Изменения слезной железы при эндокринной офтальмопатии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Гонтюрёва, Ольга Александровна

• Гонтюрёва, Ольга Александровна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Гонтюрёва, Ольга Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиологические аспекты эндокринной офтальмопатии

1.2. Современные взгляды на патогенез эндокринной офтальмопатии

1.3 Факторы риска развития и прогрессирования эндокринной офтальмопатии

1.4 Анатомо-гистологическое строение слезной железы

1.5 Морфологические изменения органов-мишеней при эндокринной офтальмопатии

1.6 Роль слезных желез в иммунном надзоре орбиты и слизистых оболочек глаза

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика клинического материала

2.2 Офтальмологические методы исследования

2.3 Методы диагностики эндокринного заболевания

2.4 Морфологические методы исследований

2.5 Методы статистического анализа результатов исследования

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ И РЕНТГЕНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЭНДОКРИННОЙ ОФТАЛЬМОПАТИИ С ВОВЛЕЧЕНИЕМ СЛЕЗНОЙ ЖЕЛЕЗЫ. ФАКТОРЫ РИСКА

3.1 Сравнительная характеристика пациентов эндокринной офтальмопатией с вовлечением

и без вовлечения слезной железы

3.2 Особенности жалоб, предъявляемых пациентами при эндокринной офтальмопатии с увеличением слезной железы

3.3 Особенности клинического симптомокомплекса у больных эндокринной офтальмопатией

с вовлечением слезных желез

3.4 Функциональные особенности слезопродукции у больных эндокринной офтальмопатией

с вовлечением слезных желез

3.5 Рентгенологическая характеристика слезной железы у больных эндокринной офтальмопатии

3.6 Факторы риска вовлечения слезной железы в аутоиммунный процесс при эндокринной офтальмопатии

3.6.1 Курение - как фактор риска вовлечения слезной железы в аутоиммунный

процесс при эндокринной офтальмопатии

3.6.2 Ожирение - как фактор риска вовлечения слезной железы в аутоиммунный процесс при эндокринной офтальмопатии

3.6.3 Гормональный дисбаланс - как фактор риска вовлечения слезной железы в аутоиммунный процесс при эндокринной офтальмопатии

3.6.4 Высокий уровень антителообразования - как фактор риска вовлечения слезных желез в аутоиммунный процесс при эндокринной офтальмопатии

ГЛАВА 4. МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СЛЕЗНЫХ ЖЕЛЕЗ ПРИ ВОВЛЕЧЕНИИ В АУТОИММУННЫЙ ПРОЦЕСС ПРИ ЭНДОКРИННОЙ ОФТАЛЬМОПАТИИ

4.1 Морфологическая характеристика слезных желез в норме

4.2 Патоморфологическая характеристика слезных желез при вовлечении в аутоиммунный процесс

4.3 Эхографические и морфологические параллели аутоиммунных дакриоаденитов при

эндокринной офтальмопатии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АТ - антитела

АТ к рТТГ - антитела к рецептору тиреотропного гормона

АИТ - аутоиммунный тиреоидит

АИЗ - аутоиммунное заболевание

БГ - болезнь Грейвса

ВПМ - верхняя прямая мышца

ГАГ - гликозаминогликаны

ДК - дендритные клетки

ДТЗ - диффузный токсический зоб

ЗН - зрительный нерв

ИГД - индекс глазодвигательных нарушений

ИГХ - иммуногистохимические исследования

ИЛ - интерлейкин

ИК - иммунокомпетентные клетки

ИМТ - индекс массы тела

ИФН - интерферон

ИФР-1 - инсулиноподобный фактор роста-1 ЛПМ - латеральная прямая мышца ЛФ - лимфоцит

МПМ - медиальная прямая мышца

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

МРТ - магнитно-резонансная томография

МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография

Мф - макрофаги

НК - натуральные киллерные клетки НПМ - нижняя прямая мышца ОН - оптическая нейропатия ПК - плазматическая клетка ПКП - прекорнеальная слезная пленка ПЯЛ - полиморфно-ядерный лейкоцит РБК - ретробульбарная клетчатка св.Т4 - свободный тироксин св.ТЗ - свободный трийодтиронин СД - сахарный диабет

СЖ - слезная железа

ССГ - синдром сухого глаза

ТГ - тиреоглобулин

ТПО - тиреопероксидаза

ТТГ - тиреотропный гормон

УЗИ - ультразвуковое исследование

УЗДГ - ультразвуковая доплерография

ФНО-а - фактор некроза опухолей альфа

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

ШГЩ - ширина глазной щели

ЩЖ - щитовидная железа

ЭОМ - экстраокулярные мышцы

ЭОП - эндокринная офтальмопатия

CAS - шкала клинической активности

CD4+ - Т-хелперы-индукторы

CSQ - кальцеквестрин

EUGOGO - Европейская группа по изучению орбитопатии Грейвса Fp - флавопротеин

G2S - фрагментом транскрипционного фактора FOXP1

HLA - человеческий лейкоцитарный антиген, основной комплекс

гистосовместимости человека

HLA DR - локус DR (D-related) комплекса человеческого лейкоцитарного антигена

HSP 72 - протеин теплового шока

ICAM-1 - (анг. intercellular adhesion molecules) молекулы межклеточной адгезии

IEL - интраэпителиальные лимфоциты

LG-F - фактор, потенцирующий пролиферацию лимфоцитов

NOSPECS - классификация тяжести ЭОП

PPARy - пероксисом пролифератор-активирующий рецептор гамма RANTES - (анг. regulated upon activation, normal T-expressed and secreted) регулятор над активацией, экспрессией, секрецией нормальных Т-лимфоцитов Th - Т-хелперы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изменения слезной железы при эндокринной офтальмопатии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы и степень ее разработанности

«Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) - прогрессирующее аутоиммунное заболевание (АИЗ) мягких тканей орбиты и глаза, в основе которых лежит иммуномедиаторное воспаление экстраокулярных мышц (ЭОМ) и орбитальной клетчатки (РБК)» [7].

Признание ЭОМ и РБК главными мишенями аутоиммунной агрессии в орбите при ЭОП объясняет отсутствие симптомов вовлечения слезных желез (СЖ) во всех существующих классификациях, включая европейскую классификацию БИОООО [127,237], а также классификации отечественных авторов [1-7,12,27,37]. Эксперты обошли вниманием эту структуру орбиты. Между тем, по данным рентгенологических и эхографических исследований слезная железа вовлекается у 26,6-41,0% больных ЭОП [11,12,28], а синдром «сухого глаза» (ССГ) развивается у 68,8% [38]. В патогенезе ССГ основную роль отводят прогрессирующему снижению стабильности слезной пленки» [38]. Работами представителей отечественной школы дакриологов доказано, что степень выраженности проявлений синдрома «сухого глаза» находится в прямой зависимости от характера вовлечения слезной железы и нарушения ее функции [55]. Нарастающая гиполакримия при аутоиммунных дакриоаденитах является «одним из факторов дестабилизации прекорнеальной слезной пленки (ПКП). Дистрофические изменения в конъюнктиве и роговице возникают в ответ на снижение функций главных секретирующих желез» [40,55].

Доказано, что «аутоиммунное воспаление орбиты сопровождается выраженными патоморфологическими изменениями на поверхности глаза, проявляющимися дистрофией эпителия конъюнктивы, уменьшением количества /или полным исчезновением бокаловидных клеток, снижением регенераторной способности эпителия, а также признаками кератинизации» [16]. В условиях истощения ресурсов добавочных слезных желез конъюнктивы, полное или частичное выключение главной слезной железы может привести к развитию тяжелой формы синдрома «сухого глаза». Приведенные факты придают особую актуальность ранней диагностике вовлечения слезной железы в патологический процесс. Остается открытым вопрос фармакологического сопровождения пациентов с вовлечением слезной железы при ЭОП. Кроме того, увеличение размеров этой структуры орбиты на этапе активного аутоиммунного воспаления, может привести к нарушению пространственной топографии глазного яблока в орбите и смещению зрительной оси; изменить клинику, осложнить зрительный, клинический и косметический прогноз заболевания орбиты.

Цель работы: изучить изменения слезной железы у больных эндокринной офтальмопатией.

Задачи:

1. Изучить особенности клинического симптомокомплекса у больных эндокринной офтальмопатией при вовлечении слезной железы.

2. Представить характеристику слезной железы по данным рентгенологических исследований при эндокринной офтальмопатии.

3. Исследовать эхографические изменения слезной железы у больных эндокринной офтальмопатией.

4. Проанализировать функциональные нарушения слезопродукции у больных эндокринной офтальмопатией.

5. Представить морфологическую характеристику патологического процесса в слезной железе при эндокринной офтальмопатии.

6. Провести поиск и идентифицировать факторы риска вовлечения слезной железы в аутоиммунный процесс при эндокринной офтальмопатии.

Научная новизна

Морфологически верифицирован и представлены иммунофенотипические и иммуногистохимические доказательства аутоиммунного воспаления слезной железы при ЭОП.

Доказана роль гормонального дисбаланса в механизмах нарушения кровотока и триггерных механизмах вовлечения слезной железы в аутоиммунное воспаление орбиты.

Впервые выявлены тиреоидные рецепторы (THR) в слезной железе, доказывающие её статус «органа-мишени».

Теоретическая и практическая значимость работы

Изучено и представлена характеристика рентгенологических, эхографических и функциональных изменений слезной железы у больных ЭОП.

Установлено, что вовлечение слезной железы в аутоиммунный процесс у больных эндокринной офтальмопатией ассоциируется с высокоактивными и тяжелыми формами заболевания, отягощенным клиническим течением, неблагоприятным зрительным и косметическим прогнозом, высоким риском развития синдрома «сухого глаза».

Определены эндогенные и экзогенные факторы риска, а также анатомические предпосылки, в условиях которых повышается риск вовлечения слезной железы в аутоиммунный процесс при эндокринной офтальмопатии.

Обоснована необходимость терапевтического контроля гормонального статуса и доплерографических параметров кровотока в слезной артерии для снижения риска развития аутоиммунного воспаления СЖ у больных ЭОП.

Даны рекомендации по выбору препаратов, предназначенных для слезозаместительной терапии, при аутоиммунном дакриоадените, ассоциированном с ЭОП.

Методология и методы диссертационного исследования

Методологической основой диссертации явилось применение комплекса методов научного познания. Работа выполнена в дизайне проспективного открытого сравнительного исследования с использованием клинических, аналитических и статистических методов.

Положения, выносимые на защиту

Вовлечение СЖ в аутоиммунный процесс клинически ассоциируется с более выраженной активностью (отеком верхнего века с гиперемией кожи век и конъюнктивы, хемозом) и тяжестью ЭОП (высоким экзофтальмом, глазодвигательными нарушениями, частотой оптической нейропатии, эрозий и язв роговицы), проявляется рентгенологически увеличением размеров и изменением рентгеновской плотности, эхографически - увеличением объема, нарушением гемодинамических показателей и периферического сопротивления в слезной артерии, изменением денситометрической плотности, васкуляризационного и флоуметрического индексов, а также насыщенности цветовой карты.

Слезная железа, являясь структурой орбиты, наряду с экстраокулярными мышцами и орбитальной клетчаткой, вовлекается в патологический процесс при эндокринной офтальмопатии, что проявляется морфологически аутоиммунным дакриоаденитом; триггером к его запуску служат: активное воспаление в орбите и в тканях глаза на его поверхности (1) увеличение площади экспонируемой поверхности (2), вызванной аномальным расширением глазной щели и/или экзофтальмом, а также тиреоидные дисфункции (3) и гемодинамические нарушения в слезной артерии (4).

Контрольно-регуляторные функции слезной железы (органа секреции и иммунного надзора) проявляются на этапе манифестации заболевания усилением общей слезопродукции и стимуляцией кинетики муцинов, что способствует «размыванию» провоспалительных цитокинов, поддерживающих воспаление поверхностных структур глаза, снижению их концентрации в слезе и токсического эффекта; а, следовательно, снижению амплитуды воспаления; отдаленным следствием этих механизмов является более мягкая физиологическая фибротизация РБК со снижением экзофтальма и ЭОМ с восстановлением размеров и функций.

Продолжительное течение заболевания с хронизацией аутоиммунного воспаления в слезной железе истощают ее адаптационные и репаративные ресурсы, приводя к атрофии и/или фибротизации функциональных секретирующих единиц - ацинусов, что в комплексе с поствоспалительными изменениями на поверхности глаза способствует формированию синдрома «сухого глаза» и в отсутствие адекватного лечения, приводит к тяжелым роговичным осложнениям.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности результатов исследования определяется достаточным и репрезентативным объемом выборок. Исследование проведено в стандартизированных условиях на материале, достаточном для выполнения поставленных задач. В работе использовано современное офтальмологическое оборудование. Анализ результатов исследования и статистическая обработка выполнены с применением современных методов сбора и обработки научных данных.

Основные материалы диссертации доложены на межкафедральной проблемной комиссии ФФМ МГУ имени М.В. Ломоносова 09.04.2014., а также на заседании проблемной комиссии в ФГБУ «НИИ глазных болезней» РАМН 13.10.2014.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Личный вклад автора состоит в непосредственном участии в подготовке и проведении всех клинических исследований, апробации результатов, подготовке публикаций и докладов по теме работы. Вся обработка и интерпретация полученных результатов выполнена лично автором.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в клиническую практику кафедры офтальмологии факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВПО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова» и в МБУ "Каширская центральная районная больница".

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 8 - в журналах, входящих в перечень журналов и изданий, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертационной работы

Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материал и методы исследований», 2-х глав, отражающих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, из них 55 отечественных и 185 зарубежных. Работа иллюстрирована 42 рисунками, 25 таблицами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Эпидемиологические аспекты эндокринной офтальмопатии

«Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) - прогрессирующее аутоиммунное заболевание (АИЗ) мягких тканей орбиты и глаза, в основе которых лежит иммуномедиаторное воспаление экстраокулярных мышц и орбитальной клетчатки» [7].

ЭОП чаще развивается при диффузном токсическом зобе (ДТЗ, 80% случаев), реже, - при аутоиммунном тироидите (АИТ, в 10% случаев). В 10% случаев ЭОП встречается в отсутствие явных признаков тиреоидной патологии (эутироидная болезнь Грейвса) [27].

Сведения о распространенности ЭОП среди представителей различных рас противоречивы. Большинство авторов полагают, что распространенность ЭОП не зависит от расовой или национальной принадлежности, не имеет сезонных пиков [84,102,137]. Другие опровергают это. Так, L. С1ашег с соавт. считает, что европейцы болеют ЭОП в 6 раз чаще азиатов [86]. Распространенность ЭОП по различным регионам мира варьирует в существенном диапазоне. Так, в Канаде и США ежегодно регистрируют 1 млн заболевших ЭОП [70,84]. Примерно 2 % популяции земного шара страдают ЭОП [71].

За последние полвека показатели заболеваемости ЭОП пережили несколько пиков и падений. На рубеже XX-XXI столетий рост заболеваемости ЭОП был вызван повышением распространенности заболеваний щитовидной железы (ЩЖ). Заболеваемость ЭОП выросла как среди взрослых, так и среди детей [73,161,162,166,234,235]. В начале XXI века отмечали некоторое снижение заболеваемости ЭОП, которое объясняли улучшением лабораторной диагностики ДТЗ. Это подчеркивает важность ранней диагностики и своевременного лечения тиреотоксикоза для снижения риска развития ЭОП. В последние годы вновь отмечен рост ЭОП

3 2

среди детей [235]. Детская заболеваемость ЭОП на 1-й декаде их жизни составляет - , /100 000, во 2-ю декаду она увеличивается в 2,5 раза; девочки болеют в 10 раз чаще мальчиков [235].Частота ЭОП среди больных ювенильным ДТЗ колеблется от 33 до 62,7% [113,161,162]. Заметим, каждый 3-й ребенок, заболевший ЭОП, не достигает возраста 10 лет [162].

Прослеживается четкая гендерная связь: ЭОП чаще страдают женщины [80,184,220]. Заболеваемость среди женщин составляет 16/100000; а среди мужчин 3/100000 [184,234].

Выявлены два пика заболеваемости ЭОП. У женщин он приходится на 40 - 44 года и 60 -64 года, а у мужчин на 45 - 49 лет и 65 - 69 лет. Развиваясь чаще в 35 - 59 лет, болезнь поражает лиц трудоспособного возраста [7,108]. На этапе манифестации ЭОП средний возраст заболевших мужчин оказывается выше [137].

1.2. Современные взгляды на патогенез эндокринной офтальмопатии

В настоящее время доминируют две теории патогенеза ЭОП. Согласно первой теории, в качестве возможного триггерного механизма рассматривается перекрестное реагирование АТ к ЩЖ, вырабатывающихся в организме больных ДТЗ, с АГ орбитальных тканей [116]. По мнению приверженцев второй теории, ЭОП - самостоятельное АИЗ со своим спектром аутоАГ и аутоАТ, поражающих ретробульбарные ткани [141,142,212,213,229,231,239]. В пользу первой теории указывает частое сочетание (в 90%), синхронное развитие ЭОП и ДТЗ, случаи спонтанной ремиссии ЭОП при достижении эутиреоза [116]. При этом отсутствует единство мнений относительно АГ, играющего ключевую роль в патогенезе ЭОП. С каждым годом спектр потенциальных АГ, пригодных для запуска ЭОП, расширяется. Главным претендентом на эту роль заявлен рецептор тиреотропного гормона (рТТГ) и АТ к рТТГ [62,229], играющие ведущую роль в патогенезе ДТЗ [109,201,229]. Выделяют два типа АТ к рТТГ: стимулирующие функции ЩЖ и блокирующие активность ТТГ [180,201]. АТ к рТТГ выявляются в крови 89%-98% больных ДТЗ [190]. В фибробластах больных ЭОП, развивающейся на фоне ДТЗ, обнаружена мРНК, кодирующая внеклеточную часть рТТГ [167]. Описана точечная мутация, ведущую к замене треонина на пролин, приводящая к конформационным изменениям структуры внеклеточного участка рТТГ. Полагают, что именно мутация рТТГ на фибробластах придает им статус мишени для перекрестной аутоиммунной агрессии [36,227]. Однако мнения ученых о роли этих АТ в патогенезе и частоты их обнаружения у больных ЭОП расходятся. Одни исследователи отмечают у больных с ДТЗ и ЭОП высокий титр АТ к рТТГ, снижающийся на фоне тиреостатической терапии [36,56,175,216]; прямую корреляцию между их уровнем и тяжестью ЭОП, связь с клиническими проявлениями ЭОП, подтверждая их патогенетическую значимость [109]. Доказано, что высокие уровни АТ к рТТГ являются факторами риска прогрессирования ЭОП, а также неблагоприятными прогностическими маркерами заболевания у пациентов с БГ [26,42]. Вместе с тем, выявлен ряд противоречий, препятствующих признанию этих АТ в качестве единственных /или ключевых. Одним из противоречий служит известный факт, что ЭОП развивается и при АИТ, при котором АТ к рТТГ (как стимулирующие, так и блокирующие) обнаруживаются только в 20-36% случаев [16,22,23,52,79]. Другим противоречием служит факт выявления АТ к рТТГ в орбитальных тканях здоровых лиц [58,190].

Спектр вырабатываемых АТ при аутоиммунной патологии ЩЖ не ограничивается только АТ к рТТГ. От 50 до 70% больных имеют АТ к тиреоглобулинам, нефиксирующие комплемент и неоказывающие цитотоксический эффект [75,111,112,136,208,210,212]. Наряду с этим, от 50 до 80% пациентов с БГ являются носителями АТ к тиреопероксидазе (АТ к ТПО)

[41,86,92]. Эти АТ фиксируют комплемент и обладают цитотоксической активностью. Они прямо коррелируют с гистологической картиной и лимфоидной инфильтрацией щитовидной железы при БГ [151,152,158,181,205,206]. Исследованиями В.Г.Лихванцевой с соавт. выявлена прямая корреляционная связь между АТ к ТПО и тяжестью ЭОП, позволяя авторам считать АТ к ТПО - вторым (после АТ к рТТГ) иммунным фактором риска, повышающим ранг тяжести аутоиммунного воспаления в орбите [42].

На рубеже XX-XXI столетий получила признание теория, согласно которой ЭОП -является самостоятельным АИЗ, развивающимся по общим законам аутоиммунного процесса, но со своими особенностями [30,91,143,239]. В соответствии с этой теорией большую роль играет аномальная экспрессия антигенов комплексом НЬА на Т-лимфоцитах. На него возложена ответственность за предрасположенность к аутоиммунной патологии [27]. Предложен следующий «сценарий» развития событий. Гиперэкспрессия АГ НЬА на Т-лимфоцитах приводит к тому, что Т-супрессоры не могут выполнять функцию контроля в отношении Т- хелперов. Последние перестают «узнавать» собственные клетки тканей орбиты, воспринимая их как чужеродные, и передают информацию о них В-лимфоцитам, индуцируя продукции антител. Мишенями аутоиммунной агрессии становятся экстраокулярные мышцы (ЭОМ) и ретробульбарная клетчатка (РБК) [91]. Эти структуры повреждаются в цитотоксических реакциях. Поврежденные клетки поглощаются макрофагами (Мф). Макрофаги, перерабатывающие АГ, «презентируют» его Т-хелперам и становятся источниками медиаторов воспаления, а также факторов, стимулирующих миграцию фибробластов и их пролиферацию [27,176]. В запуске иммунного воспаления принимают участие Т-лимфоциты, продуцирующие большое количество цитокинов, интерлейкинов, факторов роста [176]. Цитокинам и их рецепторам принадлежит важная роль в формировании и поддержании аутоиммунного ответа. Интерлейкин (ИЛ) -2, ИЛ-4 и фактор некроза опухолей альфа (ФНОа) -цитокины, оказывающие многогранное влияние на различные этапы иммунного ответа: развитие воспалительного ответа, пролиферацию иммунокомпетентных клеток, антителообразование и синтез белков острой фазы воспаления [83]. Эти медиаторы воспаления, образующиеся в моноцитах, Мф, Лф модулируют активность орбитальных фибробластов, стимулируя образование адгезивных молекул в эндотелии и во внесосудистом пространстве. Адгезивные молекулы активно поддерживают иммунное воспаление, повышают проницаемость сосудов и отек тканей. В зону воспаления мигрируют иммунокомпетентные клетки [176]. Активированные В-лимфоциты начинают продуцировать широкий спектр аутоАТ. При ЭОП выявляются АТ к мембранам мышечных клеток ЭОМ (с молекулярной массой 35 и 64 кДа; АТ, стимулирующие рост миобластов) [140,239], АТ к фибробластам и жировой ткани орбиты (см. ниже). Если АТ к мембранам ЭОМ выявляются далеко не у всех

больных, то АТ к РБК считают маркером ЭОП [125]. Заметим, АТ к поверхностным АГ ЭОМ присутствуют в сыворотках, негативных по АТ к рТТГ [91]. Серологический уровень ИЛ-2, ИЛ-4, ФНОа при БГ не зависит от тиреоидных дисфункций и не различается при тиреотоксикозе или эутиреозе. Тем не менее, при БГ выявлена сильная корреляционная связь уровня ИЛ-2 и ИЛ-4 с тиреоидными гормонами и объемом ЩЖ, что подтверждает по мнению авторов "функциональный синергизм" этих цитокинов с АИЗ ЩЖ [39,172].

Нарастающая аутоиммунная агрессия по отношению к ЭОМ, РБК и другим структурам орбиты, экспрессирующим аутоАГ, приводит к разрушению клеток посредством апоптоза. Апоптоз признан классическим способом одновременного раскрытия/демаскировки замаскированных внутриклеточных антигенных сайтов и количественного прироста экспозиции аутоАГ. Апоптоз активирует и запускает протеолитические механизмы ферментов, фрагментирующих ДНК на отдельные участки длиной в 50-300 последовательностей нуклеотидов, приводя к разрушению ядра клетки. После этого начинается фагоцитоз и элиминация апоптозных телец (клеточного дебриса) макрофагами. Апоптоз направлен на самоуничтожение патологически измененных, мутировавших клеток (содержащих дефектные ДНК или «генетический мусор»), ради сохранения целостности макроорганизма. Борьба с дефектными клетками не ограничивается только запуском апоптоза, она протекает при активации реакций клеточного и гуморального иммунитета. Апоптоз отвечает за чрезвычайно важные реакции иммунитета: Т-клетки, созревая в тимусе, тестируются на способность распознавать чужеродные АГ. Те из них, кто не способен это сделать (примерно, 97% созревающих клеток), вступает в апоптоз. Следующий шаг - тест на безопасность «для своих»: клетки, чрезмерно реагирующие на собственные белки, тоже вступают в апоптоз [126]. Следствием апоптоза является распад клетки на отдельные фрагменты- апоптозные тельца, которые поглощаются Мф и подвергаются протеолитическому расщеплению, а затем презентируются в виде белков, ассоциированных с молекулами ГКГ II класса, CD4+ Т-лимфоцитам. Они также скапливаются на поверхности дендритных клеток, где связывают комплемент и иммуноглобулины, активируя В-лимфоциты. Выстраивается закономерность: чем интенсивнее протекает апоптоз, тем больше скапливается апоптозных телец, тем больше в них скапливается аутоАГ, которые затем презентируются Т-лимфоцитам [191]. Когда местные иммунные реакции запускают апоптоз по механизмам клеточно-опосредованной или комплементзависимой цитотоксичности, формируется положительная обратная связь, обеспечивающая непрерывную персистенцию аутоАГ и хронизацию аутоиммунного воспаления, а также поддерживающая активированное состояние Т-лимфоцитов. Таким образом, любые события, усиливающие апоптоз орбитальных структур, могут привести к гиперэкспрессии аутоАГ [191]. В индукции апоптоза важную роль принимают гормоны ЩЖ.

1.3 Факторы риска развития и прогрессировать эндокринной офтальмопатии

Факторы риска представляют собой определенный круг условий, способных оказывать неблагоприятное влияние на развитие или прогрессирование заболевания. Европейской группой исследователей болезни Грейвса (EUGOGO) выявлены и подтверждены некоторые из этих факторов.

Курение

Курение признано главным фактором риска развития АИЗ ЩЖ [67,96,97,146,203]. Полагают, что эта закономерность распространяется на экстратиреоидное проявление болезни Грейвса - ЭОП [225]. Курение рассматривается фактором риска не только в аспекте заболеваемости, но и прогрессирования природного течения или ответа на лечение ЭОП. Согласно данным мета-анализа, представленного P. Vestergaard, курильщики болеют ЭОП в 4 раза чаще некурящих. Риск развития ЭОП прямо пропорционален количеству выкуриваемых сигарет, он значительно снижается при отказе от курения [82,200]. Связь курения с природным течением ЭОП подтверждена рентгенологически: объем мягких тканей орбиты на МСКТ прямо коррелировал с длительностью курения и количеством выкуренных в день сигарет [215]. По данным отечественных и зарубежных исследователей курение повышает риск прогрессирования ЭОП после радиойодтерапии (РЙТ) [1,7,10,16,17,36,37,66,119]. Среди курящих в 2,5 раза чаще выявляются высокоактивные формы ЭОП (активность по шкале CAS >5 баллов) [43]. Частота субклинических форм ЭОП (активность по шкале CAS <2 балла), напротив, выше среди некурящих пациентов. Авторы пришли к заключению, что клиническое течение заболевания свидетельствует о более выраженной и продолжительной воспалительной реакции на фоне курения независимо от способа лечения ЩЖ (медикаментозного, хирургического или РЙТ) [44,50].

Впрочем, характер связи между количеством выкуриваемых сигарет и тяжестью ЭОП остается дискутабельным вопросом. Наряду с отрицанием корреляции [63,64,66] имеются работы, подтверждающие факт повышения тяжести ЭОП [126,127]. J. Pfeilschifter и R. Ziegler (1996) считают, что табачный дым в 1,3 раза усиливает клинические проявления заболевания [200]. По данным В.Г. Лихванцевой и Н.Ю. Свириденко среди курящих в два раза чаще развивается оптическая нейропатия (ОН) [44,50]. Курение значительно снижает эффективность лучевых методов лечения заболеваний щитовидной железы и орбиты, а также глюкокортикоидной терапии ЭОП [66,115,174]. Отказ от курения - признано обязательным условием и залогом успеха в лечении ДТЗ и ЭОП. Рекомендация особенно касается женщин [63,64,225]. Механизм действия табачного дыма пока неясен. Обсуждаются две версии. Perros P. полагает, что курение ассоциировано с повышением уровня тиреоидных гормонов [198] и

тканевой гипоксией, развивающейся в тканях орбиты, способствующей локальному выбросу провоспалительных цитокинов [66,178,217,229]. Utiger R. считает, что табачный дым влияет на структуру рецептора ТТГ, повышая его иммуногенность, что неблагоприятно сказывается на течении ЭОП [222].

Тиреотоксикоз и гипотиреоз

Тяжесть тиреотоксикоза и его продолжительность до манифестации ЭОП признаны вторым по значимости фактором риска. У лиц с тяжелым и продолжительным тиреотоксикозом ЭОП более тяжело. В случае повышения уровня св. Т3 в пострадиационном периоде при ДТЗ риск развития и/или прогрессирования ЭОП повышается многократно [217].

В этом аспекте ятрогенный гипотиреоз не менее важен, чем первичный тиреотоксикоз: повышение ТТГ на фоне снижения св.Т4 в постлучевом периоде или на фоне тиреостатической терапии ассоциируется с повышением риска развития и прогрессирования ЭОП. Это диктует необходимость своевременной и адекватной медикаментозной коррекции постлучевого гипотиреоза [94]. Ранее назначение левотироксина после РЙТ под контролем уровня ТТГ и св.Т4, снижает частоту развития ёв поуо и прогрессирование ЭОП [228] ЭОП прогрессирует чаще среди больных, с запоздалой коррекцией гипотиреоза [65,93,202].

Иммунный фон

Эксперты возлагают ответственность за развитие аутоиммунного воспаления в орбите на тиреоидные и рецепторные антитела (АТ) к АГ ЩЖ. Вместе с тем, представлены данные, как

131

подтверждающие, так и опровергающие эту версию. Установлено, что введение I больным ДТЗ ассоциировано с транзиторным повышением уровня АТ к рецепторам ТТГ [51,83]. Исследователи объясняют постлучевой прирост АТ демаскировкой АГ, вызванных гибелью тироцитов и высвобождением рТТГ [88]. Поскольку рецепторы к ТТГ являются мембранными белками, 131!-индуцированное образование АТ к рТТГ является маркером, отражающим глубину пострадиационной деструкции тиреоицитов. Полагают, что уровень антителообразования к началу РЙТ может быть независимым фактором, прогнозирующим ответ на лечение. В литературе обсуждается факт иммуносупрессивного эффекта у некоторых тиреостатиков, и необходимость их назначения при подготовке к радикальному лечению ДТЗ (РЙТ/хирургического вмешательства) [83,237]. Такой биологический эффект выявлен у метимазола: он ингибирует продукцию АТ к рТТГ [104,124] без снижения эффективности РЙТ [60-62]. Однако, несмотря на иммуносупрессивный эффект, метимазол не снижает риск прогрессирования ЭОП [164].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гонтюрёва, Ольга Александровна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Балаболкин М.И. Эндокринология. - 2-е изд., перераб. и доп. - М., 1998. - С. 276 - 287.

2. Баранов В.Г., Потин В.В. Болезни щитовидной железы. // Руководство по клинической эндокринологии. Л.: Мед. 1977.- С.375-377.

3. Берадзе И.Н. Архитектоника артериальной системы орбиты при опухолях слезной железы// Актуальные вопросы офтальмоонкологии.-М.-1978.-С.23-26.

4. Бровкина А.Ф., Вальский В.В., Пантелеева О.Г. Отечный экзофтальм и оптическая нейропатия // Труды Всероссийской конференции «Геронтологические аспекты офтальмологии» («Ерошевские чтения»). — Самара, 2002. — С. 595-596.

5. Бровкина А.Ф., Вальский В.В., Пантелеева О.Г. Оптическая нейропатия как угроза слепоты у больных эндокринной офтальмопатией.// Материалы симпозиума «Актуальные проблемы патологии сетчатки и зрительного нерва» в рамках итоговой коллегии Минздрава России. — М., 2003. — С. 65.

6. Бровкина А.Ф., Павлова Т.Л. Эндокринная офтальмопатия с позиций офтальмолога и эндокринолога. // Рус. мед. журнал. — 2004. — Т. 12, № 8 (208). — С. 539-549.

7. Бровкина А.Ф. Эндокринная офтальмопатия. Издательский дом «Гэотар-Мед.» Москва, 2004. - С. 176

8. Бровкина А.Ф., Стоюхина А.С. Классификация эндокринной офтальмопатии // Проблемы эндокринологии. — 2006. — № 5. — С. 11-14.

9. Бровкина А.Ф., Яценко О.Ю., Аубакирова А.С. Характеристика мягких тканей орбиты у больных отечным экзофтальмом в свете компьютерной томографии. // Офтальмология. -2006г.- №1.- с 26-30.

10. Бровкина А.Ф., Стешенко О.Н., Нечеснюк С.Ю. Особенности слезопродукции у больных дакриоаденитом. // Вестник офтальмологии. — 2014. №2 2, - С. 7-10

11. Бурса Т.Р. Эндокринная офтальмопатия. // Пробл. эндокринологии. — 1998. — Т. 44. -№ 5. — С. 47—54.

12. Вальский В.В., Пантелеева О.Г., Тишкова А.П. Клинико-томографические признаки различных форм эндокринной офтальмопатии // Сборник статей по материалам научно-практической конференции «Сахарный диабет и глаз» и саттел. симпозиума «Новые диагностические технологии и тенденции лечения эндокринной офтальмопатии». — М., 2006. — С. 300-303.

13. Ванушко В.Э., Фадеев В.В, Латкина Н.В. и др. Хирургическое лечение диффузного токсического зоба // Проблемы эндокринологии. — 2006. — № 3. — С. 50-56.

14. Вит В.В. Строение зрительной системы человека - Учебное пособие. Одесса. -Астропринт.- 2003г.-648С.

15. Герасимов Г.А., Петунина Н.А., Павлова Т.Л. Роль антител к рецептору тиреотропного гормона в диагностике и прогнозе течения диффузного токсического зоба и эндокринной офтальмопатии. // Пробл. эндокринологии. - 2001.- Т. 47, - № 4. - С. 38-40.

16. Груша Я. О., Федоров А. А., Исмаилова Д.С. Морфологические изменения конъюнктивы при эндокринной офтальмопатии. // Вестник Офтальмологии.- 2011. - Т. 128. -№2. - стр. 24-27.

17. Данилова Л.И., Бирич Т.А.Аутоиммунная офтальмопатия // Мед. новости. — 1995. — № 5. — С. 8—19.

18. Данилова Л.И., Холодова Е.А., Бирич Т.А. Современные вопросы диагностики и лечения аутоиммунной офтальмопатии у больных с заболеваниями щитовидной железы: Метод. рекомендации. — Минздрава РФ., 1996. - 28 с.

19. Дедов И.И., Трошина Е.А, Антонова С.С. и др. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы: состояние проблемы // Пробл. эндокринол.- 2002. - Т. 48. - №2. - С. 6-13.

20. Дзиова Ф.С., Лелюк Г.В., Головин Д.А. Характеристика сосудистой системы орбиты при ее хронических воспалительных заболеваниях. Сб. научных трудов конференции Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения. 2010. С. 122-125

21. Иванова Е.В., Богатырева З.И., Исаева М.А. и др. Антитиреоидные антитела различных уровней специфичности в патогенезе и диагностике аутоиммунных заболеваний щитовидной железы // Тер. арх. - 2009. - №10. - С. 54-56.

22. Исаева М.А., Богатырева З.И., Андреева А.И. др. Антитела протеазы при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы: патогенетические и клинические аспекты // Врач. - 2009. -№7. - С. 87-100.

23. Кандрор В.И., Крюкова И.В., Крайнова И.С. и др. Антитиреоидные антитела и аутоиммунные заболевания щитовидной железы // Пробл. эндокринологии. 1997. - Т. 43, №3. - С. 25-29.

24. Краснов М.Л. Элементы анатомии в клинической практике офтальмолога.-М.,-«Медгиз».-1952.

25. Крюкова И.В., Кеда Ю.М., Н.В. Латкина и др. Современные аспекты исследования патогенеза тиреоидной офтальмопатии. // Альманах клинич. медицины. - М., -1999. - Т.2. - С. 327-331.

26. Кузнецова А.В., Арефьева Е.В., Волкова Е.А. Эндокринная офтальмопатия: Учебное пособие. — СПб., 2006. — 47 с

27. Лихванцева В.Г., Шеремета М.С., Свириденко Н.Ю. и др. Клиническое течение эндокринной офтальмопатии при болезни Грейвса в зависимости от эффекта радиойодтерапии

// Проблемы эндокринологии. - 2011. - Т. 56. - № 3. - С. 17-20.

28. Мазуров В.И., Святова Л.Е., Климко Н.Н. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении эндокринных офтальмопатий Н. // Междунар. мед. обзоры. — 1993. — Т.1, № 3. — С. 143—148.

29. Новицкий В.В. Особенности продукции и рецепции цитокинов Th1/Th2 профиля при боезни Грейвса. // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2012. - №2 - с. 43-49.

30. Павлова Т.Л., Котова Г.А., Герасимов Г.А. Эндокринная офтальмопатия // Пробл. эндокринологии. — 1998. — Т. 44, № 2. — С. 22—25.

31. Павлова Т.Л., Герасимов Г.А., Котова Г.А., Дедов И.И. Диагностика и лечение эндокринной офтальмопатии в России в 1998г (анализ данных опроса эндокринологов) // Пробл. эндокринологии. — 2000. — Т. 46, № 1. — С. 9—12.

32. Пантелеева О.Г., Шамшинова А.М., Куроедов А.В. Морфофункциональные изменения органа зрения при эндокринной офтальмопатии // Сборник статей конф. для врачей центр. госпиталей, диагн. центров и военных поликлиник МО РФ «Глаукома: теории, тенденции, технологии. HRT клуб Россия — 2005». — М., 2005. — С. 252-259.

33. Пантелеева О.Г., Шамшинова А.М.; Саакян С.В; Вальский В.В.; Сеидова Ф.Г Доклиническая диагностика оптической нейроретинопатии при эндокринной офтальмопатии.// Усовершенствованная медицинская технология. - М. — 2005.- 17

34. Петров С.Ю. Анатомия глаза и его придаточного аппарата. Под ред. С.Э.Аветисова.-М.-«Гэотар-Мед».-2003.

35. Петунина Н.А. Особенности терапии заболеваний щитовидной железы у пациентов с кардиальной патологией. // РМЖ. - 2005. - Т. 13. -№ 28. -С. 1927-1932.

36. Пономаренко Н.А., Дурова О.М., Воробьев И.И. и др. К вопросу о каталитической активности аутоантител при рассеянном склерозе // Докл. АН (биохимия, биофизика, молекулярная биология).- 2004. - Т. 395. - №6. - С. 839-842.

37. Родионова Т.И. Патогенез, диагностика и лечение эндокринной офтальмопатии // Пробл. эндокринологии. - 1997. - № 6. - С. 46-51.

38. Родионова Т.П., Фаттахова Е.К. Аутоиммунная офтальмопатия: современные представления об этиологии, патогенезе, диагностике, клиническом течении и лечении. // Клиническая тиреоидология. - 2004.- Т. 2 - № 4 - стр.6-13.

39. Сандул Г. А. Комплексная характеристика основных вариантов клинического течения эндокринной офтальмопатии // «Вестник офтальмологии» - 2006. - № 4- С.32-35.

40. Саприна Т.В. , Т.С. Прохоренко, В.М. Резцова и др.. Особенности продукции и рецепции цитокинов ТЫ/^2профиля при болезни Грейвса. // Клиническая и

экспериментальная тиреоидология. - 2012. - № 2. - С. 43.

41. Сафонова Т.Н., Луцевич Е.Э., Лабиди А.И. Сравнительный анализ диагностической эффективности пробы Ширмера и метода биометрии слезного мениска при нарушении слезопродукции. // Вестник офтальмологии. - 2008. - № 1. -Р. 28 - 32.

42. Свириденко Н.Ю., Крюкова И.В., Кеда Ю.М. и др. Клиническое значение иммунологических маркеров диффузного токсического зоба. // Пробл. эндокринол. 1998. - №1. -С. 21 - 24

43. Свириденко Н.Ю, Лихванцева В.Г., Беловалова И.М. с соавт.. Антитела к рецептору ТТГ как предикторы тяжести и исходов эндокринной офтальмопатии у пациентов с болезнью Грейвса // Проблемы эндокринологии. - 2010- том 1 - № 2, С. 23-26

44. Солянова Л.А. Применение метизола в лечении эндокринной офтальмопатии // Рус. мед. журнал. - 2004. - Т. 12. - № 7. - С. 515-517.

45. Судакевич Д.И. Архитектоника системы внутриглазного кровоснабжения,М.-«Медицина»,1971.

46. Ткачук В.А. Введение в молекулярную эндокринологию. Учеб. пособие. Издательство Московского университета. - Москва. - 1998. - С.256

47. Фрэнк Неттер Атлас анатомии человека//2-е издание.-«ГЭОТАР-МЕД».-2003.

48. Харлап С.И. Сосудистая архитектоника глаза и орбитального пространства в цветовом отображении энергии доплеровского спектра.// Вестник офтальмологии. - 1999- № 4. - Р. 30-33.

49. Харлап С.И. Анатомо-диагностические параллели состояния сосудов глаза и орбитального пространства по результатам цветового допплеровского картирования. // Вестник офтальмологии 2000;114(1): 45-47.

50. Шамшинова А.М. Киселева Т.Н.Пантелеева О.Г. Кровоток в сосудах глаза и орбиты у больных эндокринной офтальмопатией. // Вестник офтальмологии. 2007. -№ 1. - Р. 33-36.

51. Шеремета М.С., Беловалова И.М., Свириденко М.Ю. Радиойодтерапия болезни Грейвса как фактор риска эндокринной офтальмопатии // Пробл. эндокринологии. — 2009. — Т. 55, № 1. — С. 51-55.

52. Шеремета М.С. Диагностическая ценность МСКТ орбит в определении активности эндокринной офтальмопатии // Медицинская визуализация -2014 - №4 - стр.14.

53. Шилин Д.Е. Исследование антитиреоидных антител и тироглобулина в диагностике и контроле терапии заболеваний щитовидной железы // Лаборатория. 1998.- №11. - С. 3-6.

54. Юдина Ю.В. Изучение функционального состояния слезных желез // Вестник офтальмологии. 1973. — № 2. — С. 80-82

55. Яценко О.Ю. Состояние слезной железы у больных эндокринной офтальмопатией. // Офтальмологичексие ведомости. - 2012. -Том 5. - №2, - С.15-21.

56. Adenis J. P., Robert P.Y., Boncoer-Martel M. P. Anatomie des glandes et des voies lacrymales // Ophtalmologie Encicl Med Chir (Efsevier, Paris). - 1997.

57. Akamizu T, Kohn LD, Hiratani H, et al. Hashimoto's thyroiditis with heterogeneous antithyrotropin receptor antibodies: unique epitopes may contribute to the regulation of thyroid function by the antibodies. // J Clin Endocrinol Metab. - 2000. - Vol 85. - P. 2116-2121.

58. Allansmith MR, Gudmundsson OG, Hann LE et al. The immune response of the lacrimal gland to antigenic exposure. // Curr Eye Res. - 1987. - Vol. 6 - P. 921-927.

59. Amino N., Kubota S., Morita S. et al. Quantitative Measurement of Anti-TSH Receptor Antibodies is Useful for the Evaluation of Treatment Effect. // Thyroid. - 2007. Vol. 17. -№ 1. - P. 85-86.

60. Anderson RL, Tweeten JP, Patrinely JR, Garland PE,1989 Dysthyroid optic neuropathy without extraocular muscle involvement. // Ophthalmic Surg.- 1989. - Vol.20.- № 8. - P. 568-574.

61. Andrade VA, Gross JL and Maia AL. Serum thyrotropin-receptor autoantibodies levels after 131I therapy in Graves' patients: effect of pretreatment with methimazole evaluated by a prospective, randomized study. // European Journal of Endocrinology -2004. - Vol. 151. - P.467-474.

62. Bahn R.S. Pathogenesis of Graves ophthalmopathy: the role of orbital thyroid-stimulating hormone receptor expression. // Current Opinion in Endocrinology & Diabetes: - 2003 - Vol. 10 -Issue 5 - P. 353-356.

63. Bann R.S. TSH receptor expression in orbital tissue and its role in the pathogenesis of Graves ophthalmopathy // J. Endocrinology Investigated. — 2004. — № 3. — P. 216-220.

64. Bartalena L, Martino E, Marcocci C, et al. More on smoking habits and Graves' ophthalmopathy. // J Endocrinol Invest. - 1989. - № 12. -P. 733-737.

65. Bartalena L, Bogazzi F, Tanda ML, et al. Cigarette smoking and the thyroid. // Eur J Endocrinol. - 1995. - Vol. 133. P. 507-512.

66. Bartalena L, Marcocci C, Bogazzi F, et al. Relation between therapy for hyperthyroidism and the course of Graves' ophthalmopathy. // N Engl J Med. - 1998. - Vol. 338. - P. 73-78.

67. Bartalena L, Marcocci C, Tanda ML, et al. Cigarette smoking and treatment outcomes in Graves ophthalmopathy. // Ann Intern Med. - 1998. - Vol 129. -P. 632-635.

68. Bartalena L, Pinchera A, Marcocci C. Management of Graves' ophthalmopathy: reality and perspectives. // Endocr. Rev. - 2000. - Vol. 21. - P. 168 - 199

69. Bartalena L, Marcocci C, Pinchera A. Graves' ophthalmopathy: a preventable disease? // Eur J Endocrinol. - 2002. - Vol. 146. - P. 457-461.

70. Bartalena L. Prevention of Graves' ophthalmopathy. Best Pract Res. // Clin Endocrinol Metab. - 2012 - Vol. 26. -P. 371-379.

71. Bartley GB. The epidemiologic characteristics and clinical course of ophthalmopathy

associated with autoimmune thyroid disease in Olmsted County, Minnesota. // Trans Am Ophthalmol Soc. - 1994. - Vol 92. - P. 477-588.

72. Bartley G.B., Gorman C.A. Diagnostic criteria for Graves' ophtalmopathy. // Am J Ophthalmol. -1995. - Vol. 119. - P. 792-795.

73. Bemben D.A., Winn P., Hamm R.M., Morgan L., Davis A., Barton E. Thyroid disease in the elderly. Prevalence of undiagnosed hypothyroidism. // J Fam Pract. 1994; - vol. 38: - p. 577-582.

74. Bhatt R, Nelson CC, Douglas RS. Thyroid-associated orbitopathy: Current insights into the pathophysiology, immunology and management. // Saudi J Ophthalmol. - 2011.- Vol. 25. - № 1. - P. 15-20.

75. Boehm BO, Kühol P, Manfras B.J. HLA-DR-B3 gene alleles in Caucasian patients with Graves disease. // Clin. Invest. 1992. - Vol.70. - P.956-960.

76. Bogner U., Kotulla P., Peters H. et al. Thyroid peroxidase/microsomal antibodies are not identical with thyroid cytotoxic antibodies in autoimmune thyroiditis // Acta Endocr.- 1990. - Vol. 123 - № 4. - P. 431-437.

77. Brandtzaeg P.Farstad IN, Johansen FE et al. The B-cell -system of human mucosae and exocrine glands. // Immunol Rev .-1999 -171-vol.45-87

78. Brix T.H., Kyvik K.O., Christensen K., Hegedus L. Evidence for a major role of heredity in Graves' disease: A population-based study of two Danish twin cohorts. // J Clin Endocrinol Metab — 2001 — Vol. 86. — P. 930 — 934

79. Bron A.J. The Doyne lecture. Reflections on the tears. // Eye 1997; 11 : 583-602

80. Bulow Pedersen I., Laurberg P., Knudsen N. et al. A population study of the association between thyroid autoantibodies in serum and abnormalities in thyroid function and structure // Clin. Endocr. - 2005. - Vol. 62. - № 6. - P. 713-720.

81. Burch HB, Wartofsky L. Graves' ophthalmopathy: current concepts regarding pathogenesis and management.// Endocr Rev.- 1993. - Vol. 14: - P. 747-793.

82. Butcher EC, Picker LJ. Lymphocyte homing and homeostasis. // Science. 1996;- Vol. 272.- P. 60-66.

83. Cawood T, Moriarty P and O'Shea D. Recent developments in thyroid eye disease//BMJ. -2004. - Vol.329. - P. 385-390.

84. Cawood T.J., Moriarty P., O'Farrilly C. The effects of tumour necrosis factor-alpha and interleukin 1 on an in vitro model of thyroid-associated ophthalmopathy; contrasting effects on adipogenesis // Eur. J. Endocrinol. - 2006. - Vol. 155. - № 3. - P. 395 - 403.

85. Cmelo J., Chynoransky M., Podoba J., et al. Epidemiology of the endocrine orbitopathy. // Cesk. Slov. Oftalmol. 2006. - Vol. 62. - N 6. - P. 373 - 380.

86. Clauser L., Galie M., Sarti E., Dallera V. Rationale of treatment in Graves' ophthalmopathy. // Plast. Reconstr. Surg. 2001. - Vol. 108. - N 7. - P. 1880-1894.

87. Chardes T., Chapal N., Bresson D. et al. The human antithyroid peroxidase autoantibody repertoire in Graves' and Hashimoto's autoimmune thyroid diseases // Immunogenetics. - 2002. - Vol. 54. - № 3. - P. 141-157.

88. Chiovato L., Pinchera A. Stressful life events and Graves' disease. // Eur J Endocrinol. — 1996 — Vol. 134. — P. 680 — 682

89. Chiovato L., Latrofa F., Braverman L.E. et al. Disappearance of humoral thyroid autoimmunity after complete removal of thyroid antigens // Ann. Intern. Med.- 2003. - Vol 139- № 2. - P. 346-351.

90. Coles A., Wing M., Smith S., et al. Pulsed monoclonal antibody treatment and autoimmune thyroid disease in multiple sclerosis. // Lancet — 1999 — Vol. 354 — P. 1691-1695.

91. Csaba Balazs; Nadir R Farid. MHC class II expression in Graves' disease. // Thyroid. - 2002. -Vol. 12 - № 2 - P. 181-182.

92. De Bellis A., Perrino S., Coronella C. et. al. Extraocular muscle antibodies and the occurrence of ophthalmopathy in Graves disease // Clin. Endocrinol. — 2004. — Vol. 60. — P. 694-698.

93. Demers L.M., Spencer C.A. Laboratory medicine practice guide lines: laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease // Clin. Endocr. - 2003. - Vol. 58. -№ 2. - P. 138-140.

94. Davies T.F. Newer Aspects of Graves' Disease. // Bailliere's Clin Endocrinol Metab. 1997. -Vol. 11. - P. 431 — 601.

95. Dickinson AJ, Perros P. Controversies in the clinical evaluation of active thyroid-associated orbitopathy: use of a detailed protocol with comparative photographs for objective assessment. // Clin Endocrinol (Oxf). - 2001. - № 55. -P. 283-303.

96. Dua HS, Gomes JA, Jindal VK et al. Mucosa specific lymphocytes in the human conjunctiva, corneoscleral limbus and lacrimal gland. // Curr Eye Res.- 1994. -№13:-P. 87-93.

97. Eckstein A., Quadbeck B., Mueller G. et al. Impact of smoking of the response to treatment of thyroid associated ophthalmopathy // Br. J Ophthalmol.- 2003. -Vol. 87-№.6. P.773-776.

98. Eckstein, A. K., Plicht, M., Lax, H., et al. Thyrotropin Receptor Autoantibodies Are Independent Risk Factors for Graves' Ophthalmopathy and Help to Predict Severity and Outcome of the Disease.// J. Clin. Endocrinol. Metab. -2006- vol. 91-p.3464-3470.

99. Enzmann DR, Donaldson SS, Kriss JP. Appearance of Graves' disease on orbital computed tomography. J Comput Assist Tomogr 1979; 3:815-819.A

100. Estienne V., Duthoit C.. Multicenter study on TGPO autoantibody prevalence in various thyroid and non-thyroid diseases; relationships with thyroglobulin and thyroperoxidase autoantibody parameters // Eur. J. Endocrinol.- 1999. - V. 141. - № 6. - P. 563-569.

101. Farid NR, Marga M. Genetics of thyroid-associated ophthalmopathy: a play in search of a cast of characters. //J.Endocrinol. Invest. -2003-Vol.26-P. 570-574.

102. Farid Nadir R; C Balazs. The genetics of thyroid associated ophthalmopathy. // Thyroid. - 1998. - Vol. 8. -№ 5. - P. 407-409.

103. Faciani J., Kazim M. Absence of seasonal variation in Graves' disease. // Ophthalmol. Plast. Reconstr. Surg. - 2000. - Vol. 16. - № 1. - P. 67-71.

104. Feldon SE, Lee CP, Muramatsu SK, Weiner JM. Quantitative computed tomography of Graves' ophthalmopathy. Extraocular muscle and orbital fat in development of optic neuropathy. // Arch Ophthalmol. - 1985. - Vol. 103. - P. 213-215.

105. Fernandez-Sanchez JR, Rosell Pradas J, Carazo Martinez O., et al. Graves'ophthalmopathy after subtotal thyroidectomy and radioiodine therapy //British Journal of Surgery. - 1993. - Vol. 80. -P.1134-1136.

106. Forbes G, Gehring DG, Gorman CA, et al. Volume measurements of normal orbital structures by computed tomographic analysis. // AJNR Am J Neuroradiol. -1985. - Vol. 6. - P. 419-424.

107. Forbes G, Gorman CA, Brennan MD, et al. Ophthalmopathy of Graves' disease: computerized volume measurements of the orbital fat and muscle. // AJNR Am J Neuroradiol.- 1986.- Vol. 7. - P. 651-656.

108. Förster G, Otto E, Hansen C, Ochs K. Analysis of orbital T cells in thyroid-associated ophthalmopathy. // Clin Exp Immunol. - 1998.-Vol. 112. -№ 3. - P.427-434

109. Fung S, Malhotra R, Selva D. Thyroid orbitopathy. // Aust Fam Physician. - 2003 - Vol 32 -№8. - P. 615-620.

110. Gerding M., van der Meer J., Broenink M. et al. Association of thyrotrophin receptor antibodies with the clinical features of Graves' ophthalmopathy // Clin Endocrinol.- 2000. - № 52. - P. 267-271.

111. Giaconi J., Kazim Rho M., Pfaff C. CT scan evidence of dysthyroid optic neuropathy. // Ophthal. Plast. Reconstr. Surg.- 2002. -Vol. 18. - P. 177-182.

112. Gleicher N., Barad D., Weghofer A. Functional autoantibodies, a new paradigm in autoimmunity? // Autoimmun. Rev. - 2007. - Vol 7. -№ 1. - P. 42-45.

113. Goh S. Y. , S. C. Ho, L. L. Seah, K. S. Fong, D. H. C. Khoo Thyroid autoantibody profiles in ophthalmic dominant and thyroid dominant Graves' disease differ and suggest ophthalmopathy is a multiantigenic disease. // Clinical Endocrinology. - 2004- Vol. 60- No. 5-p. 600-607

114. Gogakos AI, Boboridis K, Krassas GE. Pediatric aspects in Graves' orbitopathy. //Pediatr Endocrinol Rev.- 2010. - №7 (Suppl 2). - P.234-244.

115. Gorman C., Garrity J., Fatourechi V. et al. The aftermath of orbital radiotherapy for Graves' ophthalmopathy // Ophthalmology. 2002. № 109. P. 2100-2107.

116. Gorman CA. The measurement of change in Graves' ophthalmopathy// Thyroid -1998. - № 8. -P. 539-543.

117. Gracia Naya M, Usón M, López-López A, Tapiador MJ, Ara JR. Thyroid ophthalmopathy ad a unique clinical manifestation of thyrotoxicosis. // Rev Neurol. 1995.- Vol. 123. - №23. - P. 1059-1062.

118. Grubeck-Loebenstein B, Trieb K, Sztankay A, Holter W, Anderl H. Retrobulbar T cells from patients with Graves' ophthalmopathy are CD8+ and specifically recognize autologous fibroblasts. // J Clin Invest.- 1994.- Vol.93 - № 6- P. 2738-2743.

119. Gudmundsson OG, Cohen EJ, Greiner JV et al. Mononuclear and IgA-containing cells in the lacrimal gland of germ-free and conventional rats. // Exp Eye Res. - 1984. - №39. - P. 575-581.

120. Hagg E, Asplund K. Is endocrine ophthalmopathy related to smoking? //Br Med J (Clin Res Ed).- 1987.- Vol.295. - P. 634-635.

121. Hammadi Ayadi; Hassen Hadj Kacem; Ahmed Rebai; Nadir R Farid. The genetics of autoimmune thyroid disease. // Trends in endocrinology and metabolism: TEM. - 2004. - Vol.15 - № 5-P. 234-239.

122. Han S. Zhang S., Zhang W. CTLA4 polymorphisms and ophthalmopathy in Graves' disease patients: association study and meta-analysis // Hum. Immunol. - 2006. - Vol. 67, № 8. - P. 618 - 626.

123. Hansen C, Rouhi R, Forster G, Kahaly GJ. Increased sulfatation of orbital glycosaminoglycans in Graves' ophthalmopathy. // J Clin Endocrinol Metab.- 1999. Vol. 84. - P. 1409-1413.

124. Hadj Kacem H, Kaddour N, Adyel FZ, Bahloul Z, Ayadi H. HLA-DQB1 CAR1/CAR2, TNFa IR2/IR4 and CTLA-4 polymorphisms in Tunisian patients with rheumatoid arthritis and Sjögren's syndrome. // Rheumatology (Oxford). - 2001. Vol.40. - P. 1370-1374.

125. Hatten MP Rubin PA. The pathophysiology of thyroidassociated ophthalmopathy // Ophthalmol. Clin. North Am.- 2002. - № 15. - P.113-119.

126. Heufelder A.E, Hofbauer L.C., Schworm H., 1997 Advances in Thyroid Eye Disease. International Satellite Symposium of 25 Annual Meeting of the Thyroid Association, 1998.

127. Heufelder A.E. Patogenesis of ophthalmohathy in autoimmune thyroid disease // Reviews in endocrine and metabolic disorders.- 2000. - № 1. - P. 87-95.

128. Heufelder A., Joba W. Thyroid-associated eye disease // Strabismus.- 2000. - № 2. P.101-111.

129. Heufelder, A. E., Endokrine Orbitopathie - Was soll man wann tun? Endokrinologie Informationen 2003; 27: 66-73

130. Heward J.M., Allahabadia A., Daykin J., et al. Linkage disequilibrium between the human leukocyte antigen class II region of the major histocompatibility complex and Graves' disease: Replication using a population case control and family-based study. // J Clin Endocrinol Metab — 1998 — Vol. 83. — P. 3394 — 3397

132. Immunology of the lacrimal gland, tear film and ocular surface. Eds Manfred Zierhut, Michael E Stern, David A Sullivan. London: Taylor and Francis, 2005. -Р.254

134. Immune Response and the eye. 2nd revised edition. Editors J.Y. Niedekorn, H.J. Kaplan. KARGER. Basel-Paris-London -New York.- 2007.- P. 336.

135. Imrie H., Vaidya B., Perros P., et al. Evidence for a Graves' disease susceptibility locus at chromosome Xp11 in a United Kingdom population. // J Clin Endocrinol Metab. - 2001. - Vol. 86. -P. 626 — 630.

136. Jackson, R. Rosenberg C., Kleinmann R. Ophthalmopathy after neck irradiation therapy for Hodgkin's disease // Cancer Treat. Rep. - 1979. - Vol. 63. - P. 1393 - 1395.

137. Jasani B., Ternynck T., Lazarus J.H. et al. Natural antibody status in patients with Hashimoto's thyroiditis // J. Clin. Lab. Immunol.- 1999. - Vol. 51. -№ 1. - P. 9-12.

138. Joffe В., Panz V., Yamada M., Wall J. Thyroid-associated ophthalmopathy in black South Africans with Graves' disease. // Endocrine.- 2000. -Vol. 13.-№3.-P. 325-328.

139. Johansen FE, Braathen R, Brandtzaeg P. The J chain is essential for polymeric Ig receptor-mediated epithelial transport of IgA. // J Immunol. - 2001. - Vol.167. Р.5185-5192.

140. Jones В., Kwok L, Kung A. Changes in cytokine production during pregnancy in patients with Graves' disease. // Thyroid. -2000.-Vol. 10. -№.8 - P.701-707.

141. Kahaly E.G. Endocrine Ophthalmopathy: Molecular, Immunological and Clinical Aspects. -Basel, 1993. - P. 112-122.

142. Kahaly G, Diaz M, Just M, et al. Role of octreoscan and correlation with MR imaging in Graves' ophthalmopathy. // Thyroid. - 1995. № 5. -Р. 107-111.

143. Kahaly G, Förster G, Pitz S, Rösler HP, Mann W. Recent interdisciplinary diagnosis and therapy of endocrine orbitopathy. // Dtsch. Med. Wochenschr.- 1997 Vol. 122. -№ 1-2. - P. 27-32.

144. Kahaly G, Otto E, Förster G, Gansen K, Olivari N, Beyer J, et al. T cells and orbital connective tissue in endocrine orbitopathy. // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes.- 1996 Vol. 104 - № 4. - P. 79-83.

145. Kalmann R., Mourits M. Diabetes mellitus: a risk factor in patients with Graves' orbitopathy // Br. J. Ophthalmol. - 1999.-Vol. 83.-P. 463 -465

146. Kamizono S, Hiromatsu Y, Seki N et al. A polymorphism of the 5' flanking region of tumour necrosis factor alpha gene is associated with thyroid-associated ophthalmopathy in Japanese//Clin. Endocrinol. (Oxf) . - 2000. - Vol.52 - № 6. - P.759-764.

147. Karadimas P., Bouzas E., Mastoranos G. Advice against smoking is not effective in patients with Graves' ophthalmopathy // Acta Mec Austriaca.- 2003.- Vol..30 - №2.- P. 59-60.

148. Kazim M, Trokel SL, Acaroglu G, Elliott A. Reversal of dysthyroid optic.....Review Imaging

in thyroid-associated orbitopathy. // Eur J Endocrinol.- 2001.- №12. - P.24-28.

149. Kazim M. Perspective - part II: radiotherapy for Graves orbitopathy: the Columbia University experience. // Ophthalm Plast Reconstr Surg. - 2002. - № 18. P.175-176

150. Kendall-Taylor P, Perros P. Clinical presentation of thyroid associated orbitopathy. // Thyroid.-1998.-№ 8.- P. 427-428.

151. Kendler DL, Lippa J, Rootman J. The initial clinical characteristics of Graves' orbitopathy vary with age and sex. // Arch Ophthalmol.- 1993.- № 111. - P. 197-201.

152. Khoo DH, Ho SC, Seah LL, et al. The combination of absent thyroid peroxidase antibodies and high thyroid-stimulating immunoglobulin levels in Graves' disease identifies a group at markedly increased risk of ophthalmopathy. // Thyroid.- 1999. № 9.- P. 1175-1180.

153. Khoo T.K., Bahn R.S. Pathogenesis of Graves' ophthalmopathy: the role of autoantibodies. // Thyroid. - 2007. - Vol.17. - № 10. - P. 1013-1008.

154. Knop E, Knop N. MALT tissue of the conjunctiva and nasolacrimal system in the rabbit and human. // Vision Res. - 1996. - Vol.36 -P. 60.

155. Knop E, Knop N. The mucosa associated lymphoid tissue of the human conjunctiva consists of three components: solitary follicles, crypt associated MALT and a lymphoid layer. // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 1997. - Vol. 38. -P. 125.

156. Knop E, Knop N. A functional unit for ocular surface immune defense formed by the lacrimal gland, conjunctiva and lacrimal drainage system. // Adv Exp Med Biol. 2002. - Vol.506.-P. 835-844.

157. Knop E, Knop N. Human lacrimal drainage-associated lymphoid tissue (LDALT) belongs to the common mucosal immune system. // Adv Exp Med Biol. 2002. - Vol.506. - P. 861-866.

158. Knop N, Knop E. Conjunctiva-associated lymphoid tissue in the human eye. // Invest Ophthalmol Vis Sci.- 2000. - Vol. 41. - P. 1270-1279.

159. Kotani T. Anti-TPO autoantibodies // Rinsho Byori.- 1998. - Vol. 46. -№ 4. - P. 324-330.

160. Kotsa K., Watson P.F., Weetman A.P. A CTLA-4 gene polymorphism is associated with both Graves' disease and Hashimoto's thyroiditis. // Clin Endocrinol. 1997.- № 46.- P. 551- 555

161. Kraal G, Mebius RE. Hihg endothelial venules: lymphocyte traffic control and controlled traffic. // Adv Immunol -. 1997. - № 65. - P. 347-395.

162. Krassas GE. Thyroid eye disease in children and adolescentsnew therapeutic approaches. // J Pediatr Endocrinol Metab. - 2001. - № 14. - P. 97-100.

163. Krassas GE, Segni M, Wiersinga WM. Childhood Graves' ophthalmopathy: results of a European questionnaire study. // Eur J Endocrinol. 2005. № 153(4). P. 515-521.

164. Kumar S, Leontovich A, Coenen MJ, Bahn RS. Gene expression profiling of orbital adipose tissue from patients with Graves' ophthalmopathy: a potential role for secreted frizzled-related protein-1 in orbital adipogenesis. J Clin Endocrinol Metab. 2005. - Vol. 90. - № 8 - P. 4730-4735.

165. Kung AWC, Yau CC & Cheng A. The incidence of ophthalmopathy after radioiodine therapy for Graves' disease: prognostic factors and the role of methimazole // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. -1994 -Vol.79- P. 542-546.

166. Lahooti H, Parmar KR, Wall JR. Pathogenesis of thyroid-associated ophthalmopathy: does autoimmunity against calsequestrin and collagen XIII play a role? // Clin Ophthalmol.- 2010. - Vol. 14. -№ 4. -P. 417-425.

167. Lazarus JH. Epidemiology of Graves' orbitopathy (GO) and relationship with thyroid disease. // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.- 2012. - Vol.26. -№ 3 - P. 273-279.

168. Leclere J, Bene MC, Aubert V. Clinical consequences of activating germline mutations of TSH receptor, the concept of toxic hyperplasia. // Horm Res. - 1997. Vol.47. - № 4 - P. 158-162.

169. Lepner U., Seire I., Palmistre V. Surgical treatment of Graves'disease: subtotal thyroidectomy might still be the preferred option // Medicina (Kaunas). - 2008. - Vol. 44. - № 1. - P.22 - 26.

170. Liu SH, Zhou DH, Franklin RM Lacrimal gland-derived lymphocyte proliferation potentiating factor. // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 1993. - Vol. 34. -№ 3. - P. 650-657.

171. Liu SH, Prendergast RA, Silverstein AM. Experimental autoimmune dacryoadenitis. I. Lacrimal gland disease in the rat. // Invest Ophthalmol Vis Sci. 1987. - № 28. - P. 270-275.

172. Liu SH, Zhou DH, Hess AD. Adoptive transfer of experimental autoimmune dacryoadenitis in susceptible and resistant mice. // Cell Immunol. - 1993. - Vol. 150. - P. 311-320.

173. Iyer S, Bahn R Immunopathogenesis of Graves' ophthalmopathy: the role of TSH receptor. // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.- 2012.- № 26. - P. 281-289.

174. Manji, N. Carr-Smith J.D., Boelaert K.. Influences of age. Gender, smoking and family history on autoimmune thyroid disease phenotype // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 2006.-Vol. 91.- № 12. - P. 4873 -4880.

175. Mann K., Risk of smoking in thyroid-asssociated orbitopathy. // Exp Clin Endocrinol Diabetes. - 1999. - Vol. 107. (suppl. 5). -P. 164-167.

176. Marcocci C, Bartalena L, Bogazzi F, et al. Relationship between Graves' ophthalmopathy and type of treatment of Graves' hyperthyroidism. // Thyroid. - 1992.- №2. - P. 171- 178.

177. Martins J.M., Furlanetto R.P., Olivera L.M. et al. Comparison of practical methods for urinary glycosaminoglycans and serum hyaluronan with clinical activity scores in patients with Grave's ophthalmopathy // Clin. Endocrinol. — 2004. — Vol. 60. — P. 726-733.

178. Medzhitov R, Janeway CA, Jr. Innate immunity: impact on the adaptive immune response. // Curr Opin Immunol.- 1997. -№ 9 -P. 4-9.

179. Metcalfe RA, Weetman AP. Stimulation of extraocular muscle fibroblasts by cytokines and hypoxia: possible role in thyroid-associated ophthalmopathy. // Clin Endocrinol (Oxf). - 1994.- Vol. 40. - № 1. - P. 67-72.

180. Mizokami T, Salvi M, Wall JR. Eye muscle antibodies in Graves' ophthalmopathy: pathogenic or secondary epiphenomenon? // J Endocrinol Invest. - 2004. - Vol. 27 - № 3. - P. 221-229.

181. Morita T., Tamai H., Oshima A. et al. The occurrence of thyrotropin binding-inhibiting immunoglobulins and thyroid-stimulating antibodies in patients with silent thyroiditis // J. Clin. Endocr. Met. - 1990. - Vol. 71. -№ 4. - P. 1051-1055.

182. Ng H.P., Banga J.P., Kung A.W. Development of a murine model of autoimmune thyroiditis induced with homologous mouse thyroid peroxidase // Endocrinol. - 2004. - Vol. 145. -№ 2. - P. 809-816.

183. Norderhaug IN, Johansen FE, Schjerven H et al. Regulation of the formation and external transport of secretory immunoglobulins. // Crit Rev Immunol. - 1999. -Vol. 19. -P. 481-508.

184. Norn M: Lissamine green. Vital staining of cornea and conjunctiva. // Acta Ophthalmol.--1973. - Vol. 51. - P.483-491

185. Noth D. Graves' ophthalmopathy: natural history and treatment outcomes. // Swiss Med. Wkly. - 2001 .-Vol. 131.-P. 603 -609.

186. Nowak M. Tear film in patients with active thyroid orbithopathy. // Klin. Oczna 2005.-Vol.107. -P. 479-482.

187. Nugent RA, Belkin RI, Neigel JM, et al. Graves orbitopathy: correlation of CT and clinical findings. // Radiology. - 1990. - Vol. 177. - P. 675-682.

188. Ohtsuka K, Nakamura Y. Human leukocyte antigens associated with hyperthyroid Graves ophthalmology in Japanese patients. // Am J Ophthalmol.-1998. - Vol. 126. -№ 6. - P. 805-810.

189. O'Sullivan NL, Raja R, Montgomery PC. Lymphocyte adhesive interactions with lacrimal gland acinar epithelial cells in primary culture. // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 1995.- Vol. 36 -№ 11. -P. 2246-2253.

190. O'Sullivan NL, Skandera CA, Montgomery PC. Development of T cell lineages in rat lacrimal glands. // Curr Eye Res. - 2001. -№ 22. -P. 375-383.

191. Otto E, Förster G, Kuhlemann K, Hansen C, Kahaly GJ.TSH receptor in endocrine autoimmunity. // Clin Exp Rheumatol. - 1996. - Vol 14. (Suppl 15) -P. 77-84.

192. Outschoorn I.M., Hoffman W.H., Rose N.R. et al. Heritability of levels of autoantibodies to thyroid antigens using the method of plotting regression of offspring on midparent (ROMP) // Autoimmunity. - 2007. - Vol. 40 -№ 5. - P. 366-371.

193. Pabst R., Binns RM. Heterogeneity of lymphocyte homing physiology: several mechanisms operate in the control of migration to lymphoid and non-lymphoid organs in vivo. // Immunol Rev. -1989. - Vol. 108. -P. 83-109.

194. Panteleeva O.G. Thyroid-Associated Eye Disease from Ophthalmologist's point of view. // Ophthalmic Res. - 2004. - (Suppl. 1). - EVER. - 2004. - P. 48.

195. Pappa A, Calder V, Ajjan R, et al.. Analysis of extraocular muscle-infiltrating T cells in thyroid-associated ophthalmopathy (TAO). //Clin Exp Immunol.-1997. - Vol. 109- № 2. - P. 362-369.

196. Pappa A, Jackson P, Stone J, et al. An ultrastructural and systemic analysis of glycosaminoglycans in thyroid-associated ophthalmopathy.// Eye. -1998. - Vol. 12 ( Pt 2). -P. 237244.

197. Pawlowski P. Myaliwiec J., Mrugacz M. Pattern visual evoked potentials in the early diagnosis of optic neuropathy in the course of Graves' ophthalmopathy, // Endoc. Pol.- 2006. -Vol. 57. - № 2. - P. 122 - 126.

198. Perros P, Crombie AL, Matthews JN. Age and gender influence the severity of thyroid-associated ophthalmopathy: a study of 101 patients attending a combined thyroid-eye clinic. // Clin Endocrinol (Oxf). - 1993. - № 38. - P. 367-372.

199. Perros P, Dickinson AJ, Kendall-Taylor P. Clinical presentation and natural history of Graves' ophthalmopathy. In Bahn R (Ed) Thyroid Eye Disease. Kluwer Academic Publishers, Boston. - 2001. -P. 119-138.

200. Perros P, Dickinson AJ. Ophthalmopathy. In Braverman LE, Utiger RD (Eds) Werner and Ingbar's The Thyroid. A fundamental and clinical text, 9th Ed. Lippincott Williams & Wilkins, Boston. 2005. - P. 474-487.

201. Pfeilschifter J, Ziegler R. Smoking and endocrine ophthalmopathy: impact of smoking severity and current vs lifetime cigarette consumption. // Clin Endocrinol (Oxf) - 1996. - Vol. 45. -P. 477-481.

202. Pinchera A, Bartalena L & Marcocci C. Therapeutic controversies. Radioiodine may be bad for Graves' ophthalmopathy, but. . . //Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism -1995-Vol. 80 -P.342-345.

203. Prummel MF, Wiersinga WM, Mourits MP, et al. Effect of abnormal thyroid function on the severity of Graves' ophthalmopathy. // Arch Intern Med. - 1990. - Vol 150. - P. 1098-1101.

204. Prummel MF, Wiersinga WM. Smoking and risk of Graves' disease. // JAMA 1993.- Vol. 269. - P. 479-482.

205. Rapoport B., McLachlan S.M. Graves' Disease: Pathogenesis and Treatment, Kluwer Academic Publishers. — Boston, USA, 2000. -P. 242.

206. Rebuffat S.A., Nguyen B., Robert B. et al. Antithyroperoxidase antibody-dependent cytotoxicity in autoimmune thyroid disease // J. Clin. Endocr. Met.- 2008. Vol. 93. -№ 3. - P. 929-934.

207. Reese A.B. The treatment of expanding lesions of the orbit// Amer. J. Ophthalmol.,-1956.- №41.-P.11-13.

208. Rodien P., Madec A.M., Ruf J. et al. Antibody-dependent cell mediated cytotoxicity in autoimmune thyroid disease: relationship to antithyroperoxidase antibodies. // J. Clin. Endocr. Met. -1996. - Vol. 81. -№ 7. - P. 2595-2600.

209. Rose N.R., Burek C.L. Autoantibodies to thyroglobulin in health and disease // Appl. Biochem. Biotechnol. - 2000.- Vol. 83 (Suppl. 1-3). - P. 245-251.

210. Rosen SD. Lymphocyte homing: progress and prospects.// Curr Opin Cell Biol. -1989. -№ 1: -P. 913-919.

211. Shine B, Fells P, Edwards OM, Weetman AP. Association between Graves' ophthalmopathy and smoking.// Lancet. - 1990. - Vol. 335. -P. 1261-1263.

212. Smith JG, Brunot FR. Hormonal effects on aged human sebaceous glands. // Acta Derm Venereol.- 1961 -№ 41. -P. 61-65.

213. Smith TJ Pathogenesis of Graves' orbitopathy: a 2010 update. // J Endocrinol Invest. - 2010. -Vol. 33. - P. 414-421.

214. Smith TJ, Huetwell FGL, Hegedus L, Douglas RS Role of insulin-like growth factor-1 (IGF-1) pathway in the pathogenesis of Graves' orbitopathy. // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. - 2012. -№26. - P. 291-302.

215. Sjogren's syndrome, ed. S.S.Kassan, 1987; Oral Surg 39: P. 875-975.

216. Szucs-Farkas Z, Toth J, Balazs E. Using morphologic parameters of extraocular muscles for diagnosis and follow-up of Graves' ophthalmopathy: diameters, areas, or volumes? // AJR Am J Roentgenol.- 2002. - Vol.179. -№ 4. -P. 1005-1010.

217. Tada H., Mizuta I., Takano T. et al. Blocking type anti-TSH receptor antibodies and relathion to responsiveness to antithyroid drug therapy and remission in Graves' disease // Clin. Endocr. - 2003. - Vol. 58. -№4. - P. 403-408.

218. Teissier MP, Lopez S Thyroid-associated ophthalmopathy: physiopathology, endocrine status. // J Fr Ophtalmol.- 2004 - Vol. 27. -№ 7. -P. 806-809.

219. Terwee CB, Dekker FW, Mourits MP, et al. Interpretation and validity of changes in scores on the Graves' ophthalmopathy quality of life questionnaire (GO-QOL) after different treatments. // Clin Endocrinol (Oxf). -2001. - Vol.54. - P. 391-398.

220. Terwee CB, Gerding M. Quality of life measurement in patients with Graves' ophthalmopathy. In Bahn RS (Ed) Thyroid eye disease. Kluwer Academic Publishers, Boston. - 2001. - P. 163-183.

221. Teshome T, Seyoum P. Thyroid ophthalmopathy of Graves' disease // Ethiop Med J.- 2001.-Vol.39.- №.1.- P. 1-8.

222. Tomer Y., Barbesino G., Greenberg D.A., Concepcion E., Davies T.F. Mapping the major susceptibility loci for familial Graves' and Hashimoto's diseases: Evidence for genetic heterogeneity and gene interactions. // J Clin Endocrinol Metab. - 1999. -Vol. 84.- P. 4656 - 4664.

223. Utiger R.D. Cigarette smoking and the thyroid. // N Engl J Med -1995. - Vol. 333- P. 10011002.

224. Vaidya B, Oakes EJ, Imrie H, et al. CTLA4 gene and Graves' disease: association of Graves' disease with the CTLA4 exon 1 and intron 1 polymorphisms, but not with the promoter polymorphism//Clin. Endocrinol. (Oxf) .- 2003.- Vol. 58 -№ 6.- P.732-735.

225. Valyasevi RW, Erickson DZ, Harteneck DA, et al. Differentiation of human orbital preadipocyte fibroblasts induces expression of functional thyrotropin receptor. // J Clin Endocrinol Metab.- 1999. - № 84. - P. 2557-2562.

226. Vestergaard P. Smoking and thyroid disorders: a meta-analysis//Eur. J. Endocrinol. - 2002. -Vol.146. - P.153-161.

227. Villanueva R., Inzerillo A., Tomer V. et al. Limited genetic susceptibility to severe Graves' ophthalmopathy: no role for CTLA-4 but evidence for an environmental etiology // Thyroid. -2000. -Vol. 10-№. 9. -P. 791-798.

228. Wakelkamp I.M.M.J., Bakker O., Baldeschi L. et al. TSH-R expression and cytokine profile in orbital tissue of active vs. inactive Graves' ophthalmopathy patients // Clin.Endocrinology.

229. Wasnich, R.D., Grumet F.C., Payne R.O. Graves' ophthalmopathy following external neck irradiation for nonthyroidal neoplastic disease. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1973. - Vol. 37. - P. 703 -713.

230. Weetman AP, Cohen S, Gatter KC, Fells P, Shine B. Immunohistochemical analysis of the retrobulbar tissues in Graves' ophthalmopathy. // Clin Exp Immunol. - 1989. - Vol. 75. -№ 2. - P. 222227.

231. Wiedle G, Dunon D, Imhof BA. Current concepts in lymphocyte homing and recirculation. // Crit Rev Clin Lab Sci. - 2001. - №38. -P. 1-31.

232. Weightman DR, Perros P, Sherif IH, Kendall-Taylor P. Autoantibodies to IGF-1 binding sites in the thyroid-associated ophthalmopathy. //Autoimmunity. -1993. -№ 16. -P. 251-257.

233. Westermann J, Puskas Z, Pabst R. Blood transit and recirculation kinetics of lymphocyte subsets in normal rats. // Scand J Immunol. 1988. №28 P. 203-210.

234. Westermarm J, Pabst R. Distribution of lymphocyte subsets and natural killer cells in the human body. // Clin Investig - 1992. - № 70. - P. 539-544

235. Wiersinga WM, Bartalena L. Epidemiology and prevention of Graves' ophthalmopathy. // Thyroid. 2002; Vol. 12: P. 855-860.

236. Wiersinga WM, Thyroid associated ophthalmopathy: pediatric and endocrine aspects. // Pediatr Endocrinol Rev.- 2004. - №1 (Suppl 3) - P.513-517.

237. Wiersinga WM, Prummel MF. Pathogenesis of Graves' ophthalmopathy — current understanding. // J Clin Endocrinol Metab - 2001. - Vol.86. - P.501-503.

238. Wiersinga W.M. Graves' Orbitopathy. Basel: Karger; 2007; - P. 1-26.

239. Wotherspoon AC, Hardman-Lea S, Isaacson PG. Mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) in the human conjunctiva. //J Pathol. - 1994. -№ 174. -P. 33-37.

240. Wu Y.J., Clarke E.M.S., Shepherd P. A Patient With Graves' Disease in Whom Presenting Eye Signs Were Associated With Antibodies to the Thyrotropin Receptor and Later Eye Muscle Damage With Antibodies to G2s and Flavoprotein // Thyroid. - 1998. - № 8. - P. 167-174.