Антитела к рецептору тиреотропного гормона в диагностике и консервативном лечении болезни Грейвса тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Абрамова, Надежда Александровна

• Абрамова, Надежда Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Абрамова, Надежда Александровна

Список сокри (ДОНИЙ

Глава I. Обзор литературы и

1.1. Этиология н narorvjtei болезни ГреИвеа

1-2. Генетические факторы

1-3- Диагностика и днффсренцнальная диагностика

1.3Л, Антитела к pcucirropy тирсотропиого гормона

I3.il. Классификация анттгел к рецептору тирсотропного гормона

1.3.1.2. 1.4. Стременные методы определения антител к рецептору тиреотропного ,'орлх они Выбор лечебной модели

1.5. Консервати внос лечение

1.5.1. Тиреостатические препараты

1.5.2. HwrynocynpeccwtKoe деыemmie тиоиамы&ов из. Показания к консервативной терапии болезни I решен

1.6. Рнск рецидива после курса тнрсостатической терапии

1.6.1. Факторы, связанные с пациентом

1.6.1.1. Возраст

161.2 Поя

1.6.1.3. Курение

1.6.2. Особенности клинической картины

1.6.2.1. Размер зоба

1622 Тяжхстъ тиреотокехкоза

1.6.23. Антитста к рецептору тиреотропного ,*ор\кта

1.6.2.4. Прочие факторы

16 3. Особенности тиреоетатической терапии

1.6.3.1. Выбор препарата

1.6 3.2 Режим дозирования

16 3.3 Комбинация тирсостатиков с L-тирокСином fcxe.va «блокируй и заменю»»}

Глава Z. Материалы и иппли

2.1. Пацнснты

2.1.1.1.

2.1.2.

2,13 2.1.4 22. 2Х

Глава 3.

312 31.

3.1.2.2.

3.1.2.3.

Глава 4.

Глян 5.

Глава 6.

Дифферс* ii f пат м him дна.'шкпшха /кисши Iffettncti и фун к if ион азьнай 39 алтоношш

Критерии постановки диагноза

Сравнение диаенОСтического значения определения уровня антитез 42 к рецептору нюреоюрошого гормона мепюдачи I и /1-го поколения в дифференциальной диагностике боле ти Грейлса и функциональной автономии

Консервативная терапия болезни I'peimca

Генетические маркеры

Лабораторные методы

Инструментальные методы

Молекулцмю-гаигппеское исследование

Статистический аналич

Дифференциальная диагностика болезни Грен вся и 49 функциональной автономии шито вил ной железы

Сравнительный аиалт методой воршелеш иммуноглобулинов. 49 ■гагябцруювшх связывание тирсотропного гормона, и их дифференциально-диагностическое значение

Классические антитела к щитовидной железе и иг роль в 52 дифференциальной диагностике болезни Грсйвса и функциона>ьной авлтюши

Клинически* данные н дифференциацию/ диагностике бояеюи 54 Грёйлса и функциональной автономии

Эндокринном офтаяъмопатий

Макроскопические шммпя щитовидной жекш

Этиологическая структура токсического зоба в регионе легкого 58 йодного дефицита

Сравнение диагностического шипения определения уровня антигед к 58 решягтору тнреотрониого гормона методами I и [1-го поколения » дифференциальной диагностике болезни Грейвса и функциональной автономии

Консервативная терапия болезни Грсйвса

Рутинные клинические и лабораторно-инструметальные данные в 64 прогнозировании рецидива

Иммуноглобулины, ингибируюшие связывание престранного 66 гормона I -го и 11-го ноколеии« в прогнозировании рецидива

Раяь генетических маркеров в upoi ногнрованнм течения и 73 рсци.гнва болетнн Грейяеа

Обсужленнс результатов 7S

Антитела к рецептору тиреотропного гормона к дифференциальной диагностике токсического зоба

Диагностическое значение определения уровня антител к рецептору 79 тиреотропного гормона методами I и Н-го поколения Прогностическое значение определения уровня антител к рецептору 81 тиреотропного гормона при консервативной терапии болезни Грейвса

Генетические маркеры рецидива БГ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Антитела к рецептору тиреотропного гормона в диагностике и консервативном лечении болезни Грейвса»

Актуальность

Одним нз самых тяжелых заболеваний щитовидной железы является болезнь Грейвса (БГ, диффузный токсический зоб), Это достаточно распространенное заболевание, которым страдает около 0,2% всей популяции. Частота новых случаев БГ составляет около 1 на 1000 женщин в год [12]. Тиреотоксикоз, развивающийся при БГ. приводит к нарушению функционирования и дистрофическим изменениям но всех органах и системах организма и, при отсутствии лечения, может закончиться летально. Поздняя диагностика и неадекватный выбор лечения зачастую является причиной потери трудоспособности и тяжелой инвалид (Панин пациентов, Основными клиническими проблемами, возникающими при наблюдении пациентов с Б Г. являются дифференциальная диагностика этого заболевания с другой патологией щитовидной железы, протекающей с тиреотоксикозом, а также выбор метола лечения.

Наряду с БГ, ведущей причиной стойкой гиперфункции щитовидной железы, особенно в йододефицитных регионах, к которым относится вся территория РФ, яачяется функциональная автономия шитовилной железы (ФА). ФА клинически может проявляться как узловым токсическим зобом, так и более редко тиреотоксикозом с диффузным увеличением щитовидной железы, что создает большие сложности в дифференциальной диагностике этого •заболевания с БГ. В том случае, если имеется развернутая клиническая картина БГ (тиреотоксикоз, диффузное увеличение щитовидной железы, эндокринная офтальмопатия), диагностика этого заболевания не представляет особых трудностей, Однако только 40 - 50% больных БГ имеет развернутую клиническую картину, н связи с чем, проблемой клинической практики может стать дифференциальная диагностика БГ и ФА щитовидной железы. Необходимо отметить, что между указанными заболеваниями имеются принципиальные отличия по этнологии и патогенезу, обуславливающие различные подходы к их лечению. Поэтому постановка правильного диагноза необходима для назначения адекватного лечения, поскольку терапия тнрсостатическнмн препаратами приводит к стойкой ремиссии примерно у 2040% больных БГ, чего никогда не происходит при ФЛ щитовидной железы. Назначение длительных курсов тиреостатической терапии при последнем заболевании является распространенной ошибкой. Используемые до настоящего времени такие методы диагностики, как УЗИ и сиинтиграфия щитовидной железы, определение уровня антител к перокендазе тироинтов (АТ-ТПО) н тнреоглобулину (АТ-ТГ), к сожалению, не обладают достаточной чувствительностью и специфичностью в плане дифференциал иной диагностики БГ и ФА. Существенный прогресс в диагностике, дифференциальной диагностике н лечении БГ был обусловлен открытием антител к рецептору тиреотропного гормона (АТ-рТТГ), которые занимают центральное место в патогенезе заболевания. В связи с этим, определение уровня этих антител может выйти на первый план в дифференциальной диагностике. Вместе с тем, в литературе опубликовано сравнительно мало исследований, посвященных сравнению диагностической ценности основных методов дифференциальной диагностики при синдроме тиреотоксикоза: определения классических антител (АТ-ТПО, АТ-ТГ) и АТ-рТТГ, ультразвукового исследования и сцинтиграфии щитовидной железы.

Основным методом лечения впервые выявленной БГ в РФ и большинстве стран Европы является консервативная терапия тиреостатическимн препаратами, Основной проблемой этого метода лечения является высокая вероятность рецидива БГ (около 60 -80%), Многим пациентам с БГ уже после первичной постановки диагноза показан более радикальный метод лечения (операция, лечение радиоактивным 1)11), что существенно бы сократило период активного наблюдения эндокринологом и затраты на лечение, а также предотвратило бы возможные осложнения. Таким образом. наиболее актуальными проблемами диагностики и лечения БГ, которым и посвящена эта диссертационнная работа, являются повышение эффективности дифференциальной диагностики БГ и других заболеваний щитовидной железы, протекающих с тиреотоксикозом, а также выделение пациентов с минимальной вероятностью ремиссии заболевания на фоне консервативной терапии.

Цель и задачи

Целью работы явилось изучение роди определения уровня антител к рецептору тиреотропного гормона в дифференциальной диагностике и прогнозировании результатов консервативной терапии болезни Грейвса (диффузного токсического зоба). Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи;

1. Оценить и сопоставить диагностическое значение клинических, инструментальных и лабораторных показателей в дифференциальной диагностике болезни Грейвса и функциональной автономии щитовидной железы.

2. Сравнить дифференциально-диагностическое значение определения уровня антител к рецептору ТТГ методами первого (с гетерологичным антигеном) и второго (с человеческим антигеном) поколения,

3. Изучить возможность использования определения уровня антител к рецептору ТТГ для прогнозирования результатов консервативной терапии болезни Грейвса.

4. Изучить возможность использования полиморфизма генов HLA класса 2 и гена CTLA-4 для прогнозирования результатов консервативной терапии болезни Грейвса.

Научная новилт

1. Проведена комплексная оценка чувствительности, специфичности и прогностической ценности клинических (возраст, клиническая картина), лабораторных (определение АТ-рТТГ, АТ-ТПО, АТ-ТГ) и инструментальных (УЗИ, ецннтиграфни ЩЖ) методов дифференциальной диагностики болезни Грейвса и функциональной автономии щитовидной железы.

2. Впервые проведено сравнение чувствительности и специфичности тест-систем 1-го и 11-го поколения определения антител к рецептору ТТГ.

3. Проведено проспективное исследование, позволившее охарактеризовать дифференциально-диагностическую и прогностическую ценность определения уровня антител к рецептору ТТГ,

4. Охарактеризовано значение определения полиморфизма генов HLA класса 2 и гена CTLA-4 для прогнозирования результатов консервативной терапии болезни Грейвса.

Практическая значимость

1. Продемонстрирована высокая диагностическая ценность определения уровня АТ-рТТГ методом 11-го поколения с не пользованием рекомбннантного человеческого рецептора ТТГ.

2. Показана целесообразность определения уровня антител к рецептору ТТГ на момент манифестации заболевания для прогнозирования вероятности рецидива/ремнееин болезни Грейвса после курса тиреостатической терапии.

3. Обосновано отсутствие необходимости оценки аллсльного полиморфизма генов HLA класса 2 DRBi, HLA-DQ и исследованного полиморфизма гена CTLA-4 для прогнозирования ремиссии/рецидива болезни Грейвса после курса тиреостатической терапии.

Апробация работы

Результаты работы доложены на научно-нрактаческой конференции кафедры и клиники эндокринологии ФПНГТК Московской Медицинской Академии им, ИМ. Сеченова 23 июня 2006 года.

Публикации по те.че диссертации

По материалам диссертации опубликовано и подготовлено к печатн 9 научных работ.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 103 страницах, содержит 26 таблиц, 8 рисунков. Список литературы содержит 132 источника.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Абрамова, Надежда Александровна

Выводы

1. У пациентов с токсическим зобом при отсутствии выраженной эндокринной офтальмопатии, клинические и традиционные инструментальные и лабораторные методы исследования (УЗИ, определение классических антнтиреондных антител) не позволяют с высокой точностью дифференцировать болезнь Грейвса (диффузный токсический зоб) и функциональную автономию щитовидной железы.

2. Определение уровня антител к рецептору 111 при помощи тест систем, содержащих гетерологичный ТТГ, позволяет существенно увеличить точность дифференциальной диагностики токсического зоба, но его результаты необходимо интерпретировать в комплексе с данными других методов исследования; информативность результатов определения TBII при помощи нммунофермснтного анализа не уступает таковой для радиорецепторнот метода.

3. Определение уровня антител к рецептору ТТГ методом 11-го поколения с использованием рекомбннантного человеческого рецептора ТТГ обладает высокой чувствительностью (93,1%), специфичностью (94%) н отношением правдоподобия (15,5) в диагностике болезни Грейвса по сравнению с методами 1-го поколения, использующими гетерологичиые компоненты (соответственно 75.7%, 80% н 3,8); результаты определения уровня АТ-рТТГ методом И-го поколения следует рассматривать в качестве эталонного метода для оценки диагностической ценности других методов диагностики при болезни Грейвса.

4. Уровень антител к рецептору ТТГ на момент манифестации болезни Грейвса, определенный методом II-го поколения (с человеческим антнгеном), может рассматриваться как один из факторов при комплексной оценке вероятности рсмисснифсцидива заболевания после курса тиреостатической терапии; дальнейшая динамика этого показателя имеет меньшее прогностическое значение.

5. Аллельный полиморфизм генов HLA класса 2 DRBI, HLA-DQ и исследованные SNP гена CTLA-4 не могут использоваться для прогнозирования ремиссии/рецидива болезни Грейвса после курса тиреостатической терапии; полиморфизм генов HLA класса 2 DRBt, HLA-DQ н исследованные SNP гена CTLA-4 не предопределяют такие проявления ЕГ, как уровень антител к рецептору ТТГ н размер зоба,

Практ ические рекомендации

1. С целью дифференциальной диагностики болезни Грейвса и функциональной автономии в комплекс обследования пациентов с тиреотоксикозом целесообразно включить определение уровня АТ-рТТГ методом 11-го поколения с использованием рекомбинантного человеческого рецептора ТТГ,

2. Для прогнозирования рецидива/ремиссии болезни Грейвса после курса тиреостатической терапии целесообразно использовать определение уровня антител к рецептору ТТГ на момент манифестации заболевания; исходный уровень АТ-рТТГ, определенных методом П-го поколения с использованием рекомбннантного человеческого рецептора ТТГ, превышающий 25 МЕ/л практически исключает возможность ремиссии БГ после курса тиреостатической терапин,

3. С целью прогнозирования рсмнссин/рсциднва болезни Грейвса после курса тиреостатической терапии аллельный полиморфизм генов HLA класса 2 DRBI. HLA-DQ, а также SNP гена CTLA-4 использоваться не может.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Абрамова, Надежда Александровна, 2007 год

1. Геммель Д.А. Анализ генома. Методы. Под редакцией К.Дейвиса.: Пер. с англ. • М.: Мир, 1990. 246 с,

2. Герасимов Г.А., Мельниченко Г,А,, Федак И,Р. Современные представления о лечении тиреотоксикоза радиоактивным йодом. Комментарии к рекомендациям европейских экспертов. // Пробл. Эндокрннол.-1997 N. I -C.28-3I,

3. Герасимов Г.А,, Петуннка Н.А, Павлова Т.А, и др. Роль антител к рецептору ТТГ в диагностике и прогнозе течения диффузного токсического зоба и эндокринной офтальмопагии. // Пробл. Эндокрннол. 2001 - N. 6,-СЗ I -33,

4. Кандрор В.И., Крюкова ИВ., Крайнова С.И. и др. Антнтнреондные антитела и аутоиммунные заболевания щитовидной железы. // Пробл. Эндокрннол. -1997 N, 3 - С,25-30,

5. Колода Д.Е., Фадеев В.В. Антитела к рецептору тиреотропного гормона в диагностике и лечении болезни Гренвса-Базедова. // Пробл. Эндокрннол. -2005- N. 2.-C.8-I3,

6. Назаров А Н,, Майорова Н.М., Свириденко НЛО., и др. Состояние зобной эндемии в Москве и Московской области. // Пробл. Эндокрннол, 1994 - N 4, * С-11-13,

7. Петрова Н.Д, Хомякова В,Н., Мельниченко ГА. Отдаленные результаты консервативного н оперативного лечения больных диффузным токсическим зобом. // Пробл, Эндокрннол. 2000 - N. 6. —СЛ2-18.

8. Петровский Б.В., Семенов B.C. Клиника и хирургическое лечение тнреотоксического зоба. М., 1961.-165 с.

9. Петуннна Н.А. Прогностические факторы и оптимизация методов лечения ДТЗ; Авторсф, дис. д-ра мед. наук. Москва, 2004. - 48 с.

10. Линкера А., Марин ьо М-, Фнорэ Э, Исследование антител к щитовидной железе в клинической практике,// Thyroid international 2003 -N, 3

11. ТСвириденко НЮ., Крюкова И.В. Кеда Ю.М. и др. Клиническое значение иммунологических маркеров диффузного токсического зоба. // Пробл. Эндокринол. 1998 - N.1 - С. 21 - 24.

12. Фадеев В.В. Болезнь Грейвса, // Русский медицинский журнал 2002 - N 27.-С. 1262-1265,

13. Фадеев В.В., Бузнашвилн И.И., Абрамова Н.А. и др. Отдаленные результаты консервативного и хирургического лечения токсического зоба. И Пробл. Эндокринол. 2004 - N.6 - С. 3 - 9.

14. Флетчер Р„ Флетчер С., Вагнер Э, Клиническая зпидемиология. Основы доказательной медицины,; Пер, с англ. М,: Медиа Сфера, 1998, - 352 с.

15. Чнстяков Д.А., Савостьянов К.В. Генетические маркеры диффузного токсического зоба. // Пробл. Эндокринол. - 2001 - Т.47., N. 2. - С. 3-4.

16. Adams D.D,, Fastier F.N,, Howie J,В, et al, Stimulation of the human thyroid by infusions of plasma containing LATS protector. // J Clin, Endocrinol. Metab. -1974. Vol. 39. - P.826-832.

17. Adams D.D., Purves H.D. Abnormal responses in the assay of thyrotropin, // Proc. Univ. Otago Med. Sch. 1956, - Vol. 34. - P. II -12.

18. Allahabadia A., Daykin J,, Holder R.L. etal. Age and gender predict the outcome of treatment for Grave's hyperthyroidism, H J Clin Endocrinol Metab 2000-Vol.85. - P.1038-1042.

19. Ambesi-Impiombato F.S., Parks L.A.M., Coon H.G. Culture of hormone dependent epithelial cells from rat thyroids. // Proc Natl Acad Sci USA. 19S0 -Vol.77 - P. 3455-3459,

20. Azizi F, Methimazolc treatment of maternal hyperthyroidism during lactation.WThyroid. 1995 - Vol.5 -P. I OS-111.

21. Raid ни M., Castagnone D., Rivolla R. et al, Thyroid vascularization by color doppler ultrasonograph)1 in Graves' disease. Changes related to different phases and (o the long-term outcome of the disease. // Thyroid 1997 - Vol, 7 - P. 823 -828.

22. Ba.och Z., Carayon P., Conte-Devolx B. et al. Laboratory medicine practice guidelines. Laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease. // Thyroid 2003 - Vol. 13, - P. 3- 126,

23. Ban Y„ Davies T.F., Greenberg D.A. et al. Potential role of HLA-DR-74 arginine in the genetic susceptibility to Graves' disease.// Program of the 84th Annual Meeting of The Endocrine Society, San FranciscoTCA. 2002- P. 95,

24. Barlow A.B.T., Wheatcroft N. Watson P. et al. Association of HLA-DQA1 *0501 with Graves4 disease in English Caucasian men and women. // Clin Endocrinol -1996-Vol. 44-P. 73-78.

25. Bask.in HCobin R.H., Duick D.S. el al. Medical guidelines for clinical practice for the evaluation and treatment of hyperthyroidism and hypothyroidism. H Endocrine Practice 2002 - Vol. 8. - P. 457 - 467.

26. Cooper D.S. Treatment of thyrotoxicosis.// The Thyroid. 6-th Ed. /Eds Braverman U Utiger R. - Philadelphia, 1991. -P.887 -916.

27. Costagliola S-, Morgenthaler N.G., Hoermann R. et al. Second generation assay for thyrotropin receptor antibodies has superior diagnostic sensitivity1 for Graves1 disease. // J Clin Endocrinol Metab. 1999 - Vol. 84 - P. 90-97.

28. Costagliola S.( Swillens S„ Noccolt P. et al. Binding Assay for thyrotropin receptor autoantibodies using the recombinant receptor protein, (f J Clin Endocrinol Metab. 1992 - Vol 75 - P. 1540-1544.

29. Di Cerbo A., Di Paota R., Menzaghi C. et al. Graves' immunoglobulins activate phospholipase A2 by recognizing specific epitopes on thyrotropin receptor. // j Clin Endocrinol Metab, 1999- Vol.84 - P. 3283-3292.

30. Edan G,» Massart C,, Hody B. et al, Optimum duration of antithyroid drug treatment determined by assay of thyroid stimulation antibody in patients with Graves' disease. U BMJ 1989 - Vol. 298 - P.359-361.

31. Еш1о Т., Ohmori M., Iked a M. et al. Heterogeneous responses of recombinant human thyrotropin receptor to immunoglobulins from patients with Graves' disease. // Biochem Biophys Res Commun. 1992 - Vol. 186 - P. 1391-1396.

32. Evans С,, Morgenthaler N.G., Lcc S, el al. Development of a luminescent: bioassay for thyroid stimulating antibodies. И J Cltn Endocrinol Mclab. 1999 — Vol. 84 - P. 374-377.

33. Feldt-Rasmussen U,, Glinoer D., Orgiazzi J, Reassessment of antithyroid dni fz. therapy of Graves' disease. // Annual Rev Med 1993 - Vol. 44. - P. 323 - 334.

34. Feldt-Rasmussen U., Schleusener H., Carayon P. Meta- analysis evaluation of the impact of thyrotropin receptor antibodies on long term remission after medicfk.1 therapy of Graves1 disease. //J Clin Endocrinol Metab. 1994. - Vol. 78. - P. 98102.

35. Filetti S., Foti D., Constante G. et al. Recombinant human thyrotropin (TSH) receptor in a radioreceptor assay for the measurement of TSH receptor antibodies. //J Clin Endocrinol Metab. 1991- Vol. 72 - P. 1096-1101.

36. Gamstedt A,, Wadman B,, Karlsson A. Methimazole, but not betamethasone, prevents 1311 treatment-induced rises in thyrotropin receptor autoantibodies in hypenhyroid Graves' disease, ft J Clin Endocrinol Metab. 1986 -Vol.62. — P.773-777.

37. Gcrstein H.C., Rastogi В., Iwatani Y. et al. The decrease in non-specific suppressor T lymphocytes in female hyperthyroid Graves' disease is secondary to the hyperthyroidism, // Clin Invest Med. -1987-Vol, 10-P. 337-344,

38. Giorelli M,, Livrea P.t Dcfasio G. et al, IFN-lfJa modulates the expression of CTLA-4 and CD28 splice variants in human mononuclear cells: induction of soluble i5oforms. // Journal of Interferon and Cytokine Research. 2001. — Vol.2L-P. 809-812.

39. Medley A.J., Young HE., Jones SJ. et al. Antithyroid drugs in the treatment of hyperthyroidism of Graves'disease: long-term follow-up of 434 patients.// Clin Endocrinol. 1989 - Vol. 31, - P. 209-218.

40. Hcufelder A.E., Goellner J R., Wen*el B.E. el al. Immunohistochemical detection and localization of a 72-kilodalton heat shock protein in autoimmune thyroid disease. // J Clin Endocrinol Metab. 1992-Vol.74 -P.724-731.

41. Heward J.M., Allahabadia A., Armitagc M. et al. The development of Graves' disease and the CTLA-4 gene on chromosome 2q33. // J Clin Endocrinol Metab. -1999 Vol. 84, N-7 - P. 2398-401.

42. Hiromatsu Y., Fukazawa H., Wall J.R. Cytotoxic mechanisms in autoimmune thyroid disorders and thyroid-associated ophthalmopathy,// Endocrinol Metab Clin North Am.-1987- Vol, 16 P.269-286.

43. Hollingsworth D,R„ Mabry C,C.T Eckerd J.M. Hereditary aspects of Graves' disease in infancy and childhood. // J Pediatr. 1972- Vol,8l -P.446-459.

44. Jacobson D.L., Gange SJ-, Rose Nf.R. et al. Epidemiology and estimated population burden of selected autoimmune diseases in United Stales, // Clin Immunol Inununopathol 1997 - Vol. 84 - P. 223 - 243.

45. Kakinuma A„ Chazenbalk G.D., Jaume j,C, et al. The human thyrotropin (TSH) receptor in a TSH binding inhibition assay for TSH receptor autoantibodies ft j Clin Endocrinol Metab. 1997 - Vol. 82. - P. 2129-2134.

46. КапекоТ., Zor U-, Field J.B. Stimulation of thyroid adenyl cyclase activity and cyclic adenosine 3959-monophosphate by long-acting thyroid stimulator. // Metabolism. 1970. - Vol.19. - Р4Э0-438.

47. Kasagi K., lida Y-. Hatabu H. et al. Evaluation of TSH receptor antibodies as prognostic markers after cessation of anti-thyroid drug treatment in patient with Grave's disease. // Acta Endocrinol Suppl (Copcnh) 1988. - Vol. 117. - P. 173180.

48. Kawai K„ Tamai H., Matsubayaslii S. et al. A study of untreated Graves' patients with undetectable TSH binding inhibitor immunoglobulins and the effect of antithyroid drugs, // Clin Endocrinol. 1995 - Vol.43 - P. 551-556.

49. Kim M R., Faiman C,. Hoogwerf B.J. et al. Thyroid stimulating antibody assay using a human thyrotropin receptor transfected cell line: Relationship to clinical features of Graves1 disease. // Endocrine Practice, 1997 - Vol. 3 - P. 337-343.

50. Komiya Г. Yamada T.t Sato A. el al. Remission and recurrence of hyperthyroid Graves' disease during and after methimazole treatment when assessed by IgE and inierleukin 13. //J Clin Endocrinol Metab. 2001 - Vol. 86. - P. 3540 - 3544.

51. Kotsa K., Watson P.F., Weetman A.P. A CTLA-4 gene polymorphism is associated with both Graves disease and autoimmune hypothyroidism, it Clin Endocrinol (Oxf)< 1997 - Vol. 46. N.5 - P. 551-554,

52. Kriss J.P., Pleshakov V. Щеп J.R. Isolation and identification of the long-acting thyroid stimulator and its relation to hyperthyroidism and circumscribed pretibia. myxedema.// J Clin Endocrinol Metab. 1964. - Vol .24 - P. 1005-1028.

53. Massait C,t Sonnet E,, Gibassicr J, et al. Clinical validity of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-I) and TSH receptor antibodies in sera from patients with Graves' disease if Clinica Chimica Acta. 1997 - Vol. 265. - P, 157 - 168.

54. Meek J.C., Jones A.E., Lewis U.J. et al. Characterization of the long-acting thyroid stimulator of Graves' disease,// Proc Natl Acad Sci USA.-1964- Vol.52-P.342-349.

55. Meller J., Schreivogel I., Bergmann A. et al. Clinical implications of a new TSH receptor antibody assay (DYNOtest TRAKhuman) in autoimmune thyroid diseases. // Nuklearmedizin. 2000. - Vol. 39, N. 1. - P. 14-18.

56. Michelangcli V,, Poon C,, Tafl J, et al. The prognostic value of thyrotropin receptor antibody measunnent in the early stages of treatment of Graves' disease with antithyroid drugs. // Thyroid 1998 - Vol. 8 - P. 119-124.

57. Nagayama Y., Kaufman K.D., Seto P. et al. Molecular cloning, sequence and functional expression of the с DN A for the human thyrotropin receptor // Biochem Biophys Res Commim, 1989 - Vol, 165. - P, II84-1190.

58. Nicholas W.C, Fiseher R.S.T Stevenson R,A. et al. Single daily dose of methimazole compared to every 8 hours propylthiouracil in the treatment of hyperthyroidism Л Southern medical J. -1995 Vol. 88. - P. 973-976.

59. Papic M., Stein-Streilein J., Zakarija M. et at. Suppression of peripheral blood natural killer cell activity by excess thyroid hormone, // J Clin Invest, 1987-Vol.79 -P.404-408.

60. Park Y.J., Chung H.K., Park D.J., el al. Polimorfism in the promoter and exon 1 of the cytotoxic T lymphocyte antigen-4 gene associated with autoimmune thyroid disease in Koreans. // Thyroid 2000 - Vol.10 - P.453-459.

61. Parmentier M., Libert F,, Maenhaut C. et al. Molecular cloning of the thyrotropin receptor. // Scicnce, 1989 - Vol. 246 - P.1620-1622.

62. Pastan I., Roth J.» Macchia V. Binding of hormone to tissue: the first step in polypeptide hormone action, it Proc Natl Acad Sci U S A. -1966-Vol,56 -P. 18021809.

63. Perret J., Ludgate M, Libert F. et al. Stable expression of the human TSH receptor in CHO cells and characterization of differentially expressing clones. // Biochem Biophys ResCommun. 1990-Vol. 171 - P. 1044-1050.

64. Pctcr5on K., Bcngtsson C., Lapidus L, et al. Morbidity, mortality and quality of life for patients treated with levothyroxine. It Arch Intern Med. 1990 - Vol. 150 -P. 2077-2081.

65. Pfeitschiftcr I., Zeiglcr R, Supression of serum thyrotropin with thyroxine in patients with Graves'disease: effects on recurrence hyperthyroifism and thyroid volume, ti European Joumat of Endocrinology'. 1997- Vol.136, -P. 81-86.

66. Prummel M.F. Wiersinga W.M. Smoking and risk of Graves' disease. // J Am Med Assoc 1993- Vot. 269- P. 479-482.

67. Rapoport B,. Chazcnbalk G,, Jaume J.C. el al. The thyrotropin (TSH) receptor: Interaction with TSH and autoantibodies, it Endocr Rev 1998 - Vol. 19. - P.673-716.

68. Ree5 Smith В., Hall R. Measurement of thyrotropin receptor antibodies. // Methods Enzymol, 1981 - Vol.74 - P. 40S-421.

69. Regtinski J„ Smith W.E. et al. Spin echo nuclear magnetic resonance studies on intact erythrocytes: changes in cellular metabolism as a consequence of carbimazote therapy. // Clin Endocrinology 1992. - Vol.37, - P. 319-324.

70. Reinwein D., Benker G,, Lazarus J,H. et al. A prospective randomized trial of antithyroid drug dose in Graves* disease therapy, European Multicentre Trial

71. Group on Antithyroid Drug Treatment// J Clin Endocrinol Metab, 1993 - Vol. 76. N. 6. - P. 1516-21.

72. Romaldini J.H., Bromberg N. Werner R, et at. Comparison of effects of high and low dosage regimens of antithyroid drugs in the management of Graves' hyperthyroidism,// J Clin Endocrinol Metab 1983- Vol. 57 - P.563 - 70.

73. Rosch P, J, Stressful life events and Graves' disease. /I Lancet 1993 - Vol. 342-P. 566-567.

74. Saravanan P., Dayan C.M. Thyroid autoantibodies. // J Clin Endocrinol Metab. 2001 - Vol.30. N. 2- P. 315-337,

75. Schlcusener H, Schwander J., Fischer C, el al, Prospective multicentre study on the prediction of relapse after antithyroid drug treatment in patients with Graves' disease. // Acta Endocrinol (Copenh) -1989- Vol. 120 P 689 -701.

76. Schott M„ Fcldkamp J., Bathan C, ei al. Detecting TSH-receplor antibodies with the recombinant TBII assay: technical and clinical evaluation. // Horm Metab Res 2000 - Vol. 32. - P. 429 - 435.

77. Schott M,, Schcibaum W.A,, Morgenthaler N.G. Thyrotropin reccptor autoantibodies in Graves' disease. I/ Trends in Endocrinology and Metabolism. -2005. Vol .16. N.5 - P.243-248.

78. Shishiba Shimizu T,, Yoshimura S. et al. Direct evidence for human thyroidal stimulation by LATS-protector, H J Clin, Endocrinol Metab, 1973. -Vol. 36,-P.517-52L

79. Skitlem PG. Genetics of Graves' disease. // Mayo Clin Proc. 1972- Vol.47 -P.S48-849.

80. Southgate К., Creagh F., Teece M, A receptor assay for the measurement of TSH receptor antibodies in unextracted serum. // Clin Endocrinol. 1984 -Vol.20- - P. 539-548.

81. Takamatsu J., Kuma K., Mozai T, et al. Serum triiodothyronine to thyroxine ratio: A newly recognized predictor of the outcome of hyperthyroidism due to Graves' disease. It J Clin Endocrinol Metab. 1986- Vol, 62, - P.980 -3.

82. Tomer Y,, Davies T.F. Searching for the autoimmune thyroid disease susceptibility genes: from gene mapping to gene function. // Endocrine Reviews -2003 -Vol.24. N.5. P. 694-717,

83. Utiger R.D. Cigarette smoking and the thyroid If New England Journal of Medicine 1995 - Vol, 333 - P. 1001 -1002,

84. Vaidya В., Imric H-, Perros P. et al. Cytotoxic T lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) gene polymorphism confers susceptibility to thyroid associated orbitopathy. // Lancet. 1999 - Vol. 354, N. 9180 - P, 743-4.

85. Vitti P„ Rago Т., Chiovato L, et al, Clinical features of patients with Graves' disease undergoing remission after antithyroid drug treatment it Thyroid 1997 — Vol.7-P. 369-375.

86. Vitug A.C., Goldman J.M. Hepatotoxicity from antithyroid drugs Л Horm Res 1985-Vol.21 -P.229-34

87. Volpc R. The immunomodulatory effects of ami-thyroid drugs are mediated via actions on thyroid celts, affecting thyrocyte-immunocyte signalling: a review,// Current Pharmaceutical Design. 2001- Vol. 7 - P. 451-460.

88. Wang P.W,, Liu R.T., Hank Jou S.H. et al. Cytotoxic T lymphocyte-associated molecule-4 polymorphism and relapse of Graves' hyperthyroidism after antithyroid withdrawal. It J Clin Endocrinol Metab. 2004 - Vol. 89, N.I. - P, 169-173.

89. Wardofsky L. Radioiodine therapy for Graves" disease: case selection and restrictions recommended to patients in North America. // Thyroid, 1997 — Vol.7, N. 2.-P.2I3-2I6,

90. Watson P.P., Ajjan R.A., Phipps J. et al. A new chemiluminescent assay for the rapid detection of thyroid stimulating antibodies in Graves* disease. U Clin Endocrinol, 1998 - Vol.49 - P. 577-581.

91. Weetman A,P. Graves' disease.// The New England Journal of Medicine -2000-Vol, 343-P. 1236-1248.

92. Young E.T., Steel N.R., Talor J.J. et al. Prediction of remission after antithyroid drug treatment in Graves'disease,// Q J Med. 1988- Vol, 250 - P, 175-89.

93. Yung E,, Cheng PS., Fok TF, et al. CTLA-4 gene A-G polymorphism and childhood Graves'disease,// Clinical Endocrinology. 2002- Vol.56- P.649-653,

94. Zaletel К., Krhin В., Gaberscek S. The influence of the exon I polymorphism of the cytotoxic T lymphocitc antigcne-4 gene on the thyroid antibody production in patients with newly diagnosed Graves'disease. // Thyroid. 2002- Vol. 12 -P.373-376.

95. Zingrillo M-. D'Aloiso L., Ghiggi MR. et al. Thyroid hvpoechogenicity after methimazole withdrawal in Graves' disease: useful index for predicting recurrence? ti Clin Endocrinol. 1996. - Vol. 45. - P. 564-569.