важные функции. Именно поэтому объединяющей стала концепция об эндотелии, как о мишени для профилактики и лечения патологических процессов при различных ССЗ [13].

1.2. Состояние эндотелиальной функция у пациентов с декомпенсацией ХСН. Методики ее определения: инвазивные и неинвазивные методы. Биохимические маркеры.

Как было отмечено ранее, в последнее время значительно возрос интерес клиницистов к патогенетической роли эндотелиальной дисфункции (ЭД) при ХСН. Доказано, что поражение эндотелия сосудов играет центральную роль в развитии и прогрессировании сердечной недостаточности [50]. Способствующих этому механизмов может быть несколько. Прежде всего, следует подчеркнуть, что процесс нарушения ЭД у данной категории больных системный и затрагивает как периферические, так и коронарные сосуды. Неадекватная эндотелий-зависимая вазодилатация может способствовать периферической вазоконстрикции, увеличивая, таким образом, постнагрузку. Кроме того, ЭД способствует гипоперфузии миокарда у пациентов с СН, еще больше повреждая уже «скомпрометированный» миокард [32]. Также, в экспериментальных наблюдениях на мышах было отмечено, что нормально функционирующий эндотелий и адекватная выработка вазодилатирующих веществ, в частности N0, снижают потребность миокарда в кислороде и тормозят процесс ремоделирования ЛЖ [104].

Неповрежденный эндотелий, представляющий собой непрерывный монослой 1x1010 эндотелиальных клеток длиной 7 км, имеющий площадь поверхности около 600 км2, является эндокринным органом, самостоятельно регулирующим вазодилятацию и вазоконстрикцию в ответ на разнообразные стимулирующие факторы [24].

Он также обладает антипролиферативными и противовоспалительными свойствами, регулирует процессы запуска каскада коагуляции и фибринолиза посредством сбалансированной продукции антикоагулянтов (активатор тканевого плазминогена, тромбомодулин) и прокоагулянтов (тканевой фактор, фактор Фон Виллебранда (у\\ПР) [77].

Нарушение функции эндотелия всегда предшествует повреждению или нарушению функционирования любого сосуда независимо от его локализации. В основе развития дисфункции эндотелия, выполняющего такие важные функции как регуляция тонуса сосудов, синтез и ингибирование факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов, ремоделирование сосудов лежит не только снижение синтеза оксида азота (N0) в эндотелиоцитах. Несмотря на то, что именно нарушение синтеза оксида азота, являющегося крайне нестабильной молекулой, инициирует процесс нарушения нормального функционирования эндотелиоцитов, другие факторы также имеют не менее важное значение (табл. 1) [23].

Таблица 1.

Функции эндотелия в норме и патологии

Функции эндотелия Гормоны(факторы)эндотелия, обеспечивающие данную функцию Маркеры дисфункции эндотелия

Регуляция тонуса сосудов Сосудорасширяющие- N0, простациклин,брадикинин Сосудосуживающие -эндотелии 1, ангиотензин II, простагландины Нг и Ог Нарушение эндотелий-зависимой релаксации

Регуляция проницаемости сосудов Свободные радикалы- N0, анион супероксида(02+), анион пероксинитрита (00М>) Протеинкиназа С Повышение проницаемости сосудов: отек, альбуминурия, миграция липопротеинов под интиму сосуда

Регуляция свертываемости Про-и антитромботические Гиперкоагуляция

крови факторы — тромбомодуллин, фактор фон Виллебранда, гепаринсульфат протеогликан Активаторы и ингибиторы фибринолиза-тканевой активатор плазминогена (Ч-РА), ингибитор тканевого активатора плазминогена -1 (РАМ) Тромбообразование

Адгезия лейкоцитов Е-селектин, Р-селектин, внутриклеточная молекула адгезии - 1(САМ-1), молекула адгезии сосудистых клеток-1 (УСАМ-1) Повышенная адгезивность клеток крови

Ремоделирование сосудов Тромбоцитарный фактор роста, инсулиноподобный фактор роста, трансформирующий фактор роста Р, фактор роста фибробластов Миграция и пролиферация гладкомышечных клеток, накопление внеклеточного матрикса

При ХСН происходит подавление экспрессии/инактивация эндотелиальной Ж)-синтазы и снижение синтеза N0, что при данной патологии может быть обусловлено:

• хроническим снижением кровотока и извращением реакции сосудов на «напряжение сдвига»;

• увеличением уровня провоспалительных цитокинов и фактора некроза опухоли (ФНО-а), подавляющих синтез N0;

• увеличением концентрации свободных радикалов, инактивирующих N0 зависимые эндотелиальные факторы релаксации (ЭФР);

• увеличением уровня циклооксигеназа-зависимых эндотелиальных факторов констрикции (ЭФК), компенсирующих дилатирующее влияние N0-ЭФР;

• увеличением уровня ЭТ-1, обладающего собственным вазоконстрикторным и пролиферативным действием [2].

В одном исследовании, где компенсация выраженной сердечной недостаточности достигалась добутамином или милриноном, было показано, что сама по себе сердечная недостаточность ассоциируется с активацией эндотелийповреждающих факторов, а ее компенсация, независимо от введения указанных инотропных препаратов, приводит к значительному снижению образования клетками эндотелия нитротирозина, ЦОГ 2 и экспрессии индуцируюемой N0 синтазы [43].

Среди методик оценки ЭД выделяют инвазивные (ангиография с внутриартериальным введением ацетилхолина или с использованием дуплексной сонографии с последующим проведением венозной окклюзионной плетизмографии, интрабрахиальное введение вазоактивных препаратов), неинвазивные (тест эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии (ЭЗВД ПА), тест эндотелий-независимой вазодилатации плечевой артерии (ЭНЗВД ПА), фотоплетизмография с оценкой скорости пульсовой волны, позитронно-эмиссионная томография) [33] и оценку уровней биомаркеров повреждения эндотелия [22].

Инвазивным способом можно оценить способность коронарных сосудов расширяться в ответ на определенные ЭЗ и ЭН стимулы. При нарушении функции эндотелиального слоя сосудов способность сосудов к дилатации либо значительно снижена, либо имеет место их пародоксальная констрикция (уменьшение диаметра сосуда в диастолу) в результате прямого действия ацетилхолина, которое превосходит дилатирующий ЭЗ эффект оксида азота (N0). Эта методика, как и интрабрахиальное введение вазодилатирующих препаратов, являются золотым стандартом определения дисфункции эндотелия.

В 1990 г. Б. Се1егта]ег и соавт. впервые описали более доступный неинвазивный ультразвуковой метод определения ЭД с использованием ультразвукового датчика с высоким разрешением 7-12 МГц (ЭЗВД ПА). Поскольку наиболее сильным стимулом для продукции N0 служит напряжение сдвига, связанное с увеличением скорости кровотока и вызывающее вазодилатацию, пропорциональную вырабатываемому эндотелием N0, данная вазодилатация получила название «эндотелий-зависимой» [81].

У пациентов с ХСН различной этиологии (как ишемической, так и неишемической) степень прироста диаметра ПА в фазе РГ существенно уменьшается по мере увеличения функционального класса (ФК) ХСН по 1ЧГУНА. Более того, показано, что менее выраженный вазодилататорный ответ ПА на восстановление кровотока ассоциировался с низкой 5-летней выживаемостью [49].

Венозная окклюзионная плетизмография, основанная на регистрации и оценке скорости пульсовой волны до и после окклюзии в предплечье, практически не используется, так как является крайне трудоемкой [22]. Позитронно-эмиссионная компьютерная томография также пока остается маловостребованной в силу высокой стоимости проведения.

Другим доступным методом, наряду с ЭЗВД ПА, является определение уровней специфических биомаркеров повреждения эндотелиоцитов. При этом, важно определение уровня веществ, которые не только вырабатываются клетками эндотелия, но и тех, которые могут оказывать влияние на эндотелий и его функции.

По скорости образования и по преимущественному направлению секреции (внутриклеточная или внеклеточная) вещества эндотелиального происхождения можно разделить на следующие группы:

1. Факторы, постоянно образующиеся в эндотелии и выделяющиеся из клеток в базолатеральном направлении или в кровь (N0, простациклин).

2. Факторы, накапливающиеся в эндотелии и выделяющиеся из него при стимуляции (vWF, Р-селектин, тканевой активатор плазминогена). Эти факторы могут попадать в кровь не только при стимуляции эндотелия, но и при его активации и повреждении.

3. Факторы, синтез которых в нормальных условиях практически не происходит, однако резко увеличивается при активации эндотелия (эндотелии-1, ICAM-1, VCAM-1, Е-селектин, PAI-1).

4. Факторы, синтезируемые и накапливающиеся в эндотелии (t-PA), либо являющиеся мембранными белками (рецепторами) эндотелия (тромбомодулин, рецептор протеина С).

Одним из наиболее значимых показателей дисфункции эндотелия является концентрация NO. Конечный эффект N0 - антиагрегирующий, противосвертывающий и вазодилататорный. NO предупреждает также рост и миграцию гладких мышц сосудов, тормозит выработку адгезивных молекул, препятствует развитию спазма в сосудах, обладает бактерицидным эффектом. [9]. Однако, учитывая его короткий период полураспада, в кровотоке спектрофотометрически определяют концентрацию нитритов (N02-), используя реакцию Грисса [47].

К наиболее часто используемым для демонстрации дисфункции эндотелия, в том числе и у больных с ХСН, относят фактор фон Виллебранда, vWF - сложный мультимерный адгезивный гликопротеин, синтезируемый эндотелиальными клетками и мегакариоцитами. Его основная функция состоит в том, что он способствует адгезии и агрегации тромбоцитов на поверхности субэндотелия и участвует в образовании фибринового сгустка. In vivo, высвобождение vWF в плазму происходит под воздействием адреналина, вазопрессина никотиновой кислоты, ИЛ-1 и ФНО. В экспериментах было выявлено, что высвобождение vWF происходит под воздействием тромбина, фибрина, гистамина и протеинов системы комплемента С5а-9. Именно тромбин и фибрин обнаруживают в местах

повреждения сосудистой стенки [78]. В нескольких исследованиях было доказано, что высокие уровни vWF являются прогностически неблагоприятным маркером инфарктов миокарда, повторных инфарктов, инсультов и смертельных исходов, особенно у пациентов с артериальной гипертензией, а у пациентов с распространенным атеросклерозом и ревматоидным артритом - тромбоэмболических событий и неблагоприятного прогноза в целом [119].

Доказано, что пациентов с нестабильной стенокардией раннее повышение уровня vWF в первые 48 часов является независимым предиктором нежелательных исходов на 14 и 30 сутки [90].

У пациентов с ОДХСН повышение уровня vWF также является маркером неблагоприятного прогноза. Chin BS и соавт, в исследовании, в которое было включено 77 пациентов с синусовым ритмом и ОДХСН, 53 пациента со стабильным течением ХСН, и 37 здоровых добровольца (группа контроля) показали, что в первой группе отмечались значимо повышенные уровни IL-6 (pcO.OOOl), тканевого фактора ТФ (р=0.041) and vWF (pO.OOOl) уже при поступлении, в отличие от двух других групп, в которых эти показатели не выходили за пределы верхней границы нормы. Спустя 3 месяца на фоне проводимой терапии у пациентов с ОДХСН уровни IL-6 (р< 0.0001) и vWF (р<0.0001) значительно снижались, но оставались гораздо более высокими, чем в двух других группах. Уровни IL6, ТФ и vWF оказались также выше у пациентов, умерших в течение первых 6 месяцев (р=0.008, р=0.037 и р=0.039, соответственно) [37].

Кроме того, у пациентов с ХСН отмечена положительная корреляция между уровнем vWF и классом хронической сердечной недостаточности NYHA [57]. Он также был высоким у пациентов с аневризмой левого желудочка [79].

Стимуляция эндотелия (гипоксия, механическая травма, и др.) сопровождается повышением синтеза не только vWF, но и антигена фактора фон Виллебранда (vWF:Ag) при его высвобождении из тромбоцитов, что

позволяет считать этот гликопротеид еще одним маркером активации/повреждения эндотелия. В некоторых работах было показано, что локальный воспалительный процесс в сосудистой стенке возможен даже при клинической ремиссии у пациентов с различными формами васкулитов, отражением которого является повышение концентрации vWF:Ag [30].

Связь между главным вазоконстрикторным пептидом эндотелином-1 (ЕТ-1) и тяжестью ХСН неоднократно демонстрировалась многими исследователями. [106]. Так, Galatius S. et al в своем исследовании показали положительную корреляцию между ЕТ-1 и vWF у пациентов как с застойной сердечной недостаточностью, так и после трансплантации сердца у пациентов с идиопатической дилатационной кардиомиопатией [122]. По данным Takayoshi Tsutamoto и совт. высокие уровни ЕТ-1 и молекулы внутриклеточной адгезии sICAM-1 у пациентов с застойной ХСН имеют обратнопропорциональную зависимость с ФВ, положительно коррелируют с тяжестью ХСН, а также смертельными исходами, то есть имеют важное прогностическое значение. [109].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шевченко, Ирина Владимировна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агеев Ф.Т., Беленков Ю.Н, Фомин И.В. и др. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации-данные ЭПОХА-ХСН. Сердечная Недостаточность. 2006; 7(1): 112-115.

2. Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Эндотелиальная дисфункция и сердечная недостаточность: патогенетическая связь и возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Consilium Medicum. 2001; 3(2): 661-663.

3. Арикстра: инструкция по применению. 14.10.2011. www.rlsnet.ru

4. Багдасарян А.Г., Криволапое К.К., Моисеев С.В. Дисфункция эндотелия при болезнях периферических артерий и вен. Клиническая фармакология и терапия. 2015; 24(2): 54-58.

5. Беленков Ю.Н, Фомин И.В., Мареев В.Ю. и др. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации - данные ЭПОХА-ХСН (часть 2). Сердечная Недостаточность. 2006; 7(3): 3-7.

6. Воронков Л.Г., Шкурат И.А., Луцак Е.А. Влияние милдроната на эндотелийзависимую вазодилатацию у больных хронической сердечной недостаточностью: двойное слепое перекрестное исследование. РФК. 2008; 2: 38^0.

7. Гендлин Т.Е., Тронина О.А., Сторожаков Г.И. Эндотелий как орган -мишень. Как лечить измененный эндотелий? Что мы знаем в начале XXI века? Сердце: журнал для практикующих врачей. 2011; 1(57): 32-37.

8. Закирова А.Н., Абдюкова Э.Р. Влияние Р-адреноблокаторов на ремоделирование миокарда и адгезивную функцию эндотелия у больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью и фибрилляцией предсердий. Кардиология. 2010; 3: 11-15.

9. Зотова И.В., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза. Кардиология. 2002; 4: 58-67.

10. Киричук В.Ф., Глыбочко П.В., Пономарева А.И. Дисфункция эндотелия. Саратов: изд-во Саратовского мед.ун-та. 2008. - 129 с.

11. Клексан: инструкция по применению. 22.09.2010. www.rlsnet.ru.

12. Кобалава Ж.Д., Виллевальде С.В., Багманова Н.Х., Шевченко И.В. Пути оптимизации антикоагулянтной профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности: результаты российского регистра РЭТРО-СН. РМЖ. Кардиология. 2013; 12: 593-600.

13. Курлянская Е.К., Денисевич Т.Д. Вклад бета-адреноблокаторов в комплексную терапию хронической сердечной недостаточности с различными вариантами дисфункции эндотелия. Кардиология в Беларуси. 2009; 6(07): 98-109.

14. Мареев В.Ю., Арутюнов Г.П., Асташкин Е.И. и др. Острая декомпенсированная сердечная недостаточность. Согласованная позиция российских экспертов - 2014. Сердечная Недостаточность. 2014; 15(5): 321— 336.

15. Мареев В.Ю., Даниелян М.Ю. Эпидемиологическое обследование больных ХСН в реальной "практике ЭПОХА-О-ХСН. Сердечная недостаточность. 2003; 4(3): 116-20.

16. Национальные рекомендации по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности (четвертый пересмотр). Сердечная недостаточность. 2013; 7(81): 379-472.

17. Ольбинская Л.И. Найманн Ю.И. Кардиоселективный (3-блокатор небиволол в коррекции нарушений в системе эндотелина-1 у больных ХСН. Сборник тезисов международного симпозиума «Центральная нервная система и патология органов кровообращения». С.-Петербург, 18-19 мая. 2006:61.

18. Прощаев К.И., Ильницкий А.Н., Бессарабов В.И., Павлова Т.В., Кветная Т.В., Болховитина О.А. Молекулярные основы развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности в пожилом и старческом возрасте. Молекулярная медицина. 2012; 6: 92-99.

19. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Флебология 2010; 4(2): 26-31.

20. Терещенко С.Н. Систолическая функция левого желудочка в развитии хронической сердечной недостаточности и ингибиторы АПФ. Consilium Medicum. 2002; 04(11): 598-602.

21. Терещенко С.Н., Демидова И.В., Левчук H.H., Кобалава Ж.Д. Клинико-статистичеекий анализ хронической сердечной недостаточности. Терапевтический архив. 1999; 1: 42-46.

22. Уразовская И.Л. Эндотелиальная дисфункция у больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. Креативная кардиология. 2010; 2: 5-24.

23. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия- причина или следствие метаболического синдрома? РМЖ. 2001; 9(2): 88-92.

24. Ющук E.H., Васюк Ю.А., Хадзегова А.Б. и др. Эндотелиальная дисфункция при заболеваниях сердечно-сосудистой системы и методы ее коррекции. Клиническая фармакология и терапия. 2005; 14(3): 85-88.

25. Abraham D.? Hofbauer R., Schäfer R., et al. Selective downregulation of VEGF-A165, VEGF-Rl, and decreased capillary density in patients with dilative but not ischemic cardiomopathy. Circ Res. 2000; 87: 644-7.

26. Adams K.F., Fonarow G.C., Emerman C.L. et al. For the ADHERE Scientific Advisory Committee and Investigators. Characteristics and outcomes of patients hospitalized for heart failure in the United States: rationale, design, and preliminary observations from the first 100,000 cases in the Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE). Am Heart J. 2005; 149: 209-216.

27. Akshay S.D., Lynne W. Stevenson. Rehospitalization for Heart Failure Predict or Prevent? Circulation. 2012; 126: 501-506.

28. Alexander G.G. Turpie. Selective factor Xa inhibition with fondaparinux: from concept to clinical benefit. Eur Heart J. 2008; 10(C): C1-C7.

29. Arakawa H., Ikeda U., Hojo Y., Ueno S., Nonaka-Sarukawa M., Yamamoto K., Shimada K. Decreased serum vascular endothelial growth factor concentrations in patients with congestive heart failure. Heart. 2003; 89: 207-208.

30. Blake G J., Ridker P.M. Novel clinical marcers of vascular wall inflammation. Circ. Res. 2001; 89: 763-771.

31. Bui A.L., Horwich Т., Fonarow G. Epidemiology and risk profile of heart failure. Nat Rev Cardiol. 2011; 8(1): 30^11.

32. Buus N.H., Böttcher M., Hermansen F., Sander M., Nielsen T.T., Mulvany MJ. Influence of nitric oxide synthase and adrenergic inhibition on adenosine-induced myocardial hyperemia. Circulation. 2001; 104: 2305-2310.

33. Celermajer D.S, Adams M., Clarkson P. et al. Passive smoking and impaired endothelium-dependent arterial dilation in healthy young adults. N. Engl. J. Med. 1996;334:150-154.

34. Celermajer D.S.,Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-envasive detection od endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet. 1992; 340(8828): 1111-1115.

35. Deanfield J.E., Halcox J.P., Rabelink T.J. Endothelial function and dysfunction: testing and clinical relevance. Circulation. 2007; 115: 1285-1295.

36. Cheng D., Rodriguez R.M., Perkett E.A., et al. Vascular endothelial growth factor in pleural fluid. Chest. 1999; 116: 760-5.

37. Chin B.S., Conway D.S., Chung N.A., Blann A.D., Gibbs C.R., Lip G.Y. Interleukin-6, tissue factor and von Willebrand factor in acute decompensated heart failure: relationship to treatment and prognosis. Blood Coagul Fibrinolysis. 2003; 14(6): 515-21.

38. Chong A.Y., Blann A.D., Patel J, et al. Endothelial dysfunction and damage in congestive heart failure: relation of flow-mediated dilation to circulating endothelial cells, plasma indexes of endothelial damage, and brain natriuretic peptide. Circulation. 2004; 110: 1794-1798.

39. Cioffi G., Pozzoli M., Forni G. et al. Systemic thromboembolism in chronic heart failure: a prospective study in 406 patients. Eur Heart J. 1996; 17(9): 13811389.

40. Cohen A.T., Davidson B.L., Gallus A.S., et al. Efficacy and safety of fondaparinux for the prevention of venous thromboembolism in older acute medical patients: randomised placebo controlled trial. BMJ. 2006; 332: 325-9.

41. Cohen A.T., Tapson V.F., Bergmann J.F. et al. Venous thromboembolism risk and prophylaxis in the acute hospital care setting (ENDORSE study): a multinational cross-sectional study. Lancet. 2008; 371(9610): 387-94.

42. Cohen A.T., Tapson V.F., Bergmann J.F. et al. Venous thromboembolism risk and prophylaxis in the acute hospital care setting (ENDORSE study): a multinational cross-sectional study. Lancet. 2008;371(9628):1914.

43. Colombo P.C.; Banchs J.E., Celaj S. Endothelial cell activation in patients with decompensated heart failure. Circulation. 2005; 111: 58-62.

44. Colombo P.C., Rastogi S., Onat D., et al. Activation of endothelial cells in conduit veins of dogs with heart failure and veins of normal dogs after vascular stretch by acute volume loading. J Card Fail. 2009; 15: 457-463.

45. Decousus H., Tapson V.F., Megmann J.F. Factors at admisiion associated with bleeding risk in medical patients: findings from the IMPROVE investigators. Chest. 2011; 139(1): 69-79.

46. Eikelboom J., Cohen A.T., Turpie A.G. Fondaparinux reduces symptomatic pulmonary embolism and death in patients hospitalized with congestive heart failure: a sub-analysis of the randomized ARTEMIS trial. (Abstract P477). Eur Heart J. 2007; 28: 50.

47. Esper R., Nordaby R., Vilarino J.et al. Endothelial dysfunction: a comprehensive appraisal. Cardiovasc. Diabetol. 2006; 5: 4.

48. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. Eur Heart J. 2012; 33: 1787-47.

49. Fischer D., Rossa S., Landmesser U. et al. Endothelial dysfunction in patients with chronic heart failure is independently associated with increased incidence of hospitalization, cardiotransplantation, or death. Europ Heart J. 2005; 26(1): 65-9.

50. Fischer D., Rossa S., Landmesser U., et al. Endothelial dysfunction in patients with chronic heart failure is independently associated with increased incidence of hospitalization, cardiac transplantation, or death. Eur Heart J. 2005; 26(1): 65-69.

51. Formiga F., Chivite D, Manito N., Osma V., Miravet S., Pujol R. One-year follow-up of heart failure patients after their first admission. Q J Med. 2004; 97: 81-86.

52. Ganda A., Onat D., Demmer R., Vittorio T., Sabbah H., Colombo P. Venous Congestion and Endothelial Cell Activation in Acute Decompensated Heart Failure. Curr Heart Fail Rep. 2010; 7(2): 176-174.

53. Georgescua A., Alexandrua N., Nemeczb M., Popov D. Enoxaparin reduces adrenergic contraction of resistance arterioles in aging and in aging associated with diabetes via engagement of MAP kinase pathway. Blood Coagulation and Fibrinolysis. 2011; 22(4): 310-316.

54. Georgescu A, Popov D, Capraru M, Simionescu M. Enoxaparin: a low molecular weight heparin, restores the altered vascular reactivity of resistance arteries in aged and aged-diabetic hamsters. Vase Pharmacol. 2003; 40: 167-174.

55. Iba T., Okamoto K., Ohike T., Tajirika T., Aihara K., Watanabe S., Kayhanian H. Enoxaparin and Fondaparinux Attenuates Endothelial Damage in Endotoxemic Rats. The Journal of TRAUMA. Injury, Infection, and Critical Care. 2011; 20(20): 30.

56. Iba T., Takayama T. Enoxaparin attenuates endothelial damage with less bleeding compared to unfractionated heparin in endotoxemic rats. Shock. 2009; 32: 530-534.

57. Gibbs C.R., Blann A.D., Watson R.D., Lip G.Y. Abnormalities of hemorheological, endothelial, and platelet function in patients with chronic heart failure in sinus rhythm: effects of angiotensin converting enzyme inhibitor and beta-blocker therapy. Circulation. 2001; 103: 1746-51.

58. Go A., Mozaffarian D., Roger V., et al. Heart disease and stroke statistics -2013 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2013; 127-145.

59. Goldberg R., Ciampa J., Lessard D., Meyer T., Spencer F. Long-term Survival after Heart Failure. A Contemporary Population-Based Perspective. Arch Intern Med. 2007; 167(5): 490^96.

60. Gombos T., Makó V., Cervenak L., Papassotiriou J., Kunde J., Hársfalvi J., Forhécz Z., Prohászka Z. Levels of von Willebrand factor antigen and von Willebrand factor cleaving protease (ADAMTS13) activity predict clinical events in chronic heart failure. Thromb Haemost. 2009; 102: 573-580.

61. Gounari P., Tousoulis D., Antoniades C., et al. Rosuvastatin but not ezetimibe improves endothelial function in patients with heart failure, by mechanisms independent of lipid lowering. Int J Cardiol. 2010;142:87-91.

62. Guyatt G., Akl E., Crowther M.. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. CHEST. 2012; 141(2): 7S-47S.

63. Heijer M., Willems H.P., Blom H.J., et al. Homocysteine lowering by B vitamins and the secondary prevention of deep-vein thrombosis and pulmonary embolism. A randomized,placebo-controlled, double blind trial. Blood 2007; 109: 139-44.

64. Heit J.A. Venous thromboembolism epidemiology: implications for prevention and management. Semin Thromb Hemost. 2002; 28(2): 3-13.

65. Hernandez A.F., Hammill B., Kociol R. et al. Potential effectiveness for anticoagulation among elderly heart failure patients without atrial fibrillation? An Analysis of the ADHERE Registry linked to Medicare claims. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2012; 5: A295.

66. Hojo Y., Ikeda U., Zhu Y., et al. Expression of vascular endothelial growth factor in patients with acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2000; 35: 968-73.

67. Howell M.D., Geraci J.M., Knowlton A.A. Congestive heart failure and outpatient risk of venous thromboembolism: a retrospective, case-control study. J Clin Epidemiol. 2001; 54: 810-816.

68. Hull R., Schellong S., Tapson V. et al. Extended-duration venous thromboembolism (VTE) prophylaxis in acutely ill medical patients with recent reduced mobility: the EXCLAIM study. J Thromb Thrombolysis. 2006; 22(1): 31-38.

69. Iba T., Okamoto K., Ohike T., et al. Enoxaparin and fondaparinux attenuates endothelial damage in endotoxemic rats. J Trauma Acute Care Surg. 2012; 72(1): 177-82.

70. Iba T., Takayama T. Enoxaparin attenuates endothelial damage with less bleeding compared with unfractionated heparin in endotoxemic rats. Shock. 2009; 32(5): 530—4.

71. Joynt K.E., Jha A.K. Who has higher readmission rates for heart failure, and why? Implications for efforts to improve care using financial incentives. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2011; 4: 53-59.

72. Jackowski O., Pedzinska A., Hirnle T. et al. Influence of low molecular weight heparin preparations on human internal thoracic artery contraction. Eur J Cardiothorac Surg. 2004; 26: 951-955.

73. Kjekshus J., Dunselman P., Blideskog M. et al. A statin in the treatment of heart failure? Controlled rosuvastatin multinational study in heart failure (CORONA): Study design and baseline characteristics. Eur J Heart Fail. 2005; 7(6): 1059-1069.

74. Kleber E.X., Witt C., Vogel G. et al. Randomized comparison of enoxaparin with unfractionated heparin for the prevention of venous thromboembolism in medical patients with heart failure or severe respiratory disease. Heart J. 2003; 145:614-621.

75. Kociol R.D., Horton J.R., Fonarow G.C., Reyes E.M., Shaw L.K., O'Connor C.M., Felker G.M., Hernandez A.F. Admission, discharge, or change in B-type natriuretic peptide and long-term outcomes: data from Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients with Heart Failure (OPTIMIZE-HF) linked to Medicare claims. Circ Heart Fail. 2011; 4(5): 628-36.

76. Levy D. et al. Long-term trends in the incidence of and survival with heart failure. N Engl J Med. 2002; 347: 1397-1402.

77. Libby P., Aikawa M., Jain M.K. Vascular endothelium and atherosclerosis. Hand b Exp Pharmacol. 2006: 285-306.

78. Lip G.Y., Blann A. von Willebrand factor: a marker of endothelial dysfunction in vascular disorders? Cardiovasc Res. 1997; 34: 255-65.

79. Lip G.Y., Lowe G.D., Metcalfe M.J., Rumley A., Dunn F.G. Effects of warfarin therapy on plasma fibrinogen, von Willebrand factor, and fibrin D-dimer in left ventricular dysfunction secondary to coronary artery disease with and without aneurysms. Am J Cardiol. 1995; 76: 453-8.

80. Lloyd-Jones D.M., Larson M.G., Leip E.P., Beiser A., Dagostino R.B., Kannel W.B., Murabito J.M., Vasan R.S., Benjamin E.J., Levy D. Framingham Heart Study. Lifetime Risk for developing congestive heart failure: the Framingham Heart Study. Circulation. 2002; 106: 3068-3072.

81. Ludmer P.L., Selwyn A.P., Shook T.L., et al. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med. 1986; 315: 1046-51.

82. Lenarda A., Tavazzi L., Senni M., Metra M., Gorini M., et al. on the behalf of IN-HF (Italian Network on Heart Failure) Outcome Investigators. Multicenter Prospective Observational Study on Acute and Chronic Heart Failure. One-Year Follow-up Results of IN-HF (Italian Network on Heart Failure) Outcome Registry. Circulation: Heart Failure. 2013; 6: 473^181.

83. Lutz L., Haas S., Hach-Wunderle V. et al.Venous thromboembolism in internal medicine: risk assessment and pharmaceutical prophylaxis: publication for the specialist platform. Med. Welt. 2002; 53: 231-234.

84. Mahan C.E., Pini M., Spyropoulos A.C. Venous thromboembolism prophylaxis with unfractionated heparin in the hospitalized medical patient: the case for thrice daily over twice daily dosing. Intern Emerg Med. 2010; 5(4): 299-306.

85. Migliacci R., Becattini C., Pesavento R., at al. Endothelial dysfunction in patients with spontaneous venous Thromboembolism. The hematology journal, 2007; 92(06): 812-812.

86. Meng-Cheng Chiang,Wei-Hsian Yin, Hsu-Lung Jen.Vascular Cell Adhesion Molecule-1 as a prognostic marker in patients with end-stage heart failure. Acta Cardiol Sin. 2004; 20: 94-104.

87. Meyer B., Mortl D., Strecker K., Hulsmann M.et al. Flow-mediated vasodilation predicts outcome in patients with chronic heart failure comparison with B-type Natriuretic Peptide. JACC. 2005; 46(6): 1111-8.

88. Meta-analysis Global Group in Chronic Heart Failure (MAGGIC). The survival of patients with heart failure with preserved or reduced left ventricular ejection fraction: an individual patient data meta-analysis. Eur Heart J. 2012; 33: 1750-1757.

89. Montalescot G., Collet J.P., Lison L., Choussat R., Ankri A. et al. Effects of various anticoagulant treatments on von Willebrand factor release in unstable angina. J Am Coll Cardiol. 2000; 36: 110-14.

90. Montalescot G., Philippe F., Ankri A., Vicaut E., Bearez E., et al. Early increase of von Willebrand factor predicts adverse outcome in unstable coronary artery disease: beneficial effects of enoxaparin. Circulation. 1998; 98: 294-9.

91. Naumnik B., Pawlak K., Mys'liwiec M. Unfractionated heparin but not enoxaparin causes delayed plasma PAI-1 depletion in hemodialysis patients: a prospective study. Clin Appl Thromb Hemost. 2009; 15: 84-91.

92. Neufeld G., Cohen T., Gengrinovitch S., et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors. FASEB J. 1999; 13: 9-22.

93. Nyga O. et al. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease. N. Engl. J. Med. 1997; 337: 230-236.

94. Oikonomou E., Tousoulis D., Siasos G., Zaromitidou M., Papavassiliou A., Stefanadis Ch..The Role of Inflammation in Heart Failure: New Therapeutic Approaches. Hellenic J Cardiol. 2011; 52: 30-40.

95. Pasceri V., Willerson J. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells. Circulation. 2000; 102: 2165-2168.

96. Pearlman J.D., Hibberd M.G., Chuang M.L., et al. Magnetic resonance mapping demonstrates benefits of VEGF-induced myocardial angiogenesis. Nature Med. 1995; 1: 1085-1089.

97. Piazza G., Fanikos J., Zayaruzny M., Goldhaber S,Z. Venous thromboembolic events in hospitalised medical patients. Thromb Haemost. 2009; 102(3): 505-510.

98. Quere I., Perneger T.V., Zittoun J., et al. Red blood cell methylfolate and plasma homocysteine as risk factors for venous thromboembolism: a matched case-control study. Lancet. 2002; 359: 747-752.

99. Ridker P., Buring J., Cook N., Rifai N. C-reactive protein, the metabolic syndrome, and risk of incident cardiovascular events: an 8-year follow-up of 14719 initially healthy American women. Circulation. 2003; 107: 391-397.

100. Ranjit J. et al. Activation of Endothelial and Coagulation Systems in Left Ventricular Assist Device Recipients. Ann Thorac Surg. 2009; 88: 1171-1179.

101. Shimpo M., Ikeda U., Maeda Y. et al. AAV-mediated VEGF gene transfer into skeletal muscle stimulates angiogenesis and improves blood flow in a rat hindlimb ischemia model. Cardiovasc Res. 2002; 53: 993-1001.

102. Sato N., Kajimoto K., Asai K. et al. Acute decompensated heart failure syndromes (ATTEND) registry. A prospective observational multicenter cohort study: Rationale, design, and preliminary data. Am. Heart J. 2010; 159(6): 949955.

103. Sarmento P.M., Fonseca C., Marques F., et al. Acutely decompensated heart failure: characteristic of hospitalized patients and opportunities to improve their care. Rev Port Cardiol. 2006; 25(1): 13-27.

104. Scherrer-Crosbie M, Ullrich R, Bloch K.D., Nakajima H., Nasseri B., Aretz H.T., Lindsey M.L., Vancon A.C., Huang P.L., Lee R.T., Zapol W.M., Picard M.H. Endothelial nitric oxide synthase limits left ventricular remodeling after myocardial infarction in mice. Circulation. 2001; 104: 1286-1291.

105. Shindel A. W., Kishore S., Lue T. F. Drugs designed to improve endothelial function: effects on erectile dysfunction. Curr Pharm Des. 2008; 14(35): 3758-67.

106. Spieker L.E., Noll G., Ruschitzka F.T., Lüscher T.F. Endothelin receptor antagonists in congestive heart failure: a new therapeutic principle for the future? J Am Coll Cardiol. 2001; 37(6): 1493-505.

107. Sitges M., Roig E., Morales M. Impaired endothelium-dependent forearm vasodilation in idiopathic dilated cardiomyopathy. Rev Esp Cardiol. 2005; 58: 477-83.

108. Thai H., Do B., Tran T., Gaballa M., Goldman S.G. Aldosterone antagonism improves endothelial-dependent vasorelaxation in heart failure via upregulation of endothelial nitric oxide synthase production. J Card Fail. 2006; 12: 240-245.

109. Tsutamoto T., Hisanaga T., Fukai D., Wada A., Maeda Y., Maeda K., Kinoshita M. Prognostic value of plasma soluble intercellular adhesion molecule-1 and endothelin-1 concentration in patients with chronic congestive heart failure. Am J Cardiol. 1995; 76: 803-808.

110. Turpie A.G. Thrombosis prophylaxis in the acutely ill medical patient: insights from the prophylaxis in MEDical patients with ENOXaparin (MEDENOX) trial. Am J Cardiol. 2000; 86(12B): 48M-52M.

111. Upchurch G. Jr, Goodman D., Willoughby S. Heparin reacts with and inactivates nitric oxide. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2001: 6(2); 163-173.

112. Upchurch G.R. Jr, Welch G.N., Freedman J.E., et al.The effect of heparin on vascular endothelial function by monitoring intracellular accumulation of cGMP. High-dose heparin decreases nitric oxide production by cultured bovine endothelial cells. Circulation. 1997; 95: 2115-2121.

113. Van der Wal H.H., Comin-Colet J., Klip I.T., Enjuanes C., Grote Beverborg N., Vitamin B12 and folate deficiency in chronic heart failure. Heart. 2014; 101(4): 302-10.

114. Venugopal S., Devaraj S., Yuhanna I. et al. Demonstration that C-reactive protein decreases eNOS expression and bioactivity in human aortic endothelial cells. Circulation. 2002; 2106: 1439-1441.

115. Verma S., Badiwala M.V., Weisel R.D., Li S.H., Wang C.H. et al. C-reactive protein activates the nuclear factor-kappaB signal transduction pathway in saphenous vein endothelial cells: implications for atherosclerosis and restenosis. J Thorac Cardiovasc Surg. 2003; 126(6): 1886-91.

116. Verma S., Wang C.H., Li S.H. et al. A self-fulfilling prophecy: C-reactive protein attenuates nitric oxide production and inhibits angiogenesis. Circulation. 2002; 106:913-919.

117. Verma S., Li S.H., Badiwala xvLy., fy/al. Endothelin antagonism and interleukin-6 inhibition attenuate the proatherogenic effects of C-reactive protein. Circulation. 2002; 105: 1890-1896.

118. Vogel R. Measurement of endothelial function by brachial artery flow-mediated vasodilatation. Am J Cardiol. 2001; 88(2A): 31E-4E.

119. Wallberg-Jonsson S., Dahlen G.H., Nilsson T.K., Ranby M., Rantapaa-Dahlqvist S. Tissue plasminogen plasminogen activator inhibitor-1 and von Willebrand factor in rheumatoid arthritis. Clin.Rheumatol. 1993; 12: 318-24.

120. Wen-Pin Huang, Wei-Hsian Yin, Hsu-Lung Jen. C-reactive protein levels in chronic congestive heart failure. Acta Cardiol Sin. 2004; 20: 7-14.

121. White M. et al. Increased systemic inflammation and oxidative stress in patients with worsening congestive heart failure: improvement after short-term inotropic support. Clinical Science. 2006; 110: 483-489.

122. Wroblewski H., Sorensen V.B., Bie P., Parving H.H., Kastrup J. Endothelin and von Willebrand factor as parameters of endothelial function in idiopathic dilated cardiomyopathy: different stimuli for release before and after heart transplantation? Am Heart J. 1999; 137: 549-54.

123. Xiaoping Li et al. Plasma NT pro-BNP, hs-CRP and big-ET levels at admission as prognostic markers of survival in hospitalized patients with dilated cardiomyopathy: a single-center cohort study. BMC. Cardiovascular Disorders. 2014; 14: 67.

124. Yancy C. et al. 2013 ACCF/AHA Heart Failure Guideline. Full Text. JACC 2013; 62(16): el47-239.

125. Yap S., Boers G.H., Wilcken B., et al. Vascular outcome in patients with homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency treated chronically: a multicenter observational study. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2001; 21: 2080-5.