Эндокринная офтальмопатия:диагностика,особенности течения после радиойодтерапии болезни Грейвса тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат медицинских наук Шеремета, Марина Сергеевна

• Шеремета, Марина Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шеремета, Марина Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1.

Радиойодтерапия болезни Грейвса, как фактор риска эндокринной офтальмопатии? (обзор литературы).

1.1 Терапия радиоактивным йодом.

1.2 Дозы облучения.

1.3 Течение эндокринной офтальмопатии после радиойодтерапии.

1.4 Патогенез эндокринной офтальмопатии ассоциированной с радиоактивным йодом.

1.5 Рекомендации по проведению радиойодтерапии, принятые Европейской группой врачей по изучению офтальмопатии Грейвса (EUGOGO) 2007.

1.6. Факторы риска эндокринной офтальмопатии.

1.7. Использование тиреостатиков при проведении радиойодтерапии.

1.8 Компьютерная томография в диагностике эндокринной офтальмопатии.

ГЛАВА II Материалы и методы.

2.1. Объем и структура проведенных исследований.

2.2. Функциональные тесты и визуализация щитовидной железы.

2.3. Офтальмологическое обследование.

2.4. Мультиспиральная компьютерная томография орбит.

2.5. Оценка качества жизни пациентов с эндокринной офтальмопатией.

2.6. Радиойодтерапия болезни Грейвса.

2.7. Методы статистического анализа результатов исследования.

Глава III.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Компьютерно-томографический метод визуализации орбиты в диагностике эндокринной офтальмопатии.

3.1.1. Показатели мультиспирапьной компьютерной томографии орбит контрольной группы

3.1.2. Показатели мультиспирапьной компьютерной томографии орбит с разной степенью тяжести ЭОП.

3.1.3. Показатели мультиспирапьной компьютерной томографии орбит в зависимости от активности эндокринной офтальмопатии.

3.2. Клиническое значение антител к рецептору ТТГ у больных болезнью Грейвса и эндокринной офтальмопатией.

3.3 Проспективное исследование клинического течения эндокринной офтальмопатии после радиойодтерапии болезни Грейвса.

3.3.1. Анализ клинического течения эндокринной офтальмопатии в зависимости от функционального состояния щитовидной железы и активности антирецепторных антител в постлучевом периоде.

3.3.2. Анализ клинического течения эндокринной офтальмопатии в зависимости от факта наступления/отсутствия эффекта от радиойодтерапии.

3.3.3. Анализ данных мул ыио тральной компьютерной томографии в зависимости от факта наступления/отсутствия эффекта от радиойодтерапии.

3.3.4. Анализ клинического течения эндокринной офтальмопатии в зависимости от сроков наступления пострадиационного гипотиреоза.

3.4. Факторы риска прогрессировала ЭОП после радиойодтерапии болезни Грейвса.

Глава IV Обсуждение собственных результатов.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эндокринная офтальмопатия:диагностика,особенности течения после радиойодтерапии болезни Грейвса»

Актуальность проблемы

Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) является наиболее частой (50-87% случаев) и тяжелой патологией, осложняющей течение болезни Грейвса (БГ) [Bahn RS, 1993; Bartallena L, 2000, Фадеев В.В; 2002]. Она может развиваться до, во время и после манифестации тиреотоксикоза. Развитие ЭОП сопровождается патологическими изменениями в мягких тканях орбиты: ретробульбарной клетчатке (РБК), экстраокулярных мышцах (ЭОМ), вовлечением зрительного нерва (ЗН) и роговицы, а также придаточного аппарата глаза (век, конъюнктивы, слезного мясца, слезной железы (СЖ)) [Бровкина А.Ф, 2004]. В тяжелых случаях ЭОП является инвалидизирующим заболеванием, снижающим качество жизни (КЖ) пациентов [Gerding MN et al., 1997].

Известно, что хорошо контролируемое консервативное лечение БГ положительно влияет на течение ЭОП. В то же время активно дискутируется

Su* вопрос о целесообразности применения радиойодтерапии (РИТ) в лечении пациентов с БГ и синхронными проявлениями ЭОП. На сегодняшний день РЙТ является методом выбора лечения БГ. Мнения о ее влиянии на течение к*

ЭОП противоречивы. Имеются сообщения о том, что в ряде случаев РИТ провоцирует развитие и ухудшает течение ЭОП [Bartallena L et al., 1998, Burch H В et al.,2001]. Так, например, по данным исследования, проведенного Tallstedt с соавторами, на фоне РЙТ утяжеление ЭОП происходило существенно чаще (33%), чем на фоне терапии тиреостатиками (10%) или после хирургического лечения (16%) [Tallstedt et al., 1992]. В других исследованиях был получен противоположный результат: ухудшение течения ЭОП было зарегистрировано лишь у 4% пациентов [Aron-Rosa D et al., 1975], или было сопоставимо с результатами тиреоидэктомии и лечения тиреостатиками [Sridama V,1989]. Патогенетические механизмы возможного прогрессирования ЭОП могут быть связаны с активацией аутоиммунных процессов в ретро-орбитальной ткани [Bartlena L, 1989; Aizawa YJ995]. Известно, что антитела к рецептору тиреотропного гормона (AT к рТТГ), являясь основным антигеном, ответственным за развитие БГ, присутствует на фибробластах и клетках орбитальных тканей и титры AT к рТТГ наиболее высоки у больных БГ с клиническими проявлениями ЭОП \Burch НВ,1993; Bartallena L, 2002]. В этой связи AT к рТТГ могут явиться фактором, провоцирующим развитие ЭОП de novo и прогрессирование уже развившейся ЭОП после РЙТ. Доказано, что реальная частота ЭОП у пациентов БГ намного выше (80-90%), если учитывать долю субклинических форм. Их верификация требует применения современных высокоинформативных цифровых методов визуализации орбит с определением состояния ретробульбарных тканей. В качестве такого инструмента диагностики может быть использована мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ).

Таким образом, представлялось актуальным на основании офтальмологических, томографических и иммунологических методов исследования оценить влияние РЙТ на течение ЭОП у пациентов с БГ,

KJ> установить факторы риска прогрессировать ЭОП после РИТ, усовершенствовать подходы к диагностике и ведению данной категории больных.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЦЕЛЬ: оптимизировать подходы к диагностике ЭОП, идентифицировать факторы риска прогрессирования ЭОП после радиойодтерапии БГ.

ЗАДАЧИ:

1. Сопоставить клинические данные с данными компьютерно-томографической визуализации орбит у пациентов с разной степенью тяжести и активности ЭОП.

2. Установить клиническое значение AT к рТТГ у больных ЭОП и БГ.

3. Провести проспективное исследование течения ЭОП после РЙТ БГ:

• Изучить взаимосвязь течения заболевания с функциональным состоянием щитовидной железы (ЩЖ) и активностью антирецепторных антител в постлучевом периоде.

• Изучить течение ЭОП в зависимости от факта наступления/отсутствия пострадиационного гипотиреоза

4. Идентифицировать факторы риска прогрессирования ЭОП после РЙТ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Установлены факторы, ассоциированные с ухудшением течения ЭОП

1 о 1 после РИТ: неэффективная радиоабляция щитовидной железы (ЩЖ) LJXI * (отсутствие пострадиационного гипотиреоза), персистенция AT к рТТГ >10 IU/1 в течение года, исходный некомпенсированный тиреотоксикоз, отсутствие компенсации тиреотоксикоза через 6 и 12 месяцев, курение.

2. Представлены доказательства важной патогенетической значимости уровня ТТГ рецепторных AT в развитии ЭОП: положительная корреляция между уровнем AT к рТТГ и активностью ЭОП по шкале клинической активности (CAS), а также тяжестью ЭОП.

3. Разработан протокол МСКТ, позволяющий оптимизировать диагностику ЭОП.

4. Изучены МСКТ параметры структур орбиты в зависимости от фазы активности и тяжести ЭОП. Выделено 8 наиболее значимых (МСКТ) параметров для определения тяжести ЭОП: мышечный индекс, пролапс жировой ткани, апикальное сгущение, протрузия глазного яблока, диаметр ЗН на 1см от заднего полюса, длина ЗН, коэффициент соотношения длина/диаметр ЗН, ширина СЖ.

5. Установлена достоверная связь между показателями МСКТ и данными экзофтальмометрии, ретракции век, шириной глазной щели, лагофтальмом, визуальными и косметическими характеристиками качества жизни пациентов с ЭОП.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Усовершенствованы подходы к мультиспирально-томографической визуализации орбит у пациентов с ЭОП. Рекомендовано проведение компьютерной томографии (КТ) пациентам с тяжелой и средней тяжести ЭОП, а также при подозрении на оптическую нейропатию (ОН). Определены факторы риска ухудшения течения ЭОП после РЙТ, которые следует учитывать при планировании РИТ и в постлучевом периоде. Апробация работы

Апробация диссертации состоялась на межотделенченской научной конференции в ФГУ Эндокринологический научный центр 17 февраля 2010 года. Результаты исследования были представлены в виде устных докладов на Научно-практической нейроофтальмологической конференции «Актуальные вопросы нейроофтальмологии» (Москва, 25 января 2008.), Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные проблемы современной эндокринологии» (Москва, 14 октября 2008 г.), Всероссийском конгрессе «Современные технологии в эндокринологии» (Москва, 23-26 ноября, 2009 г.). По теме диссертации опубликовано и подготовлено к печати 7 научных работ, из них 2 в рецензируемых отечественных научных журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертаций.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, содержит 43 таблицы, 32 рисунка. Список литературы содержит 133 источников.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Шеремета, Марина Сергеевна

выводы

1. Наиболее значимыми компьютерно-томографическими параметрами, ассоциированными с тяжестью ЭОП по критериям NOSPECS, являются суммарный мышечный индекс, апикальное сгущение, длина зрительного нерва, диаметр зрительного нерва на расстоянии 1 см от заднего полюса глазного яблока, индекс соотношения длины к диаметру зрительного нерва, ширина слезной железы.

2. Активность ЭОП отражают денситометрические показатели экстраокулярных мышц и ретробульбарной клетчатки:

• Активная фаза ассоциируется: с отрицательными значениями денситометрических показателей ЭОМ (0 — минус 39, 30,3% орбит) и РБК (минус 116 - минус 30 HU, 91,7% орбит).

• Переход в фиброз (неактивная фаза) ассоциируется с повышением максимальной плотности ЭОМ (+98 HU, 10,2% орбит) и РБК (минус 30 +20 HU, 42,1% орбит) и появлением на томограммах гиперденсных линейных структур, сливающихся в крупные очаги.

3. Высокий уровень и высокий процент выявления антител к рТТГ в активную фазу, наряду с зависимостью титра антител от тяжести ЭОП свидетельствует об их ведущей роли в патогенезе заболевания и неблагоприятном прогнозе ЭОП.

4. После радиойодтерапии болезни Грейвса скорость регрессии симптомов ЭОП определяется эффективностью радиоабляции щитовидной железы 131Г. декомпенсация тиреотоксикоза ухудшает течение эндокринной офтальмопатии в постлучевом периоде.

5. Сроки наступления пострадиационного гипотиреоза (3/6 месяцев) не отражаются на клиническом течении ЭОП, что подтверждается данными компьютерно-томографической визуализации орбит и одинаковым восстановлением зрительных функций и косметических характеристик в группе с ранним гипотиреозом (60%, 82%, 92%) и в группе с поздним гипотиреозом (71%, 86%, 96%) (р=0,470, р=0,225).

6. Факторами, ассоциированными с ухудшением течения ЭОП после радиойодтерапии, являются: отсутствие радиоабляции щитовидной железы 131I (RR=2,1; р<0,01), исходный некомпенсированный тиреотоксикоз (RR=9,8; р<0,001), отсутствие компенсации тиреотоксикоза через 6 (RR=5,5; р<0,01) и 12 месяцев (RR=5,1; р<0,01), персистенция антител к рТТГ >10 UI/1 (RR=5,4; р<0,01), курение (RR-3,2; р<0,01).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДА a isis

1. Радиойодтерапию можно рекомендовать как безопасный метод лечения тиреотоксикоза при болезни Грейвса у пациентов с ЭОП, не приводящий к ухудшению ее течения, при условии достижения стойкого эутиреоидного состояния на фоне заместительной терапии левотироксином.

2. В протокол дополнительных методов исследования пациентов с тяжелой и средне-тяжелой формой ЭОП, а также при подозрении на оптическую нейропатию следует включать компьютерно-томографическую визуализацию орбит.

3. Для верификации активности ЭОП по данным МСКТ следует учитывать максимальную и минимальную денситометрическую плотность экстраокулярных мышц и ретробульбарной клетчатки в любой из трех проекций (аксиальной, корональной, сагиттальной).

4. Референтные значения денситометрической плотности ЭОМ в норме находятся в диапазоне 22-50 HU, РБК в диапазоне минус 112 - минус 65 HIJ. Снижение денситометрической плотности ЭОМ за пределы нижней границы нормы следует рассматривать как развитие отека. Повышение денситометрической плотности ЭОМ за верхнюю границу нормы (50-72 UH) и ретробульбарной клетчатки (минус 30 и выше UH) свидетельствует о развитии фиброза.

5. Отказ от курения - обязательная рекомендация курящим пациентам с БГ и ЭОП при подготовке к РЙТ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шеремета, Марина Сергеевна, 2010 год

1. Бровкина А.Ф. // Эндокринная офтальмопатия. М.: ГЕОТАР -МЕД. -2004—С.39-40.

2. Бровкина А.Ф, Яценко О.Ю, Аубакирова А.С. КТ-признаки изменений экстраокулярных мыпщ при эндокринной офтальмопатии // Вестник офтальмологии—2006-№6-С. 17-19.

3. Бровкина А.Ф, Яценко О.Ю, Аубакирова А.С. Компьютерно-томографическая анатомия орбиты с позиции клинициста // Вестник офтальмологии —2008—№1—С.11-14.

4. Бровкина А.Ф., Павлова T.JI. Эндокринная офтальмопатия с позиции офтальмолога и эндокринолога // Клиническая офтальмология — 2000- № 1-С. 11- 14.

5. Вальский В.В. Особенности компьютерно-томографической диагностики эндокринной офтальмопатии.// Опухоли и опухолиподобные заболевания органа зрения -1998-С.136—138.

6. Вальский В.В. Компьютерная томография в диагностике планирования и оценке эффективности лечения заболеваний органа зрения: Дис. .д-ра мед. наук. -1998-С. 136-138.

7. Гарбузов П.И., Дроздовский Б.Я., Родичев А.А., и др. Радиойодтерапия рака щитовидной железы // Практическая онкология. 2007.- Т.8, №1. - С. 42-45.

8. Герасимов Г.А., Мельниченко Г.А., Петунина Н.А., Федак И.Р. Современные представления о лечении тиреотоксикоза радиоактивным йодом. Комментарии к рекомендациям европейских экспертов// Проблемы эндокринологии.- 1997.-№1 .-С.28-31.

9. Дедов В.И., Дедов И.И., Степаненко В.Ф. //Радиационная эндокринология. М., 1993. -С.76 —89

10. Ю.Ильин JI. А. //Радиационная медицина. -2002. Т. 3. - С. 31-46.

11. П.Пантелеева О.Г., Вальский В .В., Тинпсова А.П. Роль компьютерной томографии в диагностике латентной стадии оптической нейропатии при эндокринной офтальмопатии // Современные методы лучевой диагностики в офтальмологии. — 2004— С.219-221.

12. Свириденко Н.Ю. Радиойодтерапия //Эндокринология. Национальное руководство/под ред.И.И Дедова, Г.А. Мельниченко. М.: ГЕОТАР -МЕД. - 2008-С. 308-318.

13. Фадеев В.В. Болезнь Грейвса // Русский медицинский журнал. 2002.- Т. 10, N 27 (171). - С. 1262 - 1265.

14. Фадеев В.В., Дроздовский Б.Я., Гусева Т.Н. и др. Отдаленные результаты лечения токсического зоба радиоактивным 1311 // Проблемы эндокринологии. 2005. - Т.51, №1. - С.3-10.

15. Фадеев В.В. Диагностика и лечение токсического зоба // Русский медицинский журнал. -2002. -Т.Ю, №11(155).-С. 513-516.

16. Цыб А.Ф., Будагов Р.С., Замулаева И.А. // Радиация и патология. —2005. — С. 341.

17. Aizawa Y, Yoshida К, Kaise N, Fukazawa H, Kiso Y, Mori К et al. Long-term effects of radioiodine on thyrotrophin receptor antibodies in Graves' disease //Clinical Endocrinology-1995-Vol. 4-P. 517-522.

18. Aron-Rosa D, Perez R & Abitbol Y. Malignant exophthalmos after iodine-131 treatment//Modern Problems in Ophthalmology-1975-Vol. 14-P. 432-434.

19. Alexander EK, Larsen PR. High Dose 1311 Therapy for the Treatment of Hyperthyroidism Caused by Graves' Disease //J. Clin. Endocrinol. Metab. -2002—Vol. 87—P.1073—1077.

20. Bartalena L, Marcocci С & Pinchera A. Radioiodine therapy and Graves' opthalmopathy. In Graves' Disease Pathogenesis and Treatment //Eds. B. Rapoport & SM McLachlan. Boston: Kluwer Academic Publishers-2000- P. 279-288.

21. Bartalena L, Marcocci C, Bogazzi F, Manetti L, Tanda ML, Dell'Unto E, et al. Relation between therapy for hyperthyroidism and the course of Graves' ophthalmopathy//N. Engl. J. Med -1998(a) -Vol. 338-P.73-8.

22. Bartalena L, Marcocci C, Tanda ML, Manetti L, Dell'Unto E, Bartolomei MP, et al. Cigarette smoking and treatment outcomes in Graves ophthalmopathy //Ann. Intern. Med. -1998(b) -Vol. 129-P. 632-5.

23. Bartalena L, Marcocci C, Bogazzi F, Panicucci M, Lepri A, Pinchera A. Use of corticosteroids to prevent progression of Graves' ophthalmopathy after radioiodine therapy for hyperthyroidism //N. Engl. J. Med. -1989-Vol. 321(20) -P.1349-52.

24. Bartalena L., Bogazzi F., Tanda M. et al. Cigarette smoking and thyroid // Eur. J. Endocrinol. -1995-Vol. 133-P. 507-512.

25. Bartley G. The epidemiology characteristics and clinical course of ophthalmopathy associated with autoimmune thyroid disease // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. 1994 -Vol.92- P.477- 588.

26. Bartley GB, Fatourechi V, Kadrmas EF, Jacobsen SJ, Ilstrup DM, Garrity JA, et al. The incidence of Graves' ophthalmopathy in Olmsted County, Minnesota//Am. J. Ophthalmol. 1995- Vol.120 (4) - P.511- 7.

27. Barth A, Probst P, Burgi H. Identification of a subgroup of Graves' disease patients at higher risk for severe ophthalmopathy after radioiodine //J. Endocrinol. Invest. -1989-Vol. 14(3) -P. 209-12.

28. Barrett L., Glat HJ, Burde RM, Gado MH. Optic nerve dysfunction in thyroid eye disease //CT Radiology - 1988 - Vol. 167 - P. 503-507

29. Bahn RS, Gorman CA: Choice of therapy and criteria for assessing treatment outcome in thyroid-associated ophthalmopathy. // Endocrinol. Metab.Clin. N. Am. -1987. -Vol.16. P.391-407.

30. Bahn RS, Heufelder AE. Pathogenesis of Graves' ophthalmopathy //N. Engl. J. Med. 1993- Vol. 329- P. 1468-1475.

31. Bahn RS. TSH receptor expression in orbital tissue and its role in the pathogenesis of Graves' ophthalmopathy//!. Endocrinol. Invest. —2004-Vol.27— P. 216-220.

32. Веп Simon G.J., Syed H.M., Douglas R., McCann J.D., Goldberg R.A. Extraocular muscle enlargement with tendon involvement in thyroid-associated orbitopathy// Am.J. Ophthalmol.-2004-Vol.l37-N. 6-P.l 145-1147.

33. Birchall D, Goodal KL, Noble JL, Jackson A. Graves ophtalmopathy: intracranial fat prolapse on CT images as an indicator of optic nerve compression // Radiology 1996 - Vol.200 - P. 123-127

34. Bonnema S J, Bartalenal L, Toft A D and Hegedus L. Controversies in radioiodine therapy: relation to ophthalmopathy, the possible radioprotective effect of antithyroid drugs, and use in large goiters //European Journal of Endocrinology-2002—P. 1471-11

35. Burch HB, Wartofsky L. Graves' ophthalmopathy: current concepts regarding pathogenesis and management Endocr. Rev. —1993-Vol.l4—P. 747-793.

36. Cawood T, Moriarty P and O'Shea D. Recent developments in thyroid eye disease//BMJ -2004-Vol.329-P. 385-390.

37. Casper DS, Chi TL & Trokel SL. Orbital disease, imaging and analysis -Stuttgart //Thieme-1993.

38. Crooks J, Buchanan WW, Wayne EJ & MacDonald E. Effect of pretreatment with methylthiouracil on results of 1311 therapy//British Medical Journal -1960—Vol. 1-P.151—154.

39. Cooper DS. Hyperthyroidism//Lancet-2003-Vol. 362-P. 459-468.

40. DeGroof L., Mangklabrukes A., McCormick M. Comparison of RA-131 I treatment protocols for Graves' disease // J. Endocrinol. Invest. -1990- Vol. 13-P.lll—118.

41. Einhorn J & Saterborg N-E. Antithyroid drugs in iodine-131 therapy of hyperthyroidism//Acta Radiologica— 1962-Vol. 58-P.161-167.

42. Eckstein A., Quadbeck В., Mueller G. et al. Impact of smoking of the response to treatment of thyroid associated ophthalmopathy // Br. J Ophthalmol. 2003-Vol. 87-N.6-P.773-776.51 .Farid NR, MargaM. //J.Endocrinol. Invest. -2003-Vol.26-P. 570-4.

43. Faciani J, Kazim M. Absence of seasonal variation in Graves' disease // Ophthalmol. Plast. Reconstr. Surg. -2000-Vol.l6. -N. 1 P.67-71.

44. Fenzi GF, Hashizume K, Roudebush С & DeGroot LJ. Changes in thyroid-stimulating immunoglobulins during antithyroid therapy //Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism-1979-Vol. 48-P. 572-576.

45. Fernandez-Sanchez JR, Rosell Pradas J, Carazo Martinez O, Torres, Vela E, Escobar Jimenez F, Garbin Fuentes L et al. Graves'ophthalmopathy after subtotal thyroidectomy and radioiodine therapy //British Journal of Surgery — 1993-Vol. 80-P.l 134-1136.

46. Franklyn JA, Maisonneuve P, Sheppard MC, Betteridge J & Boyle P. Mortality after the treatment of hyperthyroidism with radioactive iodine//New England Journal of Medicine-1998-Vol. 338 -P. 712-718.

47. Feldon SE, Weiner JM. Clinical significance of extraocular muscle volumes in Graves' ophthalmopathy: a quantitative computed tomography study//Arch Ophthalmol. 1982 - Vol. 100 - P. 1266-1269

48. Feldon SE, Lee CP, Muramatsu SK, Weiner JM. Quantitative computed tomography of Graves' ophthalmopathy: extraocular muscle and orbital fat in development of optic neuropathy // Arch Ophthalmol — 1985 — Vol. 103 — P. 213-215

49. Feldon SE, Muramatsu SK, Weiner JM. Clinical classification of Graves' ophthalmopathy: identification of risk factors, for optic neuropathy //Arch Ophthalmol. 1984 - Vol.102 - P. 1469-1472

50. Forbes G, Gorman CA, Gehring D & Baker HL. Computer analysis of orbital fat and muscle volumes in Graves' ophthalmopathy//American Journal of Neuroradiology -1983 Vol. 4 - P. 737-742.

51. Forbes G, Gehring DG, Gorman CA, Brennan MD & Jackson IT. Volume measurements of normal orbital structures by computed tomographic analysis// American Journal of Neuroradiology —1985-Vol. 6-P. 419-424.

52. Forbes G, Gorman С A & Brennan MD. Ophthalmopathy of Graves' disease: computerized volume measurements of orbital fat and muscle// American Journal of Neuroradiology—1986 — Vol. 7-P.651-656.

53. Forssberg A. On the possibility of protecting the living organism against roentgen rays by chemical means//Acta Radiologica— 1950-Vol. 33-P. 296— 304.

54. Franklyn JA, Daykin J, Drolc Z, Farmer M, Sheppard MC Long-term follow-up of treatment of thyrotoxicosis by three different methods. Clin. Endocrinol. (Oxf)-1991-Vol. 34—P.71—76

55. Gerding MN, Terwee CB, Dekker FW, Koornneef L, Prummel MF, Wiersinga WM. Quality of life in patients with Graves' ophthalmopathy is markedly decreased: measurement by the Medical Outcomes Study Instrument// Thyroid— 1997—Vol. 7-P.885-889

56. Gorman CA. Therapeutic controversies. Radioiodine therapy does not aggravate Graves' ophthalmopathy //Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism-1995—Vol. 80-P.340-342.

57. Gorman CA. The measurement of change in Graves' ophthalmopathy// Thyroid -1998 Vol. 8-P. 539-543.

58. Hadj-Kacem H., Ballassoned M., Bougacha-Elleuch N. et al. CTLA 4 gene polymorphism in Tunisian patients with Graves' disease // Clin. Immunol. -2001-Vol. 101, No. 3. P. 361-365.

59. Hamilton HE, Schutz RO & Gowil EL. The endocrine eye lesion in hyperthyroidism//Archives of Internal Medicine- 1960-Vol. 105-P. 675-685.

60. Hatten MP Rubin PA. The pathophysiology of thyroidassociated ophthalmopathy // Ophthalmol. Clin. North Am.- 2002 Vol. 15 - P. 113-119.

61. Heufelder A., Joba W. Thyroid-associated eye disease // Strabismus— 2000-N. 2-P.101-111

62. Herzen C. Hyperthyreoidose — Differenzial Diagnose. Therapie // Schweiz. Rundsch. Med. Prax. 2003- Vol. 92- N. 1- 2- P.18- 24.

63. Hetzel BS, Mason EK & Kwan WH. Studies of serum long-acting thyroid stimulator (LATS) in relation to exophthalmos after therapy for thyrotoxicosis //Australasian Annals of Medicine -1967-Vol. 17-P.307-311.

64. Jones В., Kwok L, Kung A. Changes in cytokine production durinj pregnancy in patients with Graves' disease // Thyroid-2000-Vol. 10-N.8-P.701-707.

65. Karadimas P., Bouzas E., Mastoranos G. Advice against smoking is not effective in patients with Graves' ophthalmopathy // Acta Mec Austriaca. -2003—Vol.30-N. 2-P. 59-60.

66. Kaplan MM, Meier DA, Dworkin Щ Treatment of hyperthyroidism with radioactive iodine/ZEndocrinol. Metab. Clin. North Am. -1998-Vol.27-P. 205223

67. Kahaly GJ. Imaging in thyroid-associatsd orbitopathy// European Journal of Ophthalmology-2001 Vol.145 -P. 107-118

68. Kendall-Taylor P, Perros P. Clinical presentation of thyroid associated orbitopathy//Thyroid. 1998- Vol. 8- P. 427- 428.

69. Kung AWC, Yau CC & Cheng A. The incidence of ophthalmopathy after radioiodine therapy for Graves' disease: prognostic factors and the role of methimazole//Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism -1994 -Vol.79-P. 542-546.

70. Kennerdell JS, Rosenbaum AE, El-Hoshy MH. Apical optic nerve compression of dysthyroid optic neuropathy on computed tomography — 1981 — Vol.99 P. 807-809

71. Kriss JP, Pleshakov V, Rosenblum AL, Holderness M, Sharp G & Utiger RD. Studies on the pathogenesis of the ophthalmopathy of Graves' disease// Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism-1967-Vol. 27-P. 582-593.

72. Larsen PR. Thyroidal triiodothyronine and thyroxine in Graves' disease: correlation with presurgical treatment, thyroid status and iodine content// Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism —1975-Vol. 41—P. 10981104.

73. Lowdell CP, Dobbs HJ, Spathis GS, McCready VR et al. Low-dose 1311 in treatment of Graves' disease// J. R. Soc. Med. -1985-Vol. 78-P.197-202

74. Lind P. Die ablative therapie der immunhyperthyreose unter spezieller Berucksientigung der endokxinen orbitopathie // Acta Med. Austriaca. — 2000-Vol. 28—N.4-P.105- 107.

75. Manso PG., Furlanetto RP., Wolosker AM., Paiva ER., de Abreu MT., Maciel RM. Prospective and controlled study of ophthalmopathy after radioiodine therapy for Graves' hyperthyroidism //Thyroid-1998-Vol. 8(1) -P.49-52.

76. Marcocci C., Batalena L., Pinchera A. Recent progress in Graves' ophthalmopathy // Curr. Opin. Endocrinol. Metab. 1996. - N3. - P. 417-422.

77. Metcalfe R., Weetman A. Simulation of extraocular muscle fibroblasts by cytokines and hypoxia: possible role in thyroid-associated ophthalmopathy // Clin. Endocrinol. (Oxf.) -1994-Vol.40-P. 67-72.

78. McKeag D., Lane C., Lazarus JH., Baldes

79. Mourits MP, Prummel MF, Wiersinga WM & Koornneef L. Clinical activity score as a guide in the management of patients with Graves' ophthalmopathy. //Clin. Endocrinol.(Oxford)- 1997-Vol. 47-P. 9-14.

80. Mole RH, Philpot JST & Hodges GRV. Reduction in lethal effect of X-radiation by pretreatment with thiourea or sodium ethane dithiophosphonate// Nature-1950-P. 166-515.

81. Muller-Forell W, Pitz S, Mann W & Kahaly GJ. Neuroradiological diagnosis of thyroid-associated orbitopathy //Experimental Clinical Endocrinology Diabetes -1999-Vol.107-P. 177-183

82. Neigel JM, Rootman J, Belkin RI, Nugent RA, Drance SM ,Beattie GW et al. Dysthyroid optic neuropathy// Ophthalmology-1988 Vol. 95 -P.l 515-1521

83. Nugent RA, Belkin PI, Neigel JM et.al. Graves orbitopathy: correlation of CT and clinical findings //Radiology 1990 - Vol.177 - P. 675-682

84. Nishida Y., Tian S., Isberg B. et al.// Arch. Clin.Exp.Ophthalmol. -2001-Vol.45-N.6-P.622-627.

85. Nordyke RA, Gilbert Jr. FI. Optimal iodine-131 dose for eliminating hyperthyroidism in Graves' disease//J. Nucl. Med. -1995-Vol.32-P.411-416

86. Pequegnat EP, Mayberry WE, McConahey WM & Wyse EP. Large doses of radioiodine in Graves' disease: effects on ophthalmopathy and long-acting thyroid stimulator //Mayo Clinic Proceedings -1967-Vol. 42-P.802-811.

87. Perros P, Crombie A, Kendall-Taylor P. Natural history of thyroid-associated ophthalmopathy // Clin Endocrinol (Oxf). 1995-Vol.42 -P.45- 50.

88. Perros P, Crombie AL, Matthews JN, Kendall-Taylor P. Age and gender influence the severity of thyroid-associated ophthalmopathy: a study of 101 patients attending a combined thyroid-eye clinic//Clin Endocrinol (Oxf) -1993-Vol.38-P. 367-72.

89. Peyster RG & Hoover ED Graves' orbitopathy. In Computerized Tomography in Orbital Diseases and Neuroopthalmology//Chicago: Year Book Medical Publisher-1984-Vol. 3-P. 97-114.

90. Pinchera A, Bartalena L & Marcocci C. Therapeutic controversies. Radioiodine may be bad for Graves' ophthalmopathy, but. . . //Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism-1995-Vol. 80-P.342-345.

91. Scott I, Siatkowsky M. Thyroid eye disease // Semin Ophthalmol. 1999-Vol. 14-N. 2-P.52- 61.

92. Sieradzky I, Katra B, Mirkiewiez-Sieradzka B. Czymmiki ryzyka wystapienia oftalmopatii w prsebiegy choroby Graves-Basedowa // Przegl. Lek. 2000 - Vol.57- N.6 - P. 321- 323.

93. Sialberg P., Svensson A., Hessman O. Surgical Treatment of Graves Disease: Evidence-Based Approach//World J.Surg. -2008-Vol.32-P.1269-1277.

94. Sridama V & DeGroot LJ. Treatment of Graves' disease and the course of ophthalmopathy//American Journal ofMedicine-1989-Vol. 87-P.70-73.

95. Sridama V, McCormick M, Kaplan EL, Fauchet R, DeGroot LJ. Long-term follow-up study of compensated low-dose 1311 therapy for Graves' disease//N. Engl. J. Med. -1984—Vol. 311-P. 426-432

96. Stassi G., De Mara R. Autoimmune thyroid disease-of cell death in autoimmunity //Nature Rev. Immunol.-2002-N. 3-P. 195-204.

97. Shapiro B. Optimization of radioiodine therapy of thyrotoxicosis: what have we learned after 50 years? //J. Nucl. Med. -1993-Vol.34-P. 1638-1641

98. Turner J, Sadler W, Brownlie B, Rogers T. Radioiodine therapy for Graves' disease: multivariate analysis of pretreatment parameters and early outcome//Eur. J. Nucl. Med. -1985-Vol. 11-P. 191-193.

99. Tallstedt L, Lundell G, Torring O, Wallin G, Ljunggren J-G, Blomgren H et al. Occurrence of ophthalmopathy after treatment for Graves' hyperthyroidism. The Thyroid Study Group //New England Journal of Medicine -1992-Vol. 326-P. 1733-1738.

100. Tallstedt L, Lundell G. Radioiodine treatment, ablation, and ophthalmopathy: a balanced perspective//Thyroid-1997-Vol. 7(2)-P. 241-5.

101. Tallstedt L, Lundell G, Blomgren H & Bring J. Does early administration of thyroxine reduce the development of Graves' ophthalmopathy after radioiodine treatment? //European Journal of Endocrinology -1994-Vol.l30-P. 494-497.

102. Trokel L & Jacobiec FA. Correlation of CT scanning and pathologic features of opthalmic Graves' disease// Ophthalmology-1981 Vol. 88 - P. 553-564

103. Teng W-P, Stark R, Munro AJ, Young SM, Boiysiewicz LK & Weetman AP. Peripheral blood T cell activation after radioiodine treatment for Graves' disease//Acta Endocrinologica-1990-Vol. 122-P. 233-240.

104. Teshome T, Seyoum P. Thyroid ophthalmopathy of Graves' disease // Ethiop Med J. 2001- Vol.39- N.l- P.l- 8.

105. Terwee CB, Gerding MN, Dekker FW, Prummer MF, Wiersinga WM. Development of disease-specific quality of life questionnaire for patients with Graves' ophthalmopathy: the GO-QOL// Br. J. Ophthalmol. -1998-Vol.82-P.773-779.

106. Tuttle RM, Patience T & Budd S. Treatment with propylthiouracil before radioactive iodine therapy is associated with a higher treatment failure rate than therapy with radioactive iodine alone in Graves' disease//Thyroid— 1995—Vol. 5—P. 243-247.

107. Utiger R. // Eur. J. Endocrinol. -1998 -Vol. 138-P. 368-370.

108. Vestergaard P. Smoking and thyroid disorders—a meta-analysis//Eur. J. Endocrinol. -2002—Vol. 146-P. 153-61.

109. Villanueva R., Inzerillo A., Tomer V. et al. Limited genetic susceptibility to severe Graves' ophthalmopathy: no role for CTLA-4 but evidence for an environmental etiology // Thyroid-2000-Vol. 10-N. 9-P. 791-798.

110. Volpe R. Evidence that the immunosuppressive effects of antithyroid drugs are mediated through actions on the thyroid cell, modulating thyrocyte-immunocyte signaling: a review//Tbyroid —1994—Vol. 4—P. 217-223.

111. Watson AB, Brownlie BE, Frampton CM, Turner JG, Rogers TG Outcome following standardized 185 MBq dose 1311 therapy for Graves' disease// Clin. Endocrinol. (Oxf) —1988—Vol. 28-P. 487-496

112. Werner SC. Modification of the classification of the eye changes of Graves' disease. // Am. J. Ophthalmol. -1977. -Vol.83. P. 725-727.

113. Weltman A., Wiersinga W. Current management of thyroidasso-ciated ophthalmopathy in Europe // Clin. Endocrinol. (Oxf.) -1998-Vol. 49-N. 1 -P. 11-12.

114. Wiersinga W.M., Kahaly G.J. Graves' orbitopathy. A multidisciplinary approach. //Basel (Switzerland) -2007-P. 1-23.

115. Wiersinga W, Bartalena L. Epidemiology and prevention of Graves' ophthalmopathy // Thyroid. 2002. - Vol.12. - N10. - P.855- 860.

116. Yoshikawa K, Higashide T & Nakase Y Role of rectus muscle enlargement in clinical profile of dysthyroid ophthalmopathy// -1991 — Vol. 35 P. 175-181