Элементный линейный эмпирический метод расчета констант ионизации органических соединений в водных растворах по молекулярным объемам тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Лысова, Светлана Сергеевна

• Лысова, Светлана Сергеевна
• кандидат химических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат химических наук Лысова, Светлана Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ.

1. АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР. МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ КОНСТАНТ ИОНИЗАЦИИ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ В ВОДНЫХ РАСТВОРАХ.

1.1. МЕТОДЫ ИЗМЕРЕНИЯ КОНСТАНТ ИОНИЗАЦИИ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ В ВОДНЫХ РАСТВОРАХ.

1.1.1. Современные экспресс-методы определения констант ионизации.

1.1.1.1. Капиллярный электрофорез.

1.1.1.2. Жидкостная хроматография.

1.1.1.3. Комбинированные методы.

1.1.2. Традиционные методы определения констант ионизации.

1.1.2.1. Потенциометрическое титрование.

1.1.2.2. Спектрофотометрический метод.

1.1.2.3. Кондуктометрический метод.

1.1.2.4. Метод ЯМР.

1.1.2.5. Метод растворимости.

1.2. МЕТОДЫ РАСЧЕТА КОНСТАНТ ИОНИЗАЦИИ ОРГАНИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ В ВОДНЫХ РАСТВОРАХ.

1.2.1 Методы «структура - свойства».

1.2.2 Квантово-химические методы.

1.2.3 Корреляционный анализ.

2. ЭЛЕМЕНТНЫЙ ЛИНЕЙНЫЙ ЭМПИРИЧЕСКИЙ МЕТОД РАСЧЕТА КОНСТАНТ ИОНИЗАЦИИ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ В ВОДНЫХ РАСТВОРАХ ПО ИХ МОЛЕКУЛЯРНЫМ ОБЪЕМАМ.

2.1. РАСЧЕТ КОНСТАНТ ИОНИЗАЦИИ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ С ПОМОЩЬЮ ЭЛЕМЕНТНОГО ЛИНЕЙНОГО ЭМПИРИЧЕСКОГО МЕТОДА.

2.1.1. Фенолы.

2.1.2. Бензойные кислоты.

2.1.3. Анилины.

2.1.4. Алифатические карбоновые кислоты.

2.1.5. Алифатические амины, аминоспирты и алициклические амины.

2.1.6. Производные пиридина.

3. ОПРЕДЕЛЕНИЕ МОЛЕКУЛЯРНЫХ ОБЪЕМОВ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНРШ.

3.1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ МОЛЕКУЛЯРНОГО ОБЪЕМА ПО ИЗМЕРЕННЫМ ЗНАЧЕНИЯМ ПЛОТНОСТИ ЧИСТЫХ СОЕДИНЕНИЙ.

3.2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ МОЛЕКУЛЯРНОГО ОБЪЕМА СОЕДИНЕНИЙ В РАЗБАВЛЕННЫХ ВОДНЫХ РАСТВОР АХ.

4. ПРОВЕРКА РЕЗУЛЬТАТОВ ТЕОРЕТИЧЕСКИХ РАСЧЕТОВ СПЕКТРОФОТОМЕТРИЧЕСКИМ МЕТОДОМ.

4.1. ПРИБОРЫ И МАТЕРИАЛЫ.

4.2. ПОДГОТОВКА РЕАГЕНТОВ.

4.3. МЕТОДИКА ПРОВЕДЕНИЯ И ОБРАБОТКА

СПЕКТРОФОТОМЕТРИЧЕСКИХ ИЗМЕРЕНИЙ.

4.3.1. Методика проведения потенциометрических измерений.

4.3.2. Регистрация УФ спектров на спектрофотометре СФ-2000.

4.4. РАСЧЕТ ИОНИЗАЦИОННЫХ ОТНОШЕНИЙ И ТЕРМОДИНАМИЧЕКИХ КОНСТАНТ ИОНИЗАЦИИ В ВОДЕ НЕКОТОРЫХ ФЕНОЛОВ И АНИЛИНОВ.

5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Элементный линейный эмпирический метод расчета констант ионизации органических соединений в водных растворах по молекулярным объемам»

Актуальность темы: Кислотно-основные (протолитические) равновесия являются одним из самых распространенных типов реакций в химии и биологии. Многие химические, физико-химические и биологические свойства органических соединений тесно связаны с их способностью выступать в качестве кислоты или основания. Кислотно-основные свойства органических соединений характеризуются численным значением термодинамической константы протолитического равновесия рКа, которая входит в число параметров, определяющих ADMET профиль в биохимическом анализе. Основность и кислотность отражают термодинамическую стабильность соответствующих нейтральных и ионизованных форм, зависящую от их электронной и пространственной структуры. Таким образом, количественные характеристики протолитических равновесий органических соединений принципиально важны как для прогнозирования их реакционной способности, биологической активности, комплексообразующей способности, так и при структурных и термодинамических исследованиях. Кроме того, реакция протонирования (депротонирования) может служить моделью при исследовании более сложных реакций, протекающих по нуклеофильному или электрофильному механизму. Не менее важно прогнозирование значений констант кислотности (основности) для вновь синтезируемых или даже ещё не синтезированных молекул. Сложность задачи расчета термодинамических констант протолитических равновесий, даже ограничиваясь водными растворами, очевидна, так как наблюдается существенная зависимость кислотно-основных свойств от структуры молекулы и природы заместителя. Константы основности и кислотности соединений с одним и тем же протолитическим центром могут варьировать в пределах десяти и более логарифмических единиц.

Несмотря на то, что к настоящему времени опубликовано достаточно большое количество работ, посвященных предсказанию констант ионизации для различных классов органических соединений, предложить универсальный метод, лишенный недостатков и существенных ограничений в применении, пока никому не удалось.

Систематические измерения констант ионизации органических кислот проводятся с середины прошлого века. В настоящее время экспериментальные методики определения рКа продолжают совершенствоваться и модифицироваться. Вместе с тем, до сих пор встречаются соединения несложного строения, для которых экспериментальные данные по константам ионизации в водных растворах отсутствуют. Кроме того, в работах различных авторов, опубликованных даже после выхода рекомендаций IUPAC, значения констант для некоторых соединений существенно различаются. Это свидетельствует о том, что работа по измерению констант ионизации органических соединений ещё не завершена и требует продолжения.

Цель и задачи работы: применить элементный линейный эмпирический метод (ЭЛЭМ) для расчета значений рКа в водных растворах различных классов органических соединений, используя доступные экспериментальные данные об их молекулярных объемах, а также провести экспериментальную проверку достоверности теоретических предсказаний.

Для достижения поставленной цели было необходимо решить следующие принципиальные задачи:

• найти максимально большое число органических соединений различных классов (карбоновые кислоты, NH-кислоты, фенолы), для которых достоверно определены термодинамические константы ионизации в водных растворах при нормальных или близких к ним условиях, а также молекулярные объемы при сходных условиях;

• провести обработку полученных экспериментальных значений модифицированным методом наименьших квадратов для вычисления эмпирических коэффициентов, по значениям которых аналитически рассчитать значения рКа отобранных органических соединений;

• разбить все отобранные на первом этапе органические соединения на группы по принципу общности строения и протолитического центра для достижения максимальной погрешности расчета рКа ниже 10%;

• рассчитать значения молекулярных объемов по значениям плотности чистого вещества, а также в водных растворах в пределе бесконечного разбавления для тех органических соединений, экспериментальные данные которых в литературе отсутствуют;

• провести расчеты значений рКа по известным значениям молекулярных объемов и эмпирических коэффициентов для тех органических соединений, которые не вошли в число первоначально отобранных;

• провести измерения термодинамических констант ионизации спектрофотометрическим методом тех органических соединений, значения рКа для которых были предсказаны на предыдущем этапе работы с целью сравнения с расчетными и уточнения значений эмпирических коэффициентов.

Научная новизна: состоит в обосновании применения ранее не использовавшегося метода (ЭЛЭМ) для расчета значений одного физико-химического параметра соединения по известным значениям другого физико-химического параметра. В настоящей работе ЭЛЭМ применен к предсказанию значений рКа органических соединений в воде по значениям их молекулярных объемов с учетом состава и строения молекулы.

Практическая значимость: с практической точки зрения, данный метод может быть полезен для предсказания кислотно-основных свойств новых, еще не синтезированных либо мало изученных соединений. Это, в свою очередь, открывает широкие возможности для целенаправленного поиска новых веществ с заданными биохимическими свойствами. Кроме того, применение метода к расчету значений констант ионизации в водных растворах не ограничивается малым числом соединений в одной серии, для которой найдены единые эмпирические коэффициенты. Это позволяет использовать исследованную методику для расчета констант ионизации в воде для соединений сложного строения.

Впервые спектрофотометрическим методом определены ранее не известные термодинамические константы ионизации двух фенолов и четырех анилинов.

Впервые была использована модифицированная методика для определения ранее не известных значений относительной плотности двух малорастворимых в воде веществ, обладающих низкой смачиваемостью.

Впервые были рассчитаны значения молекулярных объемов 20 органических соединений в водных растворах в пределе бесконечного разбавления.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

• постановка цели и задач исследования;

• методика расчета значений констант ионизации органических соединений в водных растворах по экспериментальным значениям их молекулярных объемов с помощью ЭЛЭМ;

• результаты расчета 281 значения констант ионизации 274 органических соединений в водных растворах;

• измерения спектрофотометрическим методом термодинамических констант ионизации шести органических соединений в водных растворах;

• измерения двух значений молекулярных объемов по значениям плотности чистого вещества и двадцати значений молекулярных объемов в водных растворах (в пределе бесконечного разбавления) для 22 органических соединений;

• принцип объединения органических соединений в общую группу по наличию в строении их молекул элемента постоянной структуры.

Публикации: по материалам диссертации опубликовано 4 статьи в реферируемых журналах РАН и 3 тезиса докладов в сборниках трудов Всероссийских и международных научных конференций.

Апробация работы; Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научной конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: эстафета поколений», посвященной 90-летию СПХФА (Санкт-Петербург, май 2009 г.); пятой международной конференции молодых ученых по органической химии «Inter YCOS-2009» (Санкт-Петербург, июнь 2009 г.); семнадцатой международной конференции по химической термодинамике в России «RCCT 2009» (Казань, июль 2009 г.).

Структура и объем диссертации: Диссертация состоит из введения, литературного обзора, содержащего две части (экспериментальные и теоретические методы определения рКа); главы, где приведена методика и результаты расчетов; двух экспериментальных глав, обсуждения результатов, выводов и списка литературы. Материал изложен на 106 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы, 6 графиков, 3 фотографии, 3 химические схемы и 52 математических уравнения. Список литературы включает 162 ссылки.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Лысова, Светлана Сергеевна

выводы

1. С помощью элементного линейного эмпирического метода расчета констант ионизации в воде были определены 281 значение рКа для 274 органических соединений. В 264 случаях из 265 относительная погрешность расчета не превышает 10 % от экспериментально найденных значений.

2. Расчет по предложенной методике с использованием найденных эмпирических коэффициентов обладает достаточной достоверностью. Из двадцати предсказанных значений констант ионизации были определены экспериментально шесть значений, которые за исключением одного соединения (2-метил-З-нитроанилина) оказались в пределах 6%-ной относительной погрешности расчета.

3. Расчет эмпирических коэффициентов обладает свойством сходимости. Это означает, что при увеличении числа обрабатываемых значений рКа и молекулярных объемов органических соединений, относящихся к одной группе, максимальные погрешности расчета падают.

4. В отличие от традиционных методов корреляционного анализа, увеличение экспериментальной базы значений, обрабатываемых по элементному линейному эмпирическому методу, не приводит к ухудшению точности расчета значений констант ионизации.

5. Разделение органических соединений на группы по общности строения не вступает в противоречие с представлениями о строении и свойствах молекул. Бифункциональные соединения, значения рКа которых возможно рассчитать по коэффициентам разных групп, давали лучшие результаты в той группе соединений, которой более соответствуют их химические свойства.

6. В силу более обширной экспериментальной базы значений плотности органических соединений в чистом состоянии расчет значений рКа по величинам молекулярных объемов, полученным из этой базы, оказался точнее, чем по молекулярным объемам соединений, рассчитанным в водных растворах в пределе бесконечного разбавления.

7. В результате проведенных исследований можно считать доказанным принцип разделения органических соединений по общности строения, с выделением общего элемента постоянной структуры. При расчете констант ионизации органических соединений в воде это позволило химическим элементам, расположенным вне элемента постоянной структуры молекулы, поставить в соответствие только один эмпирический коэффициент, зависящий от заряда ядра атома, что существенно упростило расчетные процедуры без ухудшения качества расчетов.

8. Применение ЭЛЭМ к расчету констант ионизации органических соединений в водных растворах позволяет рассчитывать с приемлемой точностью значения рКа для соединений самого разнообразного, в том числе сложного строения. Более того, используя известные методики расчета молекулярных объемов органических соединений, можно предсказывать значения констант протолитических равновесий в водных растворах для еще не синтезированных веществ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Лысова, Светлана Сергеевна, 2009 год

1. Babic S., Horvat J.M., Mutavdzic Pavlovic D., Kastelan-Macan M. Determination of pKa values of active pharmaceutical ingredients. // Trends Anal. Chem. 2007. - Vol.26, N. 11. - P.1043-1061.

2. Jelfs S., Ertl P., Selzer P. Estimation of pKa for Druglike Compounds Using Semiempirical and Information-Based Descriptors. // J. Chem. Inf. Model. — 2007. Vol.47, N.2. - P.450-459.

3. Avdeef A., Testa B. Physicochemical profiling in drug research: a brirf survey of the state-of-the-art of experimental techniques. // Cell. Mol. Life Sci. -2002. Vol.59, N.10. - P. 1681-1689.

4. Gieleciak R., Polanski J. Modeling Robust QSAR. 2. Iterative Variable Elimination Schemes for CoMSA: Application for Modeling Benzoic Acid p£a Values. // J. Chem. Inf. Model. 2007. - Vol.47, N.2. P.547-556.

5. Jover J., Bosque R., Sales J. QSPR Prediction of pKa for Benzoic Acids in Different Solvents. // QSAR & Comb. Sci. 2008. - Vol.27, N.5. - P.563-581.

6. Shan X., Qin W., Zhou Z, Dai Y. Prediction of pKa Values of Extractant Using Novel Quantitative Structure-Property Relationship Models. // J. Chem. Eng. Data. 2008. - Vol.53, N.2. - P.331-334.

7. Beltran J.L., Sanli N., Fonrodona G., Barron D., Ozkanb G., Barbosa J. Spectrophotometric, potentiometric and chromatographic pKa values of polyphenolic acids in water and acetonitrile-water media. // Anal. Chim. Acta. 2003.- Vol.484. - P.253-264.

8. Sancho M.I., Jubert A.H., Blanco S.E., Ferretti F.H., Castro E.A. Determination of dissociation constants of p-hydroxybenzophenone in aqueous organic mixtures Solvent effects. // Can. J. Chem. - 2008. — Vol.86. - P.462-469.

9. Wiczling P., Kawczak P., Nasal A., Kaliszan R. Simultaneous Determination of pKa and Lipophilicity by Gradient RP HPLC. // Anal. Chem. 2006. -Vol.78.-P.239-249.

10. Markuszewski M.J., Wiczling P., Kaliszan R. High-throughput evaluation of lipophilicity and acidity by new gradient HPLC methods. // Comb. Chem. High Throughput Screening. 2004. - Vol.7, N.4. - P.281-289.

11. Beckers J.L., Everaerts F.M., Ackermans M.T. Determination of absolute mobilities, pK values and separation numbers by capillary zone electrophoresis : Effective mobility as a parameter for screening. // J. Chromatogr. A. 1991. - Vol.537. - P.407-428.

12. Ishihama Y.I., Oda Y., Asakawa N. Microscale determination of dissociation constants of multivalent pharmaceuticals by capillary electrophoresis. // J. Pharm. Sci. 1994.- Vol.83, N.10. - P.1500-1507.

13. Gluck S.J., Steele K.P., Benko M.H. Determination of acidity constants of monoprotic and diprotic acids by capillary electrophoresis // J. Cromatogr. A. 1996.-Vol.745.-P.l 17-125.

14. Poole S.K., Patel S., Dehring K., Workman H., Poole C.F. Determination of acid dissociation constants by capillary electrophoresis // J. Chromatogr. A.2004. -Vol.1037. P.445-454.

15. Poole C.F. The Essence of Chromatography. Elsevier, Amsterdam, The Netherlands., 2003. - 623 pp.

16. Janos P. Determination of equilibrium constants from chromatographic and electrophoretic measurements. I I J. Chromatogr. A. 2004. -Vol.1037. -P. 15-28.

17. Ornskov E., Linusson A., Folestad S. Determination of dissociation constants of labile drug compounds by capillary electrophoresis. // J. Pharm. Biomed. Anal. 2003. - Vol.33. - P.379-391.

18. Jia Z., Ramstad Т., Zhong M. Medium-throughput piCa screening of pharmaceuticals by pressure-assisted capillary electrophoresis. // Electrophoresis. 2001. - Vol.22. - P.l 112-1118.

19. Yang L., Yuan Z. Determination of dissociation constants of amino acids by capillary zone electrophoresis. // Electrophoresis. 1999. - Vol.20, N.14. -P.2877-2883.

20. Currie C.A., Heineman W.R., Halsall H.B., Seliskar C.J., Limbach P.A., Arias F., Wehmeyer K.R. Estimation of pKa values using microchip capillary electrophoresis and indirect fluorescence detection. // J. Chromatogr. B.2005. Vol.824. - P.201-205.

21. Bartrak P., Bednar P., Stransky Z., Bocer P., Vespalec R. Determination of dissociation constants of cytokinins by capillary zone electrophoresis. // J. Chromatogr. A. 2000. - Vol.878. - P.249-259.

22. Zuskova I., Novotna A., Vcelakova K., Gas B. Determination of limiting mobilities and dissociation constants of 21 amino acids by capillary zone electrophoresis at very low pH. // J. Chromatogr. B. 2006. — Vol.841. -P.129-134.

23. Glukhovskiy P.V., Vigh G. A simple method for the determination of isoelectric points of ampholytes with closely spaced pKa values using pressure-mediated capillary electrophoresis. // Electrophoresis. 1998. -Vol.19, N.18. - P.3166-3170.

24. Jankowsky R., Friebe M., Noll В., Johannsen B. Determination of dissociation constants of 99mTechnetiurn radiopharmaceuticals by capillary electrophoresis. //J. Chromatogr. A. 1999. - Vol.833. -P.83-96.

25. Andrasi M., Buglyo P., Zekany L., Gaspar A. A comparative study of capillary zone electrophoresis and pH-potentiometry for determination of dissociation constants. // J. Pharm. Biomed. Anal. 2007. - Vol.44. -P. 1040-1047.

26. Perez-Urquiza M., Beltran J.L. Determination of the dissociation constants of sulfonated azo dyes by capillary zone electrophoresis and spectrophotometry methods. // J. Chromatogr. A. 2001. - Vol.917. - P.331-336.

27. Kibbey C.E., Poole S.K., Robison В., Jackson J.D., Durham D. An integrated process for measuring the physicochemical properties of drug candidates in a preclinical discovery environment. // J. Pharm. Sci. 2001. - Vol.90, N.8. -P.l 164-1175.

28. Wan H., Holmen A., Nagard M., Lindberg W. Rapid screening of pKa values of pharmaceuticals by pressure-assisted capillary electrophoresis combined with short-end injection. // J. Chromatogr. A. 2002. - Vol.979. - P.369-377.

29. Grispony G., CasuM., Nurchi V.M., Cesare-Mirincola F., Pivetta Т., Silvagni1 ^

30. R. Substituent effects on ionisation and 1JC NMR properties of some monosubstituted phenols: A potentiometric, spectrophotometric and 13C NMR study. // Talanta. 2002. - Vol.56. - P.441-449.

31. Rabenstein D.L., Hari S.P., Kaerner A. Deternination of Acid Dissociation Constants of Peptide Side-Chain Functional Groups by Two-Dimensional NMR. //Anal. Chem.- 1997.- Vol.69. -P.4310-4316.

32. Gomez-Zaleta В., Ramirez-Silva M.T., Gutierrez A., Gonzalez-Vergara E.,1 1

33. Guizado-Rodriguez M., Rojas-Hernandez A. UV/vis, H, and С NMR spectroscopic studies to determine mangiferin pKa values. // Spectrochimica Acta, A. 2006. - Vol.64. - P. 1002-1009.

34. LuptakA., Ferre-D 'Amare A.R., Zhou K., Zilm K. W., Doudna J.A. Direct pKa Measurement of the Active-Site Cytosine in a Genomic Hepatitis Delta Virus Ribozyme. // J. Am. Chem. Soc. 2001. Vol.123, N.35. - P.8447-8452.

35. Guggenheim E. A. Studies of Cells with Liquid-Liquid Junctions. II. // J. Phys. Chem. 1930. - Vol.34, N.8. - P.1758-1766.

36. Mussini Т., Covington A.K., Longhi P., Rondinini S. Criteria for standardization of pH measurements in Organic Solvents and Water + Organic Solvent Mixtures of Moderate to High Permittivities. // Pure Appl. Chem. 1985. - Vol.57, N.6. - P.865-876.

37. Palalikit D., Block J. Determination of ionization constants by chromatography. // Anal. Chem. 1980. - Vol.52, N.4. - P.624-630.

38. Gluck S.J., Cleveland J.A. Capillary zone electrophoresis for the determination of dissociation constants. // J. Chromatogr. A. 1994. -Vol.680.-P.43-48.

39. Mock W.L., Tsay J.T. pK values for active site residues of carboxypeptidase A. // J. Biol. Chem. 1988. - Vol.263, N.18. P.8635-8641.

40. Benet L.Z., Goyan J.E. Potentiometric determination of dissociation constants. // J. Pharm. Sci. 1967. - Vol.56, N.6. - P.665-680.

41. Бейтс P. Определение pH. JL: Химия, 1972. - 400 с.

42. Andrasi M., Buglyo P., Zekany L., Gaspar A. A comparative study of capillary zone electrophoresis and pH-potentiometry for determination of dissociation constants. // J. Pharm. Biomed. Anal. 2007. - Vol.44. -P.1040-1047.

43. Qiang Z., Adams C. Potentiometric determination of acid dissociation constants (pKa) for human and veterinary antibiotics. // Water Res. 2004. — Vol.38.-P.2874-2890.

44. Perrin D.D. Buffers of low ionic strength for spectrophotometric pK determinations. //Austr. J. Chem. 1963. - Vol.16, N.4. - P.572-578.

45. Никольский Б.Н., Палъчевский В.В. Спектрофотометрическое определение констант протолитических равновесий., в кн. Спектроскопические методы в химии комплексных соединений. Под ред. В.М. Вдовенко. М.-Л: Химия. 1964. - С. 74-101.

46. Гаммет Л. Основы физической органической химии. М.: Мир. — 1972. -535с.

47. Берштейн И.Я., Каминский Ю.Л. Спектрофотометрический анализ в органической химии. Л.: Химия. 1986. — 200с.

48. Meloun М., Havel J. Computation of solution equilibria. 1. Spectrophotometry. -1984. 184pp.

49. Shamsipur M., Maddam В., Hemmateenejad В., Rouhani S., Haghbeen K, Alizadeh K. Multiwavelength spectrophotometric determination of acidity constants of some azo dyes. // Spectrochimica Acta Part A. 2008. - Vol.70. -P. 1-6.

50. Takacs-Novak K, Tarn K.Y. Multi wavelength spectrophotometric determination of acid dissociation constants: Part V: microconstants and tautomeric ratios of diprotic amphoteric drugs. // J. Pharm. Biomed. Anal. 2000. Vol. 21. P. 1171-1182.

51. Mitchell R.C., Salter C.J., Tarn K.Y. Multiwavelength spectrophotometric determination of acid dissociation constants: Part III. Resolution of multi-protic ionization systems. // J. Pharm. Biomed. Anal. 1999. - Vol.20. -P.289-295.

52. Сафонова Л.П., Колкер A.M Кондуктометрия растворов электролитов. // Усп. Хим. 1992. - Т.61, N.9. - С.1748-1775.

53. Альберт А., Сержент, Е. Константы ионизации кислот и оснований. М.: Химия.-1964.-182с.

54. Szakacs Z., Hagele G. Accurate determination of low pК values by !H NMR titration. // Talanta. 2004. - Vol.62. - P.819-825.

55. Karelson M., Lobanov V.S., Katritzky A.R. Quantum-Chemical Descriptors in QSAR/QSPR Studies. // Chem. Rev. 1996. - Vol.96. - P. 1027-1043.

56. Katritzky A. R., Fara D. C., Yang H., Tamm К., Tamm Т., Karelson M. Quantitative Measures of Solvent Polarity. // Chem. Rev. 2004. - Vol.104, N.l. — P.175-198.

57. Katritzky A. R., Lobanov V. S., Karelson M. QSPR: the correlation and quantitative prediction of chemical and physical properties from structure. // Chem. Soc. Rev. 1995. - Vol.24. - P.279-287.

58. Jover J., Bosque R., Sales J. Neural Network Based QSPR Study for Predicting p Ka of Phenols in Different Solvents. I I QSAR Comb. Sci. 2007. -Vol.26, N.3. -P.385-397.

59. Jover J., Bosque R., Sales J. QSPR Prediction of pK for Aliphatic Carboxylic Acids and Anilines in Different Solvents. // QSAR Comb. Sci. . 2007. - in press.

60. Gross КС., SeyboldP., Peralta-Inga Z., Murray J.S., Politzer P. Comparison of Quantum Chemical Parameters and Hammett Constants in Correlating pKa

61. Values of Substituted Anilines. // J. Org. Chem. 2001. - Vol.66. - P.6919-6925.

62. Ghasemi J., Saaidpour S., Brown S.D. QSPR study for estimation of acidity constants of some aromatic acids derivatives using multiple linear regression (MLR) analysis. // J. Chem. Struc. THEOCHEM. 2007. - Vol.805. - P.27-32.

63. Duchowicz P.R., Castro E.A. QSPR study of the acidity of carbon acids in aqueous solutions. // Mendeleev Commun. 2002. - Vol.12, N.5. - P. 187189.

64. Popelier P.L.A., Smith P.J. QSAR models based on quantum topological molecular similarity. // Eur. J. Med. Chem. 2006. - Vol.41, N.7. - P.862-873.

65. Esteki M., Hemmateenejad В., Khayamian Т., Mohajeri A. Multi-way Analysis of Quantum Topological Molecular Similarity Descriptors for

66. Modeling Acidity Constant of Some Phenolic Compounds. // Chem. Biol. Drug Des. 2007. - Vol.70, N.5. - P.413-423.

67. Chaudry U.A., Popelier L.A. Estimation of pKa. Using Quantum Topological Molecular Similarity Descriptors: Application to Carboxylic Acids, Anilines and Phenols. // J. Org. Chem. 2004. - Vol.69, N.2. - P.233-241.

68. Бейдер P. Атомы в молекулах: Квантовая теория. Пер. с англ. — М.: Мир, 2001.-532 с.

69. Bader R.F. W. Atoms in molecules. // Acc. Chem. Res. 1985. - Vol.18, N.l. - P.9-15.

70. Bader R.F.W. A quantum theory of molecular structure and its applications. // Chem. Rev. 1991. - Vol.91, N.5. - P.893-928.

71. Галъберштам H.M., Баскин И. И., Палюлин В. А., Зефиров Н.С. Нейронные сети как метод поиска зависимостей структура-свойство органических соединений. // Усп. Хим. — 2003. Т.72, N.7. - С.706-727.

72. Баскин И.И., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. Многослойные персептроны в исследовании зависимостей "структура свойство" для органических соединений // Рос. хим. журн. - 2006. - Т.50, N.2. - С.86-96.

73. Taft R.W., Kamlet M.J. The solvatochromic comparison method. 2. The .alpha.-scale of solvent hydrogen-bond donor (HBD) acidities. // J. Am. Chem. Soc. 1976. - Vol.98, N.10. - P.2886-2894.

74. Эпштейн JI.M., Иогансен A.B. Современные представления о влиянии среды на кислотно-основные равновесия. Водородные связи в газе и растворе. // Усп. Хим. 1990. - Т.59, N.7. - С.229-257.

75. Meot-Ner M. The proton affinity scale, and effects of ion structure and solvation. // Int. J. Mass Spectrometry. 2003. - Vol.227, N.3. - P.525-554.

76. Fu Y., Liu L., Li R.-Q., Liu R., Guo Q.-X. First-Principle Predictions of Absolute pKa's of Organic Acids in Dimethyl Sulfoxide Solution. // Journal of the American Chemical Society 2004. - Vol.126, N.3. - P.814-822.

77. Chipman D.M. Computation of pKa from Dielectric Continuum Theory. // J. Phys. Chem. A. 2002. - Vol.106, N32. - P.7413-7422.

78. Murlowska K., Sadlej-Sosnowska N. Absolute Calculations of Acidity of C-Substituted Tetrazoles in Solution. // J. Phys. Chem., A. 2005. - Vol.109, N.25 — P.5590-5595.

79. Liptak M.D., Gross K.C., Seybold P.G., Feldgus S., Shields G.C. Absolute pKa Determinations for Substituted Phenols. // J. Am. Chem. Soc. 2002. — Vol.124, N.22. - P.6421-6427.

80. Reichardt C. Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry. WeinHeim WILEY-VCH Verlag GmbH, 2003. 609pp.

81. Пальм В.А. Основы количественной теории химических реакций. JI: Химия, 1977.-360с.

82. Панкратов А.Н., Учаева И.М., Доронин С.Ю., Чернова Р.К. Корреляции основности замешенных анилинов с газофазным сродством к протону// ЖСХ. -2001. -Т.42, N.5. С.884-892.

83. Pliego J.R. Thermodynamic cycles and the calculation of pKa. // Chemical Physics Letters 2003. - Vol.367, N.l-2. - P. 145-149.

84. Taw a G.J, Topol I. A., Burt S.K., Caldwwell R.A., Rashin A.A. Calculation of the aqueous solvation free energy of the proton. // J. Chem. Phys. 1998. -Vol.109, N.12.-P.4852-4863.

85. Cramer C.J., Truhlar D.G. Implicit Solvation Models: Equilibria, Structure, Spectra, and Dynamics. // Chem. Rev. 1999. - Vol.99, N.8. - P.2161-2200.

86. Tomasi J., Mennucci В., Cammi R. Quantum Mechanical Continuum Solvation Models. // Chem. Rev. 2005. - Vol.105. - P.2999-3093.

87. Barone V., Cossi M. Quantum Calculation of Molecular Energies and Energy Gradients in Solution by a Conductor Solvent Model. // J. Phys. Chem., A. -1998. Vol. 102, - P. 1995-2001.

88. Kalidas C., Hefter G., Marcus Y. Gibbs Energies of Transfer of Cations from Water to Mixed Aqueous Organic Solvents. //Chem. Rev. 2000. - Vol.100, N.3. — P.819-852.

89. Pliego J.R.Jr., Riveros J.M. Gibbs energy of solvation of organic ions in aqueous and dimethyl sulfoxide solutions// Phys. Chem. Chem. Phys. 2002. - Vol.4, N.9. - P.1622-1627.

90. Luque F.J., Curutchet C., Munoz-Muriedas J., Bidon-Chanal A., Soteras L, Morreale A., Gelpi J.L., Orozco M. Continuum solvation models: Dissecting the free energy of solvation// Phys. Chem. Chem. Phys. 2003. - Vol.5, N.18. - P.3827-3836.

91. Pliego J.R.Jr., Riveros J.M. Parametrization of the PCM model for calculating solvation free energy of anions in dimethyl sulfoxide solutions. //Chem. Phys. Lett. 2002. - Vol.355, N.5. - P.543-546.

92. Kubo M.M., Gallicchio E., Levy R.M. Thermodynamic Decomposition of Hydration Free Energies by Computer Simulation: Application to Amines, Oxides, and Sulfides. // Phys. Chem. B. 1997. - Vol.101, N.49. - P. 1052710534.

93. Pais A.A.C., Sousa A., Eusebio M.E., Redinha J.S. Solvation of alkane and alcohol molecules. Energy contributions. // Phys. Chem. Chem. Phys. 2001. - Vol.3, N.18. - P.4001-4009.

94. Pliego J.R.Jr., Riveros J.M. New values for the absolute solvation free energy of univalent ions in aqueous solution. //Chem. Phys. Lett. 2000. - Vol.332, N.5. - P.597-602.

95. Namazian M., Heidary H. Ab initio calculations of pKa values of some organic acids in aqueous solution. // Journal of Molecular Structure: THEOCHEM 2003. - Vol.620, N.2-3. - P. 257-263.

96. Liptak M.D., Shields G.C. Accurate pKa Calculations for Carboxylic Acids Using Complete Basis Set and Gaussian-n Models Combined with CPCM Continuum Solvation Methods. // J. Am. Chem. Soc. 2001. - Vol.123, N.30.-P. 7314-7319.

97. Tran N.L., Colvin M.E. The prediction of biochemical acid dissociation constants using first principles quantum chemical simulations // J. Mol. Struct. (Theochem) 2000. - Vol.532, N.l. - P. 127-137.

98. Adam K.R. New Density Functional and Atoms in Molecules Method of Computing Relative pKa Values in Solution // J. Phys. Chem. A. 2002. -Vol.106, N.49. - P.l 1963-11972.

99. Brown T.N., Mora-Diez N. Computational Determination of Aqueous pKa Values of Protonated Benzimidazoles (Part 1) // J. Phys. Chem. B. 2006. -Vol.110 N.18. - P. 9270-9279.

100. Makowska J., Makowski M., Chmurzynski L. Ab initio studies on acid-base equilibria of substituted phenols // J. Phys. Chem., A. 2004. - Vol.108, N.46. -P.10354-10358.

101. Brown T.N., Mora-Diez N. Computational Determination of Aqueous pKa Values of Protonated Benzimidazoles (Part 2) // J. Phys. Chem., B. 2006. -Vol.110, N.41. - P.20546-20554.

102. Han J., Tao F.-M. Correlations and Predictions of pKa Values of Fluorophenols and Bromophenols Using Hydrogen-Bonded Complexes with Ammonia// J. Phys. Chem., A. 2006. - Vol.110, N.l. -P.257-263.

103. Kelly C.P., Cramer C.J., Truhlar D.G. Adding Explicit Solvent Molecules to Continuum Solvent Calculations for the Calculation of Aqueous Acid Dissociation Constants // J. Phys. Chem., A. 2006. - Vol.110, N.7. -P.2493-2499.

104. Schuurmann G., Cossi M., Barone V., Tomasi J. Prediction of the pKa of Carboxylic Acids Using the ab Initio Continuum-Solvation Model PCM-UAHF // J. Phys. Chem. A. 1998. - Vol.102, N.33. - P.6706-6712.

105. Kawata M., Ten-no S., Kato S., Hirata F. Solvent Effect on Acidity. A Hybrid Approach Based on the RISM and the Hartree-Fock Equations // J. Phys. Chem. 1996. - Vol.100, N.4. - P.l 111-1117.

106. Silva C.O., da Silva E.C., Nascimento M.A.C. Ab Initio Calculations of Absolute pXa Values in Aqueous Solution II. Aliphatic Alcohols, Thiols, and Halogenated Carboxylic Acids // J. Phys. Chem. A. 2000. - Vol.104, N.l 1.- P.2402-2409.i

107. Saracino G.A.A., Improta R., Barone V. Absolute pKa determination for carboxylic acids using density functional theory and the polarizable continuum model // Chem. Phys. Lett 2003. - Vol.373, N.3. - P. 411-415.

108. Kaminski G.A. Accurate Prediction of Absolute Acidity Constants in Water with a Polarizable Force Field: Substituted Phenols, Methanol, and Imidazole // J. Phys. Chem., B. 2005. - Vol.109, N.12. - P.5884-5890.

109. Ни X.G., Zong H.X., Lin R.S. Electrostatic model for substituent and solvent effects on organic acids // Fluid Phase Equilibria. 1997. - Vol.136, N.l. -P.31-36.

110. Namazian M., Zakery M., Noorbala M.R., Coote M.L. Accurate calculation of the pKa of trifluoroacetic acid using high-level ab initio calculations // Chem. Phys. Lett. 2008. - Vol.451, N.l-3. - P. 163-168.

111. Tao L., Han J., Tao Fu-.M. Correlations and Predictions of Carboxylic Acid pKa Values Using Intermolecular Structure and Properties of Hydrogen-Bonded Complexes // J. Phys. Chem. A. 2008. - Vol.112, N.4. - P.775-782.

112. Jia Z.-K, Du D.-M., Zhou Z.-Y., Zhang A.-G., Hou R.-Y. Accurate pKa determinations for some organic acids using an extended cluster method // Chem. Phys. Lett. 2007. - Vol.439, N.4-6. - P.374-380.

113. Gross K.C., SeyboldP. Substituent effects on the physical properties and pKa of phenol. // J. Org. Chem. 2001. - Vol.85, N.4-5. - P.569-579.

114. Hammet L.P. The Effect of Structure upon the Reactions of Organic Compounds. Benzene Derivatives// J. Am. Chem. Soc. 1937. - Vol.59, N.l. -P.96-103.

115. Hammet L.P. Linear free energy relationships in rate and equilibrium phenomena// Trans. Faraday Soc. 1938. - Vol.34. - P.156-165.

116. Taft R.W., Lewis I.C. Evaluation of Resonance Effects on Reactivity by Application of the Linear Inductive Energy Relationship. V. Concerning a 0"R

117. Scale of Resonance Effects// J. Am. Chem. Soc. 1959. - Vol.81, N.20. -P.5343-5352.

118. Palm V., Jalas A., Kiho J., Tenno T. A computerised system for storage, processing and prognostication of data with orientation toward the use of correlation equations// Organic Reactivity 1997. - Vol.31, N.1(104). — P.lll-133.

119. Exner O. In Advances in Linear Free Energy Relationships. Shorter J.; Plenum Press: New York, 1972. pp 1-69.

120. Exner O. Critical Compilation of Substituent Constants. In Correlation Analysis in Chemistry; Chapman N.B., Shorter J.; Plenum Press: New York, 1978.-pp 439-540.

121. Hansch C., Hoekman D., Gao H. Comparative QSAR: Toward a Deeper Understanding of Chemicobiological Interactions// Chem. Rev. 1996. — Vol.96, N.3. - P.1045-1075.

122. Зевацкий Ю.Э., Лысова С.С. Взаимосвязь молярного объема с энтальпией образования, поляризуемостью и потенциалом ионизации CHNO-содержащих органических веществ// ЖПХ. 2006. - Т.79, N.6. -С.978-985.

123. Зевацкий Ю.Э., Самойлов Д.В. Эмпирический метод расчета термодинамических потенциалов органических веществ// ЖПХ. — 2007. -Т.80, N.2. — С.230-235.

124. Зевацкий Ю.Э., Власов Е.А. Зависимость констант протонирования органических веществ от молекулярного объема// ЖОХ. 2007. - Т.77, N.2. - С.260-267.

125. Vila A., Mosquera R.A. AIM study on the protonation of methyl oxiranes// Chem. Phys. Lett. 2003. - Vol.371, N.5. - P.540-547.

126. Carrasco N., Gonzalez-Nilo F., Rezende M.C. A theoretical study on the basicity of carbonyl compounds in CCI4// Tetrahedron 2002. - Vol.58, N.25. P.5141-5145.

127. Popelier P.L.A., Smith P.J. Protonation energies and the Laplacian of the electron density: A critical examination// Phys. Chem. Chem. Phys. 2001. -Vol.3, N.19.-P.4208-4212.

128. Makowski M., Sadowski R., Augustin-Nowacka D., Chmurzynski L. Ab Initio Study of the Energetics of Protonation and Homocomplexed Cation Formation in Systems with Pyridine and Its Derivatives// J. Phys. Chem. A. -2001. Vol.105, N.27. - P.6743-6749.

129. Bharatam P. V, Iqbal P., Malde A., Tiwari R. Article Electron Derealization in Aminoguanidine: A Computational Study// J. Phys. Chem. A. 2004. -Vol.108, N.47. - P.l0509-10517.

130. Slee Т., Bader R.F.W. Properties of atoms in molecules: protonation at carbonyl oxygen// J. Mol. Struct. Theochem. - 1992. - Vol.255. - P. 173188.

131. Politzer P., Jin P., Murray J.S. Atomic polarizability, volume and ionization energy// J. Chem. Phys. 2002. - Vol.117, N.18. - P.8197-8202.

132. Зевацкий Ю.Э., Самойлов Д.В. Эмпирический метод учета влияния растворителя на константы диссоциации карбоновых кислот// ЖОрХ. — 2008.-Т.44, N.1. — С.59-68.

133. Зевацкий Ю.Э., Самойлов Д.В. Применение эмпирического метода для учета влияния растворителя на константы ионизации NH-кислот// ЖОрХ. 2008. - Т.44, N.12. - С. 1764-1771.

134. Langes Handbook of Chemistry, Ed. J.A. Dean. 1999. - Section 8. - P.24.

135. Tehan B.G., Lloyd E.J., Wong M.G., Pitt W.R., Gancia E., Manallack D.T. Estimation of pKa Using Semiempirical Molecular Orbital Methods. Part 1:

136. Application to Phenols and Carboxylic Acid// Quant. Struct. Act. Relat. — 2002.- Vol.21. P.457-472.

137. Харлампович Г.Д., Чуркин Ю.В. Фенолы. М: Химия, — 1974. — 283с.

138. Химическая энциклопедия. Под ред. Кнунянца. М.: Сов. энцикл. 1988. -Т. 1-2.

139. Ives D.J.G., Linstead R.P., Riley H.L. Investigations of the olefinic acids. Part VIII. Dissociation constants// J. Chem. Soc. 1933. - P.561-568.

140. Новый справочник химика и технолога. Под ред. Скворцова Н.К. СПб: НПО «Мир и семья». 2002. - 1276 с.

141. CRC Handbook of Chemistry and Physics. Ed. D.R. Lide. Boca Raton, Florida.-2002.- 2664 p.

142. Рабинович В.А., Хавин З.Я. Краткий химический справочник. СПб: Химия, 1994.-432с.

143. Воскресенский П.И. Техника лабораторных работ. М: Химия, 1973. — 111 с.

144. Волкова О. С., Кузнецова Е.В., Кириллова JI.H. Практикум по физической химии. Спектрофотометрия. Кислотно-основные равновесия: Методическое пособие// Новосибирск: -2005. — 41с.